專利名稱：氫化苯并[c]噻吩衍生物作為免疫調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)的S1P1/EDG1受體激動劑及其在制備醫(yī)藥組合物中作為活性成份的用途。本發(fā)明亦涉及相關(guān)的方面，其包括制備該等化合物、含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物的方法及其單獨或與其它活性化合物或療法相結(jié)合作為改善血管功能及作為免疫調(diào)節(jié)劑的用途。本發(fā)明的另一方面涉及式(II)及(III)的新穎化合物，其充當(dāng)制備式(I)化合物的中間體。

背景技術(shù)：
人類免疫系統(tǒng)經(jīng)設(shè)計以保護(hù)人體不受引起感染或疾病的外來微生物及物質(zhì)傷害。復(fù)雜調(diào)節(jié)機(jī)制確保免疫反應(yīng)將侵入的物質(zhì)或生物體作為目標(biāo)而非以宿主為目標(biāo)。在一些情況下，此等控制機(jī)制不經(jīng)調(diào)節(jié)且可發(fā)生自體免疫反應(yīng)。失控發(fā)炎反應(yīng)的后果為嚴(yán)重的器官、細(xì)胞、組織或關(guān)節(jié)損害。在當(dāng)前治療中，整個免疫系統(tǒng)通常受到抑制且人體對感染作出反應(yīng)的能力亦嚴(yán)重受損。此類典型藥物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素或甲胺喋呤。當(dāng)于長期治療中使用時，減輕炎癥且抑制免疫反應(yīng)的皮質(zhì)類固醇可引起副作用。非類固醇抗炎藥(NSAID)可減輕疼痛及炎癥，然而，其顯示出相當(dāng)多的副作用。替代性治療包括活化或阻斷細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)的藥劑。
具有免疫調(diào)節(jié)特性、不損害免疫反應(yīng)且具有減少的副作用的口服活性化合物將顯著改善失控發(fā)炎疾病的當(dāng)前治療。
在器官移植領(lǐng)域中，必須抑制宿主免疫反應(yīng)以防止器官排斥反應(yīng)。即使當(dāng)器官移植接受者正服用免疫抑制藥物，他們?nèi)钥山?jīng)歷一些排斥反應(yīng)。排斥反應(yīng)在移植后前幾周期中發(fā)生最為頻繁，但排斥反應(yīng)發(fā)作亦可在移植后數(shù)月或甚至數(shù)年發(fā)生。通常使用多達(dá)三種或四種藥物的組合以得到針對抗排斥反應(yīng)的最大保護(hù)同時將副作用降至最小。治療移植器官排斥反應(yīng)所用的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)藥物在活化T型或B型白細(xì)胞時干擾離散細(xì)胞內(nèi)通道。此等藥物的實例為干擾細(xì)胞因子釋放或信號傳導(dǎo)的環(huán)孢素、達(dá)利珠單抗(daclizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)、依維莫司(everolimus)或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或來氟米特(leflunomide)；或白細(xì)胞分化抑制劑15-脫氧斯潘格寧。
廣泛免疫抑制療法的有益作用與其效應(yīng)有關(guān)；然而，此等藥物產(chǎn)生的全身性免疫抑制減弱了免疫系統(tǒng)對感染及惡性疾病的防御。此外，標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制藥物經(jīng)常以高劑量使用且可引起或加速器官損害。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種式(I)的新穎化合物，其為G蛋白偶聯(lián)受體S1P1/EDG1激動劑且具有強(qiáng)大及持久的免疫抑制作用，此作用通過減少循環(huán)及浸潤的T-淋巴細(xì)胞及B-淋巴細(xì)胞的數(shù)量實現(xiàn)，而不影響該等淋巴細(xì)胞成熟、記憶或擴(kuò)增。作為S1P1/EDG1激動作用的結(jié)果的循環(huán)T-/B-淋巴細(xì)胞的減少(可能連同所觀察到的與S1P1/EDG1活化相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞層功能的改善)使該等化合物可用于治療失控發(fā)炎疾病及改善血管機(jī)能。
本發(fā)明的化合物可單獨使用或與抑制T細(xì)胞活化的標(biāo)準(zhǔn)藥物組合使用，以提供一種相較于標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制療法具有減弱感染傾向的新穎免疫抑制療法。此外，本發(fā)明的化合物可與減少劑量的傳統(tǒng)免疫抑制劑療法組合使用，從而一方面提供有效免疫抑制活性，而另一方面減少與較高劑量的標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制藥物相關(guān)的末端器官損害。與S1P1/EDG1活化相關(guān)的經(jīng)改善內(nèi)皮細(xì)胞層功能的觀測提供化合物改善血管功能的額外益處。
人類S1P1/EDG1受體的核苷酸序列及氨基酸序列在此項技術(shù)中為已知且公開于諸如Hla，T.及Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；公開于1991年10月17日的WO 91/15583；公開于1999年9月16日的WO 99/46277中。使用GTPγS檢定法測定EC50值及通過量測經(jīng)口投藥后大鼠體內(nèi)循環(huán)淋巴細(xì)胞分別評估式(I)化合物的效能及功效(見實例)。

具體實施例方式 下列段落提供構(gòu)成根據(jù)本發(fā)明的化合物的各種化學(xué)部分的定義，且除非另外清楚提出的定義提供更廣泛的定義，則有意將該等定義統(tǒng)一應(yīng)用貫穿本說明書及申請專利范圍。
術(shù)語C1-5-烷基(單獨或與其它基團(tuán)組合)指具有一至五個碳原子、較佳一至三個碳原子的飽和、直鏈或較佳為直鏈的基團(tuán)。C1-5-烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基及正戊基。
術(shù)語C1-5-烷氧基(單獨或與其它基團(tuán)組合)指R-O基團(tuán)，其中R為C1-5-烷基。C1-5-烷氧基的較佳實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
術(shù)語羥基-C2-5-烷氧基指具有羥基的直烷氧基鏈或分支烷氧基鏈，藉以在羥基與C2-5-烷氧基的氧間存在至少兩個碳原子。羥基-C2-5-烷氧基的實例為2-羥基-乙氧基、3-羥基-丙氧基、2-羥基-丙氧基、4-羥基-丁氧基、3-羥基-1-甲基-丙氧基、3-羥基-丁氧基等。
術(shù)語單或雙-(C1-5-烷基)氨基(單獨或與其它基團(tuán)相組合)分別指R′-NH-基團(tuán)或R′-NR″-基團(tuán)，其中R′及R″各自獨立為C1-5-烷基。單或雙-(C1-5-烷基)氨基的較佳實例為甲氨基、乙氨基、N，N-二甲氨基及N-甲基-N-乙基-氨基。
術(shù)語鹵素指氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氯。
若式(I)的基團(tuán)A表示不對稱二價基團(tuán)，則此基團(tuán)以將基團(tuán)A的起始部分鏈接至式(I)的噻吩環(huán)上的方式連接(例如，此指-CONH-CH2-的-CO部分鏈接至式(I)的噻吩環(huán)上)。
當(dāng)使用化合物、鹽、醫(yī)藥組合物、疾病及其類似物的復(fù)數(shù)形式時，此意欲亦指單一化合物、鹽或其類似物。
適當(dāng)且有利地，上文或下文中對任何式(I)、(II)或(III)化合物的引用應(yīng)理解為也是對構(gòu)型異構(gòu)體，諸如光學(xué)純對映異構(gòu)體、諸如外消旋體的對映異構(gòu)體混合物、非對映體、非對映體混合物、非對映性外消旋體及非對映性外消旋體的混合物；以及該等化合物的鹽(尤其是醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)及溶劑絡(luò)合物(包括水合物)；及形態(tài)學(xué)形式的引用。
鹽較佳為式(I)化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
鹽形成基團(tuán)為具有堿性或酸性特性的基團(tuán)或原子團(tuán)。具有至少一個堿性基團(tuán)或至少一個堿性原子團(tuán)(例如氨基、不形成肽鍵的二級氨基或吡啶基原子團(tuán))的化合物可形成酸加成鹽(例如與無機(jī)酸形成的鹽)。當(dāng)存在若干堿性基團(tuán)時可形成單酸加成鹽或多酸加成鹽。
具有酸性基團(tuán)(諸如羧基或酚羥基)的化合物可形成金屬鹽或銨鹽，諸如堿金屬鹽或堿土金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)或與氨或適合有機(jī)胺(諸如叔單胺，例如三乙基胺或三-(2-羥基乙基)-胺)；或雜環(huán)堿，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪)形成的銨鹽。鹽的混合物系可能的。
具有酸性基團(tuán)及堿性基團(tuán)的化合物可形成內(nèi)鹽。
為隔離及純化的目的，以及在化合物進(jìn)一步用作中間體的情況下，也可能使用醫(yī)藥學(xué)上不可接受的鹽(如苦味酸鹽)。然而僅醫(yī)藥學(xué)上可接受的無毒性的鹽可用于治療目的，且因此彼等鹽為較佳。
醫(yī)藥學(xué)可接受的鹽的表達(dá)包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸(如對活有機(jī)體無毒性的鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磺酸、磷酸、硝酸、亞磷酸、亞硝酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、草酸、順丁烯二酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、雙羥萘酸、硬脂酸、谷氨酸、天冬胺酸、甲磺酸、乙二磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、丁二酸、三氟乙酸及其類似物)形成的鹽或在式(I)化合物實質(zhì)上為酸性的情況下與無機(jī)堿(如堿金屬堿或堿土金屬堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及其類似堿)形成的鹽。其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的實例可參考″Salt selection for basic drugs″(Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217)。
式(I)、(II)及(III)化合物可含有不對稱碳原子。除非另外指出，則雙鍵或環(huán)上的取代基可以順式(＝Z-)或反式(＝E-)的形式存在。因此式(I)、(II)及(III)化合物可以立體異構(gòu)體混合物，或較佳以純立體異構(gòu)體存在。立體異構(gòu)體混合物可以本身已知的方式分離，例如通過管柱層析法、薄層層析法、HPLC或結(jié)晶法。
i)本發(fā)明涉及式(I)的新穎噻吩化合物
其中 A表示-CONH-CH2-、-CO-CH＝CH-、-CO-CH2CH2-、-CO-CH2-O-、-CO-CH2-NH-、

