專利名稱：治療免疫炎性疾病的聯(lián)合療法的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及免疫炎性疾病的治療。
免疫炎性疾病的特征在于人體免疫防御的不合適的激活。不是靶向感染性侵襲，免疫反應靶向和損傷人體自身組織或者移植的組織。免疫系統(tǒng)靶向的組織隨疾病而變化。例如，在多發(fā)性硬化癥中，免疫反應指向神經(jīng)組織，而在Crohn’s病中則靶向消化道。免疫炎性疾病影響數(shù)以百萬計的患者并且包括癥狀，例如哮喘、變應性眼內(nèi)炎性疾病、關節(jié)炎、特應性皮炎、變應性濕疹、糖尿病、溶血性貧血、炎性皮膚病、炎性腸疾病或胃腸道疾病(例如Crohn’s病和潰瘍性結腸炎)、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、瘙癢癥/炎癥、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、肝硬變和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
免疫炎性疾病的現(xiàn)行治療方案通常依賴于免疫抑制劑。這些藥物的有效性可以變化并且它們的用途經(jīng)常伴發(fā)不良的副作用。因此，需要用于治療免疫炎性疾病的改進的治療藥物和方法。
發(fā)明概述我們已發(fā)現(xiàn)非甾體親免素依賴的免疫抑制劑(NsIDI)(例如環(huán)孢菌素A)和非甾體親免素依賴的免疫抑制增強劑(NsIDIE)(例如選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)，三環(huán)類抗抑郁藥、苯氧基苯酚、抗組胺藥、吩噻嗪或者μ阿片受體激動劑)的組合在抑制促炎細胞因子分泌中比單獨使用兩者當中的一種更有效。因此，NsIDI和NsIDIE的組合以及它們的結構或者功能類似物可被用于本發(fā)明的抗免疫炎性疾病組合物。
用于本發(fā)明的化合物包括在此描述的那些以它們藥學上可接受的形式中的任一種存在的化合物，包括它們的異構體例如非對映體和對映體、鹽、酯、溶劑合物和多晶形，以及在此描述的化合物的外消旋混合物和純的異構體。
一方面、本發(fā)明一般特征在于包含以一起足以減少促炎細胞因子體內(nèi)分泌或產(chǎn)生或者治療免疫炎性疾病的量存在的非甾體親免素依賴的免疫抑制劑(NsIDI)和NsIDI增強劑(NsIDIE)的組合物。
任選地，組合物另外包含非甾體抗炎藥(NSAID)、COX-2抑制劑、生物學的疾病調(diào)修的抗風濕藥(DMARD)、黃嘌呤類、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、視黃醛衍生物或者5-氨基水楊酸。
本發(fā)明也提供減少患者體內(nèi)促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，方法包括同時或者14天內(nèi)各自給予患者的以足以減少患者體內(nèi)促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的量存在的非甾體親免素依賴的免疫抑制劑(NsIDI)和NsIDI增強劑(NsIDIE)的組合物。
本發(fā)明特征也在于減少患者體內(nèi)促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的方法。方法包括同時或者14天內(nèi)各自給予患者的以足以減少患者體內(nèi)促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的量存在的NsIDI和NsIDIE。
另外，本發(fā)明特征在于治療已經(jīng)確診或者處于發(fā)展中的免疫炎性疾病風險下的患者的方法。方法包括同時或者14天內(nèi)各自給予患者以足以治療患者的量存在的NsIDI和NsIDIE。
本發(fā)明特征也在于減少細胞(例如，體內(nèi)哺乳動物細胞)內(nèi)促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的方法。方法包括使細胞同時或者14天內(nèi)各自與以足以減少體內(nèi)細胞促炎細胞因子分泌或產(chǎn)生的量存在的NsIDI和NsIDIE接觸。
本發(fā)明另外提供包含NsIDI和NsIDIE的組合物的藥劑盒和給予已經(jīng)確診或者處于發(fā)展中的免疫炎性疾病風險下的患者組合物的說明書。
本發(fā)明也提供包含NsIDI和NsIDIE的藥劑盒和給予已經(jīng)確診或者處于發(fā)展中的免疫炎性疾病風險下的患者NsIDI和NsIDIE的說明書。
本發(fā)明也提供包含NsIDI的藥劑盒和和給予已經(jīng)確診或者處于發(fā)展中的免疫炎性疾病風險下的患者NsIDI和NsIDIE的說明書。
另外，本發(fā)明提供包含NsIDIE的藥劑盒，和給予已經(jīng)確診或者處于發(fā)展中的免疫炎性疾病風險下的患者NsIDI和NsIDIE的說明書。
本發(fā)明特征也在于鑒定用于抑制需要此種治療的患者體內(nèi)促炎細胞因子分泌的化合物的組合物的方法。方法包括使細胞體外與NsIDI和候選化合物接觸；和(b)測定相對與NsIDI接觸而非與候選化合物接觸的細胞，或者相對與候選化合物接觸而非與NsIDI接觸的細胞，NsIDI和候選化合物的組合是否減少被刺激以分泌細胞因子的血液細胞中的細胞因子水平，其中細胞因子水平的減少鑒定這樣的組合為用于治療需要此種治療的患者的組合。
在任何先前方面的優(yōu)選實施方案中，NsIDI為例如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司或者ISAtx247，或者FK506-結合蛋白，例如雷帕霉素或者依維莫司。
在任何先前方面的優(yōu)選實施方案中，NsIDI增強劑(NsIDIE)為例如選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)、三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、苯氧基苯酚、抗組胺藥、吩噻嗪或者μ阿片受體激動劑。
“非甾體親免素依賴的免疫抑制劑”或者“NsIDI”意指減少促炎細胞因子產(chǎn)生或分泌、結合親免素或者引起促炎反應負調(diào)節(jié)的任何非甾體藥物。NsIDIs包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司以及抑制鈣調(diào)素磷酸酶活性的其它藥物(肽類、肽片段、化學修飾肽或者肽模擬物)。NsIDIs也包括雷帕霉素(西羅莫司)和依維莫司，后者結合于FK506-結合蛋白、FKBP-12，并且阻斷抗原誘導的白血細胞增殖和細胞因子分泌。
“非甾體親免素依賴的免疫抑制增強劑”或者“NsIDIE”意指增加非甾體親免素依賴的免疫抑制劑效力的任何化合物。NsIDIEs包括選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、苯氧基苯酚(例如，三氯生)、抗組胺藥、吩噻嗪類和μ阿片受體激動劑。
“抗組胺藥”意指阻斷組胺作用的化合物?？菇M胺藥的類型包括(但不限于)乙醇胺類、乙二胺、吩噻嗪、烷基胺類、哌嗪類和哌啶類。
“選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑”或者“SSRI”意指具有以下作用的各類化合物的任何成員，(i)通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元抑制5-羥色胺攝取，(ii)具有10nM或者更小的抑制常數(shù)(Ki)，和(iii)對5-羥色胺具有高于對去甲腎上腺素的選擇性(即Ki(去甲腎上腺素)與Ki(5-羥色胺)的比率大于100)。通常，SSRIs當用作抗抑郁藥時以大于10mg每天的劑量給藥。在此描述用于本發(fā)明的示例性SSRIs。
“三環(huán)類抗抑郁藥”或者“TCA”意指具有以下式(I)、(II)、(III)或者(IV)之一的化合物
其中每一個X獨立為H、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3或者OCH2CH3，Y為CH2、O、NH、S(O)0-2、(CH2)3、(CH)2、CH2O、CH2NH、CHN或者CH2S，Z為C或者S，A為分支或者未分支的、飽和的或者單-不飽和的具有3-6個碳的烴鏈，每一個B獨立為H、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3或者OCX2CX3，并且D為CH2、O、NH、S(O)0-2。
在優(yōu)選的實施方案中，每一個X獨立為H、Cl或者F，Y為(CH2)2，Z為C，A為(CH2)3，和每一個B獨立為H、Cl或者F。
示例性三環(huán)類抗抑郁藥為馬普替林、阿莫沙平、8-羥基阿莫沙平、7-羥基阿莫沙平、洛沙平、琥珀酸洛沙平、鹽酸洛沙平、8-羥基洛沙平、阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明、地昔帕明、去甲替林和普羅替林。
“皮質(zhì)類固醇”意指任何天然來源或者合成的化合物，其特征在于氫化的環(huán)戊烷并菲烷環(huán)系統(tǒng)且具有免疫抑制和/或抗炎活性。天然來源的皮質(zhì)類固醇通常由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生。合成的皮質(zhì)類固醇可以被鹵化。在此提供皮質(zhì)類固醇的實例。
“小分子免疫調(diào)節(jié)劑”意指非甾體的非-NsIDI化合物，其減少促炎細胞因子產(chǎn)生或分泌，引起促炎反應負調(diào)節(jié)或者另外以親免素-獨立方式調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。示例性小分子免疫調(diào)節(jié)劑為p38 MAP激酶抑制劑例如VX 702(Vertex Pharmaceuticals)、SCIO 469(Scios)、doramapimod(Boehringer Ingelheim)、RO 30201195(Roche)和SCIO323(Scios)、TACE抑制劑例如DPC 333(Bristol Myers Squibb)、ICE抑制劑例如pranalcasan(Vertex Pharmaceuticals)和IMPDH抑制劑例如麥考酚酸酯(Roche)和merimepodib(Vertex Pharmaceuticals)。
“低劑量”意指比對治療任何人疾病或病癥所給定的給藥途徑配制的具體化合物的最低標準推薦劑量至少小5％(例如，至少10％、20％、50％、80％、90％或者甚至95％)。例如對通過吸入給藥配制的皮質(zhì)類固醇的低劑量不同于用于口服給藥配制的皮質(zhì)類固醇的低劑量。
“高劑量”意指比對治療任何人疾病或病癥的具體化合物的最高標準推薦劑量大至少5％(例如，至少10％、20％、50％、100％、200％或者甚至300％)。
“中劑量”意指介于低劑量和高劑量之間的劑量。
“治療”意指給予或者開具用于治療或者預防免疫炎性疾病的藥用組合物的處方。
“患者”意指任何動物(例如，人)?？刹捎帽景l(fā)明方法、組合物和藥劑盒治療的其它動物包括馬、犬、貓、豬、山羊、兔、倉鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、綿羊、牛、魚和鳥。在本發(fā)明的一個實施方案中，采用在此描述的SSRI或者TCA治療的患者不患有臨床抑郁癥、焦慮癥或者恐慌癥、強迫觀念與行為人格障礙、酒精中毒、飲食紊亂、注意力缺乏癥、邊緣人格障礙(borderlinepersonality disorder)、睡眠障礙、頭痛、經(jīng)前期綜合征、不規(guī)則心跳、精神分裂癥、圖雷特氏綜合征或者恐怖癥。
“足夠的量”意指以臨床相關的方式治療或者預防免疫炎性疾病需要的本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒中的化合物的量。用于實踐本發(fā)明治療由免疫炎性疾病引起的或者歸因于免疫炎性疾病的病癥的活性化合物的足夠的量依給藥方式、患者的年齡、體重和一般健康而變化。歸根到底，開處方者將確定合適的量和給藥方案。
“更有效”意指方法、組合物或藥劑盒呈現(xiàn)更大的效力、具有更小的毒性、更安全、更便利、更有耐受性，或者更便宜，或者提供與之比較的另一種方法、組合物或藥劑盒更有治療滿意度。熟練的醫(yī)師采用適用于所給出的適應癥的任何標準方法可測量效力。
術語“免疫炎性疾病”包括多種病癥，包括自身免疫性疾病、增殖性皮膚疾病和炎性皮膚病。免疫炎性疾病導致健康組織經(jīng)炎癥過程破壞，免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常和有害的細胞增殖。免疫炎性疾病的實例為普通粉刺、急性呼吸窘迫綜合征、阿狄森氏病、變應性鼻炎、變應性眼炎疾病、與ANCA有關的小血管脈管炎、關節(jié)強直性脊椎炎、關節(jié)炎、哮喘、動脈粥樣硬化、特應性皮炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、貝切特氏病、貝爾氏麻痹、大皰性類天皰瘡、腦缺血、慢性阻塞性肺疾病、肝硬變、科根氏綜合征、接觸性皮炎、COPD、Crohn’s病、庫興氏綜合征、皮膚肌炎、糖尿病、盤狀紅斑狼瘡、嗜酸性筋膜炎、結節(jié)性紅斑、剝脫性皮炎、纖維肌痛、病灶性腎小球硬化癥、病灶性腎小球節(jié)段硬化癥、顳動脈炎、痛風、痛風性關節(jié)炎、移植物抗宿主疾病、手部濕疹、過敏性紫癜、妊娠性皰疹、多毛癥、特發(fā)性角膜-硬化癥、特發(fā)性肺纖維化、特發(fā)性血小板低下性紫斑、免疫性血小板低下性紫斑、炎性腸疾病或胃腸道疾病、炎性皮膚病、扁平苔蘚、狼瘡性腎炎、淋巴瘤氣管支氣管炎、黃斑水腫、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、肌炎、非特異性纖維化肺病、骨關節(jié)炎、胰腺炎、妊娠性天皰疹、尋常性天皰瘡、牙周炎、結節(jié)性多動脈炎、風濕性多肌痛、陰囊瘙癢、瘙癢癥/炎癥、牛皮癬、牛皮癬性關節(jié)炎、肺組織胞漿菌病、類風濕性關節(jié)炎、再發(fā)性多發(fā)性軟骨炎、肉樣瘤病引起的酒渣鼻、硬化病引起的酒渣鼻、斯威特氏綜合征引起的酒渣鼻、系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的酒渣鼻、蕁麻疹引起的酒渣鼻、與帶狀皰疹有關的疼痛引起的酒渣鼻、肉樣瘤病、硬皮病、腎小球節(jié)段硬化癥、膿毒性休克綜合征、肩周腱炎(shoulder tendinitis)或者滑囊炎、斯耶格倫氏綜合征、斯提耳氏病、中風誘發(fā)的腦細胞死亡、斯威特氏綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、全身性硬皮病、高安氏動脈炎、顳動脈炎、毒性上皮壞死、移植物排斥和與移植物排斥有關的綜合征、結核病、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、脈管炎和韋格內(nèi)氏肉芽腫病。
“非皮膚炎性疾病”包括例如類風濕性關節(jié)炎、炎性腸疾病、哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
“皮膚炎性疾病”或者“炎性皮膚病”包括例如牛皮癬、急性熱性嗜中性白細胞皮膚病、濕疹(干性濕疹、干瘡、汗皰性濕疹)、漿細胞性局限性龜頭炎、陰莖頭包皮炎、貝切特氏病、離心性環(huán)形紅斑、持久性變色紅斑、多形紅斑、環(huán)形肉芽腫、光澤苔癬、扁平苔癬、硬化萎縮苔癬、單純慢性苔癬、小棘苔癬、錢幣狀皮炎、壞疽性膿皮癥、肉樣瘤病、角化性丘疹角層下膿皰癥、蕁麻疹和一過性棘融解性皮膚癥。
“增殖性皮膚病”意指良性和惡性疾病，其特征在于加速上皮或者真皮的細胞分化。增殖性皮膚病的實例為牛皮癬、特應性皮炎、非特應性皮炎、原發(fā)性刺激性接觸性皮炎、變應性接觸性皮炎、皮膚的基底和鱗狀細胞癌、板層狀魚鱗病、表皮松懈性角化過度、惡化前的角化病、痤瘡和脂溢性皮炎。
本領域技術人員應意識到具體的疾病、紊亂或者病癥的特征可以為增殖皮膚疾病和炎性皮膚病兩者。這樣的疾病的一個實例為牛皮癬。
“持續(xù)釋放”或者“控制釋放”意指治療學上的活性成分在控制的速率下自制劑中釋放以至于在例如約12-24小時的延長的時間范圍內(nèi)維持成分的治療有效的血液水平(但在毒性水平以下)，因此，提供例如12小時或者24小時劑型。
在本發(fā)明化合物的一般描述中，取代基中具體類型的原子數(shù)目通常作為一個范圍給出，例如含1-7個碳原子的烷基或者C1-7烷基。參照這樣的范圍打算包括在具體范圍內(nèi)具有每一個整數(shù)的原子的具體的基團。例如，1-7個碳原子的烷基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6和C7中的每一個。C1-7雜烷基例如包括除1或更多個雜原子外，還包括1-7個碳原子?？梢砸灶愃频姆绞街该髟拥钠渌鼣?shù)目和原子的其它類型。
“?；币庵甘絉-C(O)-的化學部分，其中R選自C1-7烷基、C2- 7鏈烯基、C2-7鏈炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基或者C1-7雜烷基。
“烷氧基”意指式-OR的化學取代基，其中R選自C1-7烷基、C2-7鏈烯基、C2-7鏈炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基或者C1-7雜烷基。
“芳氧基”意指式-OR的化學結構，其中R為C6-12芳基。
“C6-12芳基”意指芳族基團，其具有由帶有共軛π電子的碳原子組成的環(huán)系統(tǒng)(例如苯基)。芳基具有6-12個碳原子。芳基可任選包括單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)狀的環(huán)，其中每一個環(huán)要求具有5或6個成員。芳基可以被取代或者未取代。示例性取代基包括烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、鹵化物、氟代烷基、羧基、羥基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、單取代氨基、二取代氨基和季胺基(quaternary amino)。
“酰氨基”意指式-NRR’的化學取代基，其中氮原子為酰胺鍵(例如-C(O)-NRR’)的一部分并且其中R和R’各自獨立選自C1-7烷基、C2- 7鏈烯基、C2-7鏈炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基或者C1-7雜烷基，或者-NRR’形成如上定義的C2-6雜環(huán)基環(huán)，但在它們當中含至少一個氮原子，例如哌啶子基、嗎啉代和氮雜雙環(huán)等。
“鹵化物”或”鹵代”意指溴、氯、碘或者氟。
術語“藥學上可接受的鹽”表示處于正確醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適用于與人和更低級動物相互接觸而不產(chǎn)生不適當?shù)亩拘浴⒋碳ば?、變應性反應等，并且與合理的效益/風險比率相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽為本領域熟知的。在本發(fā)明化合物的最后分離和純化階段，或者另外通過使游離堿官能團與合適的有機酸反應，可就地制備這些鹽。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、枸櫞酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性的堿或者堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等，以及非毒性銨、季銨和胺陽離子，包括(但不限于)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。
在本發(fā)明中使用的化合物包括那些在此描述的它們的藥學上可接受的任何形式，包括在此描述的化合物的異構體，例如非對映體和對映體、鹽、酯、酰胺、硫醚、溶劑合物和它們的多晶形，以及外消旋混合物和純的異構體。作為一個實例，“帕羅西汀”意指游離堿及其任何藥學上可接受的鹽(例如，帕羅西汀馬來酸鹽、帕羅西汀鹽酸鹽半水合物和帕羅西汀甲磺酸鹽)。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點從下面詳細的描述和權利要求書可以明顯地看出。
詳細描述本發(fā)明特征為用于給予有效量的非甾體親免素依賴的免疫抑制劑(NsIDI)例如環(huán)孢菌素和非甾體親免素依賴的免疫抑制增強劑(NSIDIE)例如選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑，三環(huán)類抗抑郁藥、苯氧基苯酚、抗組胺藥、吩噻嗪或者μ阿片受體激動劑的方法、組合物和藥劑盒。
本發(fā)明將在以下得到更詳細描述。
非甾體親免素依賴的免疫抑制劑在一個實施方案中，本發(fā)明特征為使用任選含有皮質(zhì)類固醇或者其它在此描述的藥物的NsIDI和NsIDIE的方法、組合物和藥劑盒。
在健康個體中，免疫系統(tǒng)使用細胞效應子例如B-細胞和T-細胞以靶向傳染性的微生物和異常細胞類型而使正常細胞不受損傷。在患有自身免疫性疾病或器官移植的個體中，激活的T-細胞損害健康組織。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(例如環(huán)孢菌素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素靶向許多類型的免疫調(diào)節(jié)細胞包括T-細胞，并且在器官移植和自身免疫性疾病中抑制免疫應答。
環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素為包含一類環(huán)狀寡肽的用作免疫抑制劑的真菌代謝物。環(huán)孢菌素A及其氘化類似物ISAtx247為包含11個氨基酸的疏水性環(huán)狀多肽。環(huán)孢菌素A與細胞內(nèi)受體親環(huán)素(cyclophilin)結合并形成復合物。環(huán)孢菌素/親環(huán)素復合物結合并抑制鈣調(diào)磷酸酶，一種Ca2+-鈣調(diào)素依賴的絲氨酸-蘇氨酸-特異性蛋白磷酸酶。鈣調(diào)磷酸酶介導T-細胞激活所需要的信號轉(zhuǎn)導事件(在Schreiber等，Cell 70365-368，1991中的綜述)。環(huán)孢菌素及其官能團和結構類似物通過抑制抗原引發(fā)的信號轉(zhuǎn)導抑制T-細胞依賴的免疫應答。這個抑制作用減少促炎細胞因子例如IL-2的表達。
許多環(huán)孢菌素(例如環(huán)孢菌素A、B、C、D、E、F、G、H和I)由真菌產(chǎn)生。環(huán)孢菌素A以商品名NEORAL從Novartis可市售得到。環(huán)孢菌素A結構和官能團類似物包括具有一個或更多個氟化氨基酸的環(huán)孢菌素(例如在美國專利第5227467號中有描述)、具有修飾的氨基酸的環(huán)孢菌素(如在美國專利第5122511和4798823號中所述)和氘化環(huán)孢菌素，如ISAtx247(在美國專利公布第20020132763號中所述)。另外的環(huán)孢菌素類似物在美國專利第6136357、4384996、5284826和5709797號中有描述。環(huán)孢菌素類似物包括(但不限于)D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、正纈氨酸-2-Cs、D-Ala(3-乙酰氨基)-8-Cs、Thr-2-Cs和D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs和D-Ser-8-Cs，其在Cruz等(Antimicrob.Agents Chemother.44143-149，2000)中有描述。
環(huán)孢菌素具有高度的疏水性并且在水存在下(例如與體液接觸時)易于沉淀。提供具有改善的生物利用度的環(huán)孢菌素制劑的方法在美國專利第4388307、6468968、5051402、5342625、5977066和6022852號中有描述。環(huán)孢菌素微乳組合物在美國專利第5866159、5916589、5962014、5962017、6007840和6024978號中有描述。
環(huán)孢菌素可以靜脈或口服給藥，但是口服給藥為優(yōu)選。為了減少環(huán)孢菌素A的疏水性，通常提供一種在乙醇-聚氧乙基化的蓖麻油媒介物中的給藥之前必須稀釋的靜脈環(huán)孢菌素A。環(huán)孢菌素A可例如作為在25mg或100mg片劑或者在100mg/ml口服液中的微乳(NEORALTM)提供。
一般地，患者口服環(huán)孢菌素的劑量隨患者的病況而變化，但是在此提供現(xiàn)有技術領域治療方案的一些標準推薦劑量。經(jīng)歷器官移植的患者一般接受12-15mg/kg/天的量的初始劑量的口服環(huán)孢菌素A。然后劑量逐漸減少5％/每周，直到達到7-12mg/kg/天的維持劑量。對于靜脈給藥，對大多數(shù)患者2-6mg/kg/天是優(yōu)選的。對于被診斷為患有Crohn’s病或者潰瘍性結腸炎的患者，通常給予6-8mg/kg/天的劑量。對于被診斷為患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者，通常給予2.2-6.0mg/kg/天的劑量。對于牛皮癬或類風濕性關節(jié)炎，劑量一般為0.5-4mg/kg/天。其它有用的劑量包括0.5-5mg/kg/天、5-10mg/kg/天、10-15mg/kg/天、15-20mg/kg/天或者20-25mg/kg/天。環(huán)孢菌素通常與其它的免疫抑制劑例如糖皮質(zhì)激素聯(lián)合給藥。在表1中提供另外的制劑。
表1-NsIDIs
