專利名稱：：用于治療非自體免疫性2型糖尿病和/或x綜合征的化合物的制作方法用于治療非自體免疫性2型糖尿病和/或X綜合征的化合物本發(fā)明涉及如下所定義的式I化合物<formula>seeoriginaldocumentpage7</formula>上述化合物作為藥物，用于治療非自體免疫性2型糖尿病和/或X綜合征。本發(fā)明還涉及含有上述化合物的膳食和藥物組合物，以及涉及用于治療包括人類在內(nèi)的動物的非自體免疫性2型糖尿病和/或X綜合征的方法，所述方法包括，將有效量的式I化合物施予需要所述化合物的動物的步驟，所述動物包括人類。本發(fā)明進(jìn)一步涉及以下所定義的式I化合物，尤其涉及式1-2、1-7、1-8、1-9、1-13、1-14、1-15、1-17和1-19化合物，以及上述化合物作為藥物的用途。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"治療"還包括聯(lián)合治療(co-treatment)、預(yù)防和控制。本發(fā)明的最優(yōu)選實施方式表示在圖1中。本發(fā)明上下文中的動物可以是哺乳動物，包括人類。除人類以外的哺乳動物的優(yōu)選例子是，狗、貓、天竺鼠、(杰克)兔、野兔、白鼬、馬和反芻動物(牛、綿羊和山羊)。糖尿病是由多種致病因素導(dǎo)致的復(fù)雜代謝疾病，其特征為葡萄糖代謝受損，通常與蛋白質(zhì)代謝和脂肪代謝受損相關(guān)。這會導(dǎo)致空腹及餐后的血清葡萄糖升高，如果不經(jīng)治療則會導(dǎo)致并發(fā)癥。已知四種不同類型的糖尿病，(1)1型糖尿病，(2)2型糖尿病，(3)所謂妊娠糖尿病，該疾病在懷孕初期出現(xiàn)或在懷孕期間被首次發(fā)現(xiàn)，和(4)其它類型主要基于基因缺陷的疾病。兩種主要類型的糖尿病是1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病是最為流行。2型糖尿病與高血糖、高膽固醇血癥和高脂血癥相關(guān)。2型糖尿病中對胰島素不敏感性會導(dǎo)致肝臟、肌肉和脂肪組織對葡萄糖的利用率降低，并且導(dǎo)致血糖水平升高。未受控制的高血糖與各種器官(諸如眼、心臟、血管、腎臟和神經(jīng))功能紊亂和衰竭相關(guān)，因此由于微血管和大血管疾病(包括腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、腿腳潰瘍、脂肪肝、高血壓、心血管疾病和腦血管疾病(中風(fēng))，即所謂的糖尿病并發(fā)癥)的風(fēng)險增加而導(dǎo)致死亡率增加和過早死亡。近來證據(jù)表明，嚴(yán)格血糖控制是預(yù)防2型糖尿病的上述并發(fā)癥的主要因素。因此，通過藥物或治療方案進(jìn)行最優(yōu)血糖控制，是治療糖尿病的重要手段。2型糖尿病是一種主要在成年人中出現(xiàn)的糖尿病，其中，在病癥初期可以產(chǎn)生足夠的胰島素，然而胰島素行為存在缺陷，尤其是在外周組織中胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用和代謝存在不足。甚至在發(fā)現(xiàn)臨床癥狀以前，就存在與2型糖尿病相關(guān)的各種組織的變化。對2型糖尿病的治療最初涉及飲食及生活方式的改變。當(dāng)上述措施無法保持足夠的血糖控制時，就會用口服的降血糖制劑和/或外源性胰島素對患者進(jìn)行治療。目前用于治療2型糖尿病的口服藥物制劑包括，加強(qiáng)胰島素分泌的藥物(磺脲制劑)、增進(jìn)胰島素在肝臟中作用的藥物(縮二胍制劑)、胰島素增敏劑(噻唑垸二酮類)以及作用于抑制在胃腸道中葡萄糖吸收的制劑(仏葡糖苷酶抑制劑)。然而，由于胰腺細(xì)胞功能的逐漸喪失導(dǎo)致高血糖逐漸惡化，目前可利用的制劑通常不能長期維持足夠的血糖控制。能夠保持目標(biāo)血糖水平的患者比例在一定時間之后會顯著降低，因此必須施用額外/代替的藥劑。此外，這些藥物可能具有不想要的副作用，而且其同高無效率和高復(fù)發(fā)率相關(guān)。因此，需要副作用極小的安全有效的化合物，用于預(yù)防、控制和/或治療2型糖尿病，且用于預(yù)防與上述病癥相關(guān)的身體并發(fā)癥。