或
R1表示氫、C1-5-烷基、C1-5-烷氧基或鹵素； R2表示氫、C1-5-烷基、C1-5-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素； R3表示氫、羥基-C1-5-烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-2-乙?；?、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙酰基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-3-丙酰基、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙?；?-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-3-丙?；?、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羥基、C1-5-烷氧基、氟-C1-5-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲?；?丙氧基、3-(C1-5-烷基胺甲?；?丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34或-SO2NHR31。
R31表示氫、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-羥基乙基、2-羥基-1-羥基甲基-乙基、2，3-二羥基丙基、2-C1-5-烷氧乙基、3-羥基丙基、3-C1-5-烷氧丙基、2-氨基乙基、2-(C1-5-烷基氨基)乙基、2-(二-(C1-5-烷基)氨基)乙基、羧基甲基、C1-5-烷基羧基甲基、2-羧基乙基或2-(C1-5-烷基羧基)乙基； R32表示氫、甲基或乙基； R33表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、正丁氨基或二甲氨基； R34表示羥基甲基、羥基乙基、氨基甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、氨基乙基、2-甲氨基-乙基或2-二甲氨基-乙基； k表示整數(shù)1、2或3； m表示整數(shù)1或2； n表示0、1或2；且 R4表示氫、C1-5-烷基或鹵素； R5表示甲基或乙基； R6表示甲基或乙基； 或R5及R6一起形成3員、4員或5員碳環(huán)；且 R7表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、甲硫基、羥基羰基、氨基羰基、單-(C1-5-烷基)氨基羰基或二-(C1-5-烷基)氨基羰基、氨基、單-(C1-5-烷基)氨基或二-(C1-5-烷基)氨基； 及構(gòu)型異構(gòu)體，諸如光學(xué)純對映異構(gòu)體、諸如外消旋體的對映異構(gòu)體混合物、非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋體及非對映外消旋體的混合物，以及此等化合物的鹽及溶劑絡(luò)合物，及形態(tài)學(xué)形式。
ii)本發(fā)明的特定實施例涉及根據(jù)實施例i)的噻吩衍生物，其中 A表示
R3表示氫、羥基-C1-5-烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-2-乙?；?、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-3-丙?；?、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙?；?、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-3-丙?；?、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羥基、C1-5-烷氧基、氟-C1-5-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲?；?丙氧基、3-(C1-5-烷基胺甲?；?丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34；且 R31表示氫、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-羥基乙基、2-羥基-1-羥基甲基-乙基、2-C1-5-烷氧乙基、3-羥基丙基、3-C1-5-烷氧丙基、2-氨基乙基、2-(C1-5-烷基氨基)乙基、2-(二-(C1-5-烷基)氨基)乙基、羧基甲基、C1-5-烷基羧基甲基、2-羧基乙基或2-(C1-5-烷基羧基)乙基； 且其中k、m、n、R32、R33及R34如實施例i)中所定義。
iii)本發(fā)明的特定實施例涉及根據(jù)實施例i)或ii)的噻吩衍生物，其中A表示-CO-CH2-CH2-。
iv)本發(fā)明的另一特定實施例涉及根據(jù)實施例i)或ii)的噻吩衍生物，其中A表示-CO-CH2-NH-。
v)本發(fā)明的另一特別實施例涉及根據(jù)實施利i)或ii)的噻吩衍生物，其中A表示
vi)本發(fā)明的另一特定實施例涉及根據(jù)實施例i)的噻吩衍生物，其中A表示
vii)本發(fā)明的一個較佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至vi)中任一者的噻吩衍生物，其中R1及R4表示氫且R2表示甲基。
viii)本發(fā)明的另一較佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至vi)中任一者的噻吩衍生物，其中R1表示氫，R2及R4表示甲基，且R4位于相對R3的鄰位。
ix)本發(fā)明的另一較佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至vi)中任一者的噻吩衍生物，其中R1表示氫，R2表示甲基，且R4表示位于相對R3的鄰位的乙基。
x)本發(fā)明的另一較佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至vi)中任一者的噻吩衍生物，其中R1表示氫，R2表示甲基，且R4表示位于相對R3的鄰位的氯。
xi)本發(fā)明的另一較佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至vi)中任一者的噻吩衍生物，其中R1及R4表示氫且R2表示氯。
xii)本發(fā)明的另一較佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至vi)中任一者的噻吩衍生物，其中R1表示氫，R2表示甲氧基，-]且R4表示位于相對R3的鄰位的氯或氟。
xiii)本發(fā)明的另一較佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至vi)中任一者的噻吩衍生物，其中R1表示甲氧基且R2及R4表示氫。
xiv)本發(fā)明的另一更佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至xiii)中任一者的噻吩衍生物，其中R3表示羥基-C1-5-烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-2-乙?；?、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙酰基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙酰基、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-3-丙?；?、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙?；?、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-3-丙?；?(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32，且其中k、n、R312及R32如以上實施例i)中所定義。
xv)本發(fā)明的另一更佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至xiii)中任一者的噻吩衍生物，其中R3表示羥基-C1-5-烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、-CO-NHR31或-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32，其中R31表示氫、甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1-羥基甲基-乙基或2-氨基乙基，R32表示氫，且k及n如以上實施例i)中所定義。
xvi)本發(fā)明的另一較佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至xiii)任一者的噻吩衍生物，其中R3表示羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲酰基-丙氧基、3-(C1-5-烷基胺甲?；?丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基或2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基，且其中R31及R32如以上實施例i)中所定義。
xvii)本發(fā)明的另一更佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至xiii)中任一者的噻吩衍生物，其中R3表示羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲?；?丙氧基、3-(C1-5-烷基胺甲?；?丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、或2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基，其中R31表示氫、甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1-羥基甲基-乙基、2-氨基乙基或2-羧基乙基，R32表示氫，且其中m如以上實施例i)中所定義。
xviii)本發(fā)明的另一更佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至xiii)中任一者的噻吩衍生物， 其中R3表示-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34，且其中k、m、n、R33及R34如以上實施例i)中所定義。
xix)本發(fā)明的一個尤其佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至xviii)中任一者的噻吩衍生物，其中R5及R6表示甲基或一起形成碳環(huán)性3-或4-員環(huán)。
xx)本發(fā)明的另一尤其佳實施例涉及根據(jù)實施例i)至xix)中任一者的噻吩衍生物，其中R7表示甲基、乙基、丙基或異丙基。
xxi)根據(jù)式(I)的特定噻吩衍生物為 3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[3-氯-4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(2-羥基-3-甲氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-{4-[3-(3-乙氧基-丙氨基)-2-羥基-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-{4-[3-(2-氨基-乙氨基)-2-羥基-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-(3-{2，6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-丙酸， 1-(3-{2，6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸， 3-[3-氯-4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(2-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-{3-氯-4-[2-羥基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-丙氧基]-5甲氧基-苯基}-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-{4-[3-(2-氨基-乙氨基)-2-羥基-丙氧基]-3-氯-5-甲氧基-苯基}-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-(3-{2-氯-6-甲氧基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-丙酸， 1-(3-{2-氯-6-甲氧基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸， (E)-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮， 3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮， 3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[3，5-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-3-異丙氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮， 3-{4-[3-(3-乙氧基-丙氨基)-2-羥基-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-{4-[3-(2-氨基-乙氨基)-2-羥基-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-丙酸， 3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-異丙氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{4-[2-(2-羥基-乙氨基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{4-[2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙-1-酮， 3-{4-[2-(2-氨基-乙氨基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(3-氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 3-[4-(3-乙氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-異丙氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{4-[3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{4-[3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙-1-酮，及 3-{4-[3-(2-氨基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯 [c]噻吩-1-基)-丙-1-酮。
xxii)根據(jù)式(I)的特定較佳噻吩衍生物進(jìn)一步為 N-(3-{4-[5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺， N-(3-{4-[5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{4-[5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-羥基-丙酰胺； N-(3-{2，6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{2-氯-6-甲氧基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基)-丙-1-酮； 3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； 3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二乙基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； 3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； 3-[3，5-二甲基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙基)-甲磺酰胺； N-(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-甲磺酰胺； 乙磺酸(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-酰胺； N-(2-{2，6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-乙基)-甲磺酰胺； N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-甲磺酰胺； N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙基)-甲磺酰胺； N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙基)-甲磺酰胺； N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙基)-3-羥基-丙酰胺； N-(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(2-{2.6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-3-甲氨基-丙酰胺； N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙基)-2-甲氨基-乙酰胺； 3-[3，5-二甲基-4-(3-甲氨基-丙氧基)-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-甲磺酰胺； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(3-{2，6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 3-[4-(3-氨基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-甲磺酰胺； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-3-甲氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮； 3-[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺酰胺； 乙磺酸(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-酰胺； 甲磺酸(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-酰胺； N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺酰胺； 乙磺酸(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-酰胺； 甲磺酸(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-酰胺； N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺酰胺； N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺酰胺； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺酰胺； (3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-乙酸甲酯； 3-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-丙酸甲酯； 1-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯； (3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-乙酸乙酯； 3-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-丙酸乙酯； 1-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸乙酯； 1-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸； 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{3-乙基-4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-5-甲基-苯基}-丙-1-酮； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{2，6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺； N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺； N-(3-{2，6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺； N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺； 3-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； 3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰胺； 3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺； 3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-N-(3-羥基-丙基)-丙酰胺； 3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-丙酰胺； (3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰氨基)-乙酸甲酯； 3-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰氨基)-丙酸甲酯； 3-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰氨基)-丙酸； 3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺； 3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-丙酰胺； (3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙酰氨基)-乙酸； 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮， 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(3-羥基-丙基)-5-甲基-苯基]-丙-1-酮， N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙基)-3-羥基-丙酰胺； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺； N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙基)-3-羥基-丙酰胺； N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺； N-(2-氨基-乙基)-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯磺酰胺； N-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 3-{2-乙基-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺； 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-2-(2-甲氧基-苯氨基)-乙酮； 1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-2-[4-(2-羥基-乙基)-苯氨基]-乙酮； 1-(5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮； N-(3-{4-[3-(5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； 3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-乙烯-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； N-(3-{4-[5-(5，5-乙烯-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； 3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； 1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮； 1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(2-羥基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-丙-1-酮， 1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(2-羥基-丙氧基)-5-甲基-苯基]-丙-1-酮； 3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； 3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-羥基-丙酰胺； N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺； N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二乙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二乙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-羥基-丙酰胺； 3-[4-(2，3-二羥基-丙氨基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮； 3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-丙酰胺； N-(2，3-二羥基-丙基)-3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯 [c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酰胺； (3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酰氨基)-乙酸甲酯； (3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酰氨基)-乙酸； 1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(3-羥基-丙基)-5-甲基-苯基]-丙-1-酮； N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺； N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙基)-3-羥基-丙酰胺； 1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-2-(2-甲氧基-苯氨基)-乙酮；及 1-(5，5-二乙基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-2-[4-(2-羥基-乙基)-苯氨基]-乙酮。
本發(fā)明的另一方面涉及式(II)的新穎化合物
其中 R5、R6及R7如以上式(I)所定義；且 R8表示羥基、C1-5-烷氧基或甲基； 及構(gòu)型異構(gòu)體，諸如光學(xué)純對映異構(gòu)體、諸如外消旋體的對映異構(gòu)體混合物、非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋體及非對映外消旋體的混合物，以及此等化合物的鹽及溶劑絡(luò)合物，及形態(tài)學(xué)形式。
本發(fā)明的另一方面涉及式(III)的新穎化合物
其中A、R1、R2、R4、R5、R6、R7及n如以上式(I)所定義； 及構(gòu)型異構(gòu)體，諸如光學(xué)純對映異構(gòu)體、諸如外消旋體的對映異構(gòu)體的混合物、非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋體及非對映外消旋體的混合物，以及此等化合物的鹽及溶劑絡(luò)合物，及形態(tài)學(xué)形式。
式(I)化合物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可用作藥劑，例如以醫(yī)藥組合物的形式用于腸內(nèi)、非經(jīng)腸或局部投藥。舉例而言，此等醫(yī)藥組合物可經(jīng)口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式)、經(jīng)直腸(例如以栓劑的形式)、非經(jīng)腸(例如以注射溶液或輸注溶液的形式)或經(jīng)局部(例如以油膏、乳膏或油的形式)投藥。
該等醫(yī)藥組合物的生產(chǎn)可以任何本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式(見例如Mark Gibson，編者，Pharmaceutical Preformulation andFormulation，IHS Health Group，Englewood，CO，美國，2001；Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Philadelphia College of Pharmacy and Science)通過使所述式(I)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(視需要與其它有治療價值的物質(zhì)組合)與適合的無毒性、惰性、醫(yī)藥學(xué)上可接受的固體或液體載體材料及(若需要)常用醫(yī)藥佐劑一起成為蓋侖(galenical)投藥形式來實現(xiàn)。
包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物可用于預(yù)防及/或治療與活化的免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥。
該等疾病或病癥系選自由下列各疾病或病癥組成的群移植器官(諸如腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺、角膜及皮膚)的排斥反應(yīng)；干細(xì)胞移植引起的移植物抗宿主疾??；自體免疫綜合癥，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、發(fā)炎性腸道疾病(諸如克隆氏(Crohn′s)病及潰瘍性結(jié)腸炎)、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎(諸如橋本(Hashimoto′s)甲狀腺炎)、眼色素層視網(wǎng)膜炎；特應(yīng)性疾病，例如鼻炎、結(jié)膜炎、皮膚炎；哮喘；I型糖尿??；感染后自體免疫疾病，包括風(fēng)濕性發(fā)熱及感染后腎小球腎炎；實體癌癥及腫瘤轉(zhuǎn)移。
式(I)化合物所預(yù)防或治療的疾病或病癥較佳系選自由下列各疾病或病癥組成的群選自腎臟、肝臟、心臟及肺的移植器官的排斥反應(yīng)；干細(xì)胞移植引起的移植物抗宿主疾??；選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、克隆氏病及橋本甲狀腺炎的自體免疫綜合癥；及異位性皮膚炎。
本發(fā)明亦涉及一種預(yù)防或治療本文所述疾病或病癥的方法，其包含對患者投與醫(yī)藥有效量的式(I)化合物。
此外，式(I)化合物亦可與一種或若干種免疫調(diào)節(jié)劑組合用于預(yù)防及/或治療本文所述的疾病及病癥。根據(jù)本發(fā)明的一個較佳實施例，該等藥劑選自由下列各藥劑組成的群免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、NSAID、細(xì)胞毒素藥物、黏附分子抑制劑、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子抑制劑、細(xì)胞因子受體拮抗劑及重組細(xì)胞因子受體。
本發(fā)明的另一目的為一種以本身已知的方式通過將一或多種活性成份與惰性賦形劑混合來制備包含式(I)化合物的醫(yī)藥組合物的方法。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物用于制備醫(yī)藥組合物的用途，其視情況與一種或若干種免疫調(diào)節(jié)劑組合使用以預(yù)防及/或治療本文所述的疾病及病癥。
本發(fā)明亦涉及式(I)化合物的前藥，其在活體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅氖?I)化合物。因此對式(I)化合物的所有引用應(yīng)適當(dāng)且有利地理解為亦為對式(I)的化合物的相應(yīng)前藥的引用。
式(I)化合物可通過以下所給方法、通過實例中所給方法或通過類似方法來制造。雖然最適宜的反應(yīng)條件可隨所用特定反應(yīng)物或溶劑而改變，但此等條件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)最佳化程序來決定。
發(fā)明的式(I)化合物可根據(jù)下述反應(yīng)的通用順序來制備。僅描述幾個產(chǎn)生式(I)化合物的合成可能性。

在A表示-CONH-CH2-的情況下，式(I)化合物可通過在存在活化劑(諸如EDC、DCC、HOBt、BOP、PyBOP、BOP-Cl等)的情況下于溶劑中(諸如THF、二烷、DMF、DCM、乙腈等)使結(jié)構(gòu)1的化合物與結(jié)構(gòu)2的化合物反應(yīng)來制備。
在A表示-CO-CH2-CH2-的情況下，式(I)化合物可通過在格利雅(Grignard)條件下、較佳在低于室溫的溫度下使結(jié)構(gòu)3的化合物與結(jié)構(gòu)4的化合物反應(yīng)來制備。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備結(jié)構(gòu)4的格利雅試劑。存在于殘基R1至R4中的官能基可需要臨時保護(hù)或甚至可在格利雅反應(yīng)后的額外步驟中將其引入。結(jié)構(gòu)3的Weinreb酰胺化合物通過在存在偶合試劑(諸如EDC、DCC等)下以N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽處理結(jié)構(gòu)1的化合物來制備(M.Mentzel，H.M.R.Hoffmann，N-MethoxyN-methyl amides(Weinreb amides)in modern organic synthesis，Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339(1997)，517-524；J.Singh，N.Satyamurthi，I.S.Aidhen，The growing syntheticutility of Weinreb′s amide，Journal fuer Praktische Chemie(Weinheim，Germany)342(2000)340-347；V.K.Khlestkin，D.G.Mazhukin，Recent advances in the application of N，O-dialkylhydroxylamines inorganic chemistry，Current Organic Chemistry 7(2003)，967-993)。

在A表示-CO-CH＝CH-的情況下，式(I)化合物可通過在存在堿或酸下使結(jié)構(gòu)5的化合物與結(jié)構(gòu)6的化合物反應(yīng)來制備。其中A表示-CO-CH2-CH2-的式(I)化合物亦可通過在存在催化劑(諸如Pd/C、Pt/C、PtO2等)下于溶劑(諸如乙醇、甲醇、THF等)中使其中A表示-CO-CH＝CH-的式(I)化合物(結(jié)構(gòu)7)與氫反應(yīng)來制備。

其中A表示-CO-CH2-O-或-CO-CH2-NH-的式(I)化合物可通過在存在或不存在堿(諸如K2CO3、Na2CO3、叔丁氧化鉀、NaOH、NaH、三乙胺、DIPEA等)下于溶劑(諸如丙酮、DMF、THF、二烷等或其混合物)中使結(jié)構(gòu)8的化合物與結(jié)構(gòu)9的化合物反應(yīng)來制備。結(jié)構(gòu)8的化合物可通過在溶劑(諸如DCM、三氯甲烷、THF、二乙醚、甲醇、乙醇等或其混合物)中使結(jié)構(gòu)5的化合物與溴化劑(諸如溴化苯基三甲基銨二溴化物(phenyltrimethylammoniumbromid dibromide)、三溴化芐基三甲基銨、二溴化三苯膦等)反應(yīng)來制備。

結(jié)構(gòu)5的化合物可通過于-20與50℃之間的溫度下在溶劑(諸如二乙醚、THF、二烷)中以MeLi處理結(jié)構(gòu)1的化合物來制備?；蛘撸Y(jié)構(gòu)5的化合物可通過以溴化甲基鎂處理結(jié)構(gòu)3的化合物來制備。
式(I)化合物(其中式(I)表示5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑衍生物)可通過在存在或不存在助劑(諸如酸，例如TFA、乙酸、HCl等；堿，例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、三乙胺等；四烷基銨鹽；或水移除劑，例如乙二酰氯、羧酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子篩等)下于室溫或高溫下使結(jié)構(gòu)10的化合物在溶劑(諸如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等)中反應(yīng)來制備(文獻(xiàn)例如A.R.Gangloff，J.Litvak，E.J.Shelton，D.Sperandio，V.R.Wang，K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain，A.L.Tartar，B.P. Déprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498；R.M.Srivastava，F(xiàn).J.S.Oliveira，D.S.Machado，R.M.Souto-Maior，Synthetic Commun.29(1999)，1437-1450；E.O.John，J.M.Shreeve，Inorganic Chemistry 27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。

結(jié)構(gòu)10的化合物可通過在溶劑(諸如DMF、THF等)中在存在或不存在一或多種偶合劑(諸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI等)及存在或不存在堿(諸如三乙胺、Hünig′s堿、NaH、K2CO3等)下使結(jié)構(gòu)1的化合物與結(jié)構(gòu)11的化合物反應(yīng)來制備(文獻(xiàn)例如A.Hamze，J.-F.Hernandez，P.Fulcrand，J.Martinez，J.Org.Chem.68(2003)7316-7321；及以上所引用的文獻(xiàn))。

結(jié)構(gòu)1結(jié)構(gòu)11 結(jié)構(gòu)11的化合物可通過在溶劑(諸如甲醇、乙醇、吡啶等)中于存在或不存在堿(諸如Na2CO3、K2CO3、三乙胺等)下使結(jié)構(gòu)12的化合物與羥胺或其鹽之一者反應(yīng)來制備(文獻(xiàn)例如T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；J.Cui，D.Crich，D.Wink，M.Lam，A.L.Rheingold，D.A.Case，W.T.Fu，Y. Zhou，M.Rao，A.J.Olson，M.E.Johnson，Bioorg.Med.Chem.11(2003)，3379-3392；R.Miller，F(xiàn).Lang，Z.J.Song，D.Zewge，WO 2004/035538(Merck&Co.，Inc.，美國)；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。