圖表符號CsA＝環(huán)孢菌素ARA＝類風濕性關節(jié)炎UC＝潰瘍性結腸炎SLE＝系統(tǒng)性紅斑狼瘡他克莫司他克莫司(PROGRAF，F(xiàn)ujisawa)，也稱作FK506，是一種靶向T-細胞細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑的免疫抑制劑。他克莫司結合于細胞內(nèi)蛋白FK506結合蛋白(FKBP-12)，它與親環(huán)素不是結構相關的(Harding等.Nature 341758-7601，1989；Siekienka等.Nature 341755-757，1989；和Soltoff等.，J.Biol.Chem.26717472-17477，1992)。FKBP/FK506復合物結合于鈣調(diào)磷酸酶并抑制鈣調(diào)磷酸酶的磷酸酶活性。這個抑制作用防止去磷酸化作用和NFAT的核轉(zhuǎn)位，后者為一種引發(fā)對淋巴因子(例如IL-2、γ干擾素)產(chǎn)生和T-細胞活化所需要的基因轉(zhuǎn)錄的核成分。因此，他克莫司抑制T-細胞活化。
他克莫司為由筑波山土壤鏈霉菌屬(Streptomyces tsukubaensis)產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。它抑制免疫系統(tǒng)并且延長移植器官的存活率。目前可獲得口服和注射制劑。他克莫司膠囊在明膠膠囊殼內(nèi)含有0.5mg、1mg或5mg的無水他克莫司。所述注射劑含有在蓖麻油和醇中的5mg無水他克莫司，注射前用9％氯化鈉或5％葡萄糖稀釋。當口服給藥為優(yōu)選時，不能口服膠囊的患者可以接受注射他克莫司。移植后連續(xù)靜脈輸注6小時后，給予開始劑量。
他克莫司和他克莫司類似物由Tanaka等(J.Am.Chem.Soc.，1095031，1987)和在美國專利第4894366、4929611和4956352號中有描述。FK506相關化合物，包括FR-900520、FR-900523和FR-900525，描述于美國專利第5254562號中；O-芳基、O-烷基、O-鏈烯基和O-鏈炔基大環(huán)內(nèi)酯類描述于美國專利第5250678、532248、5693648號中；氨基O-芳基大環(huán)內(nèi)酯類在美國專利第5262533號中有描述；亞烷基大環(huán)內(nèi)酯類描述于美國專利第5284840號中；N-雜芳基、N-烷基雜芳基、N-鏈烯基雜芳基和N-鏈炔基雜芳基大環(huán)內(nèi)酯類在美國專利第5208241號中有描述；氨基大環(huán)內(nèi)酯類及其衍生物描述于美國專利第5208228號中；氟代大環(huán)內(nèi)酯類描述于美國專利第5189042號中；氨基O-烷基、O-鏈烯基和O-鏈炔基大環(huán)內(nèi)酯類在美國專利第5162334號中有描述；以及鹵代大環(huán)內(nèi)酯類在美國專利第5143918號中有描述。
當推薦劑量隨患者的病癥變化時，以下提供在現(xiàn)有技術領域治療方案中使用的標準推薦劑量。被診斷為患有Crohn’s病或者潰瘍性結腸炎的患者被口服給予0.1-0.2mg/kg/天的他克莫司?；加衅鞴僖浦驳幕颊弑灰话憬邮?.1-0.2mg/kg/天的口服他克莫司的劑量。被治療類風濕性關節(jié)炎的患者一般接受1-3mg/天的口服他克莫司。對于牛皮癬的治療，給予患者0.01-0.15mg/kg/天的口服他克莫司。通過每天兩次在損傷的區(qū)域使用含有0.03-0.1％他克莫司的霜劑，可以治療變應性皮炎。接受口服他克莫司膠囊的患者一般在移植6小時后，或者靜脈他克莫司輸注停止后8-12小時內(nèi)接受第一個劑量。其它推薦的他克莫司劑量包括0.005-0.01mg/kg/天、0.01-0.03mg/kg/天、0.03-0.05mg/kg/天、0.05-0.07mg/kg/天、0.07-0.10mg/kg/天、0.10-0.25mg/kg/天或者0.25-0.5mg/kg/天。
他克莫司通過混合功能氧化酶系統(tǒng)，特別是通過細胞色素P-450系統(tǒng)廣泛代謝。主要代謝機制是脫甲基化和羥基化。當多種他克莫司代謝物可能呈現(xiàn)免疫抑制生物活性時，13-脫甲基代謝物被報道與他克莫司具有相同的活性。
吡美莫司和子囊霉素衍生物子囊霉素是FK506的密切相關的結構類似物并且是有效的免疫抑制劑。它結合于FKBP-12并且抑制它的脯氨酸旋轉(zhuǎn)異構酶活性。子囊霉素-FKBP復合物抑制鈣調(diào)磷酸酶，一種2B型磷酸酶。
吡美莫司(也稱作SDZ ASM-981)為子囊霉素的一種33-表-氯代衍生物。它由吸水鏈霉菌子囊霉素變種(Streptomyces hygroscopicus var.Ascomyceitus)菌株產(chǎn)生。象他克莫司一樣，吡美莫司(ELIDELTM，Novartis)結合FKBP-12，抑制鈣調(diào)磷酸酶磷酸酶活性，并且通過阻斷早期的細胞因子轉(zhuǎn)錄抑制T-細胞活化。尤其是吡美莫司抑制IL-2產(chǎn)生和其它促炎細胞因子的釋放。
吡美莫司結構和官能團類似物在美國專利第6384073號中有描述。吡美莫司特別用于治療特應性皮炎。吡美莫司目前可得到1％霜劑。個體的給藥劑量可隨患者的病癥變化時，以下提供一些標準的推薦劑量?？梢?0-60mg/天的量口服給予吡美莫司用于治療牛皮癬或者類風濕性關節(jié)炎。為了治療Crohn’s病或者潰瘍性結腸炎，可以給予80-160mg/天的量的吡美莫司。器官移植的患者可以給予160-240mg/天的吡美莫司。被診斷為患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者可以給予40-120mg/天的吡美莫司。其它有用的吡美莫司劑量包括0.5-5mg/天、5-10mg/天、10-30mg/天、40-80mg/天、80-120mg/天或者甚至120-200mg/天。
雷帕霉素雷帕霉素(RAPAMUNE西羅莫司，Wyeth)為由吸水鏈霉菌(Steptomyces hygroscopicus)產(chǎn)生的環(huán)狀內(nèi)酯。雷帕霉素為抑制T-淋巴細胞活化和增殖的免疫抑制劑。象環(huán)孢菌素、他克莫司和吡美莫司一樣，雷帕霉素與親免素FKBP-12形成復合物，但是雷帕霉素-FKBP-12復合物不抑制鈣調(diào)磷酸酶磷酸酶活性。雷帕霉素-親免素復合物結合并抑制哺乳動物的雷帕霉素靶標(mTOR)，一種細胞周期進展所需要的激酶。mTOR激酶活性的抑制作用阻斷T-淋巴細胞增殖和淋巴因子分泌。
雷帕霉素結構和官能團類似物包括單-和二?；睦着撩顾匮苌?美國專利第4316885號)、雷帕霉素水溶性前藥(美國專利第4650803號)、羧酸酯(PCT公開第WO 92/05179號)、氨基甲酸酯(美國專利第5118678號)、酰胺酯(美國專利第5118678號)、生物素酯(美國專利第5504091號)、氟化酯(美國專利第5100883號)、縮醛(美國專利第5151413號)、甲硅烷基醚(美國專利第5120842號)、雙環(huán)衍生物(美國專利第5120725號)、雷帕霉素二聚體(美國專利第5120727號)、O-芳基、O-烷基、O-鏈烯基和O-鏈炔基衍生物(美國專利第5258389號)和氘化雷帕霉素(美國專利第6503921號)。另外的雷帕霉素類似物在美國專利第5202332和5169851號中有描述。
依維莫司(40-O-(2-羥基乙基)雷帕霉素；CERTICANTM；Novartis)為與雷帕霉素結構相關的免疫抑制大環(huán)內(nèi)酯類，并且已發(fā)現(xiàn)當與環(huán)孢菌素A聯(lián)合給予時對預防急性器官移植排斥特別有效。
雷帕霉素目前可得到用于口服給藥的液體制劑和片劑。RAPAMUNETM液體含有1mg/mL雷帕霉素，給藥前用水或者橙汁稀釋。含有1或2mg雷帕霉素的片劑也是可得到的。優(yōu)選移植后盡快每天一次給予雷帕霉素?？诜o藥后它迅速并完全吸收。一般地，患者的雷帕霉素劑量隨患者的病癥變化，但是以下提供一些標準的推薦劑量。雷帕霉素的初始負荷劑量為6mg。隨后的維持劑量一般為2mg/天?；蛘?，可以使用3mg、5mg、10mg、15mg、20mg或者25mg的負荷劑量，伴隨1mg、3mg、5mg、7mg或10mg每天的維持劑量。在體重少于40kg的患者，一般基于身體表面積調(diào)整雷帕霉素劑量；通常使用3mg/m2/天的負荷劑量和1-mg/m2/天的維持劑量。
肽部分損害鈣調(diào)磷酸酶介導的去磷酸化作用和NFAT的核轉(zhuǎn)位的肽、肽模擬物、肽片段，無論是天然的、合成的還是化學修飾的適用于實踐本發(fā)明。通過抑制NFAT活化和NFAT轉(zhuǎn)錄因子用作鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的肽的實例例如由Aramburu等，Science 2852129-2133，1999)和Aramburu等，Mol.Cell 1627-637，1998)描述。作為一類鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，這些藥物用于本發(fā)明方法。
選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑在一個實施方案中，本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒使用與非甾體親免素依賴的免疫抑制劑(NsIDI)聯(lián)合的選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)或者其結構或官能團類似物。合適的SSRIs包括西立氯胺(例如鹽酸西立氯胺)、西酞普蘭(例如氫溴酸西酞普蘭)、氯伏胺、氰基二苯噻庚英、達泊西汀、依他普侖(例如草酸依他普侖)、非莫西汀(例如鹽酸非莫西汀)、氟西汀(例如鹽酸氟西汀)、氟伏沙明(例如馬來酸氟伏沙明)、伊福西汀、吲達品(例如鹽酸吲達品)、茚洛秦(例如鹽酸茚洛秦)、利托西汀、米那普侖(例如鹽酸米那普侖)、帕羅西汀(例如鹽酸帕羅西汀半水合物；馬來酸帕羅西??；甲磺酸帕羅西汀)、舍曲林(例如鹽酸舍曲林)、西布曲明、鹽酸他美曲林、維喹啉和齊美定(例如鹽酸齊美定)。
SSRIs為通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元抑制5-羥色胺(5-HT)攝取的藥物。SSRIs顯示對5-HT超過對去甲腎上腺素攝取的選擇性。它們比三環(huán)類抗抑郁藥可能引起更少抗膽堿能副作用和在超劑量下更小的風險。SSRIs例如帕羅西汀、舍曲林、氟西汀、西酞普蘭、氟伏沙明、去甲1-西酞普蘭、文拉法辛、米那普侖、去甲2-西酞普蘭、去甲-氟西汀或者去甲-舍曲林用于治療多種神經(jīng)病學疾病，包括抑郁癥、焦慮癥、恐慌發(fā)作和強迫人格障礙。在此給出的劑量為用于神經(jīng)病學疾病的標準推薦劑量。在實踐本發(fā)明方法中，有效量可以是不同的。
組合中的每一種藥物可以獨立地每天給予1-4次，給藥1天至1年，并且可以甚至為患者的一生。在許多病例中為慢性、長期給藥。一般地，SSRI的患者劑量隨患者的病癥而變化。SSRIs可以經(jīng)口、栓劑或者經(jīng)注射劑給藥。經(jīng)常作為片劑或液體濃縮液提供一天一次的口服劑量。
西立氯胺西立氯胺具有以下結構 西立氯胺的結構類似物及其藥學上可接受的鹽為具有下式的那些化合物
其中R1為C1-C4烷基和R2為H或C1-4烷基，R3為H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、苯基烷基或者具有3-6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基、烷?；⒈交轷；蛘呔哂?-6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基羰基，或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成用5-7個鏈連鍵飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)可含有作為不直接連接于氮原子的第二個雜原子的氧、硫或氮，后一個氮雜原子可帶有C2-4烷基。
示例性的西立氯胺結構類似物為2-甲基-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-戊基-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-甲基氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-二甲基氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇及其任何一個的藥學上可接受的鹽。
西酞普蘭西酞普蘭HBr(CELEXATM)為命名為(±)-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃-5-腈，HBr的外消旋雙環(huán)phthalane衍生物。西酞普蘭經(jīng)歷廣泛的代謝作用去甲1-西酞普蘭和去甲2-西酞普蘭為主要代謝物。西酞普蘭可獲得10mg、20mg和40mg用于口服給藥的片劑。CELEXATM口服液含相當于2mg/mL西酞普蘭堿的西酞普蘭HBr。CELEXATM一般以20mg每天一次的初始劑量給藥，通常增加到40mg/天的劑量。一般以不少于一周的間隔，以20mg的增幅增加劑量。
西酞普蘭具有以下結構 西酞普蘭的結構類似物及其藥學上可接受的鹽為具有下式的那些化合物 其中R1和R2各自獨立選自溴、氯、氟、三氟甲基、氰基和R-CO-，其中R為C1-4烷基。
示例性的西酞普蘭結構類似物(因此其為本發(fā)明的SSRI結構類似物)為1-(4’-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-溴phthalane、1-(4’-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯phthalane、1-(4’-溴苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯phthalane、1-(4’-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯phthalane、1-(4’-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-phthalane、1-(4’-溴苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-phthalane、1-(4’-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基-phthalane、1-(4’-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟phthalane、1-(4’-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氟phthalane、1-(4’-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-phthalan腈、1-(4’-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-phthalan腈、1-(4’-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-phthalan腈、1-(4’-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-氯phthalane、1-(4’-氰基苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-三氟甲基phthalane、1-(4’-氟苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-phthalan腈、1-(4’-氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-紫羅蘭基phthalane(ionylphthalane)、1-(4-(氯苯基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-5-丙?；鵳hthalane及其任何一個的藥學上可接受的鹽。
氯伏胺氯伏胺具有以下結構 氯伏胺的結構類似物及其藥學上可接受的鹽為具有下式那些化合物 其中Hal為氯、溴或氟基團和R為氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基或者氰基甲基。
示例性的氯伏胺結構類似物為4’-氯-5-乙氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟、4’-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮(Valerophenone)O-(2-氨基乙基)肟、4’-氯-6-甲氧基苯己酮(caprophenone)O-(2-氨基乙基)肟、4’-氯-6-乙氧基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟、4’-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟、4’-溴-5-甲氧基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟、4’-氯-6-氰基苯己酮O-(2-氨基乙基)肟、4’-氯-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟、4’-溴-5-氰基苯戊酮O-(2-氨基乙基)肟及其任何一個的藥學上可接受的鹽。
非莫西汀非莫西汀具有以下結構 非莫西汀的結構類似物為具有下式的那些化合物 其中R1表示C1-4烷基或C2-4鏈炔基或者被C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、溴、氯、氟、硝基、酰氨基、甲基磺?；喖锥趸芜x取代的苯基，或者四氫萘基，R2表示C1-4烷基或C2-4鏈炔基，和R3表示氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟烷基、羥基、溴、氯、氟、甲硫基或者芳烷氧基。
在美國專利第3912743號的實施例7-67中公開了示例性的非莫西汀結構類似物，在此通過引用結合到本文中。
氟西汀鹽酸氟西汀((±)-N-甲基-3-苯基-3-[(α，α，α-三氟-對甲苯基)氧基]丙胺鹽酸鹽)以10mg、20mg和40mg用于口服給藥的片劑作為PROZACTM銷售。氟西汀的主要代謝物為去甲-氟西汀。鹽酸氟西汀也作為相當于20mg/5mL氟西汀的口服液給藥。一種延遲釋放制劑含相當于90mg氟西汀的鹽酸氟西汀的腸包衣小丸。早晨給予20mg/天的劑量一般被推薦為初始劑量。如果未觀察到臨床改善，可考慮在幾周后增加劑量?？梢悦刻煲淮?早晨)或者每天兩次的時間表(例如早晨和中午)給予大于20mg/天的劑量并且不應超過80mg/天的最大劑量。
氟西汀具有以下結構 氟西汀的結構類似物及其藥學上可接受的鹽為具有下式的那些化合物 其中每一個R1獨立為氫或甲基；R為萘基或 其中R2和R3各自獨立為溴、氯、氟、三氟甲基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或C3-4鏈烯基；和n與m各自獨立為0、1或2。當R為萘基時，它可為α-萘基或β-萘基。
示例性的氟西汀結構類似物為3-(對-異丙氧基苯氧基)-3-苯基丙胺甲磺酸鹽、N，N-二甲基3-(3’，4’-二甲氧基苯氧基)-3-苯基丙胺對-羥基苯甲酸鹽、N，N-二甲基3-(α-萘氧基)-3-苯基丙胺溴化物、N，N-二甲基3-(β-萘氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺碘化物、3-(2’-甲基-4’，5’-二氯苯氧基)-3-苯基丙胺硝酸鹽、3-(對-叔丁基苯氧基)-3-苯基丙胺戊二酸鹽、N-甲基3-(2’-氯-對甲苯氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺乳酸鹽、3-(2’，4’-二氯苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺枸櫞酸鹽、N，N-二甲基3-(間-茴香基氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺馬來酸鹽、N-甲基3-(對甲苯氧基)-3-苯基丙胺硫酸鹽、N，N-二甲基3-(2’，4’-二氟苯氧基)-3-苯基丙胺2，4-二硝基苯甲酸鹽、3-(鄰-乙基苯氧基)-3-苯基丙胺二氫磷酸鹽、N-甲基3-(2’-氯-4’-異丙基苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺馬來酸鹽、N，N-二甲基3-(2’-烷基-4’-氟苯氧基)-3-苯基-丙胺琥珀酸鹽、N，N-二甲基3-(鄰-異丙氧基苯氧基)-3-苯基-丙胺苯基乙酸鹽、N，N-二甲基3-(鄰-溴苯氧基)-3-苯基-丙胺β-苯基丙酸鹽、N-甲基3-(對-碘苯氧基)-3-苯基-丙胺丙酸鹽和N-甲基3-(3-正丙基苯氧基)-3-苯基-丙胺癸酸鹽。
氟伏沙明馬來酸氟伏沙明(LUVOXTM)化學名為5-甲氧基-4’-(三氟甲基)苯戊酮(E)-O-(2-氨基乙基)肟馬來酸鹽。馬來酸氟伏沙明作為50mg和100mg片劑供給。一般在就寢時間每天一次給予50mg開始治療，如果耐受的化，然后在幾天后增加至在就寢時間每天100mg。有效每天劑量通常在100和200mg之間，但是可以給藥至最大量300mg。
氟伏沙明具有以下結構 氟伏沙明的結構類似物及其藥學上可接受的鹽為具有下式的那些化合物
其中R為氰基、氰基甲基、甲氧基甲基或者乙氧基甲基。
吲達品吲達品具有以下結構 吲達品的結構類似物或其藥學上可接受的鹽為具有下式的那些化合物 其中R1為氫原子、C1-C4烷基或者其烷基具有1或2個碳原子的芳烷基，R2為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、羥基或者氨基，后者由1或2個C1-4烷基、?；駽1-4烷基磺?；芜x取代；A表示-CO或者-CH2-基團；并且n為0、1或2。
示例性的吲達品結構類似物為吲哚基-3(哌啶基-4甲基)甲酮、(甲氧基-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)甲酮、(氯-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)甲酮、(吲哚基-3)-1(哌啶基-4)-3丙酮、吲哚基-3哌啶基-4甲酮、(甲基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)甲酮、(芐基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)甲酮、[(甲氧基-5吲哚基-3)-2乙基]-哌啶、[(甲基-1吲哚基-3)-2乙基]-4-哌啶、[(吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶、[(吲哚基-3甲基)-4哌啶、[(氯-5吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶、[(吲哚基-b3)-3丙基]-4哌啶、[(芐基-1吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶及其任何一個的藥學上可接受的鹽。
茚洛秦茚洛秦具有以下結構 茚洛秦的結構類似物和其藥學上可接受的鹽為具有下式的那些化合物 其中R1和R3每一個表示氫、C1-4烷基或苯基；R2表示氫、C1-4烷基、C4-7環(huán)烷基、苯基或者芐基；虛線之一意指單鍵而另一個意指雙鍵，或者它們的互變異構體混合物。
示例性的茚洛秦結構類似物為2-(7-茚基氧基甲基)-4-異丙基嗎啉、4-丁基-2-(7-茚基氧基甲基)嗎啉、2-(7-茚基氧基甲基)-4-甲基嗎啉、4-乙基-2-(7-茚基氧基甲基)嗎啉、2-(7-茚基氧基甲基)嗎啉、2-(7-茚基氧基甲基)-4-丙基嗎啉、4-環(huán)己基-2-(7-茚基氧基甲基)嗎啉、4-芐基-2-(7-茚基氧基甲基)-嗎啉、2-(7-茚基氧基甲基)-4-苯基嗎啉、2-(4-茚基氧基甲基)嗎啉、2-(3-甲基-7-茚基氧基甲基)-嗎啉、4-異丙基-2-(3-甲基-7-茚基氧基甲基)嗎啉、4-異丙基-2-(3-甲基-4-茚基氧基甲基)嗎啉、4-異丙基-2-(3-甲基-5-茚基氧基甲基)嗎啉、4-異丙基-2-(1-甲基-3-苯基-6-茚基氧基甲基)嗎啉、2-(5-茚基氧基甲基)-4-異丙基-嗎啉、2-(6-茚基氧基甲基)-4-異丙基嗎啉和4-異丙基-2-(3-苯基-6-茚基氧基甲基)嗎啉及其任何一個的藥學上可接受的鹽。
米那普侖米那普侖(IXELTM，Cypress Bioscience Inc.)具有化學式(Z)-1-二乙基氨基羰基-2-氨基乙基-1-苯基-環(huán)丙烷)鹽酸鹽并且以用于口服給藥的25mg和50mg片劑提供。一般以一天一次25mg、一天兩次25mg或者一天兩次50mg的劑量給藥用于治療嚴重抑郁癥。
米那普侖具有以下結構 米那普侖的結構類似物及其藥學上可接受的鹽為具有下式的化合物 其中每一個R獨立表示氫、溴、氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、硝基或者氨基；R1和R2各自獨立表示氫、C1-4烷基、C6-12芳基或者C7-14烷基芳基，它們優(yōu)選地在對位被溴、氯或者氟任選取代，或者R1和R2一起形成具有鄰位氮原子的5或6元雜環(huán)；R3和R4表示氫或C1-4烷基或者R3和R4與相鄰的氮原子一起形成5或6元的雜環(huán)，其任選含有一個另外的選自氮、硫和氧的雜原子。