很多病人都對代替的療法感興趣，所述療法能將與高劑量藥物相關(guān)的副作用降至最小，并能產(chǎn)生額外的臨床益處。2型糖尿病是逐漸發(fā)展的慢性病，通常直到產(chǎn)生胰島素的胰腺細(xì)胞和心血管系統(tǒng)出現(xiàn)了明顯的損傷患者才會知曉。因此，人們對于開發(fā)可用于預(yù)防風(fēng)險人群2型糖尿病發(fā)展的膳食補(bǔ)充劑的興趣也在增加，所述風(fēng)險人群尤其是處于2型糖尿病發(fā)展高風(fēng)險狀態(tài)的老年人，以及肥胖兒童。因為2型糖尿病經(jīng)常與X綜合征("代謝綜合征")的癥狀相關(guān)，諸如高甘油三酯血癥或低脂血癥，所以本發(fā)明的化合物也可用于治療或預(yù)防X綜合征?，F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了如下的式I化合物可以作為有效試劑，用于預(yù)防、控制和/或治療包括人類在內(nèi)動物的非自體免疫性2型糖尿病和X綜合征，尤其用于預(yù)防、控制和/或治療包括人類在內(nèi)的哺乳動物，因而為此可以使用如下式I化合物<formula>seeoriginaldocumentpage9</formula>其中，R1是H、CH3或OCH3;R3=H、OH、CH3、OCH3、O-葡萄糖或苯甲酰氧基；R4=H;R5=H或OH;R6=H或OCH3;R7=H、CH3、OCH3、肉桂酰氧基或(3，4,5-三甲氧基)-苯甲酰氧基；R8=H、OH、CH3或OCH3;或R7和R8—起形成基團(tuán)0-CH2-0;R9=H或OCH3;R10=H或N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基。上述化合物的療效可以包括，但不限于，如下各種效果。因此，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物的如下用途有助于管理血糖水平，即通過平衡血糖水平有助于機(jī)體；有助于保持平衡的血糖水平，尤其有助于患有糖尿病人群；協(xié)助提高細(xì)胞葡萄糖吸收并降低葡萄糖水平，從而改善或恢復(fù)葡萄糖耐受；降低血糖水平；使血糖響應(yīng)最優(yōu)化；使葡萄糖耐受正?；患词絀化合物可以是Qf-葡萄糖苷酶抑制劑、高血糖治療劑和/或控制劑和血糖降低劑。降低甜食嗜好；維持或改善胰腺^-細(xì)胞功能，從而促進(jìn)健康胰腺功能；即式I化合物可以是胰腺/5-細(xì)胞改進(jìn)劑；例如幫助恢復(fù)/提高胰島素敏感性，來治療或控制胰島素敏感性；即式I化合物可以是胰島素增敏劑；.延遲、預(yù)防或控制非自體免疫性2型糖尿病，因而還預(yù)防伴有上述失調(diào)癥/并發(fā)癥的糖尿??；即式I化合物是2型糖尿病預(yù)防劑；激活脂肪細(xì)胞，從而增強(qiáng)胰島素敏感性；將內(nèi)臟脂肪庫分解的脂肪重新分配到皮下脂肪庫中，從而降低與肥胖相關(guān)病癥諸如心血管疾病的風(fēng)險；減少游離脂肪酸(FFA)的循環(huán)，從而改善肥胖人群的胰島素敏感性；維持內(nèi)皮細(xì)胞功能；降低血液中甘油三酯水平；通過調(diào)控/調(diào)節(jié)血脂水平來維持健康/常規(guī)血脂平衡和健康/常規(guī)血脂水平，從而最優(yōu)化血脂分布水平；通過使膽固醇和血脂代謝來治療血脂水平升高和高血脂；幫助降低高脂血患者中膽固醇水平；改善低脂血癥；即式I化合物可以是血脂降低劑。本發(fā)明化合物特別可用于預(yù)防發(fā)展2型糖尿病高風(fēng)險個體的糖尿病，例如具有糖尿病前期、葡萄糖耐受受損(IGT)或肥胖的個體。如下的式I化合物是優(yōu)選的，其中Ri二H或OCH3，優(yōu)選地，R/是H;或R3=H、OCH3或苯甲酰氧基，優(yōu)選地，R3二H或OCH3;或R5=H;或R7=H、OCH3或肉桂酰氧基，R8=H、CH3或OCH3，優(yōu)選地，仗8是H或OCH3，或R7和RS—起形成基團(tuán)0-CH2-0;或'R9=H;或如下的式I化合物是更優(yōu)選的，其中，R4、R5和R9都是氫。