專利名稱：：與含單腈的配體的鉑復(fù)合物的制作方法與含單腈的配體的鉑復(fù)合物本申請請求2005年6月30日提交并且標(biāo)題為"與含單腈的配體的鉑復(fù)合物"的臨時(shí)申請順序號60/695,638的優(yōu)先權(quán)。發(fā)明背景本發(fā)明涉及具有含單腈的配體的新的鉑復(fù)合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物和用于合成上述這些具有含單腈的配體的鉑復(fù)合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及具有含單腈的配體的新的鉑復(fù)合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和/或衍生物在用于抑制癌細(xì)胞生長的目的中的應(yīng)用，具有含單腈的配體的鉑復(fù)合物及其衍生物的藥學(xué)上可接受的制劑和具有含單腈的配體的鉑復(fù)合物及其衍生物的給藥方法(例如將所述制劑對具有各種形式的癌的人的劑量、給藥方案和給藥途徑)。發(fā)明背景抗胂瘤藥順鉑(順式-二氯二氨合鉑或"CDDP")和相關(guān)的基于鉑的藥物，包括卡鉑和奧沙利鉑廣泛用于治療各種惡性腫瘤，包括，但不限于卵巢、肺、結(jié)腸、膀胱、生殖細(xì)胞腫瘤和頭頸的癌癥。據(jù)報(bào)導(dǎo)鉑復(fù)合物部分通過水合起作用(即形成活性水種類)，其中的某些可以在胞內(nèi)占優(yōu)勢且隨后與嘌呤堿基形成DM鏈內(nèi)配位螯合交聯(lián)鍵，由此交聯(lián)DNA。認(rèn)為這一機(jī)理主要通過鏈內(nèi)交聯(lián)鍵起作用，但較少通過鏈間交聯(lián)鍵起作用，由此破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，這對癌細(xì)胞而言是細(xì)胞毒性的。柏抗性癌細(xì)胞對這些活性劑的細(xì)胞毒性作用有抵抗。某些癌癥表現(xiàn)出對鉑活性劑的殺傷作用的內(nèi)在重新天然抗性并且不會在最初的鉑化合物治療后發(fā)生細(xì)胞凋亡、壞死或退化。相反，正如通過在最初治療后腫瘤退化所證實(shí)的，其它類型的癌癥表現(xiàn)出對鉑藥物的細(xì)胞毒性敏感性，但隨后發(fā)生增加水平的鉑抗性，它表現(xiàn)為在使用鉬藥物治療后應(yīng)答性減少和/或腫瘤生長(即"獲得性抗性")。因此，持續(xù)尋找新的鉑活性劑，它們可有效殺傷腫瘤細(xì)胞，但還對使用其它鉑活性劑觀察到的胂瘤介導(dǎo)的藥物抗性機(jī)制不敏感或?qū)ζ湟赘行暂^低。在嘗試解決這一問題的過程中，一個(gè)研究小組(參見Uchiyama等，Bull.Chem.Soc.Jpn.54:181-85(1981))已經(jīng)研發(fā)了具有取代順鉑上的每個(gè)胺基的腈基團(tuán)的順鉑復(fù)合物(IUPAC命名順式-雙節(jié)腈二氯鉑(II))。該復(fù)合物的結(jié)構(gòu)式如下所示一般而言，基于腈-配體的鉑復(fù)合物極性低于目前銷售的基于鉑的藥物，而親脂性(即疏水性)高于它們，且由此可以溶入極性較低的溶劑，包括，但不限于二氯曱烷、氯仿、丙酮、N,N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺等。這一較高的親脂性可以使得這類復(fù)合物比類似的目前使用的化療劑更易于通過便利擴(kuò)散/輸送經(jīng)細(xì)胞膜的脂雙層被癌細(xì)胞吸收。因此，較高的脂溶性可以增加可參與對癌細(xì)胞內(nèi)DNA的細(xì)胞毒性抗腫瘤作用的鉑種類的可利用濃度。另夕卜，腈基團(tuán)中氮上的孤電子對位于sp雜化軌道上，它比胺配體中的sp3雜化軌道更接近氮核。因此，在鉑復(fù)合物中，腈配體中的氮核對與4白的共享孤電子對的吸引大于在氨合物配體中。這一作用導(dǎo)致鈿(n)與離去基之間的離子作用減弱并且增加其共價(jià)鍵合特性。作為結(jié)果，離去基更難以通過取代，包括水合來取代，且由此在腈N-供體鉑復(fù)合物中觀察到的水合速率比氨合鉑復(fù)合物慢。表現(xiàn)為基于腈配體順式-雙千腈二氯柏(II)體的鉑復(fù)合物更緩慢的與棵DNA的反應(yīng)速率。推定鉑復(fù)合物與DM堿基的交聯(lián)鍵形成速率較慢可能對腫瘤介導(dǎo)的鉑-DNA修復(fù)機(jī)制較不敏感，這是關(guān)鍵的鉑藥物抗性機(jī)制之一。此外，并且等同地從藥理學(xué)、毒理學(xué)、化學(xué)和藥物抗性防御機(jī)理觀點(diǎn)來看，預(yù)計(jì)下述包含腈-、疊氮基-和R-N-N-的鉬復(fù)合物在化學(xué)反應(yīng)性上基本上低于例如順鉬、卡柏和奧沙利柏。因此，這些包含腈-、疊氮基-和R-N=N-的鉑復(fù)合物基本上與存在于體內(nèi)的硫醇類、二疏化物和蛋白質(zhì)/肽類，特別是含疏的生理學(xué)疏醇類、二硫化物和肽類/氨基酸的反應(yīng)速度較慢，且由此避免了不需要的與它們的鉑-硫和鉑-氮軛合物，其中所述的肽類/氨基酸包括，但不限于谷胱甘肽、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸和所有其它含硫和含咪唑(例如組氨酸)的或精氨酸或賴氨酸二-，三-和更大的肽類，它們參與腫瘤介導(dǎo)的鉑藥物抗性。因此，這些新的基于腈、疊氮基和其它氮配體的鉑復(fù)合物具有防止重新和獲得性腫瘤介導(dǎo)的順鉑抗性發(fā)生和殺傷對其它已知鉑藥物具有天然和獲得性抗性的癌細(xì)胞的類程度，即較大量的鉑種類也可以在胞內(nèi)以其原始化學(xué)本體的形式被遞送。這種可利用于胞內(nèi)DNA加合物形成的鉑的改善的遞送通過這些新的鉑種類與蛋白質(zhì)和生理學(xué)硫醇類和二硫化物的非有效性和非特異性反應(yīng)的量的顯著下降而介導(dǎo)，而其可能阻止或減弱常用鉑復(fù)合物的抗肺瘤作用。順鉑水解的反應(yīng)如下方案I中所示方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在中性pH(即pH7)的去離子水中，順鉑水解成一水/一羥基柏復(fù)合物，它進(jìn)一步水解成二水復(fù)合物的可能性較低。然而，順鉑易于通過使用無機(jī)鹽(例如硝酸銀等)沉淀氯配體形成一水和二水復(fù)合物。此外，氯配體可以被存在的親核體(例如氮和硫給電子體等)取代，而無需進(jìn)行中間體水合。順鉑在人血漿中相對穩(wěn)定，其中高濃度的氯化物防止了順鉬的水合。然而，一旦順鉑進(jìn)入存在遠(yuǎn)低濃度的氯化物的腫瘤細(xì)胞，順柏的氯配體之一或兩者就被水取代成水-活性中間體形式(如上所示)，由此快速與DNA噪呤(即腺嘌呤和鳥嘌呤)反應(yīng)而生成穩(wěn)定的賴-嘌呤-DNA加合物。與這些雙-腈鉑復(fù)合物相關(guān)的一種限制在于其DNA加合物可能不如順鉑-DNA—樣加合物穩(wěn)定，因?yàn)轫樸K中的氨合基參與與DNA結(jié)構(gòu)形成局部氫鍵而穩(wěn)定這些DNA-鉑復(fù)合物。雙-腈鉑復(fù)合物與DNA結(jié)構(gòu)之間缺乏局部氫鍵鍵合可能會降低雙-腈鉑復(fù)合物與DNA的結(jié)合親和力。因此，它們與DNA堿基的加合物可能對腫瘤介導(dǎo)的鉑-DNA修復(fù)機(jī)制更為敏感。因此，對可以與DNA堿基形成更穩(wěn)定的復(fù)合物(具有增加的結(jié)合親和力)并且易于被腫瘤細(xì)胞吸收的新的新型鉑復(fù)合物存在需求。這些復(fù)合物對化療抗性肺瘤明顯比順鉑或目前可得到的化療劑更為有效。發(fā)明概述本文披露了新的基于鉑的復(fù)合物，它們具有一個(gè)與鉑共價(jià)鍵合的腈取代基，能夠與DNA或RNA中的堿基形成氫鍵的一個(gè)或多個(gè)氮供體配體和可以在體外和體內(nèi)水解成活性種類，然后可以與DNA或RNA在其鳥噪呤或腺嘌呤堿基上形成配位復(fù)合物的離去基(即L和L2)。在這些本文披露的新的基于鉑的復(fù)合物中用于離去基的水解的反應(yīng)方案可以與上述對順鉑所示的類似，其中在離去基位置上的中間體包括0H/0H2+、0H/和0H。本文還披露了新的基于柏的復(fù)合物，它們在帶有大量離去基(即L,和L2)取代的鉑原子上的順式構(gòu)型中的R和R,上具有疊氮基、取代的疊氮基(例如R-N-N-N-)和R-N-N-基團(tuán)，所述的取代也能夠與DM形成氫鍵鍵合或靜電鍵合。不同于雙-腈鉑復(fù)合物，單腈鉑復(fù)合物保持了氨合物供體配體且因此還在接近鉑核的區(qū)域中提供了強(qiáng)的氫鍵鍵合能力。鉑部分與DNA堿基之間的氫鍵鍵合可以增加其結(jié)合親和力并且穩(wěn)定所得加合物。因此，這種穩(wěn)定作用可以用于減少，或甚至消除腫瘤介導(dǎo)的鉑-DM修復(fù)并且增加治療指數(shù)。