結(jié)構(gòu)12 視結(jié)構(gòu)2、4、6、9及12中殘基R1至R4內(nèi)存在的官能基的性質(zhì)而定，此等官能基可需要臨時保護(hù)。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言為已知且包括例如保護(hù)醇的芐基或三烷硅基、保護(hù)二醇的縮酮等。此等保護(hù)基可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley New York，1991；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Stuttgart，1994)來使用。或者，亦可在結(jié)構(gòu)1、3、5或8的化合物分別與結(jié)構(gòu)2、4、6、9及11的化合物的適合前體反應(yīng)的隨后步驟中引入所要殘基R1至R4。結(jié)構(gòu)2、4、6、9及12的化合物或其前體為市售或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序制備。
式(I)化合物(其中R3為-CH2-(CH2)n-CONR31R32)可通過在存在活化劑(諸如EDC、DCC、HOBt、BOP、PyBOP、BOP-Cl等)下于溶劑(諸如THF、二烷、DMF、DCM、乙腈等)中使式(III)的羧酸(其中A、R1、R2、R4、R5、R6、R7及n如以上式(I)所定義)與胺HNR31R32反應(yīng)來制備
式(III)化合物可如上所述由結(jié)構(gòu)2、6、9或12的化合物(其中R3為-CH2-(CH2)n-COOH)制備。結(jié)構(gòu)12的化合物(其中R3為-CH2-(CH2)n-COOH)可通過此項技術(shù)熟知的方法由結(jié)構(gòu)6的化合物(其中R3為-CH2-(CH2)n-COOH)制備。結(jié)構(gòu)6的化合物(其中R3為-CH2-(CH2)n-COOH)可通過熟知的方法制備，例如經(jīng)由一系列?？?Heck)反應(yīng)、接著經(jīng)由催化氫化作用由結(jié)構(gòu)6的化合物(其中R3為-O-SO2-CF3、溴或碘)制備。結(jié)構(gòu)6的化合物(其中R3為-O-SO2-CF3、溴或碘)為已知或可根據(jù)已知的程序制備。
結(jié)構(gòu)1的化合物可通過使結(jié)構(gòu)13的化合物與水性堿(諸如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液等)或酸(諸如HCl水溶液、TFA等)在溶劑(諸如水、乙醇、甲醇、THF等或其混合物)中反應(yīng)來制備。

結(jié)構(gòu)13 結(jié)構(gòu)13的化合物通過于溶劑(諸如甲醇、乙醇、THF、DMF等或其混合物)中較佳在高溫下以非水性堿(諸如NaOMe、NaOEt、KO-t-Bu、DBU等)處理結(jié)構(gòu)14的化合物來制備。

結(jié)構(gòu)14結(jié)構(gòu)13 結(jié)構(gòu)14的化合物通過在THF、二烷、DMF、乙醇、甲醇等或其混合物中在存在堿(諸如NaH、NaOEt、NaOMe、叔丁氧化鉀等)下以2-巰基乙酸乙酯處理結(jié)構(gòu)15的化合物來制備。此外，結(jié)構(gòu)1的化合物亦可以遵循以上反應(yīng)順序由起始于結(jié)構(gòu)15的化合物的單鍋三階式(one-pot three step)的程序來制備。

結(jié)構(gòu)1 5的化合物可通過使結(jié)構(gòu)16的化合物與氯化劑(諸如乙二酰氯)在溶劑(諸如DCM、CHCl3、THF等)中反應(yīng)來制備(文獻(xiàn)，例如R.E.Mewshaw，Richard E.Tetrahedron Lett.30(1989)，3753-3756；F.A.Lakhvich，T.S.Khlebnikova，A.A.Akhrem，ZhurnalOrganicheskoi Khimii 25(1989)，2541-2549)。

結(jié)構(gòu)16結(jié)構(gòu)15 結(jié)構(gòu)16的化合物可通過于0與60℃之間的溫度下、在溶劑(諸如THF、甲苯、EtOH等)中、在存在堿(諸如叔丁基化鉀、NaOMe、NaH、LDA等)下以適當(dāng)?shù)孽；瘎?諸如甲酸乙酯或甲酸甲酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯、丙酸甲酯或丙酸乙酯、氯甲酸酯、乙酰氯等)酰化結(jié)構(gòu)17的化合物來制備(文獻(xiàn)，例如Ch.Kashima，S.Shibata，H.Yokoyama，T.Nishio，Journal of Heterocyclic Chemistry 40(2003)，773-782；I.Yavari，Issa；M.Bayat，Tetrahedron 59(2003)，2001-2005；J.P. Konopelski，J.Lin，P.J.Wenzel，H.Deng，G.I.Elliott，B.S.Gerstenberger，OrganicLetters 4(2002)4121-4124；C.Wiles，P.Watts，S.J.Haswell，E.Pombo-Villar，Tetrahedron Letters 43(2002)，2945-2948；R.Faure，A.Frideling，J.-P.Galy，I.Alkorta，J.Elguero，Heterocycles 57(2002)307-316；via imineM.Hammadi，D.Villemin，SyntheticCommunications 26(1996)2901-2904)。

結(jié)構(gòu)17結(jié)構(gòu)16 結(jié)構(gòu)17的化合物為市售或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序制備(文獻(xiàn)，例如M.E.Flaugh，T.A.Crowell，D.S.Farlow，Journal ofOrganic Chemistry 45(1980)5399-5400；A.M.Badger，M.J.Dimartino，C.K.Mirabelli，E.N.Cheeseman，J.W.Dorman，D.H.Picker，D.A.Schwartz，Eur.Pat.Appl.EP 310321A2(1 989)；N.R.Natale，R.O.Hutchins，Organic Preparations and ProceduresInternational9(1977)，103-108；L.M.Rice，B.S.Sheth，J.W.Wheeler，Journal of Heterocyclic Chemistry10(1973)731-735)。
結(jié)構(gòu)1的化合物(其中R7表示烷基或羥基甲基)亦可由結(jié)構(gòu)1的化合物(其中R7表示氫)通過在溶劑(諸如THF、二乙醚等)中使結(jié)構(gòu)1的化合物與過量強(qiáng)堿(諸如n-BuLi、t-BuLi、LDA)反應(yīng)，接著與適當(dāng)?shù)耐榛瘎?例如碘代甲烷、乙基碘、丙基碘、甲醛)反應(yīng)來制備(文獻(xiàn)，例如W.-D.Liu，C.-C.Chi，I.-F.Pai，A.-T.Wu，W.-S.Chung，Journal ofOrganic Chemistry，67(2002)9267-9275；D.W.Knight，A.P.Nott，Tetrahedron Letters 21(1980)5051-5054；R.Raap，Canadian Journal ofChemistry 49(1971)2155-2157)。結(jié)構(gòu)1的化合物(其中R7表示羥基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、羥基羰基、氨基或單-(C1-5-烷基)氨基或二-(C1-5-烷基)氨基)可遵循本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序由結(jié)構(gòu)18的化合物制備(文獻(xiàn)，例如F.Wuerthner，S.Yao，T.Debaerdemaeker，R.Wortmann，J.Am.Chem.Soc.124(2002)9431-9447)。結(jié)構(gòu)18的化合物可由其中R7表示氫的結(jié)構(gòu)1的化合物制備，例如通過于乙酸中以Br2處理結(jié)構(gòu)1的化合物來制備(文獻(xiàn)，例如G. A.Diaz-Quijada，N.Weinberg，S.Holdcroft，B.M.Pinto，Journal of Physical Chemistry A106(2002)1266-1276；G.Karminski-Zamola，J.Dogan，M.Bajic，J.Blazevic，M.Malesevic，Heterocycles 38(1994)，759-67；R.H.Mitchell，Y.Chen，J.Zhang，Organic Preparations and ProceduresInternational 29(1997)715-719；F.Wuerthner，S.Yao，T.Debaerdemaeker，R.Wortmann，J.Am.Chem.Soc.124(2002)9431-9447；K.Yamagata，Y.Tomioka，M.Yamazaki，T.Matsuda，K.Noda，Chemical&Pharmaceutical Bulletin 30(1982)4396-401)。