如下的式I化合物是尤其優(yōu)選的，其中R'=H或OCH3，優(yōu)選地，R/是H;且R3=H、OCH3或苯甲酰氧基，優(yōu)選地，R3=H或OCH3;且R5=H;且R7=H、OCH3或肉桂酰氧基，R8=H、CH3或OCH3，優(yōu)選地，R8是H或OCH3，或R7和R8—起形成基團(tuán)0-CH2-0;且R9=H;且R10=H。在本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方式中，式I化合物選自由如下化合物I-1至I-19組成的組，其中，化合物I-l至I-19中的基團(tuán)Ri至R"具有所附表0的含義。尤其優(yōu)選的式I化合物選自由表0中所定義的化合物I-2、1-7、1-8、I-9、1-13、1-14、1-15、1-17和1-19組成的組，最優(yōu)選的是圖1所示的式I-13、1-14禾卩1-15化合物。式1-13化合物如下，其中，R1=R4=R5=R9=H，R3=R6=OCH3，R7和RS—起形成基團(tuán)0-CH2-0且R1G=N-乙?；?N-甲基-2-氨基乙基；式I—14化合物如下，其中R1-R4=R5=R6=R8=R9=R10=H，R3=OCH3和R7二肉桂酰氧基；式I-15化合物如下，其中^=114=115=&6=119=111()=H，117=118=0013且113=苯甲酰氧基。術(shù)語"式I化合物"還包括含有上述式I化合物的任何植物原料或提取物，所述式I化合物的含量，基于植物原料或提取物的總重，優(yōu)選為至少50重量％，更優(yōu)選為至少70重量％，甚至更優(yōu)選為至少90重量％。本發(fā)明上下文中所用的術(shù)語"植物原料"意指植物的任意部分。式1-13化合物可以從偽東方罌粟(Papaverpsedoorientale)中分離出來。式1-13和1-15化合物可以從罌粟植物中分離出來。式1-14和1-15化合物例如可以從光果甘草(Glycyrrhizaglabra)(歐亞甘草(licorice))中分離出來。本發(fā)明還涉及以上所定義的式I化合物，其作為葡萄糖吸收抑制劑(諸如a-葡糖苷酶抑制劑)、作為高血糖治療和/或控制劑、作為血糖降低試劑、作為血脂降低試劑、作為胰島素敏感劑、作為胰腺/5-細(xì)胞功能改進(jìn)劑、作為肝糖生成抑制劑、作為胰島素模擬試劑和/或作為胰島素釋放增強(qiáng)劑。本發(fā)明還涉及如上所定義的式I化合物制造用于治療非自體免疫性2型糖尿病和/或X綜合征的組合物的用途。所述組合物優(yōu)選作為葡萄糖吸收抑制劑(諸如仏葡糖苷酶抑制劑)、作為高血糖治療和/或控制劑、作為血糖降低試劑、作為血脂降低試劑、作為胰島素敏感劑、作為胰腺/3-細(xì)胞功能改進(jìn)劑、作為肝糖生成抑制劑、作為胰島素模擬試劑和/或作為胰島素釋放增強(qiáng)劑。本發(fā)明的其它目的在于提供一種膳食組合物，所述組合物含有至少一種如上所定義及優(yōu)選形式的I化合物。術(shù)語"膳食組合物"包括任意類型(強(qiáng)化)食品、(強(qiáng)化)(動物)飼料和飲料，還包括臨床營養(yǎng)品、膳食補(bǔ)充劑以及相應(yīng)的添加劑食品添加劑、飲料添加劑和飼料添加劑。還包括功能食品/飼料，即采用維生素、或醫(yī)藥品增強(qiáng)以進(jìn)一步提供特定健康益處的食品/飼料；以及營養(yǎng)藥物，即藥丸，或其它具有營養(yǎng)價值的醫(yī)藥產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明的膳食組合物還可以包含保護(hù)性水膠體(例如，樹膠、蛋白質(zhì)、經(jīng)改性的淀粉)、粘結(jié)劑、成膜劑、封裝劑/材料、壁/殼材料、基質(zhì)化合物、包衣、乳化劑、表面活性劑、增溶劑(油、脂肪、蠟、卵磷脂等)、吸附劑、載劑、填料、共化合物(co-compounds)、分散劑、潤濕劑、加工助劑(溶劑)、流動劑、掩味劑、增重劑、膠質(zhì)化劑、凝膠形成試劑、抗氧劑和抗菌劑。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種藥物組合物，該藥物組合物包括至少一種如上所定義及優(yōu)選形式的式I化合物和常規(guī)藥學(xué)載劑。