示例性的米那普侖結構類似物為1-苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷、1-苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷、1-苯基1-乙基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷、1-苯基1-二乙基氨基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷、1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4’-氯苯基)環(huán)丙烷甲酰胺、1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(4’-氯芐基)環(huán)丙烷甲酰胺、1-苯基2-二甲基氨基甲基N-(2-苯基乙基)環(huán)丙烷甲酰胺、(3，4-二氯-1-苯基)2-二甲基氨基甲基N，N-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺、1-苯基1-吡咯烷羰基2-嗎啉代甲基環(huán)丙烷、1-對-氯苯基1-氨基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷、1-鄰氯苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷、1-對-羥基苯基1-氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷、1-對-硝基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷、1-對-氨基苯基1-二甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷、1-對-甲苯基1-甲基氨基羰基2-二甲基氨基甲基環(huán)丙烷、1-對-甲氧基苯基1-氨基甲基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷及其任何一個的藥學上可接受的鹽。
帕羅西汀鹽酸帕羅西汀((-)-反式-4R-(4’-氟苯基)-3S-[(3’，4’-亞甲二氧基苯氧基)甲基]哌啶鹽酸鹽半水合物)作為PAXILTM提供。控制釋放片劑含相當于12.5mg、25mg或37.5mg帕羅西汀劑量的鹽酸帕羅西汀。片劑的一層由可降解屏障層組成而另一層含在親水性基質(zhì)中的活性材料。PAXILTM的推薦的初始劑量為25mg/天。一些不應答于25mg劑量的患者可得益于劑量增加，增幅為12.5mg/天，直到最大劑量62.5mg/天。劑量改變一般以至少一周的間隔發(fā)生。
帕羅西汀具有以下結構
帕羅西汀的結構類似物和其藥學上可接受的鹽為具有下式的那些化合物 其中R1表示氫或C1-4烷基并且氟原子可在任何可能的位置上。
舍曲林舍曲林((1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽)以25mg、50mg和100mg用于口服給藥的片劑作為ZOLOFTTM提供。因為舍曲林經(jīng)歷廣泛代謝轉(zhuǎn)化為可以具有治療活性的多種代謝物，這些代謝物可以代替本發(fā)明抗炎組合物中的舍曲林。舍曲林的代謝機制包括例如氧化性N-去甲基化，得到N-去甲基舍曲林(去甲-舍曲林)。ZOLOFT一般以50mg的劑量每天給藥一次。
舍曲林具有以下結構
舍曲林的結構類似物為具有下式的那些化合物 其中R1選自氫和C1-4烷基；R2為C1-4烷基；X和Y每一個選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-3烷氧基和氰基；并且W選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基和C1-3烷氧基。優(yōu)選的舍曲林類似物以順式異構體構型存在。術語“順式-異構體”指環(huán)己烯環(huán)的NR1R2和苯基部分的相對取向(即它們兩者定向在環(huán)的同一側)。因為1-和4-碳兩者被不對稱取代，每一個順式-化合物具有兩個光學活性對映體形式(對1-碳)，表示為順式-(1R)和順式-(1S)異構體。
特別有用的是以(1S)-對映體或(1S)(1R)外消旋形式以及它們藥學上可接受的鹽形式存在以下化合物順式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺、順式-N-甲基-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺、順式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺、順式-N-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺、順式-N-甲基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺、順式-N，N-二甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺、順式-N，N-二甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺和順式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。也順式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的(1R)-對映體是重要的。
鹽酸西布曲明單水合物鹽酸西布曲明單水合物(MERIDIATM)為用于治療肥胖癥的口服用藥。鹽酸西布曲明為環(huán)丁烷甲胺，1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-α-(2-甲基丙基)-，鹽酸鹽，單水合物的(+)和(-)對映體的外消旋混合物。每一個MERIDIATM膠囊含5mg、10mg或15mg的鹽酸西布曲明單水合物。MERIDIATM的推薦起始劑量為飯后或空腹每天一次給藥10mg。如果體重減輕不充分，四周后劑量可用滴定法測量(titrated)至每天一次總共15mg。對于不能耐受10mg劑量的患者，一般可維持5mg劑量。
齊美定齊美定具有以下結構 齊美定的結構類似物和其藥學上可接受的鹽為具有下式的那些化合物
其中吡啶核以鄰-、間-或?qū)?位連接在相鄰的碳原子并且其中R1選自H、氯、氟和溴。
示例性的齊美定類似物為(e)-和(z)-3-(4’-溴苯基)-3-(2”-吡啶基)-二甲基烯丙基胺、3-(4’-溴苯基)-3-(3”-吡啶基)-二甲基烯丙基胺、3-(4’-溴苯基)-3-(4”-吡啶基)-二甲基烯丙基胺及其任何一個的藥學上可接受的鹽。
以上任何一個SSRIs的結構類似物在此認為是SSRI類似物并因此可用于本發(fā)明的任何方法、組合物和藥劑盒。
代謝物任何前述SSRIs的藥理活性代謝物也可用于本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒。示例性的代謝物為二去甲基西酞普蘭、去甲基西酞普蘭、去甲基舍曲林和去甲氟西汀。
類似物SSRIs的官能團類似物也可用于本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒。以下提供示例性的SSRI官能團類似物。一類SSRI類似物為SNRIs(選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素重攝取抑制劑)，其包括文拉法辛和度洛西汀。
文拉法辛鹽酸文拉法辛(EFFEXORTM)為用于口服給藥的抗抑郁藥。其命名為(R/S)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽或者(±)-1-[α-[(二甲基-氨基)甲基]-對-甲氧基芐基]環(huán)己醇鹽酸鹽。壓制片劑含相當于25mg、37.5mg、50mg、75mg或者100mg文拉法辛的鹽酸文拉法辛。文拉法辛的推薦起始劑量為75mg/天，飯后以2或3個分開的劑量給藥。依耐受性和對進一步臨床作用的需求而定，劑量可增加至150mg/天。如果需要，劑量可進一步增加至225mg/天。當增加劑量時，一般以不少于4天的間隔，增幅高達75mg/天。
文拉法辛具有以下結構 文拉法辛的結構類似物及其藥學上可接受的鹽為具有下式的那些化合物 其中A為下式的部分 或 其中虛線表示任選不飽和；R1為氫或烷基；R2為C1-4烷基；R4為氫、C1-4烷基、甲?；蛘咄轷；籖3為氫或C1-4烷基；R5和R6獨立為氫、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰氧基、氰基、硝基、烷基巰基、氨基、C1-4烷基氨基、二烷基氨基、C1-4烷酰氨基、鹵代、三氟甲基，或者一起形成亞甲二氧基；和n為0、1、2、3或4。
度洛西汀度洛西汀具有以下結構 度洛西汀的結構類似物為由在美國專利第4956388號中公開的結構式描述的那些化合物，在此通過引用結合到本文中。
其它的SSRI類似物為4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪基噻吩并[2，3-d]嘧啶、1，2，3，4-四氫-N-甲基-4-苯基-1-萘胺鹽酸鹽、1，2，3，4-四氫-N-甲基-4-苯基-(E)-1-萘胺鹽酸鹽、N，N-二甲基-1-苯基-1-phthalan丙胺鹽酸鹽、γ-(4-(三氟甲基)苯氧基)-苯丙胺鹽酸鹽、BP 554、CP 53261、O-脫甲基文拉法辛、WY 45818、WY 45881、N-(3-氟丙基)帕羅西汀、Lu 19005和在PCT公開WO04/004734號中描述的SNRIs。
SSRI標準推薦劑量在以下表2中提供示例性的SSRIs的標準推薦劑量。例如在theMerck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版.MH Beers等，Merck公司)和Physicians’Desk Reference 2003(第57版.Medical EconomicsStaff等，Medical Economics公司，2002)中提供了其它標準劑量。
表2
三環(huán)類抗抑郁藥在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒使用與非甾體親免素依賴的免疫抑制劑(NsIDI)聯(lián)合的三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)或者它們的結構或官能團類似物。馬普替林(商標名LUDIOMIL)為抑制去甲腎上腺素重攝取并且與丙米嗪、二苯并氮雜具有結構相關性的仲胺三環(huán)類抗抑郁藥。當這樣的藥物用于治療焦慮癥和抑郁癥時，我們在此報告馬普替林增強免疫抑制劑的效力并且用于本發(fā)明抗炎組合療法。
馬普替林(商標名LUDIOMIL)和馬普替林結構類似物具有三環(huán)分子核心(參見式(IV)，上文)。這些類似物包括含仲胺側鏈的其它三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)(例如去甲替林、普羅替林、地昔帕明)以及含叔胺側鏈的TCAs的N-脫甲基化代謝物。優(yōu)選的馬普替林結構和官能團類似物包括為選擇性去甲腎上腺素重攝取抑制劑的三環(huán)類抗抑郁藥?？捎糜诒景l(fā)明的方法、組合物和藥劑盒的三環(huán)類化合物包括阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、洛非帕明、馬普替林、米安色林、米氮平、去甲替林、奧克替林、羥丙替林、普羅替林、曲米帕明、10-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并(4，3-b)(1，4)苯并硫氮雜、11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜、5，10-二氫-7-氯-10-(2-(嗎啉代)乙基)-11H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜-11-酮、2-(2-(7-羥基-4-二苯并(b，f)(1，4)硫氮雜-11-基-1-哌嗪基)乙氧基)乙醇、2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜、4-(11H-二苯并(b，e)氮雜-6-基)哌嗪、8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜-2-醇、8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜單鹽酸鹽、(Z)-2-丁烯二酸酯5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜、阿地唑侖、氨奈普汀、氧阿米替林、布替林、氯噻平、氯氮平、地美替林、11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)氧氮雜、11-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-二苯并(b，f)(1，4)氧氮雜、2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)氧氮雜單鹽酸鹽、二苯西平、11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)硫氮雜、二甲他林、氟西嗪、氟培拉平、丙米嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、甲硫平、美曲吲哚、米安色林、米氮平、8-氯-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-嗎吩烷啶、N-乙?；⒛称健⒅Z米芬辛、去甲氯米帕明、去甲氯氮平、諾昔替林、奧匹哌醇、羥丙替林、哌拉平、苯噻啶、丙吡西平、喹硫平、奎紐帕明、噻奈普汀、托莫西汀、氟哌噻噸、氯哌噻噸、哌氟替索、氯普噻噸和替沃噻噸。其它的三環(huán)類化合物例如在美國專利第2554736、3046283、3310553、3177209、3205264、3244748、3271451、3272826、3282942、3299139、3312689、3389139、3399201、3409640、3419547、3438981、3454554、3467650、3505321、3527766、3534041、3539573、3574852、3622565、3637660、3663696、3758528、3922305、3963778、3978121、3981917、4017542、4017621、4020096、4045560、4045580、4048223、4062848、4088647、4128641、4148919、4153629、4224321、4224344、4250094、4284559、4333935、4358620、4548933、4691040、4879288、5238959、5266570、5399568、5464840、5455246、5512575、5550136、5574173、5681840、5688805、5916889、6545057和6600065號中有描述和適合于美國專利申請10/617424或者60/504310號的式(I)的吩噻嗪化合物。
TCAs通常以高達150mg的丙米嗪等價物的單次口服劑量使用。TCAs經(jīng)肝微粒體酶氧化，隨后與葡糖醛酸偶聯(lián)代謝。TCA代謝物可替代本發(fā)明抗炎組合物中的仲胺三環(huán)類抗抑郁藥例如馬普替林。TCAs的10-羥基代謝物特別用于本發(fā)明方法，如果它們具有原來三環(huán)類抗抑郁藥的生物活性但是有較少毒性。
TCA標準推薦劑量一般地，患者的馬普替林的劑量隨患者的病情而變化，但是在此提供一些標準推薦劑量。馬普替林，其目前可得到25、50和100mg片劑，最通常以100-150mg/天的劑量給藥，盡管可給予1-25mg/天、25-100 mg/天、100-150mg/天、150-225mg/天或者225-350mg/天的準推薦劑量。當口服給藥時，大多數(shù)抗抑郁藥很好吸收，雖然一些TCAs(例如阿米替林、氯米帕明)肌內(nèi)給藥也是可能的。
三氯生在一個實施方案中，本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒使用與非甾體親免素依賴的免疫抑制劑(NsIDI)聯(lián)合的三氯生或另一種苯氧基苯酚，或者其結構或官能團類似物。
三氯生為用作廣譜抗生素的氯代苯氧基苯酚。我們在此報道三氯生也增加免疫抑制劑例如環(huán)孢菌素的效力，并且用于本發(fā)明的抗炎組合以治療免疫炎性疾病、增殖性皮膚病、器官移植排斥或者移植物抗宿主疾病。三氯生結構類似物包括氯代苯氧基苯酚類例如5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)苯酚、六氯酚、雙氯酚以及其它的鹵代羥基二苯基醚化合物。三氯生官能團類似物包括克霉唑以及多種抗菌劑例如二硫化硒、酮康唑、三氯卡班、吡硫鋅、伊曲康唑、亞細亞酸、扁柏酚、mipirocin、鹽酸clinacycin、苯甲?；^氧化物、芐基過氧化物、二甲氨四環(huán)素(米諾環(huán)素)、吡啶酮乙醇胺鹽(octopirox)、環(huán)吡酮、紅霉素、鋅、四環(huán)素、壬二酸及其衍生物、苯氧乙醇、乙酸乙酯、克林霉素、甲氯環(huán)素。三氯生的官能團和/或結構類似物例如在美國專利第5043154、5800803、6307049和6503903號中也有描述。
三氯生通過結合和抑制細菌脂肪酸合成需要的細菌酶Fab1可得到其抗菌活性。三氯生結構或官能團類似物，包括結合Fab1的抗生素，也可用于本發(fā)明的組合。
三氯生標準推薦劑量推薦劑量隨患者的病情而變化，以下提供標準推薦劑量。一般地，患者將接受3.24mg/kg，盡管也可使用0.5-3.24或者3.24-5.0mg/kg之間的量。其它對人體有用的三氯生劑量包括0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg和4.5mg/kg。優(yōu)選地，三氯生以含0.5-3％三氯生的制劑局部使用。其它有用的制劑含0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、7.5％或者10％三氯生。
抗組胺藥在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒對需要此種治療的患者采用組胺受體拮抗劑(或其類似物)和非甾體親免素依賴的抑制劑。
抗組胺藥為阻斷組胺作用的化合物。抗組胺藥的類別包括(1)乙醇胺類(例如溴馬嗪、卡比沙明、氯馬斯汀、茶苯海明、苯海拉明、二苯拉林和多西拉敏)；(2)乙二胺類(例如菲尼拉敏、美吡拉敏、曲吡那敏和曲普利啶)；(3)吩噻嗪類(例如二乙嗪、普羅吩胺、甲地嗪、異丙嗪、硫乙拉嗪和阿利馬嗪)；(4)烷基胺類(例如阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、脫溴苯那敏、右氯苯那敏、吡咯他敏和曲普利啶)；(5)哌嗪類(例如布克力嗪、西替利嗪、氯環(huán)利嗪、環(huán)利嗪、美克洛嗪和羥嗪)；
(6)哌啶類(例如阿司咪唑、阿扎他定、賽庚啶、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、酮替芬、奧洛他定、苯茚胺和特非那定)；(7)非典型抗組胺藥(例如氮斯汀、左卡巴司汀、美沙吡林和苯托沙敏)。
在本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒中，可以使用非鎮(zhèn)靜抗組胺藥和鎮(zhèn)靜抗組胺藥兩者。用于本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒的特別合乎需要的抗組胺藥為非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，例如氯雷他定和地氯雷他定。鎮(zhèn)靜抗組胺藥也可用于本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒。用于本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒的優(yōu)選鎮(zhèn)靜抗組胺藥為阿扎他定、溴馬嗪、氯苯那敏、克立咪唑、賽庚啶、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、美克洛嗪、異丙嗪、美吡拉敏、硫乙拉嗪和曲吡那敏。
適用于本發(fā)明的方法和組合物的其它的抗組胺藥為阿伐斯汀、ahistan、安他唑啉、阿司咪唑、氮斯汀(例如鹽酸氮斯汀)、巴米品、貝他斯汀、氨醇醋茶堿、溴苯那敏(例如馬來酸溴苯那敏)、卡比沙明(例如馬來酸卡比沙明)、西替利嗪(例如鹽酸西替利嗪)、西托肟、氯環(huán)利嗪、氯吡拉敏、氯吡林、氯苯沙明、桂利嗪、氯馬斯汀(例如富馬酸氯馬斯汀)、氯苯西泮、氯苯托品、氯西尼嗪、環(huán)利嗪(例如鹽酸環(huán)利嗪、乳酸環(huán)利嗪)、地普托品、右氯苯那敏、馬來酸右氯苯那敏、二苯拉林、多塞平、依巴斯汀、恩布拉敏、依美斯汀(例如二富馬酸依美斯汀)、依匹斯汀、鹽酸乙異丁嗪、非索非那定(例如鹽酸非索非那定)、希司咯定、羥嗪(例如鹽酸羥嗪、雙羥萘酸羥嗪)、異丙美沙嗪、異西噴地、左卡巴司汀(例如鹽酸左卡巴司汀)、美海屈林、美喹他嗪、美沙呋林、美沙吡林、甲硝唑、咪唑斯汀、奧洛他定(例如鹽酸奧洛他定)、奧芬那君、苯茚胺(例如酒石酸苯茚胺)、非尼拉敏、苯托沙敏、對甲基苯海拉明、吡咯他敏、司他斯汀、他拉斯汀、特非那定、西尼二胺、噻丙銨(例如甲硫噻丙銨)、鹽酸松齊拉敏、托普帕敏、曲普利啶和曲托喹啉。
本發(fā)明也可使用抗組胺藥的結構類似物?？菇M胺藥類似物包括(但不限于)10-哌嗪基丙基吩噻嗪、4-(3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基)-1-哌嗪乙醇二鹽酸鹽、1-(10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)-10H-吩噻嗪-2-基)-(9CI)1-丙酮、3-甲氧基賽庚啶、4-(3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)哌嗪-1-乙醇鹽酸鹽、10，11-二氫-5-(3-(4-乙氧基羰基-4-苯基哌啶子基)亞丙基)-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯、乙酰丙嗪、醋奮乃靜、阿利馬嗪(例如鹽酸阿利馬嗪)、氨丙嗪、苯并咪唑、布他哌嗪、卡奮乃靜、chlorfenethazine、氯米達唑、桂拉唑、脫甲基阿司咪唑、脫甲基賽庚啶、二乙嗪(例如鹽酸二乙嗪)、普羅吩胺(例如鹽酸普羅吩胺)、2-(對-溴苯基-(p’-甲苯基)甲氧基)-N，N-二甲基-乙胺鹽酸鹽、N，N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺甲基溴化物、EX-10-542A、芬乙嗪、呋普拉唑、甲基10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)吩噻嗪-2-基甲酮、來立司瓊、甲氧拉敏、美索達嗪、阿利馬嗪、N-脫甲基異丙嗪、尼哌拉唑、去甲基硫利達嗪、奮乃靜(例如奮乃靜庚酸酯)、10-(3-二甲基氨基丙基)-2-甲硫基-吩噻嗪、4-(二苯并(b，e)噻庚英(thiepin)-6(11H)-亞基)-1-甲基-哌啶鹽酸鹽、丙氯拉嗪、丙嗪、丙酰馬嗪(例如鹽酸丙酰馬嗪)、羅托沙敏、盧帕他定、Sch 37370、Sch 434、tecastemizole、甲硫噻丙銨、奮乃靜醋酸酯、硫利達嗪(例如鹽酸硫利達嗪)和3-(10，11-二氫-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯-5-亞基)-托烷。
適用于本發(fā)明的其它化合物為AD-0261、AHR-5333、alinastine、阿普米定、ATI-19000、哌馬斯汀、比拉斯汀、Bron-12、卡巴司汀、氯苯那敏、clofurenadine、corsym、DF-1105501、DF-11062、DF-1111301、EL-301、依巴尼嗪、F-7946T、F-9505、HE-90481、HE-90512、hivenyl、HSR-609、艾可替定、KAA-276、KY-234、lamiakast、LAS-36509、LAS-36674、左西替利嗪、左丙氧芬、甲氧氯普胺、NIP-531、諾柏斯汀、奧沙米特、PR-881-884A、奎舒他嗪、羅卡斯汀、selenotifen、SK&F-94461、SODAS-HC、他戈利嗪、TAK-427、替美斯汀、UCB-34742、UCB-35440、VUF-K-8707、Wy-49051和ZCR-2060。
在美國專利第3956296、4254129、4254130、4282833、4283408、4362736、4394508、4285957、4285958、4440933、4510309、4550116、4692456、4742175、4833138、4908372、5204249、5375693、5578610、5581011、5589487、5663412、5994549、6201124和6458958號中也描述了適用于本發(fā)明的其它的化合物。
抗組胺藥標準推薦劑量在表3中顯示了幾種示例性說明的抗組胺藥的標準推薦劑量。例如在Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，MedicalEconomics Staff等，Medical Economics公司，2002)中提供了其它的標準劑量。
表3
示例性說明的組胺受體拮抗劑氯雷他定氯雷他定(CLARITIN)為用作選擇性外周組胺H1-受體拮抗劑的三環(huán)哌啶。我們在此報道氯雷他定及其結構和官能團類似物，例如哌啶類、三環(huán)哌啶類、組胺H1-受體拮抗劑類，用于治療免疫炎性疾病、移植器官排斥和移植物抗宿主疾病的本發(fā)明的抗免疫炎癥組合物。
氯雷他定官能團和/或結構類似物包括其它的H1-受體拮抗劑，例如AHR-11325、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、溴苯那敏、卡瑞斯汀、西替利嗪、氯苯那敏、氯環(huán)利嗪、氯馬斯汀、賽庚啶、脫羰乙氧氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二苯拉林、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、羥嗪、酮替芬、洛度沙胺、左卡巴司汀、甲地嗪、美喹他嗪、奧沙米特、非尼拉敏、美吡拉敏、異丙嗪、美吡拉敏、司他斯汀、他齊茶堿、他拉斯汀、特非那定、阿利馬嗪、曲吡那敏、曲普利啶、utrizine和類似化合物(例如在美國專利第3956296、4254129、4254130、4283408、4362736、4394508、4285957、4285958、4440933、4510309、4550116、4692456、4742175、4908372、5204249、5375693、5578610、5581011、5589487、5663412、5994549、6201124和6458958號中描述的)。