還認(rèn)為這些鉑復(fù)合物更易于被輸送入腫瘤細(xì)胞并且促進(jìn)順鉑抗性腫瘤細(xì)胞吸收藥物，這是因腈官能基的親脂性增加所致。這些新的復(fù)合物能夠用作抗腫瘤藥并且用于調(diào)節(jié)或干擾體外或體內(nèi)的DNA或RNA合成，因?yàn)樗鼈兡軌蚺c完整或新生DM或RNA形成柏配位復(fù)合物，且由此干擾或?qū)嶋H上終止合成、轉(zhuǎn)錄或復(fù)制。本文披露的新的基于鉑的復(fù)合物包括，但不限于如下結(jié)構(gòu)其中L和L2之一或它們兩者為離去基，它們在體內(nèi)環(huán)境中被水解成在離去基位置上的首批羥基且然后質(zhì)子化而產(chǎn)生水，從而使所述分子易于發(fā)生可以在胞內(nèi)條件下被親核試劑直接取代的親核取代(例如鳥嘌呤-N7)。因此，通過與7位上的DNA(或也可能是RNA)寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤堿基反應(yīng)，鉑能夠與所述的寡核苷酸進(jìn)行快速螯合并且使其與寡核苷酸交聯(lián)，從而抑制或防止額外的寡核苷酸鏈延伸。一般而言，L和L,應(yīng)均為離去基，但本文所述的復(fù)合物通常能夠與核酸形成復(fù)合物，即使僅Li和L2之一為離去基。發(fā)明詳述本文所述的優(yōu)選實(shí)施方案并不意味著將本發(fā)明窮盡或限制到披露的具體形式。選擇和描述它們是為了最好地解釋本發(fā)明的原理，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠遵循其教導(dǎo)將其應(yīng)用和實(shí)際應(yīng)用到最佳可能。定義所有定義由如下文獻(xiàn)提供Hawley'sCondensedChemicalDictionary,14thEdition,JohnWiley&Sons,Inc.，Publishers((2001)andAmericanHospitalFormularyService,DrugInformation,AmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,Publishers(1999)。"骨架(scaffold)"意指指定式的分子的固定結(jié)構(gòu)部分。"親核體"意指給原子核提供電子對而形成共價(jià)鍵的離子或分子；接受電子的核稱作親電體。例如，根據(jù)Lewis概念，它在形成酸和堿中出現(xiàn)，并且在有機(jī)化合物中的共價(jià)鍵合中出現(xiàn)。"藥學(xué)上可接受的鹽"意指作為對人給藥安全而接受的藥物的鹽衍生物。在本發(fā)明中，單腈鉑復(fù)合物可以包含各種鹽，包括，但不限于無機(jī)鹽(例如硝酸銀、硫酸銀)和堿土金屬鹽。"碎片"、"部分"或"取代基"為由式中不同符號，諸如Rx、X或其它符號命名的分子的可變部分。取代基可以由下列中的一種或多種組成"Cx-Cy烷基"一般意指包含少至x和多至y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂族烴。實(shí)例包括，'C「C6烷基"(也稱作"低級烷基")，它包括帶有總計(jì)不超過6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴；和d-Cw烷基，它包括少至1個(gè)到多至總計(jì)16個(gè)碳原子的烴等。在本申請中，將術(shù)語"烷基"定義為包含1-20個(gè)原子之間的直鏈或支鏈烴，它可以為飽和的或不飽和的，并且可以包括諸如氮、硫和氧這類雜原子。"C「Cy亞烷基"意指由少至"x"和多至"y"的-CH廣基團(tuán)形成的橋連部分。在本發(fā)明中，將術(shù)語"亞烷基"定義為包含總計(jì)帶有l(wèi)-6個(gè)碳原子的橋連烴，它在其末端碳上與另外兩個(gè)原子(-CH2-h鍵合，其中x為1-6;"Cx-Cy鏈烯基或炔基"意指帶有碳原子中的兩個(gè)之間的至少一個(gè)雙鍵(鏈烯基)或三鍵(炔基)的直鏈或支鏈烴。"卣素(Halogen)"或"卣素(Halo)"意指氯、氟、溴或碘;"?；?意指-C(0)-R，其中R為氫、C廣Cy烷基、芳基、Cx-Cy鏈烯基、Cx-Cy炔基等。"酰氧基"意指-0-C(0)-R，其中R為氫、C廣Cy烷基、芳基等；"Cx-Cy環(huán)烷基"意指由一個(gè)或多個(gè)稠合或非稠合環(huán)組成的烴環(huán)或環(huán)系，其中環(huán)鍵中的至少一個(gè)為完全飽和的，而所述的環(huán)帶有總計(jì)X-y個(gè)碳原子；"芳基"一般意指由稠合或非稠合的一個(gè)或多個(gè)環(huán)，優(yōu)選1-3個(gè)環(huán)組成的芳族環(huán)或環(huán)系，而環(huán)原子完全由碳原子組成。在本發(fā)明中，將術(shù)語"芳基"定義為包含稠合或非稠合，優(yōu)選總計(jì)1-3個(gè)環(huán)作為芳族環(huán)系，其中環(huán)成員完全由5-8個(gè)碳原子組成；"芳基烷基"意指如上所述的通過烷基部分(連接鏈)與骨架鍵合的芳基部分；"芳基鏈烯基"和"芳基炔基"的含義與"芳基烷基"相同，但在連接鏈上包括一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵；"胺"意指一類氮的有機(jī)復(fù)合物，可以將其視為通過用烷基取代氫原子中的一個(gè)或多個(gè)而衍生自氨(NH》。胺為伯、仲或叔胺，這取決于氫原子中的一個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)是否被取代。"短鏈胺"為一種烷基包含1-10個(gè)碳原子的胺；"氨合物"意指通過氨與金屬物質(zhì)連接，按照這類方式使氮原子直接與金屬連接形成的配位類似物。應(yīng)注意到與胺類的差異，其中氮與碳原子直接連接。"疊氮化物"意指具有式R(N》x特征的復(fù)合物。R幾乎可以為任意的金屬原子；氫原子；鹵原子；銨基團(tuán)；復(fù)合物[CO(NH3)6];[Hg(CN)2M](其中M=Cu、Zn、Co、Ni);有機(jī)基團(tuán)，如曱基、苯基、硝基苯酚、二硝基苯酚、對硝基千基、硝酸乙酯等。疊氮基具有非環(huán)結(jié)構(gòu)的鏈結(jié)構(gòu)；"亞胺"意指一類含氮的具有碳-氮間雙鍵(即R-CH=NH)的復(fù)合物；且"雜環(huán)"意指稠合或非稠合的一個(gè)或多個(gè)環(huán)，優(yōu)選1-3個(gè)環(huán)的環(huán)部分，其中環(huán)之一中的至少一個(gè)原子為非-碳原子。優(yōu)選的雜原子包括氧、氮和硫或那些原子中的兩個(gè)或多個(gè)任意的組合物。術(shù)語"雜環(huán)"包括呋喃基、吡喃基、亞硫酰基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基(prolinyl)、吡咬基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁瘞唑基、二硫酚基、噁唑基、異噁哇基、噁二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡漆基、哌嚷基、噁嗪基、噻唑基等。"取代的"通過用如本說明書中確定的部分(多種部分)取代氫原子中的任意、某些或全部改變確定的碎片(部分)。為形成取代的復(fù)合物而對氫原子的取代包括卣素、烷基、硝基、氨基(也為N-取代的和N，N二-取代的氨基)、磺酰基、羥基、烷氧基、苯基、苯氧基、千基、節(jié)氧基、苯甲?；腿谆?。本文所用的"化療劑(cheraotherapeuticagent)"或"化療劑(chemotherapyagent)"或"抗腫瘤藥"意指減少、防止、緩解、限制和/或延緩腫瘤生長或轉(zhuǎn)移或通過腫瘤的壞死或細(xì)胞凋亡或任何其它機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞的活性劑?；焺┌ɡ绶奏?fluropyrimidine)、嗜梵核苷；嘌呤核苷；抗葉酸劑、鉑復(fù)合物；蔥環(huán)類抗生素/'蔥二酉同；表鬼白毒素(epipodopodophyllotoxin);喜樹堿；激素；激素復(fù)合物；抗激素藥；酶、蛋白質(zhì)和抗體；長春花生物堿；紫杉烷類；抗微管劑(antimirotubuleagents);烷化劑；抗代謝物；拓樸異構(gòu)酶抑制劑；抗病毒藥；和混合型細(xì)胞毒性和細(xì)胞生長抑制劑。"化療"意指使用化療劑(chemotherapeuticagents)，化療劑(chemotherapyagents)或抗腫瘤藥治療。本文所用的涉及本發(fā)明化合物或組合物的"有效量"或"藥學(xué)有效量"意指足以誘導(dǎo)具有腫瘤疾病的受試者的所需生物學(xué)，藥理學(xué)或治療結(jié)果的用量。