結(jié)構(gòu)18 實例 雖然以下實例說明本發(fā)明，但完全不限制其范疇。
所有溫度均以攝氏(Celsius)度為單位表達(dá)?；衔镉?H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化學(xué)位移相對于所使用的溶劑以ppm為單位給出；多重性s＝單峰、d＝雙重峰、t＝三重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br＝寬峰，耦合常數(shù)以Hz為單位給出)；由LC-MS(具有HP 1100二元泵及DAD的Finnigan Navigator，柱4.6×50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，120，梯度于水中的5-95％乙腈，1分鐘，具有0.04％三氟乙酸，流量4.5mL/min，tR以分鐘為單位給出)；由TLC(來自Merck的TLC板，硅膠60 F254)；或由熔點表征?；衔锿ㄟ^制備HPLC(柱X-terraRP 18，50×19mm，5μm，梯度于含有0.5％甲酸的水中的10-95％乙腈)或通過MPLC(Labomatic MD-80-100泵，線性UVIS-201偵測器，柱350×18mm，Labogel-RP-18-5s-100，梯度于水中的10％甲醇至100％甲醇)來純化。
縮寫(本文所使用) aq. 水溶液 atm 大氣壓 BOC 叔丁氧基羰基 BOP 六氟磷酸(苯 三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)- BOP-Cl 雙-(2-氧代-3-唑烷基)-一元膦酰氯 BSA 牛血清白蛋白 Bu 丁基 CC 管柱層析法 CDI 羰基二咪唑 DBU 1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯 DCC 二環(huán)己基碳化二酰亞胺 DCM 二氯甲烷 DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-對-苯醌 DIPEA 二異丙基-乙胺、Hünig′s堿、乙基-二異丙基胺 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞砜 DPPP 1，3-雙-(二苯基膦基)-丙烷 EA 乙酸乙酯 EDC N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二酰亞胺 eq. 當(dāng)量 Et 乙基 Ex. 實例 H 小時 HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯 HOBt 1-羥基苯 三唑 HPLC 高效液相層析法 HV 高度真空條件 LC-MS 液相層析-質(zhì)譜分析法 LDA 二異丙基酰胺鋰 Me 甲基 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析法 NMO N-甲基-嗎啉-N-氧化物 OAc 乙酸酯 prep. 制備 PyBOP 六氟-磷酸苯 三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷酮- rt 室溫 sat. 飽和的 S1P 神經(jīng)鞘胺醇1-磷酸酯 TBME 叔丁基甲醚 TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯 三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 tR 滯留時間 甲磺酸2，2-二甲基-[1，3]二烷-5-基甲酯
遵循B.Xu，A.Stephens，G.Kirschenheuter，A.F.Greslin，X.Cheng，J.Sennelo，M.Cattaneo，M.L.Zighetti，A.Chen，S.-A.Kim，H.S.Kim，N.Bischofberger，G.Cook，K.A.Jacobson，J.Med.Chem.45(2002)5694-5709中所給的程序制備標(biāo)題化合物。
醛1
遵循文獻(xiàn)程序由市售2-乙基-6-甲基-酚制備3-乙基-4-羥基-5-甲基-苯甲醛(G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，C.Altomare，E.Sanna，M.Usala，G.Biggio，G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)；1H NMR(CDCl3)δ9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(s br，1H)，2,69(q，J＝7.6Hz，2H)，2,32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。
醛2
遵循文獻(xiàn)程序由市售2，6-二乙基苯胺制備3，5-二乙基-4-羥基-苯甲醛(R.Breslow，K.Groves，M.U.Mayer，J.Am.Chem.Soc.124(2002)3622-3635及醛1所引用的文獻(xiàn))；1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.57(s，2H)，5.37(s br，1H)，2,68(q，J＝7.6Hz，4H)，1.29(t，J＝7.6Hz，6H)。
醛3
a)于0℃向4-羥基-3，5-二甲基-苯甲醛(5.0g，33.3mmol)于DCM(50mL)及吡啶(8mL)中形成的溶液中緩慢添加三氟甲磺酸酐(6mL，36.6mmol)。在添加完成時，于室溫下繼續(xù)攪拌2h。反應(yīng)混合物以EA稀釋且以水洗滌三次。經(jīng)分離有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 4∶1洗脫來純化，得到淺黃色固體的三氟-甲磺酸4-甲?；?2，6-二甲基-苯酯(5.3g)；LC-MStR＝1.04min；1H NMR(CDCl3)δ9.97(s，1H)，7.66(s，2H)，2.48(s，6H)。
b)在氬氣中于室溫下向三氟-甲磺酸4-甲?；?2，6-二甲基-苯酯(4.7g，16.7mmol)于無水DMF(75mL)中形成的攪拌溶液中依次添加三乙胺(3.4g，33.3mmol)、丙烯酸甲酯(14.3g，167mmol)、1，3-雙-(二苯膦基)-丙烷(378mg，0.92mmol)及Pd(OAc)2(187mg，0.83mmol)。將混合物加熱至115℃且攪拌5h?；旌衔镆远颐?350mL)稀釋，且以1N HCl水溶液洗滌兩次且以飽和NaHCO3水溶液洗滌一次。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)。殘余物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 5∶1洗脫來純化，得到淺黃色固體的3-(4-甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(2.9g)；LC-MStR＝0.96min。
c)向3-(4-甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(2.9g，13.3mmol)于甲醇(70mL)中形成的溶液中添加2N NaOH水溶液(35mL)。于室溫下將懸浮液攪拌30min。蒸發(fā)甲醇且水溶液以DCM萃取兩次。水層以2N HCl水溶液酸化且以EA萃取兩次。合并的EA萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物自EA再結(jié)晶，得到淡黃色晶體的3-(4-甲?；?2，6-二甲基-苯基)-丙烯酸(2.2g)；LC-MStR＝0.83min；1HNMR(D6-DMSO)δ12,65(s br，1H)，9.92(s，1H)，7.66(d，J＝16.4Hz，1H)，7.61(s，2H)，6.12(d，J＝16.4Hz，1H)，2，35(s，6H)。
醛4
a)向3-(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙烯酸(2.2g，10.8mmol)及DIPEA(2.0g，11.9mmol)于乙醇(80mL)中形成的溶液中添加Pd/C(200mg，10％Pd，以50％水潤濕)。將懸浮液在1巴(bar)的H2下劇烈攪拌1h?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾且蒸發(fā)濾液。將殘余物傾于1N HCl水溶液/冰中且以EA萃取。有機(jī)萃取物以1N HCl水溶液洗滌一次且以鹽水洗滌一次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)，得到淡黃色樹脂的3-(4-羥基甲基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(2.2g)；LC-MStR＝0.71min。
b)向3-(4-羥基甲基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(960mg，4.6mmol)于乙酸(20mL)中形成的溶液中添加MnO2(1440mg，16.6mmol)。在過濾反應(yīng)混合物前，將其在80℃下攪拌4.5小時。蒸發(fā)濾液且粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以含8％甲醇的DCM洗脫來純化，得到米色固體的3-(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(800mg)；LC-MStR＝0.81min；1H NMR(D6-DMSO)δ12.2(sbr，1H)，9.86(s，1H)，7.52(s，2H)，2.93-2.85(m，2H)，2,38-2,30(m，8H)。
醛5
與醛3相類似制備3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸；LC-MStR＝0.87min；1H NMR(CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.96(d，J＝16.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.59 8s，1H)，6.13(d，J＝16.4 Hz，1H)，2.75(q，J＝7.6 Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.25(t，J＝7.6 Hz，3H)。
醛6
以類似于醛4的方法以醛5為起始來制備3-(2-乙基-4-甲?；?6-甲基-苯基)-丙酸；LC-MStR＝0.86 min；1H NMR(CDCl3)δ 9.93(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(s，1H)，3.11-3.04(m，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.56-2.50(m，2H)，2.43(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。
醛7
a)向LiAlH4(219mg，5.76mmol)于THF(35mL)中形成的懸浮液中逐滴添加3-(4-羥基甲基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(1.0g，4.80mmol，來自醛4的中間體)于THF(10mL)中形成的溶液。在添加完成時，將懸浮液回流2h。懸浮液以THF(10mL)稀釋且添加另一部分的LiAlH4(182mg，4.80mmol)。將混合物回流另外兩小時，接著以冰浴冷卻。通過添加飽和NH4Cl水溶液(2mL)接著添加2N HCl水溶液直至形成澄清溶液來小心地中止反應(yīng)?；旌衔镆运♂屒乙訣A萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)濾液的溶劑，得到無色結(jié)晶固體的3-(4-羥基甲基-2，6-二甲基-苯基)-丙-1-醇(920mg)；LC-MStR＝0.70min，[M+1-H2O]+＝177.20。
b)向3-(4-羥基甲基-2，6-二甲基-苯基)-丙-1-醇(850mg，4.38mmol)于乙醇(20mL)中形成的溶液中添加MnO2(1.14g，13.1mmol)且于85℃將所得懸浮液攪拌24h?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾且蒸發(fā)濾液的溶劑。產(chǎn)物通過CC于硅膠上以含3％甲醇的DCM洗脫來純化，得到淡黃色固體的4-(3-羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯甲醛；LC-MStR＝0.81min；1H NMR(CDCl3)δ9.89(s，1H)，7.51(s，2H)，3.76(t，J＝5.8Hz，2H)，2.81-2.74(m，2H)，2.40(s，6H)，1.80-1.68(m，2H)。
醛8
以類似于醛7的方法制備3-乙基-4-(3-羥基-丙基)-5-甲基-苯甲醛；LC-MStR＝0.86 min；1H NMR(CDCl3)δ9.92(s，1H)，7.56(s，1H)，7.52(s，1H)，3.72(t，J＝5.9Hz，2H)，2.83-2.77(m，2H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.80-1.70(m，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)。
醛9
a)向4-氯磺酰苯甲酸(5.8g，25.2mmol)于DCM(200mL)中形成的溶液中添加甲胺(52.15mL，2M于THF中)溶液。蒸發(fā)溶劑前，于室溫下將混合物攪拌隔夜。將殘余物溶于飽和NH4Cl水溶液中且以EA萃取。有機(jī)萃取物以水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)濾液的溶劑，得到白色固體的4-甲基磺?；?苯甲酸(3.77g)；LC-MStR＝0.64min。
b)于0℃，將硼烷-THF絡(luò)合物(66.8mL，1M于THF中)小心添加至4-甲基磺?；?苯甲酸(3.56g，16.5mmol)于THF(90mL)中形成的溶液中。將混合物回流1.5h，冷卻至室溫且以1N HCl水溶液(175mL)稀釋。混合物以EA萃取，且有機(jī)萃取物以飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且過濾。濃縮濾液且粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以含5％甲醇的DCM洗脫來純化，得到無色油的4-羥基甲基-N-甲基-苯磺酰胺(1.61g)；LC-MStR＝0.56min，[M+1+CH3CN]+＝243.14。
c)將4-羥基甲基-N-甲基-苯磺酰胺(1.61g，8.0mmol)于DCM(50mL)中形成的溶液添加至MnO2(16.1g，167mmol)于DCM(65mL)中形成的混合物中。將混合物于室溫下攪拌15min，經(jīng)硅藻土過濾且蒸發(fā)濾液的溶劑，得到白色固體的4-甲?；?N-甲基-苯磺酰胺(651mg)；LC-MStR＝0.68min；1H NMR(D6-DMSO)δ10.08(s，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.98-7.94(m，2H)，7.68(s br，1H)，2.42(s，3H)。
醛10
與醛9相類似制備4-甲酰基-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺；LC-MStR＝0.60min；1H NMR(CDCl3)δ10.01(s，1H)，8.07-8.02(m，4H)，5.10 8t br，J＝5Hz，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.20-3.15(m，2H)。
醛11
向2，4，6-三甲基苯胺(29.8g，0.22mol)于二烷(300mL)中形成的溶液中添加DDQ(49.9g，0.22mol)。在過濾棕色懸浮液前，將其在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)濾液的溶劑，且粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以己烷∶EA 1∶1洗脫來純化，得到米色固體狀的4-氨基-3，5-二甲基-苯甲醛(5.0g)；LC-MStR＝0.78min，[M+1]+＝150.26。
羥基脒1
向無水甲醇(190mL)中小心添加叔丁基化鉀(18.68g，166mmol)，接著小心添加羥胺鹽酸鹽(9.92g，143mmol)。在添加3，5-二甲基-4-羥基苯甲腈(7.00g，147mmol)前，將懸浮液攪拌30min。將混合物回流32h，接著通過添加2N HCl水溶液來稀釋懸浮液。溶液以DCM(100mL)萃取兩次。水層通過添加固體NaHCO3來堿化(pH9)，且以DCM萃取五次，接著以EA萃取四次。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)至于，得到無色固體的4，N-二羥基-3，5-二甲基-芐脒(7.9g)。tR＝0.62min，[M+1]+＝181.14。
羥基脒2
遵循文獻(xiàn)程序由市售2-乙基-6-甲基-酚制備3-乙基-4，N-二羥基-5-甲基-芐脒(G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，C.Altomare，E.Sanna，M.Usala，G.Biggio，G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)；LC-MStR＝0.55min；1H NMR(D6-DMSO)δ9.25(s br，1H)，7.21(s，2H)，5，56(s，2H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)。
羥基脒3
a)經(jīng)20min的時期向5-乙基-4-羥基-3-甲基苯甲醛(10.0g，60.9mmol，醛1)于DCM(50mL)及吡啶(15mL)中形成的冰冷溶液中添加三氟甲磺酸酐(18.9g，67mmol)。在添加完成時，移除冰浴且在室溫下將反應(yīng)物攪拌另外2h?；旌衔镆訢CM(150mL)稀釋，以水洗滌三次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)。殘余物通過急驟層析法于硅膠上以庚烷∶EA 9∶1洗脫來純化，得到淡黃色油的三氟-甲磺酸2-乙基4-甲?；?6-甲基-苯酯(10.75g)；LC-MStR＝1.07min；1H NMR(CDCl3)δ 9.98(s，1H)，7.70(s，1H)，7.66(s，1H)，2.85(q，J＝10.1Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.30(t，J＝10.2Hz，3H)。
b)在氮氣中將三乙胺(7.3g，72.2mmol)、丙烯酸甲酯(31.1g，361mmol、DPPP(819mg，1.99mmol)及Pd(OAc)2(405mg，1.81mmol)依次添加至上述三氟甲磺酸酯(10.7g，36.1mmol)于無水DMF(75mL)中形成的攪拌溶液中。將混合物于115℃攪拌5h，冷卻至室溫，以二乙醚(350mL)稀釋，且以1N HCl水溶液洗滌兩次且以飽和NaHCO3水溶液洗滌一次。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且加蒸發(fā)。殘余物通過急驟層析法于硅膠上以庚烷∶EA 19∶1洗脫來純化，得到無色液體的3-(2-乙基-4-甲?；?6-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(5.93g)；LC-MStR＝0.99min。
c)將3-(2-乙基-4-甲?；?6-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(5.93g，25,53mmol)于甲醇(140mL)及2 N NaOH水溶液(45mL)中形成的懸浮液于室溫下攪拌1h。蒸發(fā)甲醇且水溶液以DCM萃取兩次。以37％HCl水溶液酸化水層。收集所形成的沉淀，以水洗滌且干燥。產(chǎn)物自EA(100mL)通過再結(jié)晶來進(jìn)一步純化，得到黃色晶體的3-(2-乙基-4-甲?；?6-甲基-苯基)-丙烯酸(4.2g)；LC-MStR＝0.87min。
d)將Pd/C(275mg，10％Pd，以50％水潤濕)添加至3-(2-乙基-4-醛基-6-甲基-苯基)-丙烯酸(2.75g，12,6mmol)及DIPEA(1.8g，13.8mmol)于乙醇(80mL)中形成的溶液中。將混合物于常溫下在1大氣壓H2中攪拌16h。過濾出催化劑且濃縮濾液。將殘余物溶于EA中，以2 N HCl水溶液洗滌，接著以1N HCl水溶液及鹽水洗滌。有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且蒸發(fā)，得到白色固體的3-(2-乙基-4-羥基甲基-6-甲基-苯基)-丙酸(2.8g)；LC-MStR＝0.76min。
e)以MnO2(3.9g，45.4mmol)處理3-(2-乙基-4-羥基甲基-6-甲基-苯基)-丙酸(2.8g，12,6mmol)于乙酸(50mL)中形成的溶液且將所得混合物于80℃下攪拌4h。過濾混合物且濃縮濾液。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以DCM洗脫來純化，得到米色固體的3-(2-乙基-4-醛基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.76g)；LC-MStR＝0.86min。
f)將3-(2-乙基-4-甲?；?6-甲基-苯基)-丙酸(1.67g，7.58mmol)及羥胺鹽酸鹽(780mg，11.36mmol)于1-甲基-2-吡咯烷酮中形成的溶液在微波(300W，在輻射期間有效冷卻)中加熱至80℃，經(jīng)歷30min。反應(yīng)混合物以二乙醚稀釋且以水及鹽水洗滌。有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且蒸發(fā)，得到米色固體的3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.55g)；LC-MStR＝0.89min，1H NMR(D6-DMSO)δ12.25(s，1H)，7.45(s，2H)，2.91-2.84(m，2H)，2，67-2.59(m，2H)，2,35-2,30(m，5H)，1.14(t，J＝7.6Hz，3H)。
g)小心地將叔丁氧化鉀(2.71g，24.1mmol)溶于甲醇(25mL)中。將于甲醇(7.5mL)中的羥胺鹽酸鹽(1.44g，20.7mmol)添加至此溶液中，接著添加于甲醇(7.5mL)中的3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.50g，6.90mmol)。將混合物回流8 h且蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于2 N HCl水溶液中且以EA萃取。通過添加飽和NaHCO3水溶液將水相的pH值調(diào)節(jié)至pH 5且混合物以EA萃取三次。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)且干燥，得到白色固體的3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸(1.4g)；LC-MStR＝0.68min，[M+1]+＝251.17。
羥基脒4
將4-羥基甲基苯甲腈(5.0g，37.6mmol)、羥胺鹽酸鹽(2.87g，41.3mmol)及NaHCO3(4.10g，48.8mmol)于甲醇(200mL)中形成的混合物回流20 h，過濾且蒸發(fā)濾液的溶劑，得到白色固體的N-羥基-4-羥基甲基-芐脒(7.1g)；LC-MStR＝0.22min。
實例A
a)向4，4-二甲基-環(huán)己-2-烯酮(50g，403mmol)于EA(230mL)中形成的溶液中添加Pd/C(2.5g，10％Pd)于EA中形成的懸浮液。將懸浮液于室溫下在1巴的H2下攪拌2h。過濾出催化劑且小心蒸發(fā)濾液的溶劑，得到緩慢結(jié)晶的無色油的4，4-二甲基-環(huán)己酮(50g)；1H NMR(CDCl3)δ2,34(t，J＝6.4Hz，4H)，1.66(t，J＝6.4Hz，4H)，1.09(s，6H)。(072-729.3) b)向叔丁基化鉀(24.5g，109mmol，溶于叔丁醇的50％溶液)于THF(700mL)中形成的冰冷溶液中緩慢添加甲酸乙酯(120mL，123mmol)。在經(jīng)20min的時期添加4，4-二甲基-環(huán)己酮(50g，396mmol)于甲酸乙酯(50mL)及THF(70mL)中形成的溶液前，將混合物于室溫下攪拌30min。在添加完成時，在15-20℃下繼續(xù)攪拌30min。將橙色懸浮液傾于10％檸檬酸水溶液(200mL)及鹽水(200mL)中且以EA(2×200mL)萃取。橙色萃取物以0.2N NaOH水溶液及鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)至干，得到黃色油的5，5-二甲基-2-氧代-環(huán)己烷碳醛(52g)；LC-MStR＝0.89min，[M+1+CH3CN]+＝196.15。
c)向5，5-二甲基-2-氧代-環(huán)己烷碳醛(51g，331mmol)于三氯甲烷(250mL)中形成的溶液中快速添加乙二酰氯(40mL，465mmol)。在攪拌3-4min后，添加冰，接著添加2 N NaOH水溶液(100mL)。分離有機(jī)相且水相再次以三氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取物以水洗滌且經(jīng)Na2SO4干燥。在真空中移除溶劑，得到棕色油的2-氯亞甲基-4，4-二甲基-環(huán)己酮(50g)；LC-MStR＝0.96min。
d)向鈉于乙醇(500mL)中的新制備溶液(21g，875mmol)的一部分(300mL)中添加巰基乙酸乙酯(50mL)。經(jīng)10min的時期將所得溶液添加至2-氯亞甲基-4，4-二甲基-環(huán)己酮(50g，290mmol)于THF(170mL)中形成的溶液中。混合物變暖(50℃)。在添加完成時，將鈉于乙醇(200mL)中的新制備溶液的剩余部分添加至反應(yīng)混合物中。在添加1 N LiOH水溶液(300mL)前，于室溫下將混合物攪拌15min。將溶液回流3h，接著于室溫下攪拌16h。在減壓下移除THF及乙醇且剩余深色溶液以庚烷/EA 3∶1(2×200mL)萃取。水相通過添加檸檬酸(30g)及2 N HCl水溶液(200mL)酸化，接著以EA萃取三次。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)飽和NaHCO3水溶液洗滌三次，經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)。于60℃將所得深棕色油溶于乙腈中且于5℃結(jié)晶。收集晶體，以乙腈洗滌且干燥，得到淺灰色粉末的5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(31g)；LC-MStR＝0.95min，[M+1+CH3CN]+＝252.18；1H NMR(CDCl3)δ7.15(s，1H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，2.47(s，2H)，1.58(t，J＝7.0Hz，2H)，0.97(s，6H)。
實例B
實例B系遵循實例A所述的程序省略步驟d)中以LiOH水溶液的最終水解而獲得。將處理后獲得的黑色油MPLC純化，得到棕色油的5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸乙酯；LC-MStR＝1.10min，[M+1]+＝239.12；1H NMR(CD3OD)δ7.20(s，1H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，3.00(t，J＝7.0Hz，2H)，2.45(s，2H)，1.57(t，J＝7.0Hz，2H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，0.96(s，6H)。
實例C
在-78℃，以叔丁基鋰(41mL，1.5 M于戊烷中)處理5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(5g，23.8mmol)于THF中形成的溶液。在逐滴添加碘代甲烷(17.1g，120mmol)前，將混合物于-78℃下攪拌15min。于-78℃下繼續(xù)攪拌30min。將混合物溫至室溫，以水(400mL)稀釋，以10％檸檬酸水溶液酸化且以EA萃取三次。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)。將剩余固體懸浮于庚烷/二乙醚中，過濾且在HV下干燥，得到米色粉末的3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(4.01g)；LC-MStR＝0.97min，[M+1]＝225.13；1H NMR(D6-DMSO)δ12.49(sbr，1H)，2.87(t，J＝6.7Hz，2H)，2.26(s，5H)，1.45(t，J＝6.7Hz，2H)，0.91(s，6H)。
實例D
a)向NaH(2.88g，于礦物油中的60％分散液，60mmol)于甲苯(25mL)中形成的懸浮液中添加EA(6.5mL，66mmol)。在添加4，4-二甲基-環(huán)己酮(2.52g，20mmol)于EA(6mL)中形成的溶液前，將混合物于室溫下攪拌5min。將混合物加熱至55℃，此時開始劇烈反應(yīng)。白色至灰色懸浮液變?yōu)槌壬易兂吻濉⒊吻迦芤簝A于冰/水中且以EA萃取。將水相酸化至pH 4-5且再次以EA萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥且于真空中移除溶劑，得到黃色油的2-乙?；?4，4-二甲基-環(huán)己酮(2.00g)；1H NMR(CDCl3)δ2,35(t，J＝7.0Hz，2H)，2.12(s，2H)，2.10(s，1H)，1.48(t，J＝7.0Hz，2H)，0.98(s，6H)。
b)在0℃下，以乙二酰氯(7.54g，59.4mmol)處理2-乙?；?4，4-二甲基-環(huán)己酮(5.00g，29.7mmol)于三氯甲烷(15mL)中形成的溶液。在將混合物傾于水中前，將混合物加熱至60℃且攪拌15min。分離有機(jī)相，以飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)至干，得到棕色油的粗2-(1-氯-亞乙基)-4，4-二甲基-環(huán)己酮(3.2g，含幾何異構(gòu)體)，LC-MStR＝1.00min。
c)向NaOEt(10mL于乙醇中的2.5 M溶液，25mmol)于THF(10mL)中形成的混合物中添加巰基乙酸乙酯(3.09g，25.7mmol)，接著添加上述2-(1-氯-亞乙基)-4，4-二甲基-環(huán)己酮(3.2 g，17.14mmol)溶液。將所得溶液于60℃下攪拌45min?；旌衔镆运♂屒乙訣A萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)且通過CC于硅膠上以庚烷/甲苯洗脫，接著以庚烷/EA洗脫來純化，得到棕色油的含幾何異構(gòu)體3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯 [b]噻吩-2-羧酸乙酯的3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[b]噻吩-2-羧酸乙酯(3.1g)。分析樣品通過制備HPLC純化，得到無色油的純3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[b]噻吩-2-羧酸乙酯；LC-MStR＝1.13min，[M+1]＝252.99；1H NMR(CDCl3)δ4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，2，30(s，3H)，2.26(s，2H)，1.52(t，J＝6.4Hz，2H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，0.96(s，6H)。
實例E
向5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(960mg，4.57mmol)于THF(19mL)中形成的冷卻溶液(-78℃)中添加叔丁基鋰(8mL，于戊烷中的1.5M溶液)。在添加乙基碘(3.80g，24.37mmol)前，將混合物于-78℃下攪拌10min。將反應(yīng)混合物于-78℃下攪拌3h。添加水/甲醇1∶1(8mL)，接著添加10％檸檬酸水溶液，且混合物以EA萃取。合并的有機(jī)萃取物以鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)。將剩余固體懸浮于乙腈(6mL)中，加熱至60℃，冷卻至室溫，過濾且干燥，得到淺米色固體的3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(640 mg)；LC-MStR＝1.01 min，[M+1+CH3CN]＝280.10。
實例F
向5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(2.0g，9.51mmol)于THF(40mL)中形成的冷卻溶液(-75℃)中緩慢添加叔丁基鋰(15mL，1.5N于戊烷中)。在添加正丙基碘(5.22g，30.7mmol)前，將混合物于-78℃下攪拌15min。在通過添加水/甲醇1∶1(10mL)中止反應(yīng)前，于-78℃下繼續(xù)攪拌45min。將混合物溫至室溫，以叔丁基甲基醚及10％檸檬酸水溶液稀釋。混合物以EA萃取兩次，合并的有機(jī)萃取物以鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且濃縮。粗產(chǎn)物通過制備HPLC純化，得到無色樹脂的5，5-二甲基-3-丙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(200mg)；LC-MStR＝1.04min，[M+1]＝253.31；1H NMR(CDCl3)δ2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，2,63(t，J＝7.6Hz，2H)，2,36(s br，1H)，2.26(s，2H)，1.63(hex，J＝7.6Hz，2H)，1.51(t，J＝7.0Hz，2H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)，0.94(s，6H)。
實例G
向5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(2.00g，9.51mmol)于THF(35mL)中形成的冷卻溶液(-78℃)中添加叔丁基鋰(16mL，于戊烷中的1.5M溶液)。在添加異丙基碘(7.60g，48.7mmol)前，將混合物于-78℃下攪拌10min。將反應(yīng)混合物于-78℃下攪拌3h，接著在室溫下攪拌3日。反應(yīng)混合物以水稀釋且以EA萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以DCM/TBME 20∶1洗脫來純化，接著通過制備HPLC純化，得到白色固體的3-異丙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(500mg)；LC-MStR＝1.04min，[M+1+CH3CN]＝294.16。
實例H
a)向5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(2.00g，9.51mmol)于THF(40mL)中形成的冷卻溶液(-78℃)中添加叔丁基鋰(15.8mL，于戊烷中的1.5M溶液)。將混合物于-30℃下攪拌30min，且在添加DMF(2mL，27.4mmol)前，再次將該混合物冷卻至-78℃。繼續(xù)攪拌5min。將反應(yīng)混合物傾于10％檸檬酸水溶液中且以EA萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物以鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)，得到棕色發(fā)泡體的粗3-甲?；?5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(2,30g)；LC-MStR＝0.92min，[M+1+CH3CN]＝280.22；1H NMR(CDCl3)δ10.06(s，1H)，4.02(s br，1H)，3.06(t，J＝6.7Hz，2H)，2.84(s，2H)，1.63(t，J＝6.7Hz，2H)，1.03(s，6H)。
b)向粗3-甲酰基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(2,38g，10mmol)于甲醇(20mL)中形成的溶液中逐份添加NaBH4(756mg，20mmol)。將混合物于室溫下攪拌15min，以10％檸檬酸水溶液及鹽水稀釋且以TBME萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥且于減壓下移除溶劑，得到米色發(fā)泡體的3-羥基甲基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(2,30g)；LC-MStR＝0.83min，[M+1]＝241.22；1H NMR(CDCl3)δ4.69(s，2H)，3.00(t，J＝7.0Hz，2H)，2,32(s，2H)，1.50 8t，J＝7.0Hz，2H)，0.94(s，6H)。
實例I
a)向叔丁基化鉀(2,38g，25.2mmol)于THF(20mL)中形成的懸浮液中逐份添加3-甲基硫基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸乙酯(2,64g，9.77mmol)。將碘代甲烷(3.56g，25.1mmol)于THF(5mL)中形成的溶液緩慢添加至該深紫色混合物中。在于0℃下添加另一部分碘代甲烷(1.03g，7.23mmol)前，將混合物于40℃下攪拌16h。將混合物于室溫下攪拌另外24h，接著以二乙醚稀釋且以鹽水洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 5∶1洗脫來純化，得到米色樹脂的5，5-二甲基-3-甲基硫基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸乙酯(539mg)；LC-MStR＝1.07min，[M+1]＝299.10；1H NMR(CDCl3)δ4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，3.20(t，J＝6.4Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.90(t，J＝6.4Hz，2H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20(s，6H)。
b)向無水ZnI2(647mg，2.03mmol)及Na(BH3CN)(117mg，1.86mmol)于DCM(5mL)中形成的懸浮液中添加5，5-二甲基-3-甲基硫基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸乙酯(539mg，1.81mmol)于DCM(5mL)中形成的溶液。在添加另一部分ZnI2(100mg，0.314mmol)及Na(BH3CN)(26mg，0.419mmol)前，將該黃色懸浮液回流隔夜。將反應(yīng)混合物回流另外24h?；旌衔镆远颐严♂屒乙燥柡蚇aHCO3水溶液及鹽水洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥且于減壓下移除溶劑，得到米色樹脂的5，5-二甲基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯 [c]噻吩-1-羧酸乙酯；LC-MStR＝1.15min，[M+1]＝285.2；1HNMR(CDCl3)δ4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，3.00(t，J＝7.0Hz，2H)，2.50(s，3H)，2,33(s，3H)，1.54(t，J＝7.0Hz，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，0.97(s，6H)。
實例K
于室溫下將5，5-二甲基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸乙酯(458mg，1.61mmol)及LiOH·H2O(696mg，16.6mmol)于乙醇(5mL)、THF(3mL)及水(0.6mL)中形成的溶液攪拌隔夜?；旌衔镆訩HSO4稀釋且以DCM萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且于真空中移除溶劑，得到米色固體的5，5-二甲基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(546mg)；LC-MStR＝1.00min，[M+1]＝257.6；1H NMR(CDCl3)δ 2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，2.49(s，3H)，2,34(s，2H)，1.55(t，J＝7.0Hz，2H)，0.98(s，6H)。
實例L
a)于40℃下將2-乙基丁醛(12,3mL，100mmol)、甲基乙烯酮(5.6mL，67.3mmol)及H2SO4(0.07mL)的混合物攪拌隔夜。添加另一部分甲基乙烯酮(5.6mL，67.3mmol)及H2SO4且于40℃下繼續(xù)攪拌2日。黃色溶液以三氯甲烷稀釋且于減壓下再次移除溶劑。粗產(chǎn)物通過真空蒸餾純化，得到無色油的4，4-二乙基-環(huán)己-2-烯酮(10.7g)；Kp11mbar＝88℃；1H NMR(CDCl3)δ6.71(d，J＝10.0Hz，1H)，5.92(d，J＝10.5Hz，1H)，2.42(t，J＝7.0Hz，2H)，1.84(t，J＝7.0Hz，2H)，1.57-1.40(m，4H)，0.87(t，J＝7.6Hz，6H)。
b)以Pd/C(1.0g，10％Pd)處理4，4-二乙基-環(huán)己-2-烯酮(10.7g，70.5mmol)于EA(400mL)中形成的溶液。將懸浮液于室溫下在1巴的H2下攪拌24h。過濾混合物，且蒸發(fā)濾液，得到無色固體的4，4-二乙基-環(huán)己酮(11.7g)；1H NMR(CD3OD)δ2,32(t，J＝7.0Hz，4H)，1.66(t，J＝7.0Hz，4H)，1.48(q，J＝7.6Hz，4H)，0.88(t，J＝7.6Hz，6H)。
C)向叔丁基化鉀(9.19g，81.9mmol)于THF(250mL)中形成的懸浮液中緩慢添加甲酸乙酯(24.8mL，260mmol)。向該輕度混濁混合物中添加4，4-二乙基-環(huán)己酮(11.5g，74.4mmol)于甲酸乙酯(14mL，150mmol)中形成的溶液?；旌衔镒兣乙员±鋮s。在添加10％檸檬酸水溶液前，將該深紅色至棕色懸浮液于室溫下攪拌18h?；旌衔镆訢CM萃取且有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)。將棕色油溶于三氯甲烷(150mL)中且以二乙酰氯(oxaxylchloride)(11.3g，89.1mmol)處理。在氣體逸出停止后，將混合物于室溫下攪拌1h。該深色溶液以2N NaOH水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)，得到黑色油(11.2g)。將該油于THF(60mL)中形成的溶液添加至NaOEt(11.4g，l67mmol)及巰基乙酸乙酯(10.0g，83.6mmol)于乙醇(300mL)中形成的冷溶液(3℃)中。在添加另一部分NaOEt(5.69g，83.6mmol)前，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。于室溫下繼續(xù)攪拌16h且于60℃繼續(xù)攪拌2h?；旌衔镆?NHCl水溶液稀釋且以DCM萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且于真空中移除溶劑，得到棕色油的粗5，5-二乙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸乙酯(14.2g)；LC-MStR＝1.16min。
實例M
將5，5-二乙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸乙酯(14.2g，53.38mmol)于乙醇(250mL)及2 N LiOH水溶液(250mL)中形成的溶液于65℃攪拌18h。混合物以1 N NaOH水溶液稀釋且以二乙醚萃取。水相以2N HCl水溶液酸化至pH 2且以DCM萃取。合并的DCM萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且在真空中移除溶劑。粗產(chǎn)物(11.3g)通過MPLC于Rp-C18硅膠上純化，得到棕色油的5，5-二乙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(2.93g)；LC-MStR＝1.01min，[M+1+CH3CN]＝280.19；1H NMR(CDCl3)δ7.12(s，1H)，2.99(t，J＝7.0Hz，2H)，2.46(s，2H)，1.59(t，J＝7.0Hz，2H)，1.40-1.20(m，4H)，0.84-0.74(m，6H)。
實例N
與實例I中所給程序相類似，以3-甲基硫基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸乙酯為起始來制備5，5-二乙基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸乙酯；tR＝1.20 min，[M+1]＝313.1；1H NMR(CDCl3)δ4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，2.94(t，J＝7.0Hz，2H)，2.50(s，3H)，2,32(s，2H)，1.54(t，J＝7.0Hz，2H)，1.40-1.25(m，7H)，0.82(t，J＝7.6Hz，6H)。
實例O
如實例K中所述，以LiOH處理5，5-二乙基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸乙酯，得到5，5-二乙基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸；LC-MStR＝1.06min，[M+1]＝285.0；1HNMR(CDCl3)δ 2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，2.54(s，3H)，2，31(s，2H)，1.55(t，J＝6.4Hz，2H)，1.37-1.20(m，4H)，0.83(t，J＝7.3HZ，6H)。
實例P
向5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(1051mg，5.0mmol)于二乙醚(15mL)及THF(8mL)中的溶液中添加甲基鋰(7mL于二乙醚中的1.6M溶液)。在以乙醇中止反應(yīng)前，將混合物于室溫下攪拌15min?；旌衔镆?0％檸檬酸水溶液稀釋且以TBME萃取。有機(jī)萃取物以飽和NaHCO3水溶液洗滌三次，經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)，得到棕色油的粗1-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(1.0g)；LC-MStR＝1.03min，[M+1]＝209.07。
實例Q
于室溫下向3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(4.10g，18.28mmol)于二乙醚(300mL)中形成的懸浮液中緩慢添加甲基鋰(23mL，于二乙醚中的1.6M溶液)。反應(yīng)混合物變澄清，呈黃色且微溫(26℃)，且在以水中止反應(yīng)前，將其攪拌15min。分離有機(jī)層，再次以水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 4∶1洗脫來純化，得到淡黃色結(jié)晶固體的1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(2.80g)；LC-MStR＝1.06min，[M+1]＝223.17；1H NMR(CDCl3)δ3.00(t，J＝7.0Hz，2H)，2.43(s，3H)，2,31(s，3H)，2.26(s，2H)，1.51(t，J＝7.0Hz，2H)，0.95(s，6H)。
實例R
于室溫下向3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(2.10g，8.81mmol)于二乙醚(100mL)中形成的溶液中添加甲基鋰(11mL，于二乙醚中的1.6M溶液)溶液。在添加另一部分甲基鋰(2mL)前，將該淡黃色溶液于室溫下攪拌15min。繼續(xù)攪拌15min，添加另一部分甲基鋰(1mL)，且于室溫下再次將混合物攪拌15min。以水中止該反應(yīng)。分離有機(jī)層，再次以水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 7∶3洗脫來純化，得到淡黃色固體的1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(1.65g)；LC-MStR＝1.00min，[M+1]＝237.15；1H NMR(CDCl3)δ3.03(t，J＝7.0Hz，2H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，2.47(s，3H)，2,31(s，2H)，1.55(t，J＝7.0Hz，2H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97(s，6H)。
實例S
于室溫下向5，5-二甲基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(508mg，1.98mmol)于二乙醚(20mL)中形成的溶液中添加甲基鋰(1.1mL，于二乙醚中的1.6M溶液)溶液。在添加另一部分甲基鋰(0.25mL)前，將該混合物于室溫下攪拌1h。繼續(xù)攪拌2h。通過添加1 N K2HPO4水溶液來中止反應(yīng)。混合物經(jīng)二乙醚稀釋，以1NNaOH水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)，得到黃色油的1-(5，5-二甲基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(214mg)；LC-MStR＝1.09min，[M+1]＝255.1。
實例T
于室溫下向5，5-二乙基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(669mg，2,35mmol)于二乙醚(20mL)中形成的溶液中添加甲基鋰(2，6mL，于二乙醚中的1.6 M溶液)溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4h，以二乙醚稀釋，以1N K2HPO4水溶液洗滌，接著以1 NNaOH水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)，得到黃色油的1-(5，5-二乙基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(458mg)，LC-MStR＝1.15min，[M+1]＝283.1；1H NMR(CDCl3)δ2.96(t，J＝7.0Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.45(s，3H)，2,32(s，2H)，1.56(t，J＝7.0Hz，2H)，1.35-1.20(m，4H)，0.83(t，J＝7.6Hz，6H)。
實例U
a)于室溫下向5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸乙酯(715mg，3.0mmol)于乙酸(5mL)中形成的溶液中緩慢添加溴(480mg，3.0mmol)。在添加完成時，將混合物加熱至50℃且攪拌4h。通過添加1 N NaOH水溶液中止反應(yīng)且混合物以DCM(3×50mL)萃取。干燥有機(jī)萃取物(Na2SO4)，過濾且蒸發(fā)，得到棕色油的粗3-溴-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸乙酯(774mg)；1H NMR(CDCl3)δ4.27(q，J＝7.6Hz，2H)，2.97(t，J＝7.0Hz，2H)，2.268s，2H)，1.51(t，J＝7.0Hz，2H)，1.338t，J＝7.6Hz，3H)，0.95(s，6H)。
b)將粗3-溴-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸乙酯(774mg，2.44mmol)、CuO(99mg，1.25mmol)及NaOMe(540mg，10mmol)于甲醇(3mL)中形成的混合物回流76h?；旌衔镆悦?75mL)稀釋且以1N NaOH水溶液(2×30mL)萃取。水萃取物以2 N HCl水溶液(75mL)酸化且以DCM(3×50mL)萃取。干燥有機(jī)萃取物(Na2SO4)，過濾且蒸發(fā)，得到粗3-甲氧基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(262mg)。將該物質(zhì)溶于無水二乙醚(10mL)中且于室溫下緩慢添加甲基鋰(0.7mL，1.6 N于二乙醚中)。15min后，混合物以二乙醚(50mL)稀釋，以1 N NaOH水溶液(2×5mL)萃取，干燥(Na2SO4)，過濾且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷/EA洗脫來純化，得到黃色油的1-(3-甲氧基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(44mg)；LC-MStR＝1.03min，[M+1]＝239.30；1H NMR(CDCl3)δ 3.96(s，3H)，2.98(t，J＝6.4 Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.26(s，2H)，1.53(t，J＝6.4Hz，2H)，0.95(s，6H)。
實例V
與實例R相類似由實例F制備1-(5，5-二甲基-3-丙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮；LC-MStR＝1.13min，[M+1]＝251.25；1HNMR(CDCl3)δ3.03(t，J＝7.0Hz，2H)，2,68(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46(s，3H)，2,30(s，2H)，1.65(hept，J＝7.0 Hz，2H)，1.54(t，J＝6.4Hz，2H)，0.99(t，J＝7.0Hz，3H)，0.96(s，6H)。
實例W
與實例R相類似由實例M制備1-(5，5-二乙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮；LC-MStR＝1.09 min，[M+1+CH3CN]＝278.22。
實例X
與關(guān)于實例C及Q的所給程序相類似由實例M制備1-(5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮；LC-MStR＝1.03min，[M+1+CH3CN]＝294.27。
實例Y
與關(guān)于實例E及R的所給程序相類似由實例M制備1-(3，5，5-三乙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮；LC-MStR＝1.16min，[M+1]＝265.24；1H NMR(CD3OD)δ2.94(t，J＝7.0Hz，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.44(s，3H)，2,33 8s，2H)，1.58(t，J＝6.4Hz，2H)，1.40-1.20(m，4H)，0.84(t，J＝7.6Hz，6H)。
實例Z
遵循實例A中所給程序以4-甲基環(huán)己酮為起始來制備5-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸；LC-MStR＝0.92min；1H NMR(CD3OD)δ7.18(s，1H)，3.25(dd，J＝2.9，5.8Hz，1H)，2.86-2.70(m，2H)，2.22(dd，J＝10.6，15.8Hz，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.83-1.70(m，1H)，1.34(ddt，Jd＝5.9，13.5Hz，Jt＝11.1Hz，1H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)。
實例AA
與關(guān)于實例P的所述程序相類似以MeLi處理實例Z，得到1-(5-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮；LC-MStR＝1.00min，[M+1]+＝195.23；1H NMR(CDCl3)δ7.07(s，1H)，3.30(ddd，J＝2.9，5.8，18.8 Hz，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.49(s，3H)，2.25(dd，J＝10.6，15.8 Hz，1H)，1.95-1.70(m，2H)，1.42-1.27(m，1H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)。
實例AB
遵循關(guān)于實例C的所述程序以碘代甲烷使實例Z烷基化，得到3，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸；LC-MStR＝0.95min，[M+1+CH3CN]+＝252.20。
實例AC
與關(guān)于實例P的所述程序相類似以MeLi處理實例AB，得到1-(3，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮；LC-MStR＝1.03min，[M+1]+＝209.11；1H NMR(CDCl3)δ3.30(ddd，J＝2.9，5.3，18.8Hz，1H)，2.90-2,63(m，2H)，2.45(s，3H)，2.24(s，3H)，2.03(dd，J＝10.6，15.8 Hz，1H)，1.92-1.68(m，2H)，1.36-1.20(m，1H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H)。
實例AD
遵循關(guān)于實例E的所述程序以乙基碘使實例Z烷基化，得到提供3-乙基-5-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸；LC-MStR＝0.99min，[M+1+CH3CN]+＝266.34。
實例AE
與關(guān)于實例P的所述程序相類似以MeLi處理實例AD，得到1-(3-乙基-5-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮；LC-MStR＝1.06min，[M+1]+＝223.16。
實例AF
遵循實例A中所給程序以4-乙基環(huán)己酮為起始來制備5-乙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸；1H NMR(CDCl3)δ7.16(s，1H)，3.34(ddd，J＝3.5，5.3，18.8Hz，1H)，2.91-2.72(m，2H)，2.26(dd，J＝10.6，15.8Hz，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.64-1.50(m，1H)，1.48-1.22(m，3H)，0.97(t，J＝7.0Hz，3H)。
實例AG
與關(guān)于實例P的所述程序相類似以MeLi處理實例AF，得到1-(5-乙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮；LC-MStR＝1.04min，[M+1]+＝209.18。
實例AH
a)于-40至-20℃，向8-亞甲基-1，4-二氧-螺[4.5]癸烷(6.0g，39mmol，根據(jù)文獻(xiàn)程序制備(K.C.Nicolaou，R.L.Magolda，D.A.Claremon，J.Am.Chem.Soc.102(1980)1404-1409))于甲苯(10mL)中形成的溶液中添加二乙基鋅(100mL，1M于己烷中)溶液。在經(jīng)20min的時期逐滴添加二碘乙烷(53.6g，200mmol)前，將混合物攪拌10min。將反應(yīng)物溫至室溫且繼續(xù)攪拌18h。將反應(yīng)混合物傾于冰冷飽和NH4Cl水溶液中且以二乙醚萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物以飽和Na2S2O3水溶液及水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且蒸發(fā)濾液的溶劑，得到含約20％甲苯的無色液體的7，10-二氧-二螺[2.2.4.2]十二烷(12，35g)(揮發(fā)性產(chǎn)物)。
b)于室溫下將7，10-二氧-二螺[2.2.4.2]十二烷(6.25g，約29mmol)于THF(25mL)、水(20mL)及TFA(10mL)中形成的溶液攪拌2h。通過添加2 N NaOH水溶液及飽和NaHCO3水溶液中和混合物且以二乙醚萃取。有機(jī)萃取物以水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且移除濾液的溶劑，得到含甲苯剩余物的無色油的螺[2.5]辛-6-酮(5.0g)(揮發(fā)性產(chǎn)物)。1H NMR(CDCl3)δ2.14(t，J＝6.4Hz，4H)，1.40(t，J＝6.4Hz，4H)，0.21(s，4H)。
c)遵循實例A中所述的步驟b)、c)及d)通過使上述螺[2.5]辛-6-酮?；?、氯化及環(huán)化來制備5，5-乙烯-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸；LC-MStR＝0.91min；1H NMR(CDCl3)δ6.70(s，1H)，2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，2.50(s br，1H)，2.21(s，2H)，1.23(t，J＝6.4Hz，2H)，0.10-0.00(m，4H)。
實例AI
遵循關(guān)于實例E的所述程序以乙基碘使實例AH烷基化，得到3-乙基-5，5-乙烯-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸；LC-MStR＝0.99min，[M+1]+＝237.16。
實例AJ
遵循實例P中所給程序通過以MeLi處理實例AI來制備1-(3-乙基-5，5-乙烯-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮；LC-MStR＝1.07min，[M+1]+＝235.22。
實例AK
a)向螺[4.5]癸-6-烯-8-酮(1.58g，10.5mmol，根據(jù)文獻(xiàn)程序制備(N.R.Natale，R.O.Hutchins，Org.Prep.Proc.Int.9(1977)103-108))于EA(12mL)中形成的溶液中添加Pd/C(75mg，10％Pd)?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾前，于室溫下在1巴的H2下將該混合物攪拌90min。蒸發(fā)濾液的溶劑，得到幾乎無色的液體的螺[4.5]癸烷-8-酮(1.56g)；1HNMR(CDCl3)δ2，36(t，J＝7.0Hz，4H)，1.75(t，J＝7.0Hz，4H)，1.70-1.65(m，4H)，1.62-1.50(m，4H)。
b)遵循實例A中所述的步驟b)、c)及d)將上述螺[4.5]癸烷-8-酮酰化、氯化及環(huán)化為5，5-(1，4-丁烯)-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸；LC-MStR＝1.00min；[M+1+CH3CN]+＝278.23。
實例AL
遵循關(guān)于實例E的所述程序以碘代甲烷使實例AJ烷基化，得到5，5-(1，4-丁烯)-3-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸；LC-MStR＝1.02min，[M+1]+＝251.26。
實例AM
a)向5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(20g，95mmol)于DMSO(150mL)中形成的溶液中添加N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(12.06g，124mmol)及DIPEA(65mL，380mmol)，接著添加TBTU(33.59g，105mmol，于DMF中(70mL))。在將反應(yīng)混合物傾于水/冰中且以二乙醚(2×100mL)萃取兩次前，將該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2h。有機(jī)萃取物以飽和NaHCO3水溶液、10％檸檬酸水溶液及鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)且干燥，得到棕色油的5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(23g)；LC-MStR＝1.01min，[M+1]＝254.14。
b)于0-5℃，向二異丙胺(11.02g，109mmol)于THF(400mL)中形成的溶液中添加正丁基鋰(72.7mL，109mmol，1.5 M于戊烷中)。將溶液冷卻至-78℃且添加5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(23g，91mmol)于THF(100mL)中形成的溶液。在添加完成時，在添加碘(30g，119mmol)于THF(100mL)中形成的溶液前，將該混合物于-78℃下攪拌20min。于-78℃下繼續(xù)攪拌30min。通過緩慢添加水/甲醇的1∶1混合物(20mL)中止反應(yīng)。溶液以水(400mL)稀釋且以二乙醚(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)萃取物以10％檸檬酸水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以DCM洗脫來純化，得到棕色油的3-碘-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(18g)；LC-MStR＝1.09min，[M+1]＝380.21。
c)將3-碘-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(18g，47mmol)、CuI(14.5g，76mmol)及KF(4.4g，76mmol)溶于DMF(80mL)中。將溶液加熱至134℃且經(jīng)由注射泵經(jīng)4h的時期添加氯二氟乙酸甲酯(16.26g，113mmol)。觀察到氣體逸出。在添加完成時，將混合物冷卻且傾于水/冰中。收集所形成的沉淀，懸浮于DCM(600mL)中，且經(jīng)硅藻土墊過濾。濾液以0.5 N HCl水溶液(250mL)洗滌，接著以飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且蒸發(fā)，得到棕色油的5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(14g)；LC-MStR＝1.10min，[M+1]＝322.20。
d)于室溫下以甲基鋰(80mL，1.6M于二乙醚中)處理5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(14g，44mmol)于二乙醚(400mL)中形成的溶液。在添加完成時，在將混合物傾于水/冰中且以HCl水溶液中和前，將該混合物于室溫下攪拌15min。分離醚相且水相以二乙醚(2×100mL)再萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物以鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以含20-30％DCM的庚烷洗脫來純化，得到黃色油的1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(9.1g)；LC-MStR＝1.11min，[M+1+CH3CN]＝318.34；1H NMR(CDCl3)δ3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，2.57(d，J＝1.2Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.58(t，J＝7.0 Hz，2H)，0.99(s，6H)。
溴酮1
向1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(1.18g，5.31mmol，實例c)于THF(60mL)及甲醇(6mL)中形成的溶液中逐份添加溴化苯基三甲基銨二溴化物(2.0g，5.31mmol)。在添加完成時，在蒸發(fā)溶劑前，將混合物于室溫下攪拌30min。粗產(chǎn)物通過制備HPLC(Grom-Sil 120 ODS-4-HE，30×75mm，10μm，于含0.5％甲酸的水中的20-95％乙腈)純化，得到無色油的2-溴-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(1.28g)；1H NMR(CDCl3)δ4.24(s，2H)，3.03(t，J＝7.0Hz，2H)，2,36(s，3H)，2,30(s，2H)，1.54(t，J＝7.0Hz，2H)，0.98(s，6H)。
溴酮2
與溴酮1相類似由實例R制備2-溴-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮；LC-MStR＝1.12min，[M+1]＝315.14；1H NMR(CDCl3)δ4.27(s，2H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2,30(s，2H)，1.56(t，J＝6.4Hz，2H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97(s，6H)。
溴酮3
與溴酮1相類似由實例AM制備2-溴-1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮；LC-MStR＝1.14min，1H NMR(CDCl3)δ4.28(s，2H)，3.06(t，J＝7.0Hz，2H)，2.59(s，2H)，1.60(t，J＝7.0Hz，2H)，0.99(s，6H)。
中間體1
a)向3.5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(250mg，1.19mmol)于DMF(3mL)中形成的溶液中添加TBTU(381mg，1.19mmol)及DIPEA(507mg，3.92mmol)。在添加溶于DMF(2mL)中的3-[2-乙基-4-(N-羥基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸(298mg，1.19mmol，羥基脒3)前，將混合物在室溫下攪拌5min。于室溫下繼續(xù)攪拌1h。混合物以甲酸(0.5mL)及乙腈(5mL)稀釋且通過制備HPLC(Grom-Sil 120ODS-4-HE，30×75mm，10μm，于含0.5％甲酸的水中的10-95％乙腈)分離，得到白色固體的5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸N-(3-乙基-5-甲基-4-(2-羧基-乙基)-N-羥基芐脒)酯(170mg)；LC-MStR＝1.04min，[M+1]＝443.34。
b)在于真空中移除溶劑前，將5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸N-(3-乙基-5-甲基-4-(2-羧基-乙基)-N-羥基芐脒)酯(165mg，0.373mmol)于甲苯(250mL)中形成的懸浮液在85℃下攪拌24h且在105℃下攪拌72h。粗產(chǎn)物通過制備HPLC(Grom-Sil 120ODS-4-HE，30×75mm，10μm，于含0.5％甲酸的水中的70至100％乙腈)純化，得到白色固體的3-{4-[5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸(100mg)；LC-MStR＝1.18min，[M+1]＝425.31。
中間體2
a)在通過添加2N HCl水溶液將1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(355mg，1.55mmol)及3-(2-乙基-4-甲?；?6-甲基-苯基)-丙烯酸(373mg，1.70mmol，醛5)于甲醇NaOH(8mL，于100mL甲醇中的10g NaOH)中形成的溶液小心酸化至pH1前，于室溫下將其攪拌3h?；旌衔镆訢CM萃取兩次，有機(jī)萃取物以水及鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物自乙腈(120mL)中結(jié)晶，得到黃色晶體的3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酸(400mg)；LC-MStR＝1.17min，[M+1]＝423.34；1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，J＝16.4Hz，1H)，7.68(d，J＝15.2Hz，1H)，7.33(s，2H)，7.28(d，J＝15.8Hz，1H)，6.13(d，J＝15.8Hz，1H)，3.16(t，J＝7.0Hz，2H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，2.41(s，3H)，2,39(s，3H)，2,32(s，2H)，1.57(t，J＝6.4Hz，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，1.00(s，6H)。
b)向3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酸(340mg，0.805mmol)及DIPEA(182mg，1.41mmol)于乙醇中形成的溶液中添加Pd/C(340 mg，10％Pd，以50％水潤濕)且將所得漿料在10巴的H2下于50℃攪拌72h。添加另一部分Pd/C且在10巴的H2下于50℃繼續(xù)攪拌16 h。過濾反應(yīng)混合物且蒸發(fā)濾液。粗產(chǎn)物通過制備HPLC(Grom-Sil 120ODS-4-HE，30×75mm，10μm，乙腈/水(0.5％HCOOH)，20％至95％乙腈)純化，得到無色發(fā)泡體的3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯基}-丙酸(154mg)；LC-MStR＝1.15min，[M+1]＝427.30。
中間體3
與中間體1相類似使用實例C及羥基脒3制備3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯基}-丙酸；LC-MStR＝1.21min，[M+1]＝439.25；1H NMR(D6-DMSO)δ12.25(s，1H)，7.66(s br，2H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，2.94-2.84(m，2H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，2,39-2,35(m，5H)，2,33(s，2H)，1.57(t，J＝7.0Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，0.96(s，6H)。
中間體4
與中間體2相類似由1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(400mg，1.69mmol，實例R)及3-(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸(419mg，2.03mmol，醛4)獲得無色凍干產(chǎn)物(lyophilisate)的3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸(460 mg)；LC-MStR＝1.15min，[M+1]＝427.40；1H NMR(CDCl3)δ6.91(s，2H)，3.10-2.90(m，8H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，2.53-2.46(m，2H)，2,32(s，6H)，2,30(s，2H)，1.54(t，J＝7.0Hz，2H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97(s，6H)。
中間體5
與中間體2相類似由1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(實例R)及3-(4-甲?；?2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(醛6)制備3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙酸；LC-MStR＝1.16min，[M+1]＝441.36；1H NMR(CDCl3)δ6.95(s，1H)，6.93(s，1H)，3.12-2.94(m，8H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2,66(q，J＝7.6Hz，2H)，2.56-2.48(m，2H)，2,36(s，3H)，2,32(s，2H)，1.56(t，J＝7.0Hz，2H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。
中間體6
與中間體1相類似使用實例E及羥基脒3制備3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯基}-丙酸；LC-MStR＝1.24min，[M+1]＝453.29。
中間體7
a)以于異丙醇(15mL)中的5 N HCl處理1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(500mg，1.81mmol)及3-(2-乙基-4-甲?；?6-甲基-苯基)-丙烯酸(395mg，1.81mmol)于乙醇(25mL)中形成的溶液。將該橙棕色反應(yīng)混合物于65℃下攪拌64h?；旌衔镆燥柡蚇aHCO3水溶液稀釋且以EA萃取兩次。有機(jī)萃取物以飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)濾液的溶劑。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 9∶1洗脫來純化，得到無色油的3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙烯基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙烯酸乙酯(634mg，含有痕量相應(yīng)異丙酯)；LC-MStR＝1.32min，[M+1]＝505.04。
b)向3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙烯基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙烯酸乙酯(630mg，1.25mmol)于乙醇(25mL)中形成的溶液中添加Pd/C(400mg，10％Pd)于乙醇(15mL)中形成的懸浮液，且將所得漿料在8巴的H2下于65℃攪拌16h。過濾出催化劑且蒸發(fā)濾液的溶劑。殘余物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 4∶1洗脫來純化，得到無色油的3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯(340mg，含有痕量相應(yīng)異丙酯)；LC-MStR＝1.28min，[M+1]＝509.49。
c)在3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯(340mg，0.668mmol)于THF(5mL)、甲醇(4mL)及2 N LiOH水溶液(2mL)中形成的溶液以10％檸檬酸水溶液稀釋且以DCM(3×75mL)萃取前，于室溫下該溶液攪拌2h。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥，過濾且蒸發(fā)濾液的溶劑。粗產(chǎn)物于制備TLC板(庚烷∶EA 3∶4)上純化，得到無色玻璃狀3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸(206mg)；LC-MStR＝1.17min，[M+1]＝481.36。
方法A 向噻吩-2-羧酸于DMF(約15mL/mmol)中形成的溶液添加TBTU(1.3eq.)及DIPEA(3eq.)。在添加適當(dāng)?shù)陌?2eq.)前，將混合物在室溫下靜置2h。將混合物于室溫下靜置隔夜，接著通過制備HPLC(Waters X-terra，5μm，19x30mm，于含0.5％飽和NH4OH水溶液的水中的乙腈梯度)分離。將含產(chǎn)物的洗脫份凍干，得到無色凍干產(chǎn)物或樹脂的所要酰胺。
實例1至4
根據(jù)方法A且以3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸為起始制備下列實例
實例5至8
根據(jù)方法A且以3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸為起始制備下列實例
實例9至12
根據(jù)方法A且以3-異丙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸為起始制備下列實例
實例13
根據(jù)方法A以5，5-二甲基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸為起始制備5，5-二甲基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸4-羥基-3，5-二甲基-苯甲基酰胺；LC-MStR＝1.07min，[M+1]＝390.2；1H NMR(CDCl3)δ6.96(s，2H)，5.88(t br，J＝5Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，2.95(t，J＝6.4Hz，2H)，2.44(s，3H)，2,37(s，2H)，2.24(s，6H)，1.54(t，J＝6.4Hz，2H)，0.97(s，6H)。
實例14
根據(jù)方法A以5，5-二乙基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸為起始制備5，5-二乙基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸4-羥基-3，5-二甲基-苯甲基酰胺；LC-MStR＝1.12min，[M+1]＝418.2；1H NMR(CDCl3)δ6.95(s，2H)，5.89(t br，J＝5Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.44(d，J＝5.3Hz，2H)，2.90(t，J＝6.4Hz，2H)，2.43(s，3H)，2,36(s，2H)，2.23(s，6H)，1.55(t，J＝6.4Hz，2H)，1.40-1.19(m，4H)，0.82(t，J＝7.6Hz，6H)。
實例15
將1-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(1.00g，4.80mmol)及4-羥基-3，5-二甲基-苯甲醛(2.16g，14.4mmol)于乙醇(10mL)及于異丙醇中的5 N HCl(5mL)中形成的溶液于70℃攪拌40min。將該深色溶液傾于冰/飽和NaHCO3水溶液中且以二乙醚萃取。有機(jī)萃取物以1N NaOH水溶液及鹽水洗滌且于真空中移除溶劑。所得油經(jīng)硅膠過濾，以DCM洗脫，接著以DCM∶TBME 10∶1洗脫，得到黃色固體的1-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酮；LC-MStR＝1.14min，[M+1]＝341.23。
實例16
以Pd/C(500mg，10％Pd)處理1-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酮(1.60，4.79mmol)于乙醇(10mL)中形成的溶液，且將所得漿料在1巴的H2下于室溫攪拌4h。過濾出催化劑且蒸發(fā)濾液的溶劑，得到米色樹脂的1-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙-1-酮(900mg)。
實例17至21
向1-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙-1-酮(10mg，30μmol)于異丙醇(0.6mL)及2NNaOH水溶液(0.25mL)中形成的溶液中添加適當(dāng)?shù)耐榛瘎?如氯化物、溴化物或甲苯磺酸酯)(150μmol)，且將混合物于70℃震蕩5h，接著于室溫下震蕩16h。反應(yīng)混合物通過制備HPLC(Waters X-terra，5μm，19×30mm，于含0.5％甲酸的水中的乙腈梯度)分離。將產(chǎn)物洗脫份凍干，得到無色樹脂或凍干產(chǎn)物的所要產(chǎn)物。