氯雷他定、西替利嗪和非索非那定為第二代H1-受體拮抗劑，它們?nèi)狈υS多第一代H1-受體拮抗劑的鎮(zhèn)靜作用。哌啶H1-受體拮抗劑包括氯雷他定、鹽酸賽庚啶(PERIACTIN)和酒石酸苯茚胺(NOLAHIST)。哌嗪H1-受體拮抗劑包括鹽酸羥嗪(ATARAX)、雙羥萘酸羥嗪(VISTARIL)、鹽酸環(huán)利嗪(MAREZINE)、乳酸環(huán)利嗪和鹽酸美克洛嗪。
氯雷他定標準推薦劑量氯雷他定口服制劑包括片劑、快速崩解片劑(redi-tabs)和糖漿劑。氯雷他定片劑含10mg微粉化氯雷他定。氯雷他定糖漿劑含1mg/ml微粉化氯雷他定，和reditabs(快速崩解片劑)在口腔中迅速崩解的片劑中含10mg微粉化氯雷他定。盡管推薦劑量隨患者的病癥而變化，以下仍提供標準推薦劑量。氯雷他定通常一天給藥一次，10mg劑量，盡管用于本發(fā)明的抗免疫炎癥疾病組合的其它每天劑量包括0.01-0.05mg、0.05-1mg、1-3mg、3-5mg、5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-30mg和30-40mg。
氯雷他定口服給藥后迅速吸收。在肝中經(jīng)細胞色素P 450 3A4和細胞色素P 450 2D6代謝為脫羰乙氧基氯雷他定。氯雷他定代謝物也用于本發(fā)明的抗免疫炎癥組合物。
吩噻嗪類在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒使用與非甾體親免素依賴的免疫抑制劑(NsIDI)組合的吩噻嗪，或者它的結構或官能團類似物。
用于本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒的吩噻嗪類包括具有以下通式(V)的化合物或者其藥學上可接受的鹽 其中R2選自CF3、Cl、F、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3和SCH2CH3，R9選自 和 R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立為H、OH、F、OCF3或者OCH3，和W選自
和 在某些實施方案中，吩噻嗪為吩噻嗪共軛體，包括通過連接體共價連接于大于200道爾頓的大基團或者小于200道爾頓的荷電基團的吩噻嗪。這樣的共軛體保留它們的體內(nèi)抗炎活性并且與母體吩噻嗪相比較減少在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的活性。用于本發(fā)明的方法、藥劑盒和組合物的吩噻嗪共軛體為具有以下通式(VI)的化合物 在式(VI)中，R2選自CF3、鹵代、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3、S(O)2CH3、S(O)2N(CH3)2和SCH2CH3，A1選自G1， 和 R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立為H、OH、F、OCF3或者OCH3，R32、R33、R34和R35各自獨立選自H或者C1-6烷基，W選自NO， 和 和G1為吩噻嗪和連接體L之間的鍵。
連接體L通過以下式(VII)描述
G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R9)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2(VII)在式(VII)中，G1為吩噻嗪和連接體之間的鍵，G2為連接體和大基團之間或者連接體和荷電基團之間的鍵，Z1、Z2、Z3和Z4各自獨立選自O、S和NR39，R39為氫或者C1-6烷基，Y1和Y2各自獨立選自羰基、硫代羰基、磺?；?、磷?；蛘哳愃频乃?形成基團，o、p、s、t、u和v各自獨立為0或者1，并且R9為C1-10烷基、1-10個原子的線性或者分支雜烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C5-10芳基、3-10個原子的環(huán)狀系統(tǒng)、-(CH2CH2O)qCH2CH2-，其中q為1-4的整數(shù)，或者使G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-連接于-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2的化學鍵。
大基團可以為天然來源的聚合物或者合成的聚合物?？杀皇褂玫奶烊痪酆衔锇?但不限于)糖蛋白、多肽或者多糖。理想地，當大基團包括天然聚合物時，天然聚合物選自α-1-酸糖蛋白和透明質(zhì)酸?？杀挥米鞔蠡鶊F的合成聚合物包括(但不限于)聚乙二醇和合成多肽N-hxg。
吩噻嗪家族最常用處方的成員為氯丙嗪，它具有以下結構 氯丙嗪為長期用來治療精神病的吩噻嗪。吩噻嗪類包括氯丙嗪官能團和結構類似物，例如乙酰丙嗪、chlorfenethazine、氯丙嗪、氰美馬嗪、庚酸酯、氟奮乃靜、甲哌啶嗪、苯磺酸美索噠嗪、左美丙嗪、methoxypromazine，去甲氯丙嗪、培拉嗪、奮乃靜、丙氯拉嗪、異丙嗪、丙酰馬嗪、putaperazine、硫乙拉嗪、醋酸奮乃靜、硫利達嗪、三氟拉嗪或者三氟丙嗪(或者以上任一種的鹽)；以及用作多巴胺D2拮抗劑的官能團類似物(例如舒必利、匹莫齊特、螺哌酮、克立波必利、安非他酮和氟哌啶醇)。
氯丙嗪目前可得到以下形式片劑、膠囊劑、栓劑、口服濃縮液和糖漿劑以及注射制劑。
由于氯丙嗪經(jīng)歷廣泛代謝轉(zhuǎn)化成可以具有治療活性的多種代謝物，這些代謝物可以替代本發(fā)明的抗炎組合物中的氯丙嗪。氯丙嗪的代謝例如氧化性N-脫甲基以得到相應的伯胺和仲胺，芳族氧化得到酚，N-氧化得到N-氧化物，S-氧化得到亞砜或者砜，氨基丙基側鏈氧化脫氨得到吩噻嗪核，酚羥基和叔氨基的葡糖苷酸化得到季銨化葡糖苷酸。
在氯丙嗪的其它實例中，用于本發(fā)明的抗炎組合的氯丙嗪代謝物，吩噻嗪3、7和8位每一個位置可用羥基或者甲氧基部分獨立取代。
另一個吩噻嗪為普羅吩胺(商品名PARSITAN)，它是用作治療運動障礙例如帕金森病的抗運動障礙的抗膽堿能吩噻嗪。普羅吩胺也具有抗組胺性質(zhì)。我們在此報道普羅吩胺也增加免疫抑制劑例如環(huán)孢菌素的效力。不像抗精神病藥吩噻嗪類那樣，其在中心環(huán)的10位與這一位置側鏈上第一個氨基氮原子之間具有3個碳原子，強效抗膽堿能吩噻嗪類(例如普羅吩胺、二乙嗪)在氨基與中心環(huán)10位之間僅具有兩個碳原子。
普羅吩胺結構類似物包括二鹽酸三氟拉嗪、鹽酸硫利達嗪和鹽酸異丙嗪。其它的普羅吩胺結構類似物包括10-[2，3-雙(二甲基氨基)丙基]吩噻嗪、10-[2，3-雙(二甲基氨基)丙基]吩噻嗪鹽酸鹽、10-[2-(二甲基氨基)丙基]吩噻嗪、10-[2-(二甲基氨基)丙基]吩噻嗪鹽酸鹽和10-[2-(二甲基氨基)乙基]吩噻嗪及其混合物(參見例如美國專利第4833138號)。
普羅吩胺通過抑制丁酰膽堿酯酶起作用。普羅吩胺官能團類似物包括其它的抗膽堿能化合物，例如Artane(苯海索)、Cogentin(苯扎托品)、比哌立登(美國專利第5221536號)、卡拉美芬、普羅吩胺，丙環(huán)定(Kemadrin)和苯海索?？鼓憠A能吩噻嗪被廣泛代謝，主要代謝為N-脫烷基化和羥基化代謝物。普羅吩胺代謝物可以替代本發(fā)明的抗免疫炎癥組合中的普羅吩胺。
吩噻嗪標準推薦劑量通常，患者的氯丙嗪劑量隨患者的病癥變化，但是以下提供一些標準推薦劑量。氯丙嗪可以經(jīng)口服、栓劑或者注射給藥。經(jīng)常在一天過程內(nèi)以4-6小時的間隔提供劑量。每劑量通常介于0.25-0.5mg、0.5-1.0mg、1-5mg、0.5-2mg、5-10mg、10-25mg、25-50mg、50-75mg或者75-100mg。通常，每天提供0.25g、0.50g、0.75g、1.0g、1.5g或者2.0g的總劑量。
普羅吩胺，目前可得到10和50mg片劑，通常口服給藥。開始時，一般每天給予患者50mg劑量的普羅吩胺一或兩次。普羅吩胺的其它標準推薦劑量為1-10mg/天、10-25mg/天、50-100mg/天、100-400mg/天、500-600mg/天或者600-700mg/天。
μ阿片受體激動劑在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒給需要此種治療的患者使用μ阿片受體激動劑(或其類似物)和非甾體親免素依賴的抑制劑。鹽酸洛哌丁胺(IMMODIUM)為用于治療腹瀉的μ阿片受體激動劑(美國專利第3714159號)。我們在此報道洛哌丁胺和洛哌丁胺類似物增加免疫抑制劑的效力并用于治療免疫炎性疾病、器官移植排斥和移植物抗宿主疾病。洛哌丁胺為一種與哌替啶和地芬諾酯有關的哌啶丁胺衍生物。它通過松弛平滑肌和減慢腸運動起作用。其它的官能團和/或結構相關化合物包括哌替啶、地芬諾酯和相關的丙胺類化合物。例如在美國專利第4066654、4069223、4072686、4116963、4125531、4194045、4824853、4898873、5143938、5236947、5242944、5849761和6353004號中描述了另外的洛哌丁胺官能團和結構類似物。洛哌丁胺官能團類似物包括肽和小分子μ阿片受體激動劑(在美國專利第5837809號中有描述)。這樣的藥物也用于本發(fā)明的抗炎組合。洛哌丁胺通過結合腸道中的阿片受體并且改變胃腸道動力而起作用。
洛哌丁胺標準推薦劑量洛哌丁胺目前可得到作為2mg片劑的口服制劑。其中推薦劑量隨患者的病癥而變化，以下提供標準推薦劑量。通常，成人劑量最初為4mg，隨后為2mg劑量，或者每天16mg。其它有用的劑量包括0.5-1mg、1-2mg、2-4mg、4-8mg、8-12mg和12-16mg。
皮質(zhì)類固醇類如果需要，本發(fā)明的組合物和方法可以與常規(guī)治療藥物包括皮質(zhì)類固醇類一起使用。一種或者更多種皮質(zhì)類固醇類可以在本發(fā)明的方法中給予或者可以與本發(fā)明的組合物中的非甾體親免素依賴的增強劑或者其類似物或代謝物一起配制。合適的皮質(zhì)類固醇類包括11-α，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮、11β，16α，17，21-四羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮、11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮、11β，17α，21-三羥基-6α-甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮、11-脫氫皮質(zhì)酮、11-脫氧皮質(zhì)醇、11-羥基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮、11-酮基睪酮、14-羥基雄甾-4-烯-3，6，17-三酮、15，17-二羥基黃體酮、16-甲基氫化可的松、17，21-二羥基-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮、17α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮、17α-羥基孕烯諾龍、17-羥基-16β-甲基-5β-孕甾-9(11)-烯-3，20-二酮、17-羥基-4，6，8(14)-孕甾三烯-3，20-二酮、17-羥基孕甾-4，9(11)-二烯-3，20-二酮、18-羥基皮質(zhì)酮、18-羥基可的松、18-氧代皮質(zhì)醇、21-脫氧醛甾酮、21-脫氧可的松、2-脫氧蛻皮素、2-甲基可的松、3-脫氫蛻皮素、4-孕烯-17α，20β，21-三醇-3，11-二酮、6，17，20-三羥基孕甾-4-烯-3-酮、6α-羥基皮質(zhì)醇、6α-氟代潑尼松龍、6α-甲基潑尼松龍、6α-甲基潑尼松龍21-醋酸酯、6α-甲基潑尼松龍21-半琥珀酸鈉鹽、6β-羥基皮質(zhì)醇、6α，9α-二氟潑尼松龍21-醋酸酯17-丁酸酯、6-羥基皮質(zhì)酮、6-羥基地塞米松、6-羥基潑尼松龍、9-氟可的松、阿氯米松二丙酸酯、醛甾酮、阿爾孕酮、1％氫化可的松乳膏、阿馬地酮、安西奈德、阿那孕酮、雄烯二酮、阿奈可他醋酸酯、倍氯米松、倍氯米松二丙酸酯、倍氯米松二丙酸酯一水合物、倍他米松17-戊酸酯、倍他米松醋酸鈉、倍他米松磷酸鈉、倍他米松戊酸酯、勃拉睪酮、布地奈德、卡普睪酮、氯地孕酮、氯潑尼松、氯潑尼松醋酸酯、膽甾醇、氯倍他索、氯倍他索丙酸酯、氯倍他松、氯可托龍、氯可托龍新戊酸酯、氯孕酮、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、皮質(zhì)醇醋酸酯、皮質(zhì)醇丁酸酯、皮質(zhì)醇環(huán)戊丙酸酯、皮質(zhì)醇辛酸酯、皮質(zhì)醇磷酸鈉、皮質(zhì)醇琥珀酸鈉、皮質(zhì)醇戊酸酯、可的松、可的松醋酸酯、可托多松、daturaolone、地夫可特、21-脫氧皮質(zhì)醇、脫氫表雄酮、地馬孕酮、脫氧皮質(zhì)酮、地潑羅酮、地西龍、地奈德、去羥米松、dexafen、地塞米松、地塞米松21-醋酸酯、地塞米松醋酸酯、地塞米松磷酸鈉、二氯松、二氟拉松、雙醋二氟拉松、二氟可龍、dihydroelatericina、多潑尼酯、多倍他索、β-蛻皮素、蛻皮甾酮、恩甲羥松、甘草次酸、flucinolone、氟氫可的松、氟氫可的松醋酸酯、氟孕酮、氟米松、氟米松新戊酸酯、氟莫奈德、氟尼縮松、膚輕松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、9-氟可的松、氟可龍、氟羥雄烯二酮(fluorohydroxyandrostenedione)、氟米龍、氟米龍醋酸酯、氟甲睪酮、氟潑尼定、氟潑尼龍、氟輕縮松、氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、甲酰勃龍、福美坦、福莫可他、孕諾酮、glyderinine、哈西奈德、hyrcanoside、鹵米松、鹵潑尼松、鹵孕酮、環(huán)戊丙酸氫化可的松、氫化可的松、氫化可的松21-丁酸酯、醋丙氫化可的松、醋酸氫化可的松、氫化可的松丁丙酸酯、氫化可的松丁酸酯、環(huán)戊丙酸氫化可的松、氫化可的松半琥珀酸酯、氫化可的松probutate、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、氫化可的松戊酸酯、羥孕酮、牛膝甾酮、異氟潑尼松、醋酸異氟潑尼松、異潑尼定、甲氯松、mecortolon、屈孕酮、甲羥孕酮、甲羥松、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美侖孕酮、甲潑尼松、美雄酮、甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍、醋酸甲潑尼龍、半琥珀酸甲潑尼龍、甲潑尼龍琥珀酸鈉、甲睪酮、美曲勃龍、莫米松、莫米松糠酸酯、莫米松糠酸酯一水合物、nisone、諾美孕酮、諾孕美特、諾乙烯酮、羥甲睪酮、帕拉米松、醋酸帕拉米松、尖葉土杉甾酮、潑尼索酯、潑尼松龍、潑尼松龍21-半琥珀酸酯、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍法呢酸酯、潑尼松龍半琥珀酸酯、潑尼松龍-21(β-D-葡糖酸酯)、潑尼松龍metasulphobenzoate、潑尼松龍磷酸鈉、司替潑尼松龍、潑尼松龍叔丁乙酯、潑尼松龍四氫鄰苯二甲酸酯、潑尼松、強的松龍戊酸酯、潑尼立定、孕烯諾龍、普西奈德、曲洛奈德、孕酮、普美孕酮、漏蘆甾酮、利美索龍、羅昔勃龍、紅甾酮、stizophyllin、替可的松、托普雄酮、曲安西龍、曲安奈德、曲安奈德21-棕櫚酸酯、雙醋曲安西龍、己曲安奈德、曲美孕酮、土克甾酮和渥曼青霉素。
在以下表4中提供各種甾體/疾病組合的標準推薦劑量。
表4-標準推薦的皮質(zhì)類固醇劑量
例如在Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等，Merck公司)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，MedicalEconomics Staff等，Medical Economics公司，2002)中，提供其它皮質(zhì)類固醇類的標準推薦劑量。在一個實施方案中，如在此定義的，給予皮質(zhì)類固醇的劑量為相當于潑尼松龍劑量的劑量。例如，低劑量的皮質(zhì)類固醇可被看作相當于低劑量潑尼松龍的劑量。
甾體受體調(diào)節(jié)劑任選地，本發(fā)明的組合物和方法可以與(作為皮質(zhì)類固醇的替代物或者加上皮質(zhì)類固醇)的甾體受體調(diào)節(jié)劑(例如拮抗劑和激動劑)聯(lián)合使用。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明特征在于NsIDI(或者它們的類似物或代謝物)和NsIDIE任選與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或者其它的甾體受體調(diào)節(jié)劑的組合，以及由此治療免疫炎性疾病的方法。
可用于本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑包括在美國專利第6380207、6380223、6448405、6506766和6570020號、美國專利申請公布號20030176478、20030171585、20030120081、20030073703、2002015631、20020147336、20020107235、20020103217和20010041802以及PCT公布號WO 00/66522中描述的化合物，其各自通過引用結合到本文中。也可用于本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒的其它的甾體受體調(diào)節(jié)劑在美國專利6093821、6121450、5994544、5696133、5696127、5693647、5693646、5688810、5688808和56961 30號中有描述，其各自通過引用結合到本文中。
其它化合物除NsIDI/NsIDIE組合以外，可被用于本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒的其它化合物為A-348441(Karo Bio)、腎上腺皮質(zhì)提取物(Glaxo SmithKline)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(Schering AG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特羅(Elan)、CBP-2011(InKinePharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)CGP-13774(Kissei)、環(huán)索奈德(Altana)、環(huán)米松(ciclometasone，氯地氫可松)(Aventis)、丁氯倍他松(GlaxoSmithKline)、氯潑尼醇(Hoffmann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫蘆素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、地潑羅酮丙酸酯(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、地基米松亞油酸酯(GlaxoSmithKline)、地塞米松戊酸酯(Abbott)、二氟潑尼酯(Pfizer)、多潑尼酯(Hoffmann-La Roche)、依比拉肽(Aventis)、etiprednoldicloacetate(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-LaRoche)、氟可丁酯(Schering AG)、氟可龍一水合物(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、鹵米松(Novartis)、鹵潑尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、速丁艾可米松(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、L-6485(Vicuron)、Lipocort(Draxis Health)、地西洛可龍(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、萘非可特(Bristol-MyersSquibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、煙可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(Nikken Chemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(Akzo Nobel)、P16CM、丙美睪酮(propylmesterolone)(Schering AG)、RGH-1113(Gedeon Richter)、羅氟奈德(AstraZeneca)、羅氟奈德棕櫚酸酯(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(Matrix Therapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡貝松(Hoffmann-La Roche)、替氟朵(Solvay)、替莫貝松(Hoffmann-LaRoche)、TSC-5(Takeda)和ZK-73634(Schering AG)。
治療方法本發(fā)明特征在于抑制促炎細胞因子分泌作為治療免疫炎性疾病、增殖性皮膚病、器官移植排斥或者移植物抗宿主疾病的方法。通過給予一種或者更多種與一種或者更多種NsIDIs組合的NsIDIEs達到抑制細胞因子分泌。當這些實施例描述具體的NsIDIEs和NsIDIs時，應理解多個藥物的組合經(jīng)常是合乎需要的。例如，一般給予甲氨喋呤、羥氯喹和柳氮磺吡啶用于治療類風濕性關節(jié)炎。以下描述另外的療法。
慢性阻塞性肺病在一個實施方案中，本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)。如果需要，通常用于治療COPD的一種或者更多種藥物可用作本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒中NSIDI的替代物或者與NSIDI一起使用。這樣的藥物包括黃嘌呤類(例如茶堿)、抗膽堿能化合物(例如異丙托溴銨、噻托溴銨)、生物藥物、小分子免疫調(diào)節(jié)劑和β受體激動劑/支氣管擴張藥(例如硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、左旋沙丁胺醇鹽酸鹽、硫酸奧西那林、吡布特羅scetate、沙美特羅昔萘酸酯和特布他林)。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明特征在于三環(huán)類化合物和支氣管擴張藥的組合及以其治療COPD的方法。
牛皮癬本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒可用于治療牛皮癬。如果需要，一種或者更多種常用于治療牛皮癬的抗牛皮癬藥物可以用作本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒中NSIDI的替代物或者與NSIDI一起使用。這樣的藥物包括生物藥物(例如阿法賽特、英夫利昔單抗、adelimumab、依法珠單抗、依他西脫和CDP-870)、小分子免疫調(diào)節(jié)劑(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酸酯和merimepodib)、非甾體親免素依賴的免疫抑制劑(例如環(huán)孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、維生素D類似物(例如卡泊三烯、卡泊三醇)、補骨脂內(nèi)酯(例如甲氧沙林)、類視黃素(例如阿維A、他扎洛亭(tazoretene))、DMARDs(例如甲氨喋呤)和地蒽酚。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明特征在于三環(huán)類化合物和抗牛皮癬藥物的組合及以其治療牛皮癬的方法。
炎性腸疾病本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒可用于治療炎性腸疾病。如果需要，一種或者更多種常用于治療炎性腸疾病的藥物可用作本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒中NsIDI的替代物或者與NsIDI一起使用。這樣的藥物包括生物藥物(例如英夫利昔單抗、adelimumab和CDP-870)、小分子免疫調(diào)節(jié)劑(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酸酯和merimepodib)、非甾體親免素依賴的免疫抑制劑(例如環(huán)孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水楊酸(例如美沙拉秦、柳氮磺吡啶，巴柳氮二鈉和奧沙拉秦鈉)、DMARDs(例如甲氨喋呤和硫唑嘌呤)和阿洛司瓊。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明特征在于三環(huán)類化合物和任何前述藥物的組合及以其治療炎性腸疾病的方法。