該結(jié)果可以減少、阻止、減緩、延遲、縮短消退或緩解預(yù)計(jì)或觀察到的生物系統(tǒng)的副作用、毒性、病癥或疾病的體征或癥狀的時(shí)間或發(fā)揮對預(yù)計(jì)或觀察到的生物系統(tǒng)的副作用、毒性、病癥或疾病的醫(yī)學(xué)有益作用或任意其它所需改變。在本發(fā)明中，所述的結(jié)果一般包括減少、阻止、減緩、延遲與化療相關(guān)的毒性嚴(yán)重程度發(fā)作，弱化它和/或促進(jìn)與化療相關(guān)的毒性消退或逆轉(zhuǎn)；增加治療的頻率和/或次數(shù)；和/或增加化療劑化療的期限。本文所用的術(shù)語"減少"包括減少、阻止、減輕、延遲受試者腫瘤或癌癥嚴(yán)重程度發(fā)作，弱化它和/或促進(jìn)其消退，包括完全或部分阻止所述腫瘤或癌癥的進(jìn)一步發(fā)展或更多嚴(yán)重形式的發(fā)展，或改善或控制所述受試者的這類胂瘤或癌癥。本文所用的"不良癥狀"或"不良副作用"意指由患者報(bào)告的表現(xiàn)或情況(例如惡心、寒戰(zhàn)、抑郁癥、麻木、麻刺感、食欲缺乏、發(fā)育不全(dysguesia)等)；而"不良體征"意指為患者身體上可觀察到的病情、不良反應(yīng)或疾病表現(xiàn)的客觀發(fā)現(xiàn)(例如可觸及的紫癜、斑丘滲、蜘蛛痣、沃斯特克征、巴彬斯奇氏征、特魯索征、角弓反張等)。本文披露了新的基于鉑的復(fù)合物，它具有(i)與鉑共價(jià)結(jié)合的單一(即單)腈取代基；(ii)能夠與DNA或RNA中的堿基形成氫鍵的一個(gè)或多個(gè)氮供體配體；和(iH)可以在體內(nèi)被水解成活性種類，然后可以與DNA或RNA在其鳥嘌呤或腺嘌呤堿基上形成配位復(fù)合物的離去基。用于本文披露的這些新的基于鉑的復(fù)合物水解的反應(yīng)方案可以與上述對順柏所示的類似，其中在離去基位置上的中間體包括0H/0H2+、0112+和0H。本文還披露了新的基于鉑的復(fù)合物及其新的衍生物，它在具有L,和L2(離去基)取代的鉑原子上的順式構(gòu)型中的R和Id上帶有疊氮基、取代的疊氮基(例如R-N-N-N-)和R-N-N-基團(tuán)，其可以包括，但不限于羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、疏酸鹽、亞硫酸鹽和磷酸鹽。R取代可以包括，但不限于烷基、雜環(huán)等。還應(yīng)注意到這些上述基于鉑的復(fù)合物也為新的并且能夠與DNA發(fā)生氫或靜電鍵合。不同于雙-腈鉑復(fù)合物，單腈鉑復(fù)合物保持氨合物供體配體且由此還提供了在接近鉑核區(qū)域中的強(qiáng)氫鍵鍵合能力。鉑部分與DNA的氫鍵鍵合增加了其結(jié)合親和力并且穩(wěn)定所得的加合物。還認(rèn)為這些鉑復(fù)合物更易于被輸送入腫瘤細(xì)胞，這是因腈官能基的脂溶性增加所致。這些新的復(fù)合物能夠用作抗腫瘤藥并且用于調(diào)節(jié)或干擾DNA或RNA的體外或體內(nèi)合成，因?yàn)樗鼈兡軌蚺c完整或新生DNA或RNA形成鈾配位復(fù)合物并因而干擾或終止合成、轉(zhuǎn)錄或復(fù)制。本文披露的新的基于鉑的復(fù)合物包括，但不限于如下結(jié)構(gòu)式(例如式A、B和C):其中L和L2之一或它們兩者為離去基，它們在胞內(nèi)環(huán)境中被水解成(i)首先是在離去基位置上的羥基且(ii)然后產(chǎn)生水，從而使所述分子不穩(wěn)定并且適合于親核取代。因此，通過與DNA(或也可能是RNA)寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤堿基在7位上反應(yīng)，鉑能夠與所述的寡核苷酸進(jìn)行快速螯合并且使其與其它寡核苷酸交聯(lián)，從而抑制或防止額外的寡核苷酸鏈延伸。合適的L,和1>2部分的實(shí)例包括，但不限于羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡咬、吡咯、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞碗<酸鹽和磷酸鹽。一般而言，L,和L2應(yīng)均為離去基，但本文披露的復(fù)合物通常能夠與核酸形成復(fù)合物，即使僅L和"之一為離去基。在上述披露的復(fù)合物中帶有R"R"Rs的N基團(tuán)一般為載體配體，它們包括，但不限于伯、仲或叔胺基團(tuán)；吡啶、吡咯、吡唑或咪唑(其中R"R"Rs為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、乙酸鹽或其中Z:和Z2相同或不同，并且為官能基，包括0、N、S、NH2、磺?；騺嗧?。載體配體應(yīng)在所述復(fù)合物中為電中性的，并且載體配體和R基團(tuán)(例如烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽或另一種合適的官能基)不應(yīng)大至導(dǎo)致立體干擾DNA螯合。如上所述，載體配體位置上的胺基團(tuán)可以產(chǎn)生可有助于穩(wěn)定DNA加合物的氫鍵鍵合。本發(fā)明中如上所述的式c中的X為烷基鏈，將其定義為包含l-20個(gè)原子之間的直鏈或支鏈烴，它可以為飽和的或不飽和的并且可以包括諸如氮、硫和氧這類雜原子。R2和R3為相同或不同的基團(tuán)并且包括，但不限于F、Cl、Br、I、N、S或0Re(其中0Re為羧酸鹽、烷氧基、羥基或水等)。在本申請中，將如上所述的術(shù)語"烷基"定義為包含1-20個(gè)原子之間的直鏈或支鏈烴，它可以為飽和的或不飽和的并且可以包括諸如氮、硫和氧這類雜原子。將術(shù)語"亞烷基"定義為總計(jì)帶有1_6個(gè)碳原子的橋連烴，它在其末端碳上與另外兩個(gè)原子(-CH廣h鍵合，其中x為1-6。將術(shù)語"芳基"定義為由稠合或非稠合的，優(yōu)選l-3個(gè)環(huán)組成的芳族環(huán)系，而環(huán)原子完全由碳原子組成。下文的方案II例示了本文披露的新的基于單腈的鉑復(fù)合物與DNA堿基形成配位加合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>正如可以從上文方案II中確定的，在這些復(fù)合物(l)中的一種氨合物配體和一種腈配體的不對稱性導(dǎo)致在所預(yù)計(jì)的離去基上的水解差別速率。就這一上述反應(yīng)方案而言，推定親核羥基最初取代氨合物配體轉(zhuǎn)位上的氯而形成所述單羥基種類(7)，它進(jìn)一步質(zhì)子化而形成所述單水種類(8)。單羥基和單水中間體均易于與DNA堿基(即鳥嘌呤或腺嘌呤)而形成DNA加合物(12,13)。然后加合物(12)可以進(jìn)一步水解成單水種類(14)而形成加合物(13)或直接與DM堿基反應(yīng)而形成加合物(13)。單羥基(7)和單水(8)還可以進(jìn)一步水解成單羥基-單水種類(9)，二水種類(10)和二羥基種類(11)。在生理學(xué)條件下，主要存在伯單羥基種類(7)，并且二水(10)和二羥基(11)種類僅以非常低濃度存在。如下所示的方法I和II為兩種可以用于制備如本發(fā)明中披露的新的基于鉑的復(fù)合物，包括腈官能基的一般合成方法。方法I和II為對基本合成方法的例示，隨后是對使用的實(shí)際實(shí)驗(yàn)反應(yīng)條件和反應(yīng)劑的更詳細(xì)描述。然而，應(yīng)注意實(shí)際上并不進(jìn)行涉及方法II的合成操作步驟，但完全可以預(yù)計(jì)通過按照下述合成實(shí)驗(yàn)方法產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。方法I用于制備各種含單腈的鉑復(fù)合物的詳細(xì)操作步驟描述在方案III和方案IV中。使用四-烷基銨鹵鹽(例如氯化四乙銨)在極性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中和加熱反應(yīng)條件下處理取代的-氨合物卣素鉑復(fù)合物而產(chǎn)生氨合三氯鉑酸鹽，然后進(jìn)一步與堿金屬或堿土金屬鹽反應(yīng)而產(chǎn)生相應(yīng)的鉑酸鹽。隨后上述鹽與烷基或芳基腈類在各種反應(yīng)條件下反應(yīng)得到新的含單腈的鉑復(fù)合物(l)。用無機(jī)鹽(例如硝酸銀、硫酸銀等)處理單腈復(fù)合物產(chǎn)生相應(yīng)的一水或二水鉑復(fù)合物(3)，這取決于所用試劑的化學(xué)計(jì)算量?？梢酝ㄟ^添加堿金屬或堿土金屬溴化物/碘化物獲得鉑復(fù)合物(2)，可以進(jìn)一步將其轉(zhuǎn)化成一水和二水復(fù)合物。反應(yīng)性一水和二水中間體可以用于合成帶有L和L2作為離去基的各種單腈鉑復(fù)合物(4)。