實例22
將1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(1.35g，6.07mmol)及4-羥基-3，5-二甲基-苯甲醛(1.09g，7.29mmol)于乙醇(20mL)及于異丙醇中的5N HCl(10mL)中形成的溶液于室溫攪拌100min。該深色溶液以二乙醚(300mL)稀釋，以水洗滌，接著以1NNaOH水溶液與飽和NaHCO3水溶液的1∶1混合物洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 7∶3洗脫來純化，得到黃橙色固體的3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙酮(1.86g)；LC-MStR＝1.15min，[M+1]＝355.26；1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝15.2Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.13(d，J＝15.2Hz，1H)，5.04(s，1H)，3.15(t，J＝6.4Hz，2H)，2,37(s，3H)，2,31(s，2H)，2.28(s，6H)，1.56(t，J＝6.4Hz，2H)，0.99(s，6H)。
實例23
以Pd/C(400mg，10％Pd)處理3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙酮(1.86g，5.25mmol)于THF(50mL)及乙醇(50mL)中形成的溶液，且將所得漿料在1.5巴的H2下于室溫攪拌5h。過濾出催化劑且蒸發(fā)濾液的溶劑。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 1∶1洗脫來純化，得到淡紅色發(fā)泡體的3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(1.80g)；LC-MStR＝1.15min，[M+1]＝357.27；1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，2H)，4.53(s，1H)，3.07-2.98(m，4H)，2.94-2.86(m，2H)，2,33(s，3H)，2.28(s，2H)，2.22(s，6H)，1.53(t，J＝7.0Hz，2H)，0.97(s，6H)。
實例24至32
向3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(11mg，30μmol)于異丙醇(0.6mL)及2 NNaOH水溶液(0.25mL)中形成的溶液中添加適當(dāng)?shù)耐榛瘎?如氯化物、溴化物或甲苯磺酸酯)(150μmol)，且將混合物于70℃震蕩5h，接著于室溫下震蕩16h。反應(yīng)混合物通過制備HPLC(Waters X-terra，5μm，19×30mm，于含0.5％甲酸的水中的乙腈梯度)分離。將產(chǎn)物洗脫份凍干，得到無色至淺黃色樹脂或凍干產(chǎn)物的所要產(chǎn)物。