除了藥學(xué)上可接收載劑和至少一種其中W至R"及優(yōu)選形式如上定義的式i化合物以外，根te本發(fā)明的藥物組合物還可以包含常規(guī)藥學(xué)添加劑和佐劑、賦形劑或稀釋劑，包括，但不限于，水、任何來源的明膠、植物膠、木質(zhì)素磺酸鹽、滑石、糖、淀粉、阿拉伯樹膠、植物油、聚亞垸基二醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖劑、潤滑劑、著色劑、潤濕劑、填料等。載劑材料可以是有機(jī)或無機(jī)惰性載體材料，其適于口服/腸胃外/可注射給藥。根據(jù)本發(fā)明的膳食和藥物組合物可以是適于施予動物體(包括人體)的任何蓋侖(galenic)形式，尤其是通常用于口服的任意形式，例如，固體形式，諸如食品或詞料(添加劑/補(bǔ)充劑)、食品或飼料預(yù)混物、強(qiáng)化食品或飼料、片劑、丸劑、顆粒、糖衣丸、膠囊和諸如粉末和藥片的泡騰劑；液體形式，諸如溶液、乳液或懸浮液(如，飲料、糊狀物和油狀懸浮液)。糊狀物可以填充到硬殼或軟殼膠囊中，其中該膠囊的基質(zhì)為(魚、豬、家禽、牛)明膠、植物蛋白或木質(zhì)素磺酸鹽。其它應(yīng)用形式的例子為，透皮給藥、腸胃外給藥或可注射給藥。膳食和藥物組合物可以是可控(延遲)釋放劑型。強(qiáng)化食品的例子是壓縮干糧、烤制品，諸如蛋糕和餅干。飲料包括不含酒精飲品和酒精飲品，以及能夠加到飲用水和液體食品中的液體制劑。不含酒精飲品是，例如軟飲品、運動型飲品、果汁、檸檬水、類水飲品(near-waterdrink)(即低卡路里水基飲品)、茶和奶飲品。液體食品是，例如湯和奶制品。因此，其中W至R"及優(yōu)選形式如上定義的式I化合物；含有上述化合物的植物原料和植物提取物(混合物)(其中，所述化合物的含量，基于植物原料或提取物的總重，優(yōu)選為至少50重量％，更優(yōu)選為至少70重量％，甚至更優(yōu)選為至少90重量％);和含有上述化合物的膳食/藥物組合物適于治療包括人類的哺乳動物。因此，本發(fā)明涉及用于治療包括人類的哺乳動物中的非自體免疫性2型糖尿病和/或X綜合征的方法，所述方法包括將有效量的上述式I化合物施予需要所述化合物的哺乳動物的步驟，所述哺乳動物包括人類。在本發(fā)明的上下文中哺乳動物包括人類。除人類以外的哺乳動物的優(yōu)選例子是，狗、貓、天竺鼠C(杰克)兔、野兔、白鼬、馬和反芻動物(牛、綿羊和山羊)。對于人類，用于本發(fā)明的目的的其中W至R^及優(yōu)選形式如上定義的式I化合物的適當(dāng)日劑量可以在每天0.01mg每kg體重至50mg每kg體重的范圍內(nèi)。更優(yōu)選的日劑量在0.1至25mg每kg體重的范圍內(nèi)，尤其優(yōu)選的日劑量在0.3至7mg每kg體重的范圍內(nèi)。由此可以計算含有上述式I化合物的植物原料或植物提取物的量。在人用固體劑量單位制劑中，其中R1至R10及優(yōu)選形式如上定義的式I化合物的適當(dāng)用量為0.25mg至1000mg，優(yōu)選為2mg至200mg每劑量單位。在膳食組合物，尤其在人用食品和飲料中，其中R1至R10及優(yōu)選形式如上定義的式I化合物的適當(dāng)用量，基于食品或飲料的總重，為0.5mgZkg至100g/kg，優(yōu)選為5mg/kg至10g/kg，更優(yōu)選為50mg/kg至2g/kg。在本發(fā)明優(yōu)選實施方式中的食品和飲品中，其中R1至R10及優(yōu)選形式如上定義的式I化合物的量可以為0.7至4000mg每份。對于除人類以外的動物，用于本發(fā)明的目的的上述具有R1至R10及其優(yōu)選形式如上定義的式I化合物的適當(dāng)日劑量，可以在每天O.OOlmg每kg體重至2000mg每kg體重的范圍內(nèi)。更優(yōu)選的日劑量為0.01mg至1000mg每kg體重，尤其優(yōu)選的日劑量為0.1mg至500mg每kg體重。本發(fā)明還涉及其中R1至R10及優(yōu)選形式如上定義的式I化合物，尤其涉及如表0中所定義的1-2、1-7、1-8、1-9、1-13、1-14、1-15、1-17和1-19化合物，以及上述化合物作為藥物的用途。本發(fā)明現(xiàn)在通過如下實施例進(jìn)一步闡述。