類風濕性關節(jié)炎本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒可用于治療類風濕性關節(jié)炎。如果需要，一種或者更多種通常用于治療類風濕性關節(jié)炎的藥物可以用作本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒中NsIDI的替代物或者與NsIDI一起使用。這樣的藥物包括NSAIDs(例如萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、膽堿鎂三水楊酸鹽、水楊酸鈉、水楊酰水楊酸(雙水楊酯)、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲芬那酸鈉、美洛昔康、噁丙嗪、舒林酸和托美丁)、COX-2抑制劑(例如羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔和氯美考昔(lumiracoxib))、生物藥(例如英夫利昔單抗、adelimumab、依他西脫、CDP-870、利妥昔單抗和atlizumab)、小分子免疫調(diào)節(jié)劑(例如VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酸酯和merimepodib)、非甾體親免素依賴的免疫抑制劑(例如環(huán)孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水楊酸(例如美沙拉秦、柳氮磺吡啶，巴柳氮二鈉和奧沙拉秦鈉)、DMARDs(例如甲氨喋呤、來氟米特、米諾環(huán)素，金諾芬、金硫丁二鈉、金硫葡糖和硫唑嘌呤)、硫酸羥氯喹和青霉胺。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明特征在于三環(huán)化合物與任何前述藥物的組合及以其治療類風濕性關節(jié)炎的方法。
哮喘本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒可用于治療哮喘。如果需要，一種或者更多種通常用于治療哮喘的藥物可以用作本發(fā)明的方法、組合物和藥劑盒中NsIDI的替代物或者與NsIDI一起使用。這樣的藥物包括β2激動劑/支氣管擴張藥/白三烯調(diào)節(jié)劑(例如扎魯司特、孟魯司特和齊留通)、生物藥物(例如奧馬佐單抗)、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、抗膽堿能化合物、黃嘌呤類、麻黃堿、愈創(chuàng)木酚甘油醚、色甘酸鈉、尼多酸鈉和碘化鉀。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明特征在于三環(huán)化合物與任何前述藥物的組合及以其治療哮喘的方法。
給藥在本發(fā)明的任一方法中的具體實施方案中，NsIDI和NsIDIE在10天內(nèi)輪換給藥，在5天內(nèi)輪換給藥、在24小時內(nèi)輪換給藥，或者同時給藥。這些化合物可以作為單一組合物一起配制，或者可以分開配制和給藥。一種或者兩種化合物可以以低劑量或者以高劑量給藥，它們每一個在此被定義。也可能需要給予患者其它的化合物，例如皮質(zhì)類固醇、NSAID(例如萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、膽堿鎂三水楊酸鹽、水楊酸鈉、水楊酰水楊酸、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲芬那酸鈉、美洛昔康、噁丙嗪、舒林酸和托美丁)、COX-2抑制劑(例如羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔和氯美考昔)、糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或者DMARD。本發(fā)明的組合療法與其它的抗細胞因子藥物或者調(diào)節(jié)免疫反應以有效影響疾病的藥例如影響細胞粘附的藥物，或者生物藥物(即阻斷IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15的作用的藥物或者TNF(例如依他西脫、adelimumab、英夫利昔單抗或者CDP-870)聯(lián)合給藥而特別用于治療免疫炎性疾病。在這一實例(阻斷TNFα作用的藥物的實例)中，組合療法減少細胞因子的產(chǎn)生，依他西脫或者英夫利昔單抗作用于炎性細胞因子的保留部分，提供增強的治療作用。
本發(fā)明的療法可以單獨進行或者與其它的療法聯(lián)合并且可以在家庭、醫(yī)師辦公室、診所、醫(yī)院門診室或者醫(yī)院實施。治療任選在醫(yī)院開始，以便醫(yī)師可密切觀察治療效果并且做出任何需要的判斷，或者它可以在門診基礎上開始。療法的持續(xù)時間依所治療的疾病或紊亂的類型、患者的年齡和病情、患者疾病的階段和類型及患者如何應答治療的情況而定。另外，患有更大的發(fā)展中的炎性疾病風險的患者(例如經(jīng)歷與年齡相關的激素變化的患者)可以接受治療以抑制或者延遲癥狀的發(fā)作。
各種實施方案的給藥途徑包括(但不限于)局部、經(jīng)皮和全身給藥(例如靜脈、肌內(nèi)、皮下、吸入、直腸、口腔、陰道、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、眼或者口服給藥)。如在此使用的，“全身給藥”指所有的非經(jīng)皮給藥途徑，并且特別排除局部和經(jīng)皮給藥途徑。
在聯(lián)合療法中，可分開控制組合的每一成分的給藥劑量和次數(shù)。例如，一種化合物每天給予三次，而第二種化合物每天給予一次。聯(lián)合療法可以在包括休息階段內(nèi)的開始和結束循環(huán)(on-and-off cycles)中給予，以便患者身體有機會自任何意想不到的副作用中恢復。化合物也可以一起配制以便一次給藥可傳遞兩種化合物。
藥用組合物的制劑可以通過任何合適的導致在靶區(qū)域抑制促炎細胞因子水平的方式給予本發(fā)明的組合(例如NsIDI/NsIDIE組合)?；衔锟梢砸匀魏魏线m的量包含在任何合適的載體物質(zhì)中，并且通常以組合物總重量的1-95％重量的量存在。可以以適用于口服、非腸道(例如靜脈、肌內(nèi))、直腸、皮膚、鼻、陰道、吸入、皮膚(貼劑)或者眼給藥途徑的劑型提供組合物。因此，組合物可以以片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、包括水凝膠的凝膠劑、糊劑、軟膏劑、霜劑、硬膏劑、灌服劑(drenches)、等滲傳遞裝置、栓劑、灌腸劑、注射劑、植入劑、噴霧劑或者氣溶膠劑的形式存在。按照常規(guī)藥學實踐可以配制藥用組合物(參見例如雷明頓藥劑學的科學和實踐，第20版，2000，編輯A.R.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，和制藥技術大全(Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology)，編輯J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，MarcelDekker，紐約)。
所述組合的每一種化合物可以以本領域已知的多種方式配制。例如，第一種和第二種藥物可以一起或者分開配制。合乎需要地，第一種和第二種藥物一起配制用于同時或者幾乎同時給予藥物。這樣的共同配制的組合物可包括在相同的丸劑、膠囊、液體等中一起配制的NsIDI和NsIDIE。應理解，當指“NsIDI/NsIDIE組合”的制劑時，所采用的制劑技術也用于組合的各種藥物的配制以及本發(fā)明的其它的組合。通過對不同藥物使用不同的配制策略，每一種藥物的藥動學分布可合適地配合。
各自或者分開配制的藥物可以一起包裝成藥劑盒。非限制性實例包括包含例如兩個丸劑、一個丸劑和一個粉劑、一個栓劑和一個在小瓶中的液體劑、兩個局部霜劑等的藥劑盒。藥劑盒可包含輔助給予患者單位劑量的任選成分，例如用于重構成粉末形式的小瓶、用于注射的注射器、按規(guī)格定做的IV傳遞系統(tǒng)、吸入器等。另外，單位劑量藥劑盒可包含制備和給予組合物的使用說明書。藥劑盒可以被制備成用于一個患者的單一用途的單位劑型、用于具體患者的多種用途(處于恒定劑量或者其中各自的化合物可以隨治療進展的效力變化)，或者藥劑盒可以包含適用于給予多名患者的多個劑量(“大包裝”)。藥劑盒成分可以在紙盒、水泡眼包裝、小瓶、小管等中裝藥(assembled)。
控釋制劑給予其中一種或兩種活性藥物配制成控制釋放的本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合是有用的，其中NsIDI或者NsIDIE具有(i)窄的治療指數(shù)(例如導致有害的副作用或者毒性反應的血漿濃度與導致治療作用的血漿濃度之間的差異是小的；通常，治療指數(shù)TI被定義為半數(shù)致死量(LD50)與半數(shù)有效量(ED50)的比率)；(ii)窄的胃腸道吸收窗口；(iii)短的生物半衰期；或者(iv)每一種成分的藥動學性質(zhì)必須被改善以使得每一種藥物的作用達到最大值，當一起使用時，達到對細胞因子抑制作用的治療有效的量。因此，可使用持續(xù)釋放制劑以避免為使兩種藥物的血漿水平持續(xù)維持在治療水平所要求的頻繁給藥。例如，在優(yōu)選的本發(fā)明口服藥用組合物，對本發(fā)明組合物的一種或兩種藥物觀察到10-20小時的半衰期和平均滯留時間。
可采取多種策略以得到控制釋放，其中釋放速率超過治療化合物的代謝速率。例如，通過適當選擇制劑參數(shù)和組分(例如合適的控制釋放組合物和包衣)，可得到控制釋放。實例包括單或多單位片劑或者膠囊組合物、油溶液劑、混旋劑、乳劑、微囊、微球、納米顆粒、貼劑和脂質(zhì)體?？煽刂漆尫艡C制以使NsIDI和/或NsIDIE在每一個時間間隔釋放，可以同時釋放，或者可進行組合物中的一種藥物的延遲釋放，優(yōu)選一種具體藥物先于另一種藥物之前釋放。
控制釋放制劑可包括可降解或不可降解聚合物、水凝膠、有機凝膠或者改善藥物的生物吸收、半衰期或可生物降解的其它物理構成?？刂漆尫胖苿┛蔀楸煌坎蓟蛘邞玫绞芾鄄课?內(nèi)部或外部)的物質(zhì)。在一個實施例中，本發(fā)明提供外科手術植入到研究的部位或接近于研究部位(例如鄰近關節(jié))的可生物降解大丸劑(bolus)或者植入劑。在另一個實施例中，控制釋放制劑植入物可被植入到器官例如下端腸中用于治療炎性腸疾病。
水凝膠可用于本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的控制釋放制劑。這樣的聚合物由含被至少一個可降解區(qū)域分開的可聚合、不可降解區(qū)域的大分子單體形成。例如，可溶于水、不可降解的區(qū)域可形成大分子單體的中心核芯并且具有至少兩個連接于核芯的可降解區(qū)域，以便在降解后，不可降解的區(qū)域(尤其是聚合的凝膠)被分開，如在美國專利5626863號中描述的那樣。水凝膠可包括丙烯酸酯，其通過幾種引發(fā)系統(tǒng)例如四溴熒光素染料、紫外線或者可見光可易于聚合。水凝膠也可包括聚乙二醇(PEGs)，它是高度親水并且可生物相容的。水凝膠也可包括低聚乙醇酸，它是聚(α-羥基酸)，通過酯鍵水解易于降解為乙醇酸，一種非毒性的代謝物。其它鏈延長可包括聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚原酸酯、聚酐或者多肽。整個網(wǎng)絡可被凝膠化為可生物降解網(wǎng)絡，后者可用于截留并均勻分散本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合以控制的速率傳遞。
殼聚糖和殼聚糖與羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)的混合物已經(jīng)用作藥物持續(xù)釋放媒介物，如由Inouye等.Drug Design and Delivery1297-305，1987描述的那樣。當在200kg/cm2下壓制時，這些化合物與本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的藥物的混合物形成片劑，當給予患者時，活性藥物從其中緩慢釋放。通過改變殼聚糖、CMC-Na和活性藥物的比率可改變釋放模式。所述片劑也可包含其它的添加劑，包括乳糖、CaHPO4二水合物、蔗糖、結晶纖維素或者交聯(lián)羧甲纖維素鈉。在表5中給出幾種實例。
表5
Baichwal在美國專利第6245356號中描述了持續(xù)釋放口服固體劑型，劑型包括以無定形形式存在的治療活性藥物(例如本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合或其組分)的結塊顆粒、膠凝劑、可電離凝膠強度增強劑和惰性稀釋劑。膠凝劑可為黃原膠與刺槐豆膠的混合物，后者在所述樹膠暴露于環(huán)境流體時能夠與黃原膠交聯(lián)。優(yōu)選地，可電離凝膠增強劑發(fā)揮作用以增強黃原膠與刺槐豆膠之間的交聯(lián)強度并因此延長制劑中的藥物成分釋放。除了黃原膠和刺槐豆膠以外，也可使用的可接受膠凝劑包括本領域熟知的那些膠凝劑。實例包括天然來源的或者修飾的天然來源的樹膠例如藻酸鹽、角叉菜聚糖、果膠、瓜爾膠、改性淀粉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和其它的纖維素質(zhì)材料或者聚合物例如羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素以及上述的混合物。
在另一種用于本發(fā)明組合的制劑中，Baichwal和Staniforth在美國專利第5135757號中描述了用作藥用賦形劑的自由流動緩慢釋放顆粒劑，賦形劑包括約20-70％重量或更多的親水材料，后者包括雜多糖(例如黃原膠或其衍生物)和在水溶液存在下能夠與雜多糖交聯(lián)的多糖材料(例如半乳甘露聚糖并且最優(yōu)選為刺槐豆膠)和30-80％重量的惰性藥用填充劑(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖或其混合物)。在賦形劑與本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合或者組合藥物混合后，把混合物直接壓制為固體劑型例如片劑。當攝入并暴露于胃液時，由此形成的片劑緩慢釋放藥物。通過改變賦形劑相對于藥物的量，可得到緩慢釋放性質(zhì)。
在用于本發(fā)明組合的另一種制劑中，Shell在美國專利第5007790號中描述了持續(xù)釋放口服藥物劑型，所述劑型在藥物的溶解性所控制的速率下釋放溶液中的藥物。劑型包括片劑或者膠囊劑，它們含在親水的、水中可膨脹的、交聯(lián)聚合物中具有有限溶解度的藥物的多種分散顆粒，聚合物在給藥期間維持其物理完整性，但是之后迅速溶解。一旦攝入，顆粒膨脹以促進胃部滯留并使胃液滲透進入顆粒，溶解藥物并從顆粒中浸析，確信藥物以溶液狀態(tài)到達胃部少于固體狀態(tài)藥物對胃部的損傷。聚合物程序化的最終溶出依聚合物的性質(zhì)和交聯(lián)程度而定。聚合物在其未交聯(lián)狀態(tài)是非纖維的和基本上可溶于水的，并且交鏈程度足以能夠使得聚合物在要求的時間內(nèi)保持不溶，正常情況下至少約4-8小時，甚至高達12小時，時間選擇依加入的藥物和涉及的醫(yī)學治療而定?？捎糜诒景l(fā)明的合適的交鏈聚合物的實例為明膠、白蛋白、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯醇和甲殼質(zhì)。依聚合物而定，通過熱或輻射處理或者通過使用交聯(lián)劑例如醛類、聚氨基酸、金屬離子等可達到交聯(lián)。
Carelli等.在Int.J.Pharmaceutics 17973-83，1999中描述了用于pH控制的胃腸道藥物傳遞的硅酮微球，它用于本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑。如此描述的微球為pH敏感的互相半滲透聚合物水凝膠，其由變化比例的聚(甲基丙烯酸共聚甲基丙烯酸甲酯)(EudragitL100或者Eudragit S100)和交聯(lián)聚乙二醇8000構成，它被包囊化為500-1000μm范圍大小的硅酮微球。
緩慢釋放制劑可包括包衣，包衣不易溶于水，但是被水緩慢侵蝕并且除去或者水可通過包衣緩慢滲透。因此，例如在連續(xù)流體化條件下，例如由Kitamori等在美國專利第4036948號中描述的那樣，用粘合劑的溶液可將本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合噴霧包衣。水溶性粘合劑的實例包括預凝膠化淀粉(例如預凝膠化玉米淀粉、預凝膠化白色馬鈴薯淀粉)、預凝膠化改性淀粉、水溶性纖維素(例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、阿拉伯膠和明膠，可溶于有機溶劑的粘合劑例如纖維素衍生物(例如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素)。
通過噴霧干燥技術也可配制具有持續(xù)釋放性質(zhì)的本發(fā)明組合或其組分。通過將組合藥物顆粒包微囊在用作微量滲透室的膜中，可制備持續(xù)釋放NsIDI/NsIDIE組合的另一種形式。在這樣的制劑中，胃液滲入微囊壁并使微囊膨脹，使得活性藥物透析出來(參見例如Tsuei等，美國專利第5589194號)。這種制劑的一個市售可得到的持續(xù)釋放系統(tǒng)由具有阿拉伯膠/明膠/乙醇的膜的微膠囊組成。這個產(chǎn)品可以商品名DiffucapsTM購自Eurand Limited(France)。如此配制的微膠囊可被裝入常規(guī)明膠膠囊或壓成片劑。
NsIDIEs例如SSRIs的延長-和/或控制釋放制劑是已知的。例如Paxil CR，從GlaxoSmithKline可市售得到，是鹽酸帕羅西汀在可降解聚合物基質(zhì)中的延長釋放形式(GEOMATRIXTM，也參見美國專利第4839177、5102666和5422123號)，它也具有腸溶包衣以延遲藥物的開始釋放，直到所述片劑已經(jīng)通過胃以后。例如，美國專利第5102666號描述了在選自SSRIs例如帕羅西汀的活性藥物存在下，通過包含以下(1)與(2)的相互作用形成的反應復合物的聚合物控制釋放組合物其中(1)為聚卡波非鈣成分，它在水中可膨脹，但是不溶于水的、纖維交聯(lián)羧基官能團聚合物，所述聚合物含(a)大量的重復單位，至少約80％含至少一個羧基官能團，和(b)約0.05-1.5％基本上不含聚鏈烯基聚醚的交聯(lián)劑，百分比分別基于未聚合的重復單位和交聯(lián)劑的重量而定，(2)為水。存在的卡波非鈣的量為約0.1-99％重量，例如約10％。存在的活性藥物的量為約0.0001-65％重量，例如約5-20％之間。存在的水的量為約5-200％重量，例如約5-10％之間。在約3-10之間，例如約6-7的pH下進行相互作用?？úǚ氢}最初以含約5-25％鈣的鈣鹽的形式存在。
在美國專利第5422123號中描述了其它的延長釋放制劑實例。因此，用于控制釋放為SSRI例如帕羅西汀的活性物質(zhì)的系統(tǒng)包含(a)含有效量的活性物質(zhì)并具有確定的幾何形狀的存儲芯(deposit-core)，和(b)用于存儲芯的載板(support-platform)，其中存儲芯包含至少一種活性物質(zhì)和至少一種選自以下的膜(1)與水或含水液體接觸時膨脹的聚合物材料和可膠凝的聚合物材料，其中可膨脹的聚合物材料與可膠凝的聚合物材料的比例在1∶9-9∶1的范圍內(nèi)，和(2)具有膨脹和膠凝兩種性質(zhì)的單一聚合物材料，并且其中載板是彈性的支撐物，應用到所述存儲芯上，以使其部分涂布在存儲芯的表面上，并且隨后的變化是由于存儲芯的水合作用并且在含水流體中緩慢溶解和/或緩慢膠凝。載板可包含聚合物例如羥丙基甲基纖維素、增塑劑例如甘油酯、粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、親水劑例如乳糖和二氧化硅，和/或疏水劑例如硬脂酸鎂和甘油酯。聚合物一般占載板的30-90％重量，例如約35-40％。增塑劑可占載板的至少2％重量，例如約15-20％。粘合劑、親水劑和疏水劑一般總共占達載板的約50％重量，例如約40-50％。
在另一個實施例中，文拉法辛(Effexor XR)的延長釋放制劑可從Wyeth Pharmaceuticals市售得到。這個制劑包括鹽酸文拉法辛、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素，用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物包衣(參見美國專利第6403120和6419958號)。
用于治療炎性腸疾病的布地奈得控釋制劑(3mg膠囊)可自AstraZeneca得到(作為“EntocortTM”銷售)。為了使制備低劑量水平的活性物質(zhì)成為可能，將活性物質(zhì)微粉化(micronised)，與已知的稀釋劑例如淀粉和乳糖適當混合，并用PVC(聚乙烯吡咯烷酮)制粒。另外，把顆粒分層，持續(xù)釋放內(nèi)層可耐受pH6.8，持續(xù)釋放外層可耐受pH1.0。內(nèi)層由EudragitRL(丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，含有低含量的季銨基團)制成而外層由EudragitL(由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的陰離子聚合物)制成。
可配制用于本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的雙層片劑，其中對組合中的每一種藥物制備不同定制(custom)的顆粒并且兩種藥物在雙層壓制機上壓制以形成單一片劑。例如，配制用于控制釋放導致帕羅西汀t1/2為15-20小時的12.5mg、25mg、37.5mg或者50mg的帕羅西汀，一種NsIDIE，可在相同的片劑中與環(huán)孢菌素組合，把它配制以使其t1/2近似為帕羅西汀的t1/2。帕羅西汀延長釋放制劑的實例，包括在雙層片劑中使用的那些制劑，可在美國專利第6548084號中發(fā)現(xiàn)。除了控制環(huán)孢菌素的體內(nèi)釋放速率以外，還可包括延遲藥物開始釋放的腸溶衣或者延遲釋放包衣，以使環(huán)孢菌素的T最大近似為帕羅西汀的T最大(即5-10小時)。
環(huán)糊精為含天然來源的以α(1，4)連接體連接的D(+)-吡喃型葡萄糖單元的環(huán)狀多糖。分別含6、7或8個吡喃型葡萄糖單元的α-、β-和γ-環(huán)糊精最經(jīng)常使用并且適當?shù)膶嵗赪O91/11172、WO94/02518和WO98/55148中有描述。在結構上，環(huán)糊精的環(huán)狀性質(zhì)形成具有內(nèi)部非極性或疏水孔穴的螺繞環(huán)(torus)或者環(huán)形室(donut)樣形狀，仲羥基位于環(huán)糊精環(huán)形一側且伯羥基位于另一側。仲羥基所在的一側比伯羥基所在的一側具有更寬的直徑。環(huán)糊精內(nèi)部孔穴的疏水性可包埋多種化合物。(超分子化學大全(ComprehensiveSupramolecular Chemitry)，第3卷，J.L.Atwood等編輯，Pergamon出版社(1996)；Cserhati，分析生物化學(Analytical Biochemistry)225328-32，1995；Husain等，應用光譜(Applied Spectroscopy)46652-8，1992。通過與可適合于環(huán)糊精的疏水孔穴的多種藥物形成包埋復合物(inclusion complexes)，或者通過與其它生物學活性分子形成非共價締合復合物，環(huán)糊精已經(jīng)用作多種治療化合物的傳遞媒介物。美國專利第4727064號描述了由具有相當?shù)偷乃苄缘乃幬锖突跓o定形的、水溶性環(huán)糊精的混合物組成的藥用制劑，其中藥物與混合物的環(huán)糊精形成包埋復合物。
藥物-環(huán)糊精復合物的形成可改善藥物的溶解性、溶出速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性。
磺丁基醚-β-環(huán)糊精(SEB-β-CD，可自CyDex，Inc，Overland Park，KA，USA市售得到并且作為CAPTISOL銷售)也可用作制備本發(fā)明藥物組合的持續(xù)釋放制劑的輔助劑。例如，包含被壓制在羥丙基甲基纖維素基質(zhì)中的潑尼松龍和SEB-β-CD的持續(xù)釋放片劑已經(jīng)被制備(參見Rao等，J.Pharm.Sci.90807-16，2001)。在使用多種環(huán)糊精的另一個實例中，EP1109806 B1描述了帕羅西汀的環(huán)糊精復合物，其中α-、β-或γ-環(huán)糊精，包括eptakis(2，6-二-α-甲基)-β-環(huán)糊精、(2，3，6-三-O-甲基)-β-環(huán)糊精、單琥珀酰eptakis(2，6-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精或者2-羥基丙基-β-環(huán)糊精以無水或水合形式存在，可得到形成的藥物與環(huán)糊精的比率為1∶0∶25-1∶20的復合物。
如在美國專利申請系列號10/021294和10/021312號中所述，也已經(jīng)制備了聚合物環(huán)糊精。如此形成的環(huán)糊精聚合物可用于配制本發(fā)明組合藥物。這些多功能聚合物環(huán)糊精可自Insert Therapeutics，公司，Pasadena，CA，USA市售得到。
作為直接與藥物絡合的另一種方法，環(huán)糊精可被用作輔助添加劑，例如作為載體、稀釋劑或增溶劑。通過與在此描述的與環(huán)糊精制劑的制備相似的方法，可制備包含環(huán)糊精和本發(fā)明組合的其它藥物(即NsIDI或NsIDIE)的制劑。
脂質(zhì)體制劑本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的一種或兩種組分，或者兩種組分一起的混合物可被加入到脂質(zhì)體載體中用于給藥。脂質(zhì)體載體由三種通常類型的囊泡形成脂質(zhì)組分構成。第一種包括在脂質(zhì)體中形成大量囊泡結構的囊泡形成脂質(zhì)。通常，這些囊泡形成脂質(zhì)包括具有疏水性和極性首基部分的任何兩親脂質(zhì)，并且其(a)可在水中自發(fā)形成雙分子層囊泡，如由磷脂示例性說明的那樣，或者(b)穩(wěn)定摻入脂質(zhì)雙分子層中，其疏水性部分與雙分子層膜的內(nèi)部疏水區(qū)域接觸，并且其極性首基部分定向朝著膜的外部極性表面。
這種類型的囊泡形成脂質(zhì)優(yōu)選為具有兩個烴鏈的脂質(zhì)，一般為酰基鏈和極性首基。包括在這種類型中的是磷脂，例如磷脂酰膽堿(PC)、PE、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和鞘磷脂(SM)，其中兩個烴鏈一般具有約14-22個碳原子的長度和具有變化的不飽和度。其?；溇哂卸喾N不飽和度的上述脂質(zhì)和磷脂可市售得到，或者按照公開的方法制備?？砂ㄔ诒景l(fā)明中的其它脂質(zhì)為糖脂和甾醇例如膽固醇。