實例27 1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，4.12-4.04(m，1H)，3.89-3.77(m，4H)，3.07-3.00(m，4H)，2.95-2.88(m，2H)，2.75(s br，1H)，2,33(s，3H)，2.28(s，2H)，2.26(s，6H)，1.53(t，J＝7.0Hz，2H)，0.97(s，6H)。
實例33至42
a)以環(huán)氧氯丙烷(210mg，1.68mmol)處理3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(200mg，0.561mmol)于異丙醇(5mL)及3 N NaOH水溶液(2mL)中形成的溶液，且在混合物以二乙醚稀釋、以飽和NaHCO3水溶液接著以水洗滌、經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)前，于室溫下將該混合物攪拌6h。粗產(chǎn)物在制備TLC板上以庚烷∶EA 1∶1洗脫來純化，得到黃色油的3-(3，5-二甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(135mg)；LC-MStR＝1.19min，[M+1]＝413.26。
b)以適當(dāng)?shù)陌?大于或等于4eq.)處理3-(3，5-二甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(7mg，18μmol)于乙醇(1mL)中形成的溶液。若該胺另外含有羧酸官能基，則將水(500μL)及DIPEA(20μL)添加至反應(yīng)混合物中。在反應(yīng)混合物通過制備HPLC(Waters Xterra MS18 19×50mm 5μm，于含0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)純化前，將該反應(yīng)混合物在85℃下攪拌6h，得到無色至淺黃色樹脂的所要產(chǎn)物。