實施例使用以下縮略語BW二體重DMEM=Dulbecco改良伊格爾氏培養(yǎng)基DMSO二二甲基亞砜FBS二胎牛血清2-DG-二脫氧葡萄糖3[H]-2-DG二氚代2-脫氧葡萄糖HBS=Hanks平衡鹽溶液OilRedO二溶劑Red27(CAS-No.1320-06-5)PBS二磷酸鹽緩沖溶液OD二光學(xué)密度SEM二平均標(biāo)準(zhǔn)誤差FFA二游離脂肪酸GUA二脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取實施例1:式1-13化合物對脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取的影響C3H10T1/2細(xì)胞(ATCCCCL-226)在采用10%FBS培養(yǎng)基補(bǔ)充的DMEM中生長5天至匯合，并采用胰島素、地塞米松和3-異丁基-l-甲基黃噪呤誘導(dǎo)其分化形成脂肪細(xì)胞。分化開始后9天，將細(xì)胞采用式I-13化合物以表1中所示不同濃度處理48小時。葡萄葡萄糖攝取利用放射性2-脫氧葡萄糖(10/zM在HBS中的2-DG+0.5^Ci/ml3[H]-2-DG)進(jìn)行測定，測量在沒有胰島素的情況下葡萄糖攝取?；鶞?zhǔn)葡萄糖攝取隨著采用式I-13化合物進(jìn)行的48小時處理以劑量依賴方式增加(表l)。作為陽性對照，以表1中所示濃度使用己知的環(huán)格列酮。實施例2:式1-15化合fe對脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取的影響C3H10T1/2細(xì)胞的生長、誘導(dǎo)和處理過程與實施例1所述相似，不同之處在于，使用不同濃度的式1-15化合物替代式1-13化合物。如表l中所示，可以探測到基準(zhǔn)葡萄糖攝取增加。表1采用不同化合物處理48小時對葡萄糖攝取的誘導(dǎo)(％對照土SEM)<table><row><column>化合物</column><column>濃度M</column><column>基準(zhǔn)葡萄糖攝取</column></row><row><column></column><column>環(huán)格列酮</column><column>5X10-5</column><column>496.178±61.86</column></row><row><column></column><column>式I-13化合物</column><column>1X1(T6</column><column>97.6±22.91X10-5.94.58土0.952.4Xl(T5128.6±0.895X1CT4194.058±0.05</column></row><row><column></column><column>式I-15化合物</column><column>1X10-6</column><column>105.37±2.211X10-5133.28士23.45Xl(T5116.17±15.962X10-4142.84±18.05</column></row><table>對照C3H10T1/2細(xì)胞采用DMSO處理48小時，所用濃度與經(jīng)化合物處理的細(xì)胞相同，結(jié)果設(shè)為100%。實施例3:式I-13化合物對脂肪細(xì)胞分化的影響如實施例1所述，C3H10T1/2細(xì)胞生長至匯合，然后在不同濃度下單獨用胰島素處理10天(陰性對照)或用胰島素和式1-13化合物的混合物處理10天(見表2)，其中每48小時重新供應(yīng)新培養(yǎng)基和化合物。處理IO天后，細(xì)胞如下采用OilRedO染色細(xì)胞在PBS中洗滌兩次，然后在室溫下在10%福爾馬林中固定1小時。除去福爾馬林后，將200^1OilRedO染色溶液(0.5%w/vOilRedO原料液和水的3:2混合物)施加到每個孔中。細(xì)胞在室溫下培養(yǎng)20分鐘，在PBS中洗滌兩次，并采用300W異丙醇/孔培養(yǎng)10分鐘，用于萃取OilRedO。通過測量在540nm處的吸收率(平均OD)來確定OilRedO的量。如由OilRedO的更fe著色的量所表示的，采用胰島素和式I-13化合物共同處理C3H10Tl/2細(xì)胞使得細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞的程度高于單獨用胰島素處理的程度(表2)。