第二種通常的組分包括用將在組合物中形成聚合物層的聚合物鏈衍生的囊泡形成脂質(zhì)。可用作第二種通常的囊泡形成脂質(zhì)組分的囊泡形成脂質(zhì)為對第一種通常的囊泡形成脂質(zhì)組分描述的任何那些脂質(zhì)。具有二?；湹哪遗菪纬芍|(zhì)例如磷脂為優(yōu)選。一種示例性的磷脂為磷脂酰乙醇胺(PE)，它提供了便利于與活化的聚合物偶合的反應性氨基。一種示例性的PE為二硬脂基PE(DSPE)。
在衍生的脂質(zhì)中的優(yōu)選聚合物為聚乙二醇(PEG)，PEG鏈優(yōu)選具有1000-15000道爾頓之間的分子量，更優(yōu)選在2000-10000道爾頓之間，最優(yōu)選在2000-5000道爾頓之間。其它合適的親水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉、聚羥丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸和衍生的纖維素，例如羥甲基纖維素或羥乙基纖維素。
另外，這些聚合物的嵌段共聚物或無規(guī)共聚物，尤其是包含PEG片段的，可能是合適的。用于制備用親水聚合物例如PEG衍生的脂質(zhì)的方法是熟知的，例如在美國專利第5013556號中描述的方法。
第三種通常的囊泡形成脂質(zhì)組分(其可為任選的)是靶向部分通過錨中的聚合物鏈錨定在脂質(zhì)體上的脂質(zhì)錨。另外，靶向基團以靶向部分不失去生物活性的這樣的方式定位在聚合物鏈的遠端。脂質(zhì)錨具有一個用作錨定脂質(zhì)體雙分子層表面的外層脂質(zhì)的錨的疏水性部分、一個聚合物的內(nèi)端與之共價連接的極性首基和一個被活化的或可能被活化以用于與靶向部分共價偶合的游離的(外部)聚合物端。以下描述用于制備這種類型的脂質(zhì)錨分子的方法。
用于形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)組分優(yōu)選以約70-90％囊泡形成脂質(zhì)、1-25％聚合物衍生的脂質(zhì)和0.1-5％脂質(zhì)錨的摩爾比例存在。一種示例性的制劑包括50-70摩爾百分比的未衍生的PE、20-40摩爾百分比的膽固醇、0.1-1摩爾百分比的PE-PEG(3500)聚合物(其游離端的化學反應性基團用于與靶向部分偶合)、5-10摩爾百分比的用PEG 3500聚合物鏈衍生的PE和1摩爾百分比的α-生育酚。
脂質(zhì)體優(yōu)選制備為具有在選擇的大小范圍內(nèi)的基本均勻的大小，一般在約0.03-0.5微米之間。對REVs和MLVs的一種有效的調(diào)整大小(sizing)的方法包括使脂質(zhì)體的水懸浮液擠壓流過一系列具有選擇的0.03-0.2微米范圍內(nèi)的均勻孔大小的聚碳酸酯膜，孔大小一般為0.05、0.08、0.1或0.2微米。膜的孔大小大致相當于擠壓通過那個膜產(chǎn)生的脂質(zhì)體的最大尺寸，尤其是當制備液兩次或更多次流過相同的膜時。均勻化方法也用于把脂質(zhì)體向下分粒至100nm或更小的體積。
本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑包含至少一種表面活性劑。用于在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的合適的表面活性劑包括屬于以下種類的化合物聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸單-酯與二-酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交換產(chǎn)物、聚甘油化脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯的混合物、單-和二甘油酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脫水山梨醇脂肪酸酯、低級醇脂肪酸酯和離子型表面活性劑。以下提供每一種類型的賦形劑的市售可得到的實例。
聚乙氧基化脂肪酸可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。市售可得到的聚乙氧基化脂肪酸單酯表面活性劑的實例包括PEG 4-100單月桂酸酯(Crodet L系列，Croda)、PEG 4-100單油酸酯(Crodet O系列，Croda)、PEG 4-100單硬脂酸酯(Crodet S系列，Croda和Myrj系列，Atlas/ICI)、PEG 400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)、PEG 100、200或300單月桂酸酯(Cithrol ML系列，Croda)、PEG 100、200或300單油酸酯(Cithrol MO系列，Croda)、PEG 400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)、PEG 400-1000單硬脂酸酯(CithrolMS系列，Croda)、PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-1EX，Nikko和Coster Kl，Condea)、PEG-2硬脂酸酯(Nikkol MYS-2，Nikko)、PEG-2油酸酯(NikkolMYO-2，Nikko)、PEG-4月桂酸酯(Mapeg200ML，PPG)、PEG-4油酸酯(Mapeg200 MO，PPG)、PEG-4硬脂酸酯(KesscoPEG 200 MS，Stepan)、PEG-5硬脂酸酯(Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-5油酸酯(Nikkol TMGO-5，Nikko)、PEG-6油酸酯(Algon OL 60，AuschemSpA)、PEG-7油酸酯(Algon OL 70，Auschem SpA)、PEG-6月桂酸酯(KesscoPEG300 ML，Stepan)、PEG-7月桂酸酯(Lauridac 7，Condea)、PEG-6硬脂酸酯(KesscoPEG300 MS，Stepan)、PEG-8月桂酸酯(Mapeg400 ML，PPG)、PEG-8油酸酯(Mapeg400 MO，PPG)、PEG-8硬脂酸酯(Mapeg400 MS，PPG)、PEG-9油酸酯(Emulgante A9，Condea)、PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9，BASF)、PEG-10月桂酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-10油酸酯(Nikkol MYO-10，Nikko)、PEG-12硬脂酸酯(Nikkol MYS-10，Nikko)、PEG-12月桂酸酯(KesscoPEG 600 ML，Stepan)、PEG-12油酸酯(KesscoPEG 600 MO，Stepan)、PEG-12蓖麻醇酸酯(CAS#9004-97-1)、PEG-12硬脂酸酯(Mapeg600 MS，PPG)、PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15，Nikko)、PEG-15油酸酯(Nikkol TMGO-15，Nikko)、PEG-20月桂酸酯(KesscoPEG 1000ML，Stepan)、PEG-20油酸酯(KesscoPEG 1000 MO，Stepan)、PEG-20硬脂酸酯(Mapeg1000 MS，PPG)、PEG-25硬脂酸酯(Nikkol MYS-25，Nikko)、PEG-32月桂酸酯(KesscoPEG 1540 ML，Stepan)、PEG-32油酸酯(KesscoPEG 1540 MO，Stepan)、PEG-32硬脂酸酯(KesscoPEG 1540 MS，Stepan)、PEG-30硬脂酸酯(Myrj 51)、PEG-40月桂酸酯(Crodet L40，Croda)、PEG-40油酸酯(Crodet O40，Croda)、PEG-40硬脂酸酯(Emerest2715，Henkel)、PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45，Nikko)、PEG-50硬脂酸酯(Myrj 53)、PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS-55，Nikko)、PEG-100油酸酯(Crodet O-100，Croda)、PEG-100硬脂酸酯(Ariacel 165，ICI)、PEG-200油酸酯(Albunol200 MO，Taiwan Surf)、PEG-400油酸酯(LACTOMUL，Henkel)和PEG-600油酸酯(Albunol 600 MO，Taiwan Surf.)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的一種或兩種組分的制劑可包括一種或更多種上述聚乙氧基化脂肪酸。
聚乙二醇脂肪酸二酯也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的賦形劑。市售可得到的聚乙二醇脂肪酸二酯的實例包括PEG-4二月桂酸酯(Mapeg200 DL，PPG)、PEG-4二油酸酯(Mapeg200 DO，PPG)、PEG-4二硬脂酸酯(Kessco200 DS，Stepan)、PEG-6二月桂酸酯(KesscoPEG 300 DL，Stepan)、PEG-6二油酸酯(KesscoPEG 300DO，Stepan)、PEG-6二硬脂酸酯(KesscoPEG 300 DS，Stepan)、PEG-8二月桂酸酯(Mapeg400 DL，PPG)、PEG-8二油酸酯(Mapeg400 DO，PPG)、PEG-8二硬脂酸酯(Mapeg400 DS，PPG)、PEG-10二棕櫚酸酯(Polyaldo 2PKFG)、PEG-12二月桂酸酯(KesscoPEG 600 DL，Stepan)、PEG-12二硬脂酸酯(KesscoPEG 600 DS，Stepan)、PEG-12二油酸酯(Mapeg600 DO，PPG)、PEG-20二月桂酸酯(KesscoPEG1000 DL，Stepan)、PEG-20二油酸酯(KesscoPEG 1000 DO，Stepan)、PEG-20二硬脂酸酯(KesscoPEG 1000 DS，Stepan)、PEG-32二月桂酸酯(KesscoPEG 1540 DL，Stepan)、PEG-32二油酸酯(KesscoPEG1540 DO，Stepan)、PEG-32二硬脂酸酯(KesscoPEG 1540 DS，Stepan)、PEG-400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)和PEG-400二硬脂酸酯Cithrol 4DS系列，Croda)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種上述聚乙二醇脂肪酸二酯。
PEG-脂肪酸單-與二-酯混合物可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。市售可得到的PEG-脂肪酸單-酯與二-酯混合物的實例包括PEG 4-150單、二月桂酸酯(KesscoPEG 200-6000單、二月桂酸酯，Stepan)、PEG 4-150單、二油酸酯(KesscoPEG200-6000單、二油酸酯，Stepan)和PEG 4-150單、二硬脂酸酯(Kessco200-6000單、二硬脂酸酯，Stepan)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種上述PEG-脂肪酸單-與二-酯混合物。
另外，聚乙二醇甘油脂肪酸酯可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。市售可得到的聚乙二醇甘油脂肪酸酯的實例包括PEG-20甘油月桂酸酯(TagatL，Goldschmidt)、PEG-30甘油月桂酸酯(TagatL2，Goldschmidt)、PEG-15甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-40甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-20甘油硬脂酸酯(CapmulEMG，ABITEC)和AldoMS-20 KFG，Lonza)、PEG-20甘油油酸酯(TagatO，Goldschmidt)和PEG-30甘油油酸酯(TagatO2，Goldschmidt)。本發(fā)明的NsIDI/NsIIDSIE組合的制劑可包括一種或更多種上述聚乙二醇甘油脂肪酸酯。
醇-油酯交換產(chǎn)物也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。市售可得到的醇-油酯交換產(chǎn)物的實例包括PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3，Nikko)、PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列，ABITEC)、PEG-20蓖麻油(Emalex C-20，Nihon Emulsion)、PEG-23蓖麻油(Emulgante EL23)、PEG-30蓖麻油(Incrocas 30，Croda)、PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda)、PEG-38蓖麻油(Emulgante EL 65，Condea)、PEG-40蓖麻油(Emalex C-40，Nihon Emulsion)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50，Nihon Emulsion)、PEG-56蓖麻油(EumulginPRT56，Pulcra SA)、PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX，Nikko)、PEG-100蓖麻油、PEG-200蓖麻油(EumulginPRT 200，Pulcra SA)、PEG-5氫化蓖麻油(Nikkol HCO-5，Nikko)、PEG-7氫化蓖麻油(Cremophor WO7，BASF)、PEG-10氫化蓖麻油(Nikkol HCO-10，Nikko)、PEG-20氫化蓖麻油(Nikkol HCO-20，Nikko)、PEG-25氫化蓖麻油(Simulsol1292，Seppic)、PEG-30氫化蓖麻油(Nikkol HCO-30，Nikko)、PEG-40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40，BASF)、PEG-45氫化蓖麻油(Cerex ELS 450，Auschem Spa)、PEG-50氫化蓖麻油(Emalex HC-50，Nihon Emulsion)、PEG-60氫化蓖麻油(Nikkol HCO-60，Nikko)、PEG-80氫化蓖麻油(Nikkol HCO-80，Nikko)、PEG-100氫化蓖麻油(Nikkol HCO-100，Nikko)、PEG-6玉米油(LabrafilM 2125 CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(LabrafilM 1966 CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(LabrafilM1944 CS，Gattefosse)、PEG-6橄欖油(LabrafilM 1980 CS，Gattefosse)、PEG-6花生油(LabrafilM 1969 CS，Gattefosse)、PEG-6氫化棕櫚仁油(LabrafilM 2130 BS，Gattefosse)、PEG-6棕櫚仁油(LabrafilM 2130 CS，Gattefosse)、PEG-6三油酸甘油酯(LabrafilM2735 CS，Gattefosse)、PEG-8玉米油(LabrafilWL 2609 BS，Gattefosse)、PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40，Croda)、PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A40，Croda)、PEG-25三油酸酯(TAGATTO，Goldschmidt)、PEG-40棕櫚仁油(Crovol PK-70)、PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70，Croda)、PEG-60杏仁甘油酯(Crovol A70，Croda)、PEG-4辛酸/癸酸三甘油酯(LabrafacHydro，Gattefosse)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol，Gattefosse)、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN767，Huls)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE 44/14，Gattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE 50/13，Gattefosse)、植物油與山梨糖醇的單、二、三、四酯(SorbitoGlyceride，Gattefosse)、季戊四醇四異硬脂酸酯(Crodamol PTIS，Croda)、季戊四醇二硬脂酸酯(Albunol DS，Taiwan Surf.)、季戊四醇四油酸酯(Liponate PO-4，LipoChem.)、季戊四醇四硬脂酸酯(Liponate PS-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四辛酸酯四癸酸酯(Liponate PE-810，Lipo Chem.)和季戊四醇四辛酸酯(Nikkol Pentarate 408，Nikko)。作為油類也包括在表面活性劑類型中的是油溶性維生素，例如維生素A、D、E、K等。因此，這些維生素的衍生物例如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(TPGS，可得自Eastman)也是合適的表面活性劑。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的醇-油酯交換產(chǎn)物。
聚甘油化脂肪酸也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。市售可得到的聚甘油化脂肪酸的實例包括聚硬脂酸甘油-2酯(Nikkol DGMS，Nikko)、聚油酸甘油-2酯(Nikkol DGMO，Nikko)、聚異硬脂酸甘油-2酯(Nikkol DGMIS，Nikko)、聚油酸甘油-3酯(Caprol3GO，ABITEC)、聚油酸甘油-4酯(Nikkol Tetraglyn 1-O，Nikko)、聚硬脂酸甘油-4酯(Nikkol Tetraglyn 1-S，Nikko)、聚油酸甘油-6酯(Drewpol 6-1-O，Stepan)、聚月桂酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn1-L，Nikko)、聚油酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn 1-O，Nikko)、聚硬脂酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn 1-S，Nikko)、聚蓖麻醇酸甘油-6酯(Nikkol Hexaglyn PR-15，Nikko)、聚亞油酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn1-LN，Nikko)、聚五油酸甘油-6酯(Nikkol Hexaglyn 5-O，Nikko)、聚二油酸甘油-3酯(Cremophor G032，BASF)、聚二硬脂酸甘油-3酯(Cremophor GS32，BASF)、聚五油酸甘油-4酯(Nikkol Tetraglyn 5-O，Nikko)、聚二油酸甘油-6酯(Caprol6G20，ABITEC)、聚二油酸甘油-2酯(Nikkol DGDO，Nikko)、聚三油酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn 3-O，Nikko)、聚五油酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn 5-O，Nikko)、聚七油酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn 7-O，Nikko)、聚四油酸甘油-10酯(Caprol10G4O，ABITEC)、聚十異硬脂酸甘油-10酯(Nikkol Decaglyn10-IS，Nikko)、聚十油酸甘油-101酯(Drewpol 10-10-O，Stepan)、聚單、二油酸甘油-10酯(CaprolPGE 860，ABITEC)和聚甘油聚蓖麻油酸酯(Polymuls，Henkel)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的聚甘油化脂肪酸。
另外，丙二醇脂肪酸酯可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。市售可得到的丙二醇脂肪酸酯的實例包括丙二醇單辛酸酯(Capryol 90，Gattefosse)、丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol 90，Gattefosse)、丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000，BASF)、丙二醇肉豆蔻酸酯(Mirpyl)、丙二醇單硬脂酸酯(LIPO PGMS，Lipo Chem.)、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯(PROPYMULS，Henkel)、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇單油酸酯(Myverol P-06，Eastman)、丙二醇二辛酸酯二癸酸酯(Captex200 ABITEC)、丙二醇二辛酸酯(Captex800，ABITEC)、丙二醇辛酸酯癸酸酯(LABRAFACPG，Gattefosse)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯(KesscoPGDS，Stepan)、丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol 228，Nikko)和丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD，Nikko)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的丙二醇脂肪酸酯。
丙二醇酯和甘油酯的混合物也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。一種優(yōu)選的混合物由丙二醇與甘油的油酸酯組成(Arlacel 186)。這些表面活性劑的實例包括油酸(ATMOS 300，ARLACEL 186，ICI)和硬脂酸(ATMOS 150)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的丙二醇酯和甘油酯。
另外，單-和二甘油酯可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。市售可得到的單-和二甘油酯的實例包括單棕櫚油酸甘油酯(C16:1)(Larodan)、單反油酸甘油酯(monoelaidin)(C18:1)(Larodan)、單己酸甘油酯(C6)(Larodan)、單辛酸甘油酯(Larodan)、單癸酸甘油酯(Larodan)、單月桂酸甘油酯(Larodan)、單肉豆蔻酸甘油酯(C14)(Nikkol MGM，Nikko)、單油酸甘油酯(C18:1)(PECEOL，Gattefosse)、單油酸甘油酯(Myverol，Eastman)、單油酸/亞油酸甘油酯(OLICINE，Gattefosse)、單亞油酸甘油酯(Majsine，Gattefosse)、蓖麻醇酸甘油酯(Softigen701，Huls)、單月桂酸甘油酯(ALDOMLD，Lonza)、單棕櫚酸甘油酯(Emalex GMS-P，Nihon)、單硬脂酸甘油酯(CapmulGMS，ABITEC)、單-和二油酸甘油酯(CapmulGMO-K，ABITEC)、棕櫚酸/硬脂酸甘油酯(CUTINA MD-A，ESTAGEL-G18)、乙酸甘油酯(LameginEE，Grunau GmbH)、月桂酸甘油酯(Imwitor312，Huls)、枸櫞酸/乳酸/油酸/亞油酸甘油酯(Imwitor375，Huls)、辛酸甘油酯(Imwitor308，Huls)、辛酸/癸酸甘油酯(CapmulMCM，ABITEC)、辛酸單-和二甘油酯(Imwitor988，Huls)、辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor742，Huls)、單-和二乙?；瘑胃视王?Myvacet9-45，Eastman)、單硬脂酸甘油酯(AldoMS，Arlacel 129，ICI)、乳酸單和二甘油酯(LAMEGIN GLP，Henkel)、二己酸甘油酯(C6)(Larodan)、二癸酸甘油酯(C10)(Larodan)、二辛酸甘油酯(C8)(Larodan)、二肉豆蔻酸甘油酯(C14)(Larodan)、二棕櫚酸甘油酯(C16)(Larodan)、二硬脂酸甘油酯(Larodan)、二月桂酸甘油酯(C12)(CapmulGDL，ABITEC)、二油酸甘油酯(CapmulGDO，ABITEC)、脂肪酸的甘油酯(GELUCIRE 39/01，Gattefosse)、二棕櫚油酸甘油酯(C16:1)(Larodan)二油酸1，2和1，3-甘油酯(C18:1)(Larodan)、二反油酸甘油酯(C18:1)(Larodan)和二亞油酸甘油酯(C18:2)(Larodan)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的單-和二甘油酯。