使用氧化試劑(例如過氧化氫)氧化復(fù)合物(4)得到包含軸配體(R2和R3)的單腈鉑(IV)復(fù)合物(5)。預(yù)計(jì)所有上述鉑復(fù)合物具有化療和抗腫瘤作用。方案III,><a,1>Et4N[RlNPtcl3fJELfwy0R，NCIE4瑪R，翻3f腦RlN\或e/\K[R!NPtCyRCNCINalRCN，'，'AgN。3或Ag2S。4RlN/IAgN03RiN/,/02H\乂或Ag2S04/PtRcZ、Cl2RlN、『>，RcZI\2RCN\)H/02H3ARCNL24其中L!、L相同或不同，并且包括，但不限于羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磚酸鹽、膦、硫代膦酸鹽、烷基氛基磷酸酯和氨基磷酸酯。方法I中所示的前兩個(gè)反應(yīng)如Cai，L.等J.Med.Chem.44:2959-2965(2001)的文章中所述進(jìn)行。使用這兩個(gè)反應(yīng)作為原料設(shè)計(jì)和進(jìn)行方法I中的剩余反應(yīng)。在下示反應(yīng)中，四氯鉑酸鉀和順鉑(順式-二氨合二氯鉑)商購自Sigma-AldrichCo。由在OhioStateUniversUy的質(zhì)鐠實(shí)驗(yàn)室測定所有復(fù)合物的高分辨率質(zhì)譜(HRMS)。使用在BioNumerikPharmaceuticals,Inc.的Varian300光鐠儀獲得^腿和195Pt核磁共振(NMR)光譜。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>方法II(Me4n)2[PtCl4]rcn或-K2[PtCl4]合成鉑復(fù)合物的具體實(shí)例I.Et^[PtCh(NH3)]氨合三氯鉑酸四乙銨；K[PtCh(Niy]氨合三氯鉑酸鉀的制備將順鉑(8.1g)和氯化四乙銨物(5.64g)在300mLN，N-二甲基乙酰胺中的混合物在IOO'C和使用氬氣發(fā)泡下加熱7小時(shí)。將所得深橙色溶液濃縮至約50mL的終體積。向該混合物中加入己烷和乙酸乙酯(400mL;1:1v/v)的溶液。將所得混懸液放入冷藏箱(-5。C)中14小時(shí)。然后潷析淺淡黃色溶液并且使用lOOmL去離子水萃取橙色油。過濾黃色沉淀并且凍千濾液而得到純的氨合三氯鉑酸四乙銨的黃色固體。將上述鉑酸鹽溶于lOOmL去離子水并且加入酸交換樹脂。將該混合物攪拌30分鐘且過濾樹脂。將濾液濃縮至10mL并且加入10mL飽和KC1溶液。將所得溶液放入2。C下的冷藏箱內(nèi)16小時(shí)而得到所需產(chǎn)物氨合三氯鉑酸鉀(橙色固體，2.62g;41%)。195PtNMR5-1880ppm。K2PtNH3Cl3的預(yù)測的HRMS:394.824736;測定值394.824202。II.順式-氨合芐腈二氯鉑(II);C7H8Cl2N2Pt;PtCh(NH3)(C6H5CN)的制備向K[PtNH3Cl3](150mg)在4mL去離子水中的溶液中加入0.2mL千腈。加熱所得混合物并且攪拌12小時(shí)。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產(chǎn)物。從四氫呋喃和丙酮中重結(jié)晶而得到純的產(chǎn)物(淡黃色固體，25mg;17%)。在丙酮-d6中的'HNMR:5:7.89(m，2H)，7.80(m，1H),7.63(m，2H)，4.08(br,3H)。195Pt醒5-2244ppm。對C7H8Cl2N2PtNa,測的HRMS:407.9604361amu;測定值407.96028amu。III.順式-氨合二氯(3-曱氧基爺腈)鉑(iDCs^ClAOPt;PtCl2(NH3)(3-CH30CJlXN)的制備向K[PtNH3Cl3](150mg)在3raL去離子水中的溶液中加入65pL3-曱氧基芐腈。加熱所得混合物并且攪拌15小時(shí)。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產(chǎn)物，將其通過重結(jié)晶進(jìn)一步純化而得到所需純的產(chǎn)物(淡黃色固體25mg;17%)。在丙酮-d6中111醒R:5:7.77(d，J=8.1Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.37(m,1H)，4.10(br，3H)，3.93(s，3H)。195PtNMR5-2262ppm。對CsH!。Cl2N20PtNa+預(yù)測的匪S:437.971001amu;測定值437.97080amu。IV.順式-氨合二氯(3-甲氧基丙腈)鉑(II);C^。ChN20Pt;PtCl2(NH3)(3-CH30CH2CH2CN)的制備向K[PtNH3Cl3](150mg)在4mL去離子水中的溶液中加入0.3mL3-曱氧基丙腈。加熱所得混合物并且攪拌24小時(shí)。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產(chǎn)物。從四氫呋喃和丙酮中重結(jié)晶而得到純的產(chǎn)物(淡黃色固體38mg;29%)。在丙酮-山中^NMR:5:3.25(t，2H)，3.68(t，2H)，3.94(br，3H)。195PtNMR5-2248ppm。對CJ^。Cl2N20PtNa+預(yù)測的HRMS:389.97100amu;測定值389.97047amu。V.順式-氨合二氯(3-乙氣基芐腈)鉑(II);C9H12Cl2N2OPt;PtCl2(NH3)(3-EtOC6HsCN)的制備向K[Pt冊3Cl3](150mg)在5mL去離子水中的溶液中加入O.2mL3-乙氧基芐腈。加熱所得混合物并且攪拌24小時(shí)。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產(chǎn)物。從四氫呋喃和丙酮中重結(jié)晶而得到純的產(chǎn)物(淡黃色固體12mg)。在DMF-d7中^NMR:5:7.96(m，1H)，7.52(m，2H),7.38(m，1H)，4.62(br，3H)，4.15(q，2H)，1.32(t，3H)。195PtNMR5—2250ppm。對C9HuCLN20PtNa+預(yù)測的匪S:451.986667amu;測定值451.98697amu。VI.順式-氨合環(huán)己烷腈二氯鉑(II);C7H14Cl2N2Pt;PtCl2(NH3)(CJIuCN)的制備向K[Pt跳Ch〗(150mg)在4mL去離子水中的溶液中加入0.1mL環(huán)己烷腈。加熱所得混合物并且攪拌12小時(shí)。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產(chǎn)物。從四氫呋喃和丙酮中重結(jié)晶而得到純的產(chǎn)物(淡黃色固體50mg;35%)。在DMF-d7中H醒R:5:4.57(br，3H)，3.36(m，1H)，1.88(m，2H),1.70(m，3H)，1.46(m，3H)。195PtNMR5-2244ppm。對C晶4Cl2N2PtNa+預(yù)測的HRMS:414.007386amu;測定值414.00786amu。VII.順式-氨合環(huán)丙基氰化二氯鉑(II);CACl^Pt;PtCl2(NH3)(C3HsCN)的制備向K[PtNH3Cl3](150rag)在4mL去離子水中的溶液中加入0.4mL環(huán)丙烷氰化物。加熱所得混合物并且攪拌24小時(shí)。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產(chǎn)物。從四氫呋喃和丙酮中重結(jié)晶而得到所需純的產(chǎn)物。在丙酮-d6中^NMR:5:3.87(br，3H)，1.93(m，1H)，1.20(m，4H)，195Pt腿5-2238ppm。對(:4118(:121^^^+預(yù)測的HRMS:371.960436amu;測定值371.96202amu。VIII.順式-氨合二氯(3-糠腈)鉑(II);C4H3Cl2N2OPt;PtCl2(NH3)(C^CN)的制備向K[PtNH3Ch](150mg)在5mL去離子水中的溶液中加入3-糠腈(47mg)。加熱所得混合物并且攪拌36小時(shí)。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中千燥而得到粗產(chǎn)物。從四氫呋喃和丙酮中重結(jié)晶而得到所需純的產(chǎn)物。在丙酮-山中NMR:5:8.61(m，1H)，7.85(m，1H)，6.96(m，1H)，4.05(br，3H)。195PtNMR5-2239ppm。對C^Cl2N2PtNa+預(yù)測的HRMS:397.939701amu;測定值397.93959arau。IX.順式-氨合二氯(2-曱氧基爺腈)柏(II);C晶。ChN20Pt;PtCl2(NH3)(2-CH30C6H4CN)的制備向K[P跳Cl3](150mg)在4mL去離子水中的溶液中加入0.3mL2-甲氧基節(jié)腈。