表2采用式1-13化合物處理10天對脂肪細(xì)胞分化的誘導(dǎo)<table><row><column>化合物</column><column>平均OD±SEM</column></row><row><column>胰島素(1x10-77M)</column><column>0.28±0.03</column></row><row><column>胰島素(1X10-7M)+式1-13化合物(1X10-5M)</column><column>0.69士0.019</column></row><table>實施例4:式1-14化合物對脂肪細(xì)胞分化的影響如實施例4中所述，使C3H10Tl/2細(xì)胞生長并進(jìn)行處理，不同之處在于，使用式1-14化合物替代式1-13化合物。如實施例4中所示，利用CWRedO試驗測量脂肪細(xì)胞的分化。采用胰島素和式1-14化合物共同處理C3H10T1/2細(xì)胞使得細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞的程度高于單獨用胰島素處理的程度(表3)。實施例5:式1-15化合物對脂肪細(xì)胞分化的影響如實施例4中所述，使C3H10T1Z2細(xì)胞生長并進(jìn)行處理，不同之處在于，使用式1-15化合物替代式1-13化合物。如實施例4中所示，利用OURed0試驗測量脂肪細(xì)胞的分化。采用胰島素和式1-15化合物共同處理C3H10T1/2細(xì)胞使得細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞的程度高于單獨用胰島素處理的程度(表3)。表3采用式1-14化合物或式1-15化合物處理10天對脂肪細(xì)胞分化的誘導(dǎo)<table><row><column>化合物</column><column>平均OD士SEM</column></row><row><column>胰島素(1X10-T7M)</column><column>0.28士0.030</column></row><row><column>胰島素(1X10-T7M)+式1-14化合物(1X10-5M)</column><column>0.45士0.037</column></row><row><column>胰島素(1X10-7M)+式1-15化合物(1X10-5M</column><column>)0.53±0.025</column></row><row><column>胰島素(1X10—7M)+式1-15化合物(5X10-T5M)</column><column>0.53±0.017</column></row><row><column>胰島素(1X1CT7M)+式1-15化合物(2X10—4M)</column><column>0.34士0.087</column></row><table>實施例6:式1-13化合物對葡萄糖耐受的影響在作為具有嚴(yán)重高血糖的晚期2型糖尿病模型的C57BLKS/Jdb/db小鼠(n=10/組)中進(jìn)行14天研究，測定式I-13化合物對葡萄糖耐受的功效。雄性db/db小鼠得自Jackson實驗室(BarHarbor，ME，USA)。實驗中使用8周大的成年小鼠。小鼠單獨住在帶有褥墊的塑料籠中，并允許自由獲取標(biāo)準(zhǔn)鼠食和自來水。控制動物房間的溫度(24°C)、濕度(55%)和光線(12小時亮-黑循環(huán))。動物被隨機(jī)分成兩組，并且，一組動物以200mg/kgBW/天的劑量被口服給藥式1-13化合物14天。治療14天后，測定被飼動物血液中的葡萄糖濃度，該動物未受食物限制。在治療10天后，進(jìn)行口服葡萄糖耐受測試(OGTT)。對于OGTT，小鼠禁食整夜，然后口服1g葡萄糖/kgBW溶液。在口服葡萄糖以前和服用葡萄糖以后15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、150分鐘、180分鐘以后，抽取血樣用于確定血糖水平，然后測定曲線下面積。通過血糖儀(GIucotrendPremium,RocheDiagnostics,Rotkreuz，Switzerland)測量血糖。對于OGTT測試，血糖水平和AUC總結(jié)在表4中。