實例43
將1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(1.35g，6.07mmol)及3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯甲醛(1.36g，7.29mmol)于乙醇(30mL)及于異丙醇中的5 N HCl(10mL)中形成的溶液于室溫攪拌120min。該深色溶液以二乙醚(200mL)稀釋，以水(2×200mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 7∶3洗脫來純化，得到米色固體的3-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙酮(1.50g)；LC-MStR＝1.15min，[M+1]＝391.17；1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝15.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.12(d，J＝15.2Hz，1H)，6.98(d，J＝1.2Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.97(s，3H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，2,38(s，3H)，2,31(s，2H)，1.56(t，J＝7.0Hz，2H)，0.99(s，6H)。
實例44
以Pd/C(300mg，10％Pd)處理3-(3-氯-4-羥基-5-甲氧基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙酮(1.49g，3.80mmol)于THF(50mL)及乙醇(50mL)中形成的溶液，且將所得漿料在1.5巴的H2下于室溫攪拌9h。過濾出催化劑且蒸發(fā)濾液的溶劑。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 1∶1洗脫來純化，得到淡紅色發(fā)泡體的3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(1.80g)；LC-MStR＝1.12min，[M+1]＝393.18；1H NMR(CDCl3)δ6.82(d，J＝1.8Hz，1H)，6.66(d，J＝1.8Hz，1H)，5.67(s，1H)，3.87(s，3H)，3.06-2.90(m，6H)，2,33(s，3H)，2.28(s，2H)，1.53(t，J＝6.4Hz，2H)，0.97(s，6H)。
實例45
向3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(200mg，0.509mmol)于異丙醇(8mL)及3NNaOH水溶液(2.5mL)中形成的紅色溶液中添加2-溴乙醇(254mg，2.04mmol)，且在添加另一部分2-溴乙醇(254mg，2.04mmol)前，將該混合物于70℃攪拌20h。于70℃繼續(xù)攪拌7h?；旌衔镆远颐严♂屒乙运礈靸纱巍Ｓ袡C(jī)層經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在制備TLC板上以庚烷∶EA 1∶1洗脫來純化，得到黃色油的3-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(160mg)；LC-MStR＝1.12min，[M+1]＝437.18；1HNMR(CDCl3)δ6.86(d，J＝1.8Hz，1H)，6.71(d，J＝1.8Hz，1H)，4.17-4.10(m，2H)，3.85(s，3H)，3.84-3.75(m，2H)，3.08-2.94(m，7H)，2,33(s，3H)，2.28(s，2H)，1.53(t，J＝7.0Hz，2H)，0.97(s，6H)。
實例46
向3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(200mg，0.509mmol)于異丙醇(8mL)及3N NaOH水溶液(2.5mL)中形成的紅色溶液中添加3-溴丙醇(283mg，2.04mmol)，且在添加另一部分3-溴丙醇(142mg，1.02mmol)前，將該混合物于70℃攪拌5h。于70℃繼續(xù)攪拌18h?；旌衔镆远颐严♂屒乙运礈靸纱?。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在制備TLC板上以庚烷∶EA 1∶1洗脫來純化，得到黃色油的3-[3-氯-4-(3-羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(170mg)；LC-MStR＝1.13min，[M+1]＝451.19；1H NMR(CDCl3)δ6.85(d，J＝1.8Hz，1H)，6.70(d，J＝1.8Hz，1H)，4.11(t，J＝5.9Hz，2H)，3.97-3.90(m，2H)，3.84(s，3H)，3.08-2.92(s，6H)，2.55(t br，J＝5Hz，1H)，2,33(s，3H)，2.28(s，2H)，2.00(p，J＝5.9Hz，2H)，1.53(t，J＝7.0Hz，2H)，0.97(s，6H)。
實例45至53
向3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(8mg，20μmol)于異丙醇(0.6mL)及2 NNaOH水溶液(0.25mL)中形成的溶液中添加適當(dāng)?shù)耐榛瘎?如氯化物、溴化物或甲苯磺酸酯)(150μmol)，且將混合物于70℃震蕩5h。反應(yīng)混合物通過制備HPLC(Waters X-terra，5μm，19×30mm，于含0.5％甲酸或0.74％二乙胺的水中的乙腈梯度)分離。將產(chǎn)物洗脫份凍干，得到無色至淺黃色樹脂或凍干產(chǎn)物的所要產(chǎn)物。