加熱所得混合物并且攪拌24小時(shí)。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中千燥而得到粗產(chǎn)物。從四氫呋喃和丙酮中重結(jié)晶而得到所需純的產(chǎn)物(淡黃色固體；15mg)。在丙酮-(16中'HNMR:5:7.75(m，2H)，7.25(d，1H)，7.13(t，1H)，4.01(br，3H)，3.96(s，3H)。195PtNMR5-2241ppm。對C晶。Cl2N20PtNa+預(yù)測的匪S:437.971001amu;測定值437.966919amu。X.順式-氨合環(huán)戊烷腈二氯鉑(II);C6H12Cl2N2Pt;PtCl2(NH3)(CsH9CN)的制備向K[Pt歸l3](150mg)在4mL去離子水中的溶液中加入0.3mL環(huán)戊烷腈。加熱所得混合物并且攪拌24小時(shí)。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產(chǎn)物。從四氫呋喃和丙酮中重結(jié)晶而得到純的產(chǎn)物(淡黃色固體；20mg)。在丙酮-山中丄H腿:5:3.96(br，3H)，3.31(m，1H)，1.70(m，8H)。195PtNMR5-2227ppm。對CJ^Cl2N2PtNa+預(yù)測的HRMS:399.991736amu;測定值399.989054amu。XI.順式-氨合二氯(2-甲氧基苯基乙腈)鉑(II);C9H12Cl2N2OPt;PtCl2(NH3)(2-CH30C晶CH2CN)的制備向K[PtNH3Cl3](150mg)在6mL去離子水中的溶液中加入2-曱氧基苯基乙腈(208mg)。加熱所得混合物并且攪拌24小時(shí)。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而得到粗產(chǎn)物，從四氫呋喃和丙酮中重結(jié)晶而得到所需純的產(chǎn)物(淡黃色固體，10mg)。在丙酮-(16中^NMR:5:7.30(m，2H)，7.00(t，1H)，6.92(t，1H)，3.83(s，3H)，3.71(s，2H)。195PtNMR5-2250ppm。對C晶2ChN20PtNa+計(jì)算的HRMS:451.986651amu;測定值451.987617amu。XII.順式-氨合二氯(4-羥基甲基爺腈)鉑(II);C8H1QCl2N2OPt;PtCl2(NH3)(4-0HCH2C6H4CN)的制備向K[PtNH3Cl3](150mg)在8mL去離子水中的溶液中加入4-羥甲基節(jié)腈(200mg)。加熱所得混合物并且攪拌24小時(shí)。過濾淡黃色沉淀，用去離子水和乙醚洗滌并且在高度真空中千燥而得到粗產(chǎn)物，使其從四氫呋喃和丙酮中重結(jié)晶而得到所需純的產(chǎn)物(淡黃色固體，30mg)。在丙酮-山中NMR:5:7.84(d，2H)，7.61(d，2H)，4.73(s，2H)，4.02(br，3H)。195PtNMR5-2254ppm。對C8Hi。ChN20PtNa+預(yù)測的HRMS:437.971001amu;測定值437.96984amu。XIII.提出的制備順式-氨合氯碘環(huán)己烷腈鉑(n)的方法在O'C下向K[PtNH3Cl3](150mg)在4mL去離子水中的溶液中加入碘化鈉(1.1當(dāng)量)。將該混合物攪拌約15分鐘并且向該混合物中加入環(huán)己烷腈(l.l當(dāng)量)。然后將該混合物攪拌約2小時(shí)。過濾淡黃色沉淀，用去離子水，隨后用乙醚洗滌并且在高度真空中干燥而獲得粗產(chǎn)物。從四氫呋喃和丙酮中重結(jié)晶而產(chǎn)生純化的產(chǎn)物。XIV.提出的制備順式-氨合二碘環(huán)己烷腈鉑(II)的方法向在5mL去離子水中的PtCU亂)(C6HCN)(100mg)中加入2當(dāng)量的硫酸銀。然后將該混合物攪拌約24小時(shí)并且過濾沉淀。向?yàn)V液(3)中加入IN氫溴酸水溶液(5mL)并且將所得混合物攪拌約2小時(shí)。過濾沉淀并且用去離子水，隨后用乙醚洗滌而得到所需黃色產(chǎn)物。XV.提出的制備順式-氨合二乙酸環(huán)己烷腈鉑(II)的方法向在5raL去離子水中的PtCl2(NH3)(C6HCN)(100mg)中加入2當(dāng)量的硫酸銀。然后將該混合物攪拌約24小時(shí)并且過濾沉淀。向?yàn)V液(3)中加入乙酸鈉(2當(dāng)量)并且將所得混合物攪拌約24小時(shí)。然后過濾沉淀并且用去離子水，隨后用乙醚洗滌而得到所需黃色產(chǎn)物。XVI.提出的制備二乙酸二氯氨合環(huán)己烷腈鉑的方法向在1.5mL乙酸中的PtCl2(NH3)(C6HCN)(100mg)中按照一種等分部分加入9當(dāng)量的乙酐。將該反應(yīng)混合物攪拌幾分鐘并且向該混合物中加入1.5當(dāng)量的過氧化氫溶液(30W。然后將該混合物攪拌約1小時(shí)。通過緩慢添加曱醇使反應(yīng)猝滅。過濾沉淀并且用去離子水，隨后用乙醚洗滌而得到所需黃色產(chǎn)物。XVII.提出的制備二氯二羥基氨合環(huán)己烷腈鉑(IV)的方法將上述來自實(shí)施例IV的復(fù)合物在15。/。鹽酸水溶液和二氯甲烷中的混合物攪拌45分鐘。然后分離該水溶液并且中和至pH7.0。過濾沉淀并且用去離子水和乙醚洗滌而產(chǎn)生所需鉑(IV)化合物，為黃色產(chǎn)物。XVIII.提出的制備環(huán)己烷腈三氯鉑(II)的方法向(N(CH3)4)2[PtCU或K2[PtClJ在5mL去離子水中的溶液中加入環(huán)己烷腈(lmmol)。然后將該反應(yīng)混合物攪拌約10天。過濾固體并且將濾液蒸發(fā)至干。向殘余物中加入少量丙酮并且過濾固體。然后蒸發(fā)濾液而得到所需產(chǎn)物。XIX.提出的制備順式-二氯甲基氨合環(huán)己烷腈鉑(II)的方法向環(huán)己烷腈三氯鉑(n)在去離子水中的溶液中加入在甲醇中的曱胺(2當(dāng)量)。然后在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌約24小時(shí)，并且過濾黃色固體，用水和丙酮洗滌，并且在高度真空中干燥而得到所需產(chǎn)物。XX.提出的制備順式-乙基氨合二氯環(huán)己烷腈鉑(II)的方法向環(huán)己烷腈三氯鉑(II)在去離子水中的溶液中加入在甲醇中的乙胺(2當(dāng)量)。然后在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌約24小時(shí)，并且過濾黃色固體，用水和丙酮洗滌，并且在高度真空中干燥而得到所需產(chǎn)物。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果的具體實(shí)施例進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以便比較上述復(fù)合物中的兩種與順鉑對癌細(xì)胞系(A27880/WT)的細(xì)胞毒性。這些復(fù)合物(還有順鉑)具有如下的式ot和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在這些實(shí)驗(yàn)中，將細(xì)胞與不同濃度的活性劑中的每一種一起孵育1小時(shí)和2小時(shí)，并且通過SRB(磺基若丹明B)測定法測定細(xì)胞存活率。表l中表示了這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，其中"ECV'表示有效濃度(即IC5。)。可以從這些數(shù)字中確定本發(fā)明中披露的新的含單腈的鉑復(fù)合物的EC5。低于順賴，由此表明它們作為細(xì)胞毒性劑更有效力和有效。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>劑量和給藥上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供了推斷確定合適的治療劑量的基礎(chǔ)。常規(guī)的動物實(shí)驗(yàn)也可以用作推斷的基礎(chǔ)(即一般基于人受試者與動物的重量與重量比較)，從而闡明劑量范圍參數(shù)。人體臨床研究可以通過基于推斷的優(yōu)選劑量的常規(guī)劑量范圍研究或單一劑量試驗(yàn)進(jìn)一步闡明最佳給藥可以通過允許全身有效性的任意合適的方法給予本文所述的化合物，包括，但不限于靜脈內(nèi)、非腸道和口服給藥。合適的制劑和賦形劑為眾所周知的，可以預(yù)計(jì)它們與用于順鉑給藥的那些相同或類似并且進(jìn)一步歹ij在才示準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中，包括Remington'sPharmaceuticalSciences,18thEdition,MackPublishingCompany,Easton，PA，(2004)。