在采用式1-13化合物治療14天后，被詞動物(如上)的葡萄糖和游離脂肪酸(FFA)水平降低了。在采用式1-13化合物治療10天后，空腹動物(即整夜禁食的動物)(如上)的葡萄糖水平與未經(jīng)治療的對照組相比降低了。在OGTT測試過程中，采用式1-13化合物治療的動物的血糖水平比與對照組比較的所有點都低。因而，式I-13化合物顯著降低了第10天的OGTT(lg葡萄糖/kg體重)的葡萄糖AUC表4采用式1-13化合物治療的db/db小鼠的血糖水平<table>complextableseeoriginalpage18</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物其中，R1是H、CH3或OCH3；R3＝H、OH、CH3、OCH3或苯甲酰氧基；R4＝HR5＝H或OH；R6＝H或OCH3；R7＝H、CH3、OCH3、肉桂酰氧基或(3，4，5-三甲氧基)-苯甲酰氧基；R8＝H、OH、CH3或OCH3；或R7和R8一起形成基團(tuán)O-CH2-O；R9＝H或OCH3；R10＝H或N-乙?；?N-甲基-2-氨基乙基；所述化合物作為藥物，用于治療非自體免疫性2型糖尿病和/或X綜合征。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自化合物1-1至1-19組成的組，其中，化合物1-1至1-19中的基團(tuán)W至R^具有如下含義No.R-lR-3R-4R-5R-6R-7R-8R-9R-101-1HCH3HHOCH3HHOCH3H1-2HCH3HHOCH3HOCH3HH1-3HOHHHHHOCH3HHI畫4HHHHHHOHHH1-5HHHHHCH3HHH1-6CH3HHHHHHHH1-7HHHHHHCH3HH1-8HCH3HHHHOCH3HH1-9HHHHHHCH3HH1-10OCH3OHHHHHOHHHI-llOCH3OCH3HOH'HHHHH1-12OCH3OCH3HOHHHHHH1-13HOCH3HHOCH30-CH2—OHN-乙?；?N-甲基-2-氨基乙基1-14HOCH3HHH肉桂酰氧基HHH1-15H苯甲酰氧基HHHOCH3〇CH3HH1-16HOCH3HHOCH3HHOCH3H1-17HHHHOCH30-CH2—0HN-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基1-18HOCH3HHHHOHHH1-19HOCH3HHH(3,4,5-三甲HHH氧基)苯甲酰氧基3.如權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中，所述化合物選自由權(quán)利要求2所定義的化合物1-2、1-7、1-8、1-9、1-13、1-14、1-15、I-17和I-19組成的組。4.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中，所述化合物選自化合物I-13至1-15組成的組，其中，所述式I-13化合物中，R1=R4=R5=R9=H，R3=R6=OCH3，117和RS—起形成基團(tuán)0-CH2-0且R1Q=N-乙?；?N-甲基-2-氨基乙基；所述式I-14化合物中，R1=R4=R5=E6=R8=R9=R10=H，R3=0CH3且R、肉桂酰氧基；所述式1-15化合物中，R1=R4=R5=R6=R9=R10=t:，R7=R8=0ch3且r^苯甲酰氧基。5.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中，R^H或OCH3，或R3=H、OCH3或苯甲酰氧基，或R5=H，或R7=H、OCH3或肉桂酰氧基，R8=H、CH3、OCH3，或R7和rS—起形成基團(tuán)0-CH2-O，或R9=h。6.如權(quán)利要求1或4所述的式I化合物，其中，R4、RS和W都是氫。7.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中，R^H或OCH3，且R3=H、OCH3或苯甲酰氧基，且R5=H，且R7=H、OCH3或肉桂酰氧基，RS=H、CH3、OCH3，或117和118—起形成基團(tuán)O-CHrO，且R9=H。8.