甾醇和甾醇衍生物也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。市售可得到的甾醇和甾醇衍生物的實例包括膽固醇、谷甾醇、羊毛甾醇、PEG-24膽固醇醚(Solulan C-24，Amerchol)、PEG-30膽甾烷醇(Phytosterol GENEROL系列，Henkel)、PEG-25植物甾醇(Nikkol BPSH-25，Nikko)、PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5，Nikko)、PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10，Nikko)、PEG-20大豆甾醇(NikkolBPS-20，Nikko)和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30，Nikko)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的甾醇和甾醇衍生物。
聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。市售可得到的聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯的實例包括PEG-10脫水山梨醇月桂酸酯(Liposorb L-10，Lipo Chem.)、PEG-20脫水山梨醇單月桂酸酯(Tween20，Atlas/ICI)、PEG-4脫水山梨醇單月桂酸酯(Tween21，Atlas/ICI)、PEG-80脫水山梨醇單月桂酸酯(Hodag PSML-80，Calgene)、PEG-6脫水山梨醇單月桂酸酯(Nikkol GL-1，Nikko)、PEG-20脫水山梨醇單棕櫚酸酯(Tween40，Atlas/ICI)、PEG-20脫水山梨醇單硬脂酸酯(Tween60，Atlas/ICI)、PEG-4脫水山梨醇單硬脂酸酯(Tween61，Atlas/ICI)、PEG-8脫水山梨醇單硬脂酸酯(DACOL MSS，Condea)、PEG-6脫水山梨醇單硬脂酸酯(Nikkol TS106，Nikko)、PEG-20脫水山梨醇三硬脂酸酯(Tween65，Atlas/ICI)、PEG-6脫水山梨醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)、PEG-60脫水山梨醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-460，Nikko)、PEG-5脫水山梨醇單油酸酯(Tween81，Atlas/ICI)、PEG-6脫水山梨醇單油酸酯(Nikkol TO-106，Nikko)、PEG-20脫水山梨醇單油酸酯(Tween80 Atlas/ICI)、PEG-40脫水山梨醇油酸酯(Emalex ET 8040，Nihon Emulsion)、PEG-20脫水山梨醇三油酸酯(Tween85，Atlas/ICI)、PEG-6脫水山梨醇四油酸酯(Nikkol GO-4，Nikko)、PEG-30脫水山梨醇四油酸酯(Nikkol GO-430，Nikko)、PEG-40脫水山梨醇四油酸酯(Nikkol GO-440，Nikko)、PEG-20脫水山梨醇單異硬脂酸酯(Tween120，Atlas/ICI)、PEG山梨醇六油酸酯(AtlasG-1086，ICI)、多乙氧基醚80(Tween80，Pharma)、多乙氧基醚85(Tween85，Pharma)、多乙氧基醚20(Tween20，Pharma)、多乙氧基醚40(Tween40，Pharma)、多乙氧基醚60(Tween60，Pharma)和PEG-6山梨醇六硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯。
另外，聚乙二醇烷基醚可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。市售可得到的聚乙二醇烷基醚的實例包括PEG-2油基醚、oleth-2(Brij 92/93，Atlas/ICI)、PEG-3油基醚、油基聚氧乙烯醚-3(Volpo 3，Croda)、PEG-5油基醚、油基聚氧乙烯醚-5(Volpo 5，Croda)、PEG-10油基醚、油基聚氧乙烯醚-10(Volpo 10，Croda)、PEG-20油基醚、油基聚氧乙烯醚-20(Volpo 20，Croda)、PEG-4月桂基醚、聚乙二醇單十二醚-4(Brij 30，Atlas/ICI)、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚、聚乙二醇單十二醚-23(Brij 35，Atlas/ICI)、PEG-2鯨蠟基醚(Brij 52，ICI)、PEG-10鯨蠟基醚(Brij 56，ICI)、PEG-20鯨蠟基醚(BriJ 58，ICI)、PEG-2硬脂基醚(Brij 72，ICI)、PEG-10硬脂基醚(Brij 76，ICI)、PEG-20硬脂基醚(Brij 78，ICI)和PEG-100硬脂基醚(Brij 700，ICI)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的聚乙二醇烷基醚。
糖酯也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。市售可得到的糖酯的實例包括蔗糖二硬脂酸酯(SUCRO ESTER 7，Gattefosse)、蔗糖二硬脂酸酯/單硬脂酸酯(SUCRO ESTER 11，Gattefosse)、蔗糖二棕櫚酸酯、蔗糖單硬脂酸酯(Crodesta F-160，Croda)、蔗糖單棕櫚酸酯(SUCRO ESTER 15，Gattefosse)和蔗糖單月桂酸酯(Saccharose monolaurate 1695，Mitsubisbi-Kasei)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的糖酯。
聚乙二醇烷基酚也用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。市售可得到的聚乙二醇烷基酚的實例包括PEG-10-100壬基酚系列(Triton X系列，Rohm & Haas)和PEG-15-100辛基酚醚系列(Triton N-系列，Rohm & Haas)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的聚乙二醇烷基酚。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。這些表面活性劑可在多種商品名下得到，包括一種或更多種Synperonic PE系列(ICI)、Pluronic系列(BASF)、Lutrol(BASF)、Supronic、Moholan、Pluracare和Plurodac。這些共聚物的通用名是“poloxamer”(CAS 9003-11-6)。這些聚合物具有以下式(X)HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH(X)其中“a”和“b”分別意指聚氧乙烯和聚氧丙烯單位的數(shù)目?？傻玫椒肿恿吭?000-15000道爾頓范圍內(nèi)的這些共聚物，并且環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的比率在0.1-0.8(重量)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
聚氧乙烯例如PEG 300、PEG 400和PEG 600可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。
脫水山梨醇脂肪酸酯也可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。市售的脫水山梨醇脂肪酸酯的實例包括脫水山梨醇單月桂酸酯(Span-20，Atlas/ICI)、脫水山梨醇單棕櫚酸酯(Span-40，Atlas/ICI)、脫水山梨醇單油酸酯(Span-80，Atlas/ICI)、脫水山梨醇單硬脂酸酯(Span-60，Atlas/ICI)、脫水山梨醇三油酸酯(Span-85，Atlas/ICI)、脫水山梨醇倍半油酸酯(Arlacel-C，ICI)、脫水山梨醇三硬脂酸酯(Span-65，Atlas/ICI)、脫水山梨醇單異硬脂酸酯(Crill 6，Croda)和脫水山梨醇倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15，Nikko)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的脫水山梨醇脂肪酸酯。
低級醇(C2-C4)與脂肪酸(C8-C18)的酯是用于本發(fā)明的合適的表面活性劑。這些表面活性劑的實例包括油酸乙酯(Crodamol EO，Croda)、肉豆蔻酸異丙酯(Crodamol IPM，Croda)、棕櫚酸異丙酯(Crodamol IPP，Croda)、亞油酸乙酯(Nikkol VF-E，Nikko)和亞油酸異丙酯(Nikkol VF-IP，Nikko)。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的低級醇脂肪酸酯。
另外，離子型表面活性劑可用作在此描述的NsIDI/NsIDIE組合的制劑的賦形劑。有用的離子型表面活性劑的實例包括己酸鈉、辛酸鈉、癸酸鈉、月桂酸鈉、肉豆蔻酸鈉、肉豆蔻醇酸鈉(sodiummyristolate)、棕櫚酸鈉、棕櫚油酸鈉、油酸鈉、蓖麻醇酸鈉、亞油酸鈉、亞麻酸鈉、硬脂酸鈉、月桂基(十二烷基)硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、月桂肌氨酸鈉、二辛基硫化琥珀酸鈉、膽酸鈉、?；悄懰徕c、甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、牛磺脫氧膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、熊去氧膽酸鈉、鵝去氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酰牛磺酸鈉、甘氨鵝脫氧膽酸鈉、膽酰肌氨酸鈉、N-甲基?；悄懰徕c、蛋黃磷脂、氫化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、卵磷脂、羥化卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、心磷脂、鞘磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、二乙醇胺、磷脂、聚氧乙烯-10油基醚磷酸酯、脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物與磷酸或酐的酯化產(chǎn)物、醚羧化物(通過脂肪醇乙氧基化物的末端OH基團氧化形成)、琥珀酰單甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酰丙二醇琥珀酸氫鹽(stearoyl propylene glycolhydrogen succinate)、單-和二甘油酯的單/二乙?；剖狨?、單-、二甘油酯的枸櫞酸酯、脂肪酸的甘油-乳酸酯(glyceryl lacto ester of fattyacids)、?；樗狨?、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸鈉、硬脂酰乳酸鈉、藻酸酯、丙二醇藻酸酯、乙氧基化烷基硫酸酯、烷基苯砜、α-烯烴硫酸酯、?；u乙磺酸酯、?；；撬狨?、烷基甘油醚磺酸酯、辛基磺基琥珀酸鈉、十一碳烯酸單乙醇酰胺磺基琥珀酸鈉(sodiumundecylenamideo-NEA-sulfosuccinate)、溴化十六碳烷基三銨、溴化癸基三甲銨、溴化鯨蠟基三甲銨、十二烷基氯化胺、烷基芐基二甲基銨鹽、二異丁基苯氧基乙氧基二甲基芐基銨鹽、烷基吡啶鎓鹽、甜菜堿(三烷基甘氨酸)、月桂基甜菜堿(N-月桂基，N，N-二甲基甘氨酸)和乙氧基化胺類(聚氧乙烯-15椰子胺)。為簡便起見，以上提供一般的相反離子。然而，本領域技術人員應意識到可使用任何生物可接受的相反離子。例如，盡管脂肪酸被顯示為鈉鹽，也可使用其它的陽離子相反離子，例如堿金屬陽離子或銨。本發(fā)明的NsIDI/NsIDIE組合的制劑可包括一種或更多種以上的離子型表面活性劑。
本發(fā)明制劑中存在的賦形劑以使載體能形成澄明的，或乳色的、隔離(sequestered)在脂質(zhì)體中的NsIDI、NsIDIE或NsIDI/NsIDIE組合的含水分散液的量存在。使用已知方法學確定用于制備脂質(zhì)體或固體脂質(zhì)納米顆粒制劑必須的表面活性賦形劑的相對量。例如，通過多種技術，例如在Szoka等，1980中描述的那些技術，可制備脂質(zhì)體。通過單純脂質(zhì)膜水合技術可形成多層囊泡(MLVs)。在這個方法中，將以上列舉的類型的脂質(zhì)體形成脂質(zhì)溶解在合適的有機溶劑中的混合物在容器中蒸發(fā)為薄膜，然后用含水介質(zhì)覆蓋。脂質(zhì)膜水合形成MLVs，一般大小在0.1-10微米之間。
需要時，可使用其它建立的脂質(zhì)體制劑技術。例如，脂質(zhì)體便利于細胞攝取的的用途在美國專利第4897355和4394448號中被描述。
另外的應用使用本領域通常已知的試驗、在此描述的實施例，本發(fā)明的化合物可用于免疫調(diào)節(jié)或機理試驗以確定無論其它的組合還是單一藥物在抑制促炎細胞因子的分泌或產(chǎn)生或者調(diào)節(jié)免疫應答中是否與所述組合一樣有效。例如，候選化合物可與NsIDIE(或者其代謝物或類似物)或NsIDI聯(lián)合并用于刺激PBMCs。適當?shù)臅r間后，細胞被檢測細胞因子的分泌或產(chǎn)生或者其它合適的免疫應答。對彼此的組合與對單一藥物的相對作用進行比較，確定有效的化合物和組合。
本發(fā)明的組合在闡明關于炎癥的生物途徑的機制信息方面也是有用的工具。這樣的信息可導致產(chǎn)生新的組合或單一藥物用于抑制促炎細胞因子引起的炎癥。本領域已知的確定生物途徑的方法可用于確定通過使被刺激的細胞與本發(fā)明的化合物接觸以產(chǎn)生促炎細胞因子影響的途徑或者途徑的網(wǎng)絡。這樣的方法可包括分析與未處理的、陽性或陰性對照的化合物，和/或新的單一藥物和組合相比較的，與本發(fā)明的化合物接觸后表達或抑制的細胞組成，或者分析一些其它的細胞代謝活性例如酶活性、營養(yǎng)攝入和增殖。被分析的細胞組成可包括基因轉(zhuǎn)錄物和蛋白表達。合適的方法可包括標準生物化學技術、放射標記本發(fā)明化合物(例如14C或3H標記)和觀察結合于蛋白的化合物，例如使用2d凝膠，基因表達性質(zhì)。一旦確定，這樣的化合物可用于體內(nèi)模型以進一步確認所述工具或開發(fā)新的抗炎藥物。
以下實施例用于闡明本發(fā)明。它們并不打算以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1促炎細胞因子抑制活性試驗測試化合物稀釋基質(zhì)對如下描述的IFNγ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5和TNFα的抑制作用。
IFNγ通過用最終濃度的10ng/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma，P-1585)and 750ng/mL離子霉素(Sigma，I-0634)處理，刺激含在聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)每孔中的100μL稀釋的人白細胞懸浮液以分泌IFNγ。在刺激時加入各種濃度的每一待測化合物。在濕潤孵育箱中于37℃溫育16-18小時后，把板離心并把上清液移至用抗-IFNγ抗體(Endogen，#M-700A-E)包被的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。2小時溫育后，用含0.1％吐溫20(聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯)的磷酸緩沖鹽水(PBS)沖洗板(Tecan PowerWasher 384)并與另一個生物素標記(Endogen，M701B)的抗-IFNγ抗體和偶合于鏈菌素親生物素(PharMingen，#13047E)的辣根過氧化物酶(HRP)溫育另外一個小時。用0.1％吐溫20/PBS沖洗板后，把HRP-發(fā)光底物加入到每孔中并采用LJL分析板發(fā)光計測量光密度。
IL-2通過用最終濃度的10ng/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma，P-1585)and 750ng/mL離子霉素(Sigma，I-0634)處理，刺激含在聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)每孔中的100μL稀釋的人白細胞懸浮液以分泌IL-2。在刺激時加入各種濃度的每一待測化合物。在濕潤孵育箱中于37℃溫育16-18小時后，把板離心并把上清液移至用抗-IL-2抗體(PharMingen，#555051)包被的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。2小時溫育后，用含0.1％吐溫20的PBS沖洗板(Tecan PowerWasher 384)并與另一個生物素標記(Endogen，M600B)的抗-IL-2抗體和偶合于鏈菌素親生物素(PharMingen，#13047E)的HRP溫育另外一個小時。用0.1％吐溫20/PBS沖洗板后，把HRP-發(fā)光底物加入到每孔中并采用LJL分析板發(fā)光計測量光密度。
TNFα佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯的刺激作用如下在得自用佛波醇12-豆蔻酸酯13-乙酸酯刺激的人白膜層的白細胞測試待測化合物組合對TNFα分泌的作用。在培養(yǎng)基(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/鏈霉素(Gibco BRL，#15140-122))中把得自白膜層的人白細胞稀釋1∶50，并把50μL稀釋的白細胞放置在試驗板的每孔中。把藥物加至指示濃度。在濕潤孵育箱中于37℃伴隨5％CO2下溫育16-18小時后，把板離心并把上清液移至用抗-TNFα抗體(PharMingen，#551220)包被的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。2小時溫育后，用含0.1％吐溫20的PBS沖洗板(Tecan PowerWasher384)并與生物素標記的抗-TNFα抗體(PharMingen，#554511)和偶合于鏈菌素親生物素(PharMingen，#13047E)的HRP溫育另外一個小時。然后用0.1％吐溫20/PBS沖洗板。把HRP-發(fā)光底物加入到每孔中并采用板發(fā)光計測量每孔的光密度。
TNFα脂多糖的刺激作用通過用最終濃度的2μg/mL脂多糖(Sigma L-4130)處理，刺激含在聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)每孔中的100μL稀釋的人白細胞懸浮液以分泌TNFα。在刺激時加入各種濃度的每一待測化合物。在濕潤孵育箱中于37℃溫育16-18小時后，把板離心并把上清液移至用抗-TNFα抗體(PharMingen，#551220)包被的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。2小時溫育后，用含0.1％吐溫20的PBS沖洗板(Tecan PowerWasher 384)并與另一個生物素標記的抗-TNFα抗體(PharMingen，#554511)和偶合于鏈菌素親生物素(PharMingen，#13047E)的HRP溫育另外一個小時。用0.1％吐溫20/PBS沖洗板后，把HRP-發(fā)光底物加入到每孔中并采用LJL分析板發(fā)光計測量光密度。
百分比抑制率采用下面的公式計算每孔的百分比抑制率(％I)％I＝[(平均未處理組孔-處理組孔)/(平均未處理組孔)]×100
平均未處理組孔值(平均未處理組孔)為單獨用媒介物處理的相同試驗板的40孔的算術平均值。陰性抑制率值得自與未處理組孔相比較的處理組孔中的局部變化。
實施例2化合物的制備以介于0-40μM的最終濃度，在二甲基亞砜(DMSO)中制備含NsIDI和NsIDIE的儲備液配制主平板以使其含上面描述的化合物的儲備液的稀釋液。密封主平板并且在-20℃下貯存以備使用。
NsIDI儲備液在DMSO中制備含環(huán)孢菌素A的1.2mg/ml的濃度的儲備液。在DMSO中制備0.04mg/ml的濃度的他克莫司的儲備液。
NsIDIE儲備液在DMSO中制備含10mg/ml的濃度的舍曲林、氟西汀或者氟伏沙明的儲備液。在DMSO中制備含10mg/ml的濃度的馬普替林的儲備液。在DMSO中制備含10mg/ml濃度的三氯生的儲備液。在DMSO中制備含10mg/ml濃度的氯雷他定的儲備液。在DMSO中制備含10mg/ml的濃度的氯丙嗪或者普羅吩胺的儲備液。在DMSO中制備含10mg/ml的濃度的洛哌丁胺的儲備液。
配制主平板以使其含上面描述的化合物的儲備液的稀釋液。密封主平板并且在-20℃下貯存以備使用。
采用Packard Mini-Trak液體操作臺，通過將1μL的儲備液自特異性主平板移至含100μL培養(yǎng)液(RPMI，Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/鏈霉素(GibcoBRL，#15140-122))的稀釋板生成最終單一藥物板。然后混合稀釋板并把5μL等分試樣移至最終試驗板，后者用含合適的刺激物的50μL/孔RPMI培養(yǎng)液預填充以激活IFNγ、IL-1β、IL-2或者TNFα分泌(參見上文實施例1)。
實施例3環(huán)孢菌素A和舍曲林的組合體外減少IL-2分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，通過如上描述的ELISA測量IL-2分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、舍曲林及舍曲林和環(huán)孢菌素A的組合的作用與對照孔進行比較。這些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激，但不接受環(huán)孢菌素A或者舍曲林。
在表6中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為IL-2分泌的百分比抑制率。
數(shù)據(jù)證實，在本試驗中，環(huán)孢菌素A在1μM的濃度下最大可抑制IL-2產(chǎn)生達83.5％。加入8μM的舍曲林減少環(huán)孢菌素A達到相同抑制率所需要的濃度至0.031μM，在環(huán)孢菌素A的濃度下減少32倍。
實施例4環(huán)孢菌素A和舍曲林的組合體外減少IFNγ分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，通過如上描述的ELISA測量IFNγ分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、舍曲林及環(huán)孢菌素A和舍曲林組合的作用與沒有環(huán)孢菌素或和舍曲林刺激的對照孔進行比較。在以下的表7中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用作為IFNγ分泌的百分比抑制率表示。
數(shù)據(jù)證實，在本試驗中，環(huán)孢菌素A在1μM的濃度下最大可抑制IFNγ的產(chǎn)生達95.5％。加入8μM的舍曲林證實伴隨環(huán)孢菌素A的劑量節(jié)約(sparing)效果，0.062μM環(huán)孢菌素A幾乎可兩倍地抑制IFNγ，達到83.4％的抑制率。
實施例5環(huán)孢菌素A和舍曲林的組合體外減少TNFα分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，通過如上描述的ELISA測量TNFα分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、舍曲林及環(huán)孢菌素A和舍曲林組合的作用與未用環(huán)孢菌素A或舍曲林刺激的對照孔進行比較。在以下表8中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為TNFα分泌的百分比抑制率。
數(shù)據(jù)證實，在本試驗中，環(huán)孢菌素A在1μM的濃度下最大可抑制TNFα的產(chǎn)生達94.2％。加入8μM的舍曲林證實伴隨環(huán)孢菌素A的劑量節(jié)約效果，0.031μM環(huán)孢菌素A可兩倍抑制TNFα，達到85.4％的抑制率。
實施例6環(huán)孢菌素A和氟西汀的組合體外減少IL-2分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，通過如上描述的ELISA測量IL-2分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、氟西汀及環(huán)孢菌素A和氟西汀組合的作用與未用環(huán)孢菌素A或氟西汀刺激的對照孔進行比較。在以下的表9中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為IL-2分泌的百分比抑制率。
數(shù)據(jù)證實，在本試驗中，加入與0.062μM環(huán)孢菌素A組合的21μM的氟西汀抑制IL-2分泌達98.8％，增強單獨使用0.062μM環(huán)孢菌素A提供的抑制作用。
實施例7他克莫司和氟伏沙明的組合體外減少IL-2分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，通過如上描述的ELISA測量IL-2分泌。不同濃度的他克莫司、氟伏沙明及他克莫司和氟伏沙明組合的作用與未用他克莫司或氟伏沙明刺激的對照孔進行比較。在以下表10中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為IL-2分泌的百分比抑制率。