本文涉及或提及的所有專利、公開文獻(xiàn)、科學(xué)論文、互聯(lián)網(wǎng)站和水平,'并且將每篇這類涉及的對比文件和資料引入本文作為參考^就如同將它們各自完整地引入作為參考或完整地列在本文中一樣。申請人保留將來自本文所有這類專利、公開文獻(xiàn)、科學(xué)論文、互聯(lián)網(wǎng)站、電子方式可利用信息和其它涉及的資料或?qū)Ρ任募娜我夂退匈Y料和信息完全引入本說明書的權(quán)利。本專利的說明書書面部分包括所有權(quán)利要求。此外，將所有權(quán)利要求，包括所有原始權(quán)利要求以及所有來自任何和所有在先文件的權(quán)利要求完整地引入本說明書的書面部分，并且申請人保留將任何和所有這類權(quán)利要求完全引入本書面說明書或本申請的任意其它部分的權(quán)利。因此，例如，在任何情況下都不可以將本專利解釋為聲稱未提供權(quán)利要求的書面描述，斷言所述權(quán)利要求的精確措詞并未在本專利的書面說明書部分中以特定書面方式(inhaecverba)提出。權(quán)利要求將按照法律解釋。然而，并且盡管如此，但是在任何情況下，解釋任何權(quán)利要求或其部分的斷言或理解的容易或困難都不可以對權(quán)利要求或其任何部分在進(jìn)行本申請過程中做出的調(diào)整或修正導(dǎo)同技術(shù)方案的權(quán)利。可以將本說明書中披露的所有特征以任意組合方式合并。因此，除非另作特別陳述，披露的每一個(gè)特征僅為一系列等同或類似特征的實(shí)例。應(yīng)理解盡管結(jié)合詳細(xì)描述描述了本發(fā)明，但是指定上述描述為例示性的并且并不限定本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求的范圍定義。因此，從上述描述中可以理解盡管為例示目的描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是可以在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下進(jìn)行各種變型。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和改進(jìn)屬于如下權(quán)利要求的范圍，并且本發(fā)明并不受到除所附權(quán)利要求外的限定。本文所述的具體方法和組合物為優(yōu)選實(shí)施方案的代表并且為示例性的且并不意謂著對本發(fā)明范圍的限定。其它目的、方面和實(shí)施方案在本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮到本說明書的情況下容易想到，并且它們包括在由權(quán)利要求范圍定義的本發(fā)明精神內(nèi)?？梢栽诓幻撾x本發(fā)明范圍和精神的情況下對本文披露的本發(fā)明做出不同的替代和改變，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯然的?？梢栽跊]有并非本文具體披露為必須的任述的本發(fā)明。因此，例如，在本文的每種情況，本發(fā)明的實(shí)施方案或?qū)嵤├?，術(shù)語"包含"，"包括"，"含有"等應(yīng)寬范解讀并且不受限制。并且不一定將它們限于本文或權(quán)利要求中所示的步驟順序。已使用的術(shù)語和表達(dá)方式作為說明書而非限定的術(shù)語使用，并且同特征或其部分，而認(rèn)為請求保護(hù)的、^發(fā)明范圍P內(nèi)能夠包括各種變型。因此應(yīng)理解盡管通過各種實(shí)施方案和/或優(yōu)選實(shí)施方案和任選特征具體披露了本發(fā)明，但是認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員可能采取的本文批露的概念的任何和所有修改和變型均屬于由所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明范圍。本文已經(jīng)廣泛和一般性地描述了本發(fā)明。屬于上位披露內(nèi)容中的較窄類型和下位類組也各自構(gòu)成本發(fā)明的組成部分。它包括本發(fā)明的一般性描述，條件或否定的限制從該類中排除任何主題，與是否將刪除的內(nèi)容在本文中具體描述無關(guān)。還應(yīng)理解，除非上下文中另有清楚地描述，否則本文和所附權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式"一種(a)"、"一種(an)"和"所述的(the)"包括復(fù)數(shù)稱謂，術(shù)語"X和/或Y"意指"X"或"Y"或"X"和"Y"兩者和在名詞后面的字母"s"表示該名詞的復(fù)數(shù)和單數(shù)形式。此外，如果本發(fā)明的特征或方面以馬庫什類別描述，那么指定且本領(lǐng)域技術(shù)人員承認(rèn)本發(fā)明包括馬庫什類別中的任意單個(gè)成員和任意亞組成員并且也由此以它們的形式描述，且申請人保留修改特別涉及馬庫什類別中的任意單個(gè)成員和任意亞組成員的本申請或權(quán)利要求的權(quán)利。其它實(shí)施方案屬于下列權(quán)利要求范圍。并非將本專利解釋為限于本文具體和/或特別披露的具體實(shí)施例或?qū)嵤┓桨富蚍椒āＴ谌魏吻闆r下都不可以將本專利解釋為限于專利與商標(biāo)局的審查員或任何其他公務(wù)員或雇員所做出的任何陳迷，除非這類陳述是明確的并且為申請人的書面答復(fù)意見中無條件和保留表示接受。權(quán)利要求1.具有下列取代基鍵合到其上的鉑復(fù)合物(i)含腈的基團(tuán)；(ii)選自伯、仲或叔胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑并且能夠與DNA或RNA中的堿基形成氫鍵的載體配體；和(iii)至少一個(gè)可以被水或氫氧化物離子取代而形成活性種類的離去基。2.權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其中所述的離去基可以在體內(nèi)被水合種類取代，由此所得復(fù)合物可以與DNA或RNA在其鳥嘌呤或腺嘌呤堿基上形成復(fù)合物。3.權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其中存在一個(gè)離去基，它選自羧酸鹽、烷氧基、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、羰基、亞磷酸鹽、磷化物或膦。4.權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其中存在兩個(gè)離去基，它們相同或不同，并且每種離去基為選自任選的一個(gè)種類羧酸鹽、烷氧基、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡咬、吡咯、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯或氨基磷酸酯。5.權(quán)利要求4所述的復(fù)合物，其中所述的活性種類相同或不同并且為羥基、水合的或0H270H。6.權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其中包含腈的基團(tuán)并非大至干擾復(fù)合物與DNA螯合。7.權(quán)利要求1或6所述的復(fù)合物，其中所述的栽體配體在該復(fù)合物中為電中性的并且并非大至干擾復(fù)合物與DNA螯合。8.權(quán)利要求l所述的復(fù)合物，其中將所述的載體配體表示為RN，并且R選自烷基、環(huán)烷基、芳基、乙酸鹽基團(tuán)或其中Zi和Z2相同或不同，并且為選自0、N、S、冊2、磺?；騺嗧康娜〈?。9.權(quán)利要求6所述的復(fù)合物，其中含腈的基團(tuán)選自烷基、環(huán)烷基、芳族基團(tuán)和乙酸鹽基團(tuán)。10.權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其中所述的載體配體能夠與DNA或RNA中的堿基形成氫鍵。11.權(quán)利要求l所述的復(fù)合物，其中在取代離去基后，所得化合物可以與DNA或RNA在其鳥嘌呤或腺嘌呤堿基上形成復(fù)合物。12.權(quán)利要求11所述的復(fù)合物，其中所得化合物可以在其嘌呤堿基上交聯(lián)互補(bǔ)鏈。13.