如權(quán)利要求1、4或5所述的式I化合物，其中，R^H或OCH3，優(yōu)選《或R3二H或OCH3，或R^H或OCH3，或9.如權(quán)利要求1、4、5或6所述的式I化合物，其中，R、H或OCH3，優(yōu)選=11，且R3二H或OCH3，且RS二H或OCH3，且R10=H。10.如前述權(quán)利要求中任一項所定義的式I化合物，根據(jù)權(quán)利要求l所述作為葡萄糖吸收抑制劑，諸如a-葡糖苷酶抑制劑，作為高血糖治療和/或控制劑，作為血糖降低試劑，作為血脂降低試劑，作為胰島素敏感劑，作為胰腺/3-細(xì)胞功能改進(jìn)劑，作為肝糖生成抑制劑，作為胰島素模擬試劑和/或作為胰島素釋放增強(qiáng)劑。11.如權(quán)利要求1至9中一項或多項所定義的式I化合物制造用于治療非自體免疫型2型糖尿病和/或X綜合征的組合物的用途。12.如權(quán)利要求11所述的用途，其中，所述組合物用于作為葡萄糖吸收抑制劑，諸如a-葡糖苷酶抑制劑，作為高血糖治療和/或控制劑，作為血糖降低試劑，作為血脂降低試劑，作為胰島素敏感劑，作為胰腺/3-細(xì)胞功能改進(jìn)劑，作為肝糖生成抑制劑，作為胰島素模擬試劑和/或作為胰島素釋放增強(qiáng)劑。13.—種膳食組合物，所述組合物含有至少一種權(quán)利要求1至9中一項或多項所定義的式I化合物。14.如權(quán)利要求13所述的膳食組合物，其中，所述式I化合物選自由權(quán)利要求4所定義的式1-13至1-15化合物組成的組。15.—種藥物組合物，所述組合物含有至少一種權(quán)利要求1至9中一項或多項所定義的式I化合物和常規(guī)藥學(xué)載劑。16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中，所述式I化合物選自由權(quán)利要求4所定義的式1-13至1-15化合物組成的組。17.—種用于治療包括人類在內(nèi)的動物的非自體免疫性2型糖尿病和/或X綜合征的方法，所述方法包括，將有效劑量的權(quán)利要求1至9中一項或多項所定義的式I化合物施予需要所述化合物的動物的歩驟，所述動物包括人類。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述動物是人類、寵物動物或農(nóng)場動物。19.如權(quán)利要求1至9中任意一項所定義的化合物。20.如權(quán)利要求1至9中任意一項所定義的式I化合物，所述化合物作為藥物。21.如權(quán)利要求2中所定義的化合物I-2、1-7、1-8、1-9、1-13、1-14、I-15、1-17禾卩1-19。22.如權(quán)利要求2中所定義的化合物I-2、1-7、1-8、1-9、1-13、1-14、I-15、1-17和1-19，所述化合物作為藥物。全文摘要本發(fā)明涉及了一種式(I)化合物，其中，R¹是H、CH₃或OCH₃；R³＝H、OH、CH₃、OCH₃、O-葡萄糖或苯甲酰氧基；R⁴＝H；R⁵＝H或OH；R⁶＝H或OCH₃；R⁷＝H、CH₃、OCH₃、肉桂酰氧基或(3，4，5-三甲氧基)-苯甲酰氧基；R⁸＝H、OH、CH₃或OCH₃；或R⁷和R⁸一起形成基團(tuán)O-CH₂-O；R⁹＝H或OCH₃；R¹⁰＝H或N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基；本發(fā)明涉及上述化合物作為藥物，用于治療非自體免疫性2型糖尿病和/或X綜合征；涉及含有上述化合物的膳食組合物和藥物組合物；涉及用于治療包括人類在內(nèi)動物的非自體免疫性2型糖尿病和/或X綜合征的方法，所述方法包括，將有效劑量的式(I)化合物施予需要所述化合物的動物的步驟，所述動物包括人類。文檔編號C07H15/04GK101208351SQ200680022800公開日2008年6月25日申請日期2006年6月23日優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日發(fā)明者丹尼爾·德'歐拉茲,丹尼爾·雷德爾斯多夫,克利斯托弗·維瑞里,卡林·威茲,安托恩·德賽茨厄,戈德·斯庫勒,斯文·沃爾夫拉姆,迎·王-史密特申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司