數(shù)據(jù)顯示，在本試驗中，他克莫司在0.05μM的濃度下最大可抑制IL-2的產(chǎn)生達87％。加入10μM的氟伏沙明證實伴隨環(huán)孢菌素A的劑量節(jié)約效果，用0.013μM他克莫司達到85％的IL-2抑制率。
實施例8環(huán)孢菌素A和帕羅西汀的組合體外減少IL-2分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，通過如上描述的ELISA測量IL-2分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、帕羅西汀及環(huán)孢菌素A和帕羅西汀組合的作用與未用環(huán)孢菌素A或者帕羅西汀刺激的對照孔進行比較。在以下表11中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為IL-2分泌的百分比抑制率。
數(shù)據(jù)顯示，在本試驗中，環(huán)孢菌素A在1μM的濃度下最大可抑制IL-2的產(chǎn)生達97.7％。加入8.9μM的帕羅西汀證實伴隨環(huán)孢菌素A的劑量節(jié)約效果，用0.062μM環(huán)孢菌素A抑制IL-2達90.7％。
實施例9環(huán)孢菌素A和帕羅西汀的組合體外減少IL-2分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，通過如上描述的ELISA測量IL-2分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、帕羅西汀及環(huán)孢菌素A和帕羅西汀組合的作用與未用環(huán)孢菌素A或者帕羅西汀刺激的對照孔進行比較。在以下表12中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為IL-2分泌的百分比抑制率。
實施例10環(huán)孢菌素A和馬普替林的組合體外減少IL-2分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，通過如上描述的ELISA測量IL-2分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、馬普替林及馬普替林和環(huán)孢菌素A組合的作用與對照孔進行比較。這些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激，但不接受環(huán)孢菌素A或者馬普替林。
這一實驗的結果顯示在表13中。單獨和組合的藥物的作用表示為IL-2分泌的百分比抑制率。這些結果為采用得自兩個不同供血者的白細胞進行的實驗的平均值。
實施例11環(huán)孢菌素A和馬普替林的組合體外減少TNFα分泌在用脂多糖刺激后，通過如上描述的ELISA測量TNFα分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、馬普替林及環(huán)孢菌素A和馬普替林組合的作用與未用環(huán)孢菌素A或者馬普替林刺激的對照孔進行比較。在以下表14中顯示結果。單獨和組合的藥物的作用表示為TNFα分泌的百分比抑制率。這些結果為用得自兩個供血者的白細胞進行的實驗的平均值。
實施例12環(huán)孢菌素A和三氯生的組合體外減少IL-2分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，通過如上描述的ELISA測量IL-2分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、三氯生及環(huán)孢菌素A和三氯生組合的作用與對照孔進行比較。這些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激，但不接受環(huán)孢菌素A或者三氯生。
在以下表15中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為IL-2分泌的百分比抑制率。這些結果為采用得自兩個不同的供血者的白細胞進行的實驗的平均值。
實施例13環(huán)孢菌素A和三氯生的組合體外減少TNFα分泌在用脂多糖刺激后，通過如上描述的ELISA測量TNFα分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、三氯生及環(huán)孢菌素A和三氯生組合的作用與未用環(huán)孢菌素A或者三氯生刺激的對照孔進行比較。在以下表16中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為TNFα分泌的百分比抑制率。該結果為用得自兩個供血者的白細胞進行的實驗的平均值。
實施例14環(huán)孢菌素A和氯雷他定的組合體外減少IL-2分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，通過如上描述的ELISA測量IL-2分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、氯雷他定及氯雷他定和環(huán)孢菌素A組合的作用與對照孔進行比較。這些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激，但不接受環(huán)孢菌素A或者氯雷他定。
在以下表17中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為IL-2分泌的百分比抑制率。以下顯示的結果得自單一代表性實驗。
實施例15環(huán)孢菌素A和氯雷他定的組合體外減少TNFα分泌在用脂多糖刺激后，通過如上描述的ELISA測量TNFα分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、氯雷他定及環(huán)孢菌素A和氯雷他定組合的作用與未用環(huán)孢菌素A或者氯雷他定刺激的對照孔進行比較。在以下表18中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為TNFα分泌的百分比抑制率。這些結果為用得自兩個供血者的白細胞進行的實驗的平均值。以下顯示的結果得自單一代表性實驗。
實施例16環(huán)孢菌素A和地氯雷他定的組合體外減少TNFα分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯刺激后，如上描述的那樣測量TNFα分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A和地氯雷他定的作用與未用環(huán)孢菌素A或者氯雷他定刺激的對照孔進行比較。在以下表19中顯示這一實驗的結果。
實施例17環(huán)孢菌素A和氯雷他定的組合體外減少TNFα分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯刺激后，如上描述的那樣測量TNFα分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A和氯雷他定的作用與未用環(huán)孢菌素A或者氯雷他定刺激的對照孔進行比較。在以下表20中顯示這一實驗的結果。
實施例18環(huán)孢菌素A和氯丙嗪的組合體外減少IL-2分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，通過如上描述的ELISA測量IL-2分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、氯丙嗪及氯丙嗪和環(huán)孢菌素A組合的作用與對照孔進行比較。這些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激，但不接受環(huán)孢菌素A或者氯丙嗪。
在以下表21中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為IL-2分泌的百分比抑制率。以下顯示的結果得自單一代表性實驗。
實施例19環(huán)孢菌素A和氯丙嗪的組合體外減少TNFα分泌在用脂多糖刺激后，通過如上描述的ELISA測量TNFα分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、氯丙嗪及環(huán)孢菌素A和氯丙嗪組合的作用與未用環(huán)孢菌素A或者氯丙嗪刺激的對照孔進行比較。在以下表22中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為TNFα分泌的百分比抑制率。這些結果為用得自兩個供血者的白細胞進行的實驗的平均值。
實施例20環(huán)孢菌素A和普羅吩胺的組合體外減少IL-2分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，通過如上描述的ELISA測量IL-2分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、普羅吩胺及普羅吩胺和環(huán)孢菌素A組合的作用與對照孔進行比較。這些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激，但不接受環(huán)孢菌素A或者普羅吩胺。
在以下表23中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為IL-2分泌的百分比抑制率。這些結果為用得自兩個供血者的白細胞進行的實驗的平均值。
實施例21環(huán)孢菌素A和普羅吩胺的組合體外減少TNFα分泌在用脂多糖刺激后，通過如上描述的ELISA測量TNFα分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、普羅吩胺及普羅吩胺和環(huán)孢菌素A組合的作用與未用環(huán)孢菌素A或者普羅吩胺刺激的對照孔進行比較。在以下表24中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為TNFα分泌的百分比抑制率。這些結果為用得自兩個供血者的白細胞進行的實驗的平均值。
實施例22環(huán)孢菌素A和洛哌丁胺的組合體外減少IL-2分泌在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，通過如上描述的ELISA測量IL-2分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、洛哌丁胺及洛哌丁胺和環(huán)孢菌素A組合的作用與對照孔進行比較。這些孔用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激，但不接受環(huán)孢菌素A或者洛哌丁胺。
在以下表25中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為IL-2分泌的百分比抑制率。這個實驗的結果為用得自兩個供血者的白細胞進行的實驗的平均值。
實施例23環(huán)孢菌素A和洛哌丁胺的組合體外減少TNFα分泌在用脂多糖刺激后，通過如上描述的ELISA測量TNFα分泌。不同濃度的環(huán)孢菌素A、洛哌丁胺及環(huán)孢菌素A和洛哌丁胺組合的作用與未用環(huán)孢菌素A或者洛哌丁胺刺激的對照孔進行比較。在以下表26中顯示這一實驗的結果。單獨和組合的藥物的作用表示為TNFα分泌的百分比抑制率。這個實驗的結果為用得自兩個供血者的白細胞進行的實驗的平均值。
其它實施方案本領域技術人員應意識到本發(fā)明描述的方法和系統(tǒng)的各種改進和變化不違背本發(fā)明的范圍和精神。盡管聯(lián)系所需的具體實施方案描述本發(fā)明，應理解要求保護的本發(fā)明并不是不適當?shù)叵抻谶@樣的具體實施方案。的確，對本發(fā)明描述的方法進行各種改進對醫(yī)學、免疫學、藥學、內(nèi)分泌學或者相關領域的技術人員來說是顯而易見的，因而打算包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種組合物，它包含非甾體親免素依賴的免疫抑制劑(NsIDI)和NsIDI增強劑(NsIDIE)，它們的量合在一起足以在體內(nèi)減少促炎細胞因子的分泌或產(chǎn)生或者治療免疫炎性疾病。
2.權利要求1的組合物，其中所述NsIDI為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。
3.權利要求2的組合物，其中所述鈣調(diào)磷酸酶抑制劑為環(huán)孢菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司或ISAtx247。
4.權利要求1的組合物，其中所述NsIDI為FK506-結合蛋白。
5.權利要求4的組合物，其中所述FK506-結合蛋白為雷帕霉素或依維莫司。
6.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述NsIDIE為選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)、三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、苯氧基苯酚、抗組胺藥、吩噻嗪或者μ阿片受體激動劑。
7.權利要求6的組合物，其中所述SSRI選自氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭和依他普侖。
8.權利要求6的組合物，其中所述TCA選自馬普替林、去甲替林、普羅替林、地昔帕明、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多塞平、地昔帕明、丙米嗪、洛非帕明、米安色林、羥丙替林、奧克替林和曲米帕明。
9.權利要求6的組合物，其中所述苯氧基苯酚為三氯生。
10.權利要求6的組合物，其中所述抗組胺藥選自乙醇胺類、乙二胺類、吩噻嗪類、烷基胺類、哌嗪類、哌啶類和非典型的抗組胺藥。
11.權利要求6的組合物，其中所述抗組胺藥選自地氯雷他定、硫乙拉嗪、溴馬嗪、異丙嗪、賽庚啶、氯雷他定、克立咪唑、阿扎他定、西替利嗪、氯苯那敏、dimenhydramine、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、美克洛嗪、美吡拉敏和曲吡那敏。
12.權利要求6的組合物，其中所述吩噻嗪為氯丙嗪或普羅吩胺。
13.權利要求6的組合物，其中所述μ阿片受體激動劑為哌啶丁酰胺衍生物。
14.權利要求6的組合物，其中所述μ阿片受體激動劑為洛哌丁胺、哌替啶或地芬諾酯。
15.前述權利要求中任何一項的組合物，其中所述組合物還包含非甾體抗炎藥(NSAID)、COX-2抑制劑、生物藥、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、疾病調(diào)理的抗風濕藥(DMARD)、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、視黃醛衍生物或者5-氨基水楊酸。
16.權利要求15的組合物，其中所述NSAID為布洛芬、雙氯芬酸或者萘普生。
17.權利要求15的組合物，其中所述COX-2抑制劑為羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔或者氯美考昔。
18.權利要求15的組合物，其中所述生物藥為adelimumab、依那西普或英夫利昔單抗。
19.權利要求15的組合物，其中所述DMARD為甲氨蝶呤或來氟米特。
20.權利要求15的組合物，其中所述黃嘌呤為茶堿。
21.權利要求15的組合物，其中所述抗膽堿能化合物為異丙基阿托品(ipratropium)或者泰烏托品(tiotropium)。
22.權利要求15的組合物，其中所述β受體激動劑為硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、左旋沙丁胺醇鹽酸鹽、硫酸奧西那林、吡布特羅scetate、沙美特羅昔萘酸酯和特布他林。
23.權利要求15的組合物，其中所述維生素D類似物為卡泊三烯或卡泊三醇。
24.權利要求15的組合物，其中所述補骨脂素為甲氧沙林。
25.權利要求15的組合物，其中所述視黃醛衍生物為阿維A或他扎洛亭。
26.權利要求15的組合物，其中所述5-氨基水楊酸為美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉或奧沙拉秦鈉。
27.權利要求15的組合物，其中所述小分子免疫調(diào)節(jié)劑為VX702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酸酯或merimepodib。
28.權利要求1-27中任何一項的組合物，其中所述組合物被配制用于局部給藥。
29.權利要求1-27中任何一項的組合物，其中所述組合物被配制用于全身給藥。
30.含有NsIDI和NsIDIE的組合物在治療免疫炎性疾病中的用途，其中NsIDI和NsIDIE的量足以在體內(nèi)減少促炎細胞因子的分泌或產(chǎn)生。
31.含有NsIDI和NsIDIE的組合物在制備用于治療免疫炎性疾病的藥物中的用途，其中NsIDI和NsIDIE的量足以在體內(nèi)減少促炎細胞因子的分泌或產(chǎn)生。
32.權利要求30或31任何一項的用途，其中所述免疫炎性疾病為類風濕性關節(jié)炎、Crohn’s病、潰瘍性結腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、風濕性多肌痛、顳動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應性皮炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、牛皮癬、關節(jié)強直性脊椎炎或牛皮癬性關節(jié)炎。
33.權利要求30-32中任何一項的用途，其中所述NsIDI為環(huán)孢菌素、他克莫司、ISAtx247、子囊霉素、吡美莫司、雷帕霉素或者依維莫司。
34.權利要求30-33中任何一項的用途，其中所述NsIDIE為SSRI、TCA、苯氧基苯酚、抗組胺藥、吩噻嗪或者μ阿片受體激動劑。
35.權利要求34的用途，其中所述SSRI選自氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭和依他普侖。
36.權利要求34的用途，其中所述TCA選自馬普替林、去甲替林、普羅替林、地昔帕明、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多塞平、地昔帕明、丙米嗪、洛非帕明、米安色林、羥丙替林、奧克替林和曲米帕明。
37.權利要求34的用途，其中所述苯氧基苯酚為三氯生。
38.權利要求34的用途，其中所述抗組胺藥選自地氯雷他定、硫乙拉嗪、溴馬嗪、異丙嗪、賽庚啶、氯雷他定、克立咪唑、阿扎他定、西替利嗪、氯苯那敏、dimenhydramine、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、美克洛嗪、美吡拉敏和曲吡那敏。
39.權利要求34的用途，其中所述吩噻嗪為氯丙嗪或普羅吩胺。
40.權利要求34的用途，其中所述μ阿片受體激動劑為洛哌丁胺、哌替啶或地芬諾酯。
41.權利要求30-40中任何一項的用途，其中所述方法還包括給予NSAID、COX-2抑制劑、生物藥、DMARD、小分子免疫調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴張藥、非甾體鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、維生素D類似物、補骨脂素、視黃醛衍生物或者5-氨基水楊酸。
42.權利要求41的用途，其中所述NSAID為布洛芬、雙氯芬酸或者萘普生。
43.權利要求41的用途，其中所述COX-2抑制劑為羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔或者氯美考昔。
44.權利要求41的用途，其中所述生物藥為adelimumab、依那西普或英夫利昔單抗。
45.權利要求41的用途，其中所述DMARD為甲氨蝶呤或來氟米特。
46.權利要求41的用途，其中所述黃嘌呤為茶堿。
47.權利要求41的用途，其中所述抗膽堿能化合物為異丙基阿托品或者泰烏托品。
48.權利要求41的用途，其中所述β受體激動劑為硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、左旋沙丁胺醇鹽酸鹽、硫酸奧西那林、吡布特羅scetate、沙美特羅昔萘酸酯或特布他林。
49.權利要求41的用途，其中所述維生素D類似物為卡泊三烯或卡泊三醇。
50.權利要求41的用途，其中所述補骨脂素為甲氧沙林。
51.權利要求41的用途，其中所述視黃醛衍生物為阿維A或他扎洛亭。
52.權利要求41的用途，其中所述5-氨基水楊酸為美沙拉秦、柳氮磺吡啶，巴柳氮二鈉或奧沙拉秦鈉。
53.權利要求41的用途，其中所述小分子免疫調(diào)節(jié)劑為VX 702、SCIO 469、doramapimod、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、pranalcasan、麥考酚酸酯或merimepodib。
54.權利要求30-53中任何一項的用途，其中所述組合物被配制用于局部給藥。
55.權利要求30-53中任何一項的用途，其中所述組合物被配制用于全身給藥。
56.一種藥劑盒，它包含(i)含有NsIDI和NsIDIE的組合物；和(ii)用于給予已經(jīng)確診或者處于發(fā)展中的免疫炎性疾病風險中的患者所述組合物的使用說明書。
57.一種藥劑盒，它包含(i)一種NsIDI；(ii)一種NsIDIE；和(iii)用于給予已經(jīng)確診或者處于發(fā)展中的免疫炎性疾病風險下的患者所述NsIDI和所述NsIDIE的使用說明書。
58.一種藥劑盒，它包含(i)一種NsIDI；和(ii)用于給予已經(jīng)確診或者處于發(fā)展中的免疫炎性疾病風險下的患者所述NsDI和NsIDIE的使用說明書。
59.一種藥劑盒，它包含(i)一種NsIDIE；和(ii)用于給予已經(jīng)確診或者處于發(fā)展中的免疫炎性疾病風險下的患者所述NsIDIE和NsIDI的使用說明書。
60.權利要求56-59中任何一項的藥劑盒，其中所述NsIDI為環(huán)孢菌素、他克莫司、ISAtx247、子囊霉素、吡美莫司、雷帕霉素或者依維莫司。
61.權利要求56-59中任何一項的藥劑盒，其中所述NsIDIE為SSRI、TCA、苯氧基苯酚、抗組胺藥、吩噻嗪或者μ阿片受體激動劑。
62.權利要求56-59中任何一項的藥劑盒，其中所述SSRI選自氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭和依他普侖。
63.權利要求56-59中任何一項的藥劑盒，其中所述TCA選自馬普替林、去甲替林、普羅替林、地昔帕明、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多塞平、地昔帕明、丙米嗪、洛非帕明、米安色林、羥丙替林、奧克替林和曲米帕明。
64.權利要求56-59中任何一項的藥劑盒，其中所述苯氧基苯酚為三氯生。
65.權利要求56-59中任何一項的藥劑盒，其中所述抗組胺藥選自地氯雷他定、硫乙拉嗪、溴馬嗪、異丙嗪、賽庚啶、氯雷他定、克立咪唑、阿扎他定、西替利嗪、氯苯那敏、dimenhydramine、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、美克洛嗪、美吡拉敏和曲吡那敏。
66.權利要求56-59中任何一項的藥劑盒，其中所述吩噻嗪為氯丙嗪或普羅吩胺。
67.權利要求56-59中任何一項的藥劑盒，其中所述μ阿片受體激動劑為洛哌丁胺、哌替啶或地芬諾酯。
68.一種鑒定用于在需要此種治療的患者中抑制促炎細胞因子分泌的化合物的組合的方法，所述方法包括以下步驟(a)使細胞在體外與NsIDI和候選化合物接觸；和(b)測定相對于與所述NsIDI接觸但不與所述候選化合物接觸的細胞，或者相對于與所述候選化合物接觸但不與所述NsIDI接觸的細胞，所述NsIDI和所述所述候選化合物的組合是否減少被刺激以分泌細胞因子的血液細胞中的細胞因子水平，其中所述細胞因子水平的減少可鑒定所述組合為治療需要此種治療的患者的有用的組合。
69.權利要求68的方法，其中所述NsIDIE為SSRI、TCA、苯氧基苯酚、抗組胺藥、吩噻嗪或者μ阿片受體激動劑。
70.權利要求68的方法，其中所述SSRI選自氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明、西酞普蘭和依他普侖。
71.權利要求68的方法，其中所述TCA選自馬普替林、去甲替林、普羅替林、地昔帕明、阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、度硫平、多塞平、地昔帕明、丙米嗪、洛非帕明、米安色林、羥丙替林、奧克替林和曲米帕明。
72.權利要求68的方法，其中所述苯氧基苯酚為三氯生。
73.權利要求68的方法，其中所述抗組胺藥選自地氯雷他定、硫乙拉嗪、溴馬嗪、異丙嗪、賽庚啶、氯雷他定、克立咪唑、阿扎他定、西替利嗪、氯苯那敏、dimenhydramine、苯海拉明、多西拉敏、非索非那定、美克洛嗪、美吡拉敏和曲吡那敏。
74.權利要求68的方法，其中所述吩噻嗪為氯丙嗪或普羅吩胺。
75.權利要求68的方法，其中所述μ阿片受體激動劑為洛哌丁胺、哌替啶或地芬諾酯。
76.權利要求68的方法，其中所述NsIDI為環(huán)孢菌素、他克莫司、吡美莫司、子囊霉素、雷帕霉素、依維莫司或者ISAtx247。
全文摘要
本發(fā)明特征在于通過給予患者非甾體親免素依賴的免疫抑制劑(NsIDI)和NsIDI增強劑(NsIDIE)或者其類似物或代謝物治療已經(jīng)確診或者處于發(fā)展中的免疫炎性疾病風險下的患者的方法。本發(fā)明的特征也在于用于治療或預防炎性疾病的包含NsIDI和NsIDIE或者其類似物或代謝物的組合物。
文檔編號A61K38/00GK1761478SQ200480007370
公開日2006年4月19日 申請日期2004年2月12日 優(yōu)先權日2003年2月14日
發(fā)明者E·R·喬斯特-普賴斯, B·B·布拉舍爾, T·W·查佩爾, P·馬尼瓦薩坎, N·薩赫斯, B·史密斯, B·A·奧斯皮茨 申請人:康賓納特克斯公司