具有如下結(jié)構(gòu)式的鉑復(fù)合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中(i)L或L為或lo和L2均為能夠被水或氫氧化物離子取代而形成活性種類的離去基；(ii)RW選自伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑或咪唑；并且其中Ri選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳族基團(tuán)、乙酸鹽或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Zi和Z2相同或不同，并且為選自如下的取代基0、N、S、冊2、磺?；騺嗧?；并且R選自烷基、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽或另一種并非大至對復(fù)合物與DNA螯合產(chǎn)生空間或立體千擾的官能基。14.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中R!為113且R為六-環(huán)烷基或芳基甲氧基。15.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中Id為H3且R為甲氧基苯甲?；?6.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中Ri為H3且R為甲氧基丙?；?。17.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中^為H3且R為乙氧基苯甲?；?。18.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中Ri為H3且R為環(huán)丙基氰基。19.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中R!為H3且R為糠基。20.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中Id為H3且R為2-甲氧基-苯甲?；?。21.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中1^為H3且R為環(huán)戊烷。22.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中H為H3且R為甲氧基-苯基。23.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中Ri為H3且R為羥甲基苯。24.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中R:為H3且R為環(huán)戊烷羰基。25.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中Ri為H3且R為環(huán)己烷羰基。26.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中Id為H3且R為2-甲氧基苯基乙?；?7.權(quán)利要求13所述的復(fù)合物，其中Id為H3且R為4-羥曱基苯甲?；?。28.化合物環(huán)己烷腈三氯鉑。29.化合物順式-二氯曱基氨合環(huán)己烷腈鉑。30.化合物順式-乙基氛合二氯環(huán)己烷腈鉑。31.具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中:L,或L能夠或L,和L均能夠被水、氫氧化物離子或其他親核體取代；RA選自伯、仲或叔胺、吡，定、吡咯、吡唑、咪唑并且其中K為烷基、環(huán)烷基、芳基、乙酸鹽或其中Z!和Z2相同或不同，并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2、磺?；騺嗧?；并且X為1-20個(gè)原子之間的烷基或烷基鏈，其可以為飽和或不飽和的。32.具有下式的化合物其中"或L能夠或L和"均能夠被水、氫氧化物離子或其他親核體取代；RW選自伯、仲或叔胺、吡啶、吡咯、吡唑、咪唑并且Ri、R和R5相同或不同并且選自烷基、環(huán)烷基、芳基、乙酸鹽或Z,和Z2相同或不同，并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2、磺酰基或亞砜；并且X為1-20個(gè)原子之間的烷基或烷基鏈，其可以為飽和或不飽和的。33.權(quán)利要求32所述的化合物，其中所述的1-20個(gè)原子之間的烷基鏈包括氮、硫和氧中的一個(gè)或多個(gè)。34.權(quán)利要求13，31或32中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中L或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中:L2相同或不同并且選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、疏、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡淀、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基礴酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、砩化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯。35.權(quán)利要求13，31或32中任意項(xiàng)所述的化合物，其中所述的活性種類為羥基、水合的或0H2+/0H。36.包含鈿的化合物，具有(i)鍵合其上的含腈的基團(tuán)；(ii)鍵合其上的核普酸氫鍵合的一個(gè)鳥噪呤或腺噪呤堿基；(iii)鍵合其上的羥基、水合的基團(tuán)或0H2+/0H或離去基，所述的離去基選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、砩化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯和氨基鱗酸酯；和(iv)鍵合其上的選自伯、仲或#又胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑的37.包含鉑的化合物，具有(i)鍵合其上的含腈的基團(tuán)；(ii)鍵合其上的核苷酸或寡核苷酸氫的兩個(gè)鳥嘌呤或腺嘌呤堿基；(iii)鍵合其上的選自伯、仲或#又胺或吡梵、吡咯、吡峻或咪唑的載體配體。38.包含如下結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中(i)Cl選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、水合的、0H270H基團(tuán)、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡咬、吡咯、呋喃、瘞吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、疏代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯；N7(G/A)表示與核苷酸或寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤堿基的7位鍵合；(ii)RN為伯、仲或叔胺或吡啶并且R,選自烷基、環(huán)烷基、芳族基團(tuán)、乙酸鹽或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中(iii)Z,和Z2相同或不同，并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2、磺?；?、亞砜；并且(iv)RCN為腈，其中R為烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽。39.具有如下13或14的結(jié)構(gòu)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中(i)N7(G/A)表示與核苷酸或寡核苷酸的鳥嘌呤或腺嘌呤堿基的7位鍵合；(ii)RA選自伯、仲或叔胺或吡啶并且其中R!選自烷基、環(huán)烷基、芳族基團(tuán)、乙酸鹽或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中(iii)Z:和Z2相同或不同，并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2、磺酰基或亞砜；并且(iv)RCN為腈，其中R為烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽。40.制備具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中(i)RCN為腈，且其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽；l為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽；并且L:和U相同或不同，并且選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二疏化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、礴酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯；(ii)RA為伯、仲或叔胺或吡啶，并且IU選自烷基、環(huán)烷基、芳族基團(tuán)、乙酸鹽或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中(Ui)Z!和Z2相同或不同并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2以及磺酰基或亞砜基團(tuán)；并且包含(a)使Et4N[RWPtCl3]或K[^NPtCl3]與RCN腈反應(yīng)，其中R為烷基、環(huán)烷基，芳基或乙酸鹽，并且Ri為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、乙酸鹽或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Zi和Z2相同或不同，并且為包括0、N、S、NH2、磺酰基或亞砜的取代基；(b)使步驟(a)的產(chǎn)物與Ag冊3或Ag2S04反應(yīng)；和(c)使步驟(b)的產(chǎn)物與L和L反應(yīng)，其中L和U相同或不同，并且選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯。41.權(quán)利要求40所述的方法，其中步驟(a)包括在反應(yīng)混合物中的Nal。42.權(quán)利要求40或權(quán)利要求41所述的方法，進(jìn)一步包括使步驟(c)的產(chǎn)物與R2和R3反應(yīng)的步驟，其中R2和R3相同或不同，并且選自F、Cl、Br、I、N、S或ORe(其中OIU為羧酸鹽、烷氧基、羥基或水)。43.權(quán)利要求40或41所述的方法，其中L!和L2為氯化物，^為氫且R為苯。44.權(quán)利要求40或41所述的方法，其中L和"為氯化物，K為氫且R為曱氧基苯曱?；?5.權(quán)利要求40或41所述的方法，其中L和L,為氯化物，Ri為氫和R為甲氧基-丙?；?。46.權(quán)利要求40或41所述的方法，其中Li和"為氯化物，Id為氫且R為乙氧基苯甲?；?7.權(quán)利要求40或41所述的方法，其中L:和L2為氯化物，R:為氳且R為環(huán)己烷。48.權(quán)利要求40或41所述的方法，其中L和L2為氯化物，Id為氫且R為環(huán)丙基氰基。49.權(quán)利要求40或41所述的方法，其中L和L2為氯化物，R,為氫且R為糠基。50.權(quán)利要求40或41所述的方法，其中L和Lz為氯化物，R,為氫且R為2-甲氧基-苯甲?；?。51.權(quán)利要求40或41所述的方法，其中L和L2為氯化物，R!為氫且R為環(huán)戊烷羰基。52.權(quán)利要求40或41所述的方法，其中L和L2為氯化物，K為氫且R為2-曱氧基苯基乙?；?3.權(quán)利要求40或41所述的方法，其中L和L2為氯化物，Ri為氫且R為4-羥曱基苯甲?；?。54.制備具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的方法入RCNL24其中(i)RCN為腈，且R為烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽；R,為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽；并且L和L2相同或不同，并且選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯和氨基磷酸酯；(ii)RW為伯、仲或叔胺或吡啶，并且R!為烷基、環(huán)烷基、芳族基團(tuán)、乙酸鹽或其中Z!和Z2相同或不同并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2、磺?；騺嗧?；并且包含.-(a)使(Me4N)2[Pt(L和/或L丄]或K2[Pt(I^和/或L》4]與腈RCN反應(yīng)，其中R為烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽；并且L和L2相同或不同，并且選自羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、石危酸鹽、亞石危酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基褲酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基砩酸酯和氨基砩酸酯；和(b)使步驟(a)的產(chǎn)物與R!N反應(yīng)，其中R,為氬、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽。55.鉑復(fù)合物，包含(i)與鉑共價(jià)鍵合的一個(gè)腈官能基；(ii)至少一個(gè)含氮的配體；和(iii)可以被輕基或另一種親核基團(tuán)取代的至少一個(gè)離去基；并且其中所述的鉑復(fù)合物在對癌細(xì)胞系A(chǔ)27880/WT的磺基若丹明B細(xì)胞毒性測定中可以在相同測定和測定條件下提供低于順鉑的EC5。。56.權(quán)利要求55所述的鉑復(fù)合物，其中在接觸所述鉑復(fù)合物1小時(shí)后的ECs。為7.5^M或7.5nM以下。57.權(quán)利要求55所述的鉑復(fù)合物，其中在接觸所述鉑復(fù)合物2小時(shí)后的ECs。為5^M或5nM以下。58.權(quán)利要求55所述的鉑復(fù)合物，其中所述含氮的配體能夠與DNA或RNA中的堿基形成氫鍵。59.權(quán)利要求55所述的鉑復(fù)合物，其中所述的離去基可以交聯(lián)DM或RNA的互補(bǔ)鏈中的嘌呤。60.權(quán)利要求55所述的鉑復(fù)合物，其中所述含氮的配體選自伯、仲或叔胺或吡啶、吡咯、吡唑或咪唑，其中可以將所述氮表示為RN;其中R為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基或乙酸鹽或其中Z:和Z2相同或不同，并且為選自如下的取代基0、N、S、NH2、磺?；騺嗧?。61.權(quán)利要求55所述的鉑復(fù)合物，其中所述的離去基選自羧酸鹽、烷氧基、幾基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、硫代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯或氨基磷酸酯。62.權(quán)利要求55所述的鉑復(fù)合物，其中存在兩個(gè)離去基，它們相同或不同，并且各自為選自如下的一種基團(tuán)羧酸鹽、烷氧基、羥基、水、過氧化物、硫、二硫化物、亞砜、氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、胺、吡梵、吡咯、呋喃、瘞吩、氯酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、石克酸鹽、亞硫酸鹽、膦酸鹽、烷基膦酸鹽、硫代磷酸鹽、烷基硫代磷酸鹽、磷酰胺、烷基磷酰胺、磷酸鹽、亞磷酸鹽、磷化物、膦、疏代膦酸鹽、烷基氨基磷酸酯或氨基磷酸酯。63.權(quán)利要求55所述的鉑復(fù)合物，其中在取代后，形成活性種類，其相同或不同，并且為羥基、水合的或0H270H。64.具有結(jié)構(gòu)a的鉑復(fù)合物65.具有結(jié)構(gòu)p的鉑復(fù)合物:全文摘要本文披露了新的基于鉑的復(fù)合物，它具有一個(gè)與鉑共價(jià)結(jié)合的腈取代基(單腈)，一個(gè)或多個(gè)能夠與DNA或RNA中的堿基形成氫鍵的氮供體配體和離去基(即L₁和L₂)，其可以在體內(nèi)被水解成活性種類，然后可以與DNA或RNA在其鳥嘌呤或腺嘌呤堿基上形成配位加合物。本文還披露了用于合成所述的鉑復(fù)合物的反應(yīng)方案以及通過給予藥學(xué)有效劑量的所述新的鉑復(fù)合物治療各種類型癌癥的方法。文檔編號C07F15/00GK101213200SQ200680023729公開日2008年7月2日申請日期2006年1月26日優(yōu)先權(quán)日2005年6月30日發(fā)明者F·H·豪希爾,P·佩特盧魯,Z·肖申請人:比奧紐默里克藥物公司