實例54至63
a)以環(huán)氧氯丙烷(191mg，1.53mmol)處理3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(200mg，0.509mmol)于異丙醇(5mL)及3 N NaOH水溶液(2mL)中形成的溶液，且在混合物以二乙醚稀釋、以飽和NaHCO3水溶液接著以水洗滌、經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)前，于室溫下將該混合物攪拌4h，接著于50℃攪拌6h。粗產(chǎn)物在制備TLC板上以庚烷∶EA 7∶3洗脫來純化，得到黃色油的3-(3-氯-5-甲氧基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(80mg)；LC-MStR＝1.17min，[M+1]＝449.17。
b)以適當(dāng)?shù)陌?大于或等于4eq.)處理3-(3-氯-5-甲氧基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(8mg，18μmol)于乙醇(1mL)中形成的溶液。若該胺另外含有羧酸官能基，則將水(500μL)及DIPEA(20μL)添加至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在85℃下攪拌6h，其后通過制備HPLC(WatersXterra MS 1819×50mm 5μm，于含0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)純化，得到無色至淺黃色樹脂的所要產(chǎn)物。

實例64
將1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(1.80g，7.62mmol)及3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(2.10g，14.0mmol)于乙醇(20mL)及于異丙醇中的5 N HCl(5mL)中形成的溶液于70℃攪拌40min。將該深紫色至棕色溶液傾于1 N NaOH水溶液/冰中且以EA萃取。有機(jī)萃取物以1 N NaOH水溶液洗滌四次，以10％檸檬酸水溶液及鹽水洗滌一次，且于真空中移除溶劑。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠過濾，以DCM洗脫，得到棕色固體的1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酮(2.40g)；LC-MStR＝1.18min，[M+1]＝369.19；1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝15.2Hz，1H)，7.17(d，J＝15.2Hz，1H)，3.16(t，J＝7.0Hz，2H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，2,34 8s，3H)，2.28 8s，8H)，1.57(t，J＝7.0Hz，2H)，1.31(t，7.6Hz，3H)，0.99(s，6H)。
實例65
以Pd/C(1.70g，10％Pd)于乙醇中形成的懸浮液處理1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酮(2.40g，6.51mmol)于乙醇(10mL)中形成的溶液，且將該混合物在1大氣壓的H2下于室溫攪拌18h。過濾混合物過濾且蒸發(fā)濾液，得到棕色油的1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙-1-酮(2.00g)；LC-MStR＝1.16min，[M+1]＝371.25。
實例66至74
向1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙-1-酮(11mg，30μmol)于異丙醇(0.6 mL)及2N NaOH水溶液(0.25mL)中形成的溶液中添加適當(dāng)?shù)耐榛瘎?如氯化物、溴化物或甲苯磺酸酯)(150μmol)且將混合物于70℃震蕩5h，接著于室溫下震蕩16h。反應(yīng)混合物通過制備HPLC(WatersX-terra，5μm，19×30mm，于含0.5％甲酸的水中的乙腈梯度)分離。將產(chǎn)物洗脫份凍干，得到無色至淺黃色樹脂或凍干產(chǎn)物的所要產(chǎn)物。

實例69 1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，4.13-4.03(m，1H)，3.90-3.76(m，4H)，3.09-3.00(m，4H)，2.96-2.88(m，2H)，2.79-2,67(m，3H)，2,30(s，2H)，2.25(s，6H)，2.14(t，J＝5.9Hz，1H)，1.54(t，J＝7.0Hz，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，0.96(s，6H)。
實例75至80
a)以環(huán)氧氯丙烷(75mg，0.60mmol)處理1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙-1-酮(75mg，0.20mmol)于異丙醇(4mL)及3N NaOH水溶液(1.7mL)中形成的溶液，且將混合物于室溫下攪拌1h?；旌衔镆砸译?1mL)稀釋且通過制備HPLC(Phenomenex Aqua，75×30mm ID，10μm，于含0.5％甲酸的水中的10-95％乙腈)分離，得到無色樹脂的3-(3，5-二甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(50mg)；LC-MStR＝1.21min，[M+1]＝427.41。
b)以適當(dāng)?shù)陌?大于或等于4eq.)處理3-(3，5-二甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(6mg，15μmol)于乙醇(1mL)中形成的溶液。若該胺另外含有羧酸官能基，則將水(500μL)及DIPEA(20μL)添加至該反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在85℃下攪拌5h，其后通過制備HPLC(WatersXterra MS18 19×50mm 5μm，于含0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)純化，得到無色至淺黃色樹脂的所要產(chǎn)物。

實例81
在1-(5，5-二甲基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(214mg，0.842mmol)及3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(150mg，0.99mmol)于乙醇(1.5mL)及于異丙醇中的5N HCl(0.5mL)中形成的溶液以二乙醚稀釋、用鹽水洗滌、經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)前，將該溶液于室溫下攪拌16h。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以己烷∶EA 3∶1洗脫來純化。蒸發(fā)含產(chǎn)物的洗脫份的溶劑且自三氯甲烷/戊烷結(jié)晶產(chǎn)物，得到黃色固體的1-(5，5-二乙基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酮(12mg)；LC-MStR＝1.17min，[M+1]＝387.2；1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝15.2Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.12(d，J＝15.2Hz，1H)，5.07(s br，1H)，3.15(t，J＝6.4Hz，2H)，2.57(s，3H)，2,36 8s，2H)，2.28 8s，6H)，1.57(t，J＝6.4Hz，2H)，1.00(s，6H)。
實例82
在1-(5，5-二甲基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(458mg，1.62mmol)及3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(251mg，1.67mmol)于乙醇(5mL)及于異丙醇中的5 N HCl(3.5mL)中形成的溶液以二乙醚稀釋、以鹽水洗滌、經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)前，將其于室溫下攪拌16h。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以己烷∶EA 1∶1洗脫來純化，得到黃色樹脂的1-(5，5-二乙基-3-甲基硫基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酮(113mg)；LC-MStR＝1.22min，[M+1]＝415.2；1H NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝15.2Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.11(d，J＝15.2Hz，1H)，5.03(s，1H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，2.57(s，3H)，2,35(s，2H)，2.29(s，6H)，1.59(t，J＝6.4Hz，2H)，1.40-1.22(m，4H)，0.85(t，J＝7.6Hz，6H)。
實例83至89
a)于0℃向3-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(130mg，0.325mmol)于DCM(10mL)及DIPEA(0.09mL，0.52mmol)中形成的溶液中添加甲磺酰氯(0.03mL，0.39mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min。反應(yīng)混合物經(jīng)DCM稀釋，以0.1N NaOH水溶液接著以10％檸檬酸水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)，得到黃色油的甲磺酸2-{2，6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-乙酯(165mg)；LC-MStR＝1.17min，[M+1]+＝479.26。
b)用適當(dāng)?shù)陌?大于或等于4eq.)及DIPEA(大于或等于4eq.)處理甲磺酸2-{2，6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-乙酯于DMF中形成的溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌7h，其后通過制備HPLC(Waters Symmetry C1819×50mm 5μm，于含0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)純化，得到無色凍干產(chǎn)物或樹脂的所要產(chǎn)物。

實例90至96
a)于0℃向3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(170mg，0.411mmol)于DCM(10mL)及DIPEA(0.15mL，0.89mmol)中形成的溶液中添加甲磺酰氯(0.04mL，0.49mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min。反應(yīng)混合物以DCM稀釋，以0.1N NaOH水溶液接著以10％檸檬酸水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)，得到黃色油的甲磺酸3-{2，6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-丙酯(200mg)；LC-MStR＝1.18min，[M+1]+＝493.26。
b)以適當(dāng)?shù)陌?大于或等于4eq.)及DIPEA(大于或等于4eq.)處理甲磺酸3-{2，6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-丙酯于DMF中形成的溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌7h，其后通過制備HPLC(Waters Symmetry C1819×50mm 5μm，于含0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)純化，得到無色凍干產(chǎn)物或樹脂的所要產(chǎn)物。

實例97至104
a)于0℃向3-[3-氯-4-(2-羥基乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(160mg，0.40mmol)于DCM(10mL)及DIPEA(0.11mL，0.64mmol)中形成的溶液中添加甲磺酰氯(0.04mL，0.48mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min。反應(yīng)混合物以DCM稀釋，以0.1N NaOH水溶液接著以10％檸檬酸水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)，得到黃色油的甲磺酸2-{2-氯-6-甲氧基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-乙酯(183mg)；LC-MStR＝1.15min，[M+1]+＝515.15。
b)以適當(dāng)?shù)陌?大于或等于4eq.)及DIPEA(大于或等于4eq.)處理甲磺酸2-{2-氯-6-甲氧基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-乙酯于DMF中形成的溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌7h，其后通過制備HPLC(Waters SymmetryC1819×50mm 5μm，于含0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)純化，得到無色凍干產(chǎn)物或樹脂的所要產(chǎn)物。

實例105至111
a)于0℃向3-[3-氯-4-(3-羥基丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(170mg，0.38mmol)于DCM(10mL)及DIPEA(0.10mL，0.60mmol)中形成的溶液中添加甲磺酰氯(0.04mL，0.45mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min。添加另一部分甲磺酰氯(0.04mL，0.45mmol)且繼續(xù)攪拌20min。反應(yīng)混合物以DCM稀釋，以0.1NNaOH水溶液接著以10％檸檬酸水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)，得到黃色油的甲磺酸3-{2-氯-6-甲氧基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-丙酯(196mg)；LC-MStR＝1.17min，[M+1]+＝529.17。
b)以適當(dāng)?shù)陌?大于或等于4eq.)及DIPEA(大于或等于4eq.)處理甲磺酸3-{2-氯-6-甲氧基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-丙酯于DMF中形成溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌7h，其后通過制備HPLC(Waters Symmetry C18 19×50mm 5μm，于含0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)純化，得到無色凍干產(chǎn)物或樹脂的所要產(chǎn)物。

實例112至118
a)于0℃向1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮(255mg，0.615mmol)于THF(10mL)及DIPEA(0.29mL，1.70mmol)中形成的溶液中添加甲磺酰氯(0.09mL，1.15mmol)。于0℃將反應(yīng)混合物攪拌30min。反應(yīng)混合物以二乙醚稀釋，以飽和NaHCO3水溶液接著以10％檸檬酸水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)，得到棕色樹脂的甲磺酸2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酯(300mg)；LC-MStR＝1.18min，[M+1]+＝493.36。
b)以適當(dāng)?shù)陌?大于或等于4eq.)及DIPEA(大于或等于4eq.)處理甲磺酸2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酯于DMF中形成的溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌7h，其后通過制備HPLC(Waters Symmetry C18 19×50mm 5μm，于含0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)純化，得到無色凍干產(chǎn)物或樹脂的所要產(chǎn)物。

實例119-125
a)于0℃向1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮(246mg，0.575mmol)于THF(10mL)及DIPEA(0.26mL，1.5mmol)中形成的溶液中添加甲磺酰氯(0.08mL，1.00mmol)。將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌30min。反應(yīng)混合物以二乙醚稀釋，以飽和NaHCO3水溶液接著以10％檸檬酸水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥且蒸發(fā)，得到棕色樹脂的甲磺酸3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙酯(290mg)；LC-MStR＝1.20min，[M+1]+＝507.39。
b)以適當(dāng)?shù)陌?大于或等于4eq.)及DIPEA(大于或等于4eq.)處理甲磺酸3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙酯于DMF中形成的溶液。將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌7h，其后通過制備HPLC(Waters Symmetry C18 19×50mm 5μm，于含0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)純化，得到無色凍干產(chǎn)物或樹脂的所要產(chǎn)物。

實例126
將1-(3-甲氧基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(44mg，1.85mmol)及3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(30mg，0.20mmol)于乙醇(1mL)及于異丙醇中的5 N HCl(0.5mL)中形成的溶液于室溫下攪拌2h?；旌衔镆运?10mL)稀釋且以EA(30mL)萃取。將有機(jī)萃取物干燥(Na2SO4)，過濾且蒸發(fā)。將殘余物溶于三氯甲烷(5mL)中且形成黃色沉淀。懸浮液以二乙醚(5mL)稀釋，過濾沉淀且以二乙醚(2mL)洗滌且干燥，得到黃色粉末的3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3-甲氧基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙酮(25mg)；LC-MStR＝1.13min，[M+1]+＝371.33；1H NMR(CDCl3)δ7.64(d，J＝15.2Hz，1H)，7.09(d，J＝15.2Hz，1H)，4.90(s br，1H)，4.02(s，3H)，3.15(t，J＝6.4Hz，2H)，2,31(s，2H)，2.28(s，6H)，1.57(t，J＝6.4Hz，2H)，0.99(s，6H)。
實例127
a)在添加4，N-二羥基-3，5-二甲基-芐脒(676mg，3.75mmol)前，將5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(0.79g，3.75mmol)及TBTU(1.32g，4.13mmol)與DIPEA(2.1mL，12.4mmol)于DMF(6mL)中形成的溶液于室溫下攪拌10min。于室溫下繼續(xù)攪拌2h。反應(yīng)混合物以1 N HCl水溶液(250mL)稀釋且以EA萃取兩次。有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾且于真空中移除溶劑，得到米色固體的5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸N-(3，5-二甲基-4-羥基-N-羥基芐脒)酯(1.36g)；LC-MStR＝1.03min，[M+1]+＝373.17。
b)將5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸N-(3，5-二甲基-4-羥基-N-羥基芐脒)酯(1.35g，2，68mmol)于甲苯中形成的溶液加熱至95℃，歷經(jīng)2日。蒸發(fā)溶劑且殘余物通過制備HPLC(GROM-SILODS-4 HE，75×30mm ID，10μm，于含0.5％甲酸的水中的70-100％乙腈)純化，得到米色固體的4-[5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚(470mg)；LC-MStR＝1.18min，[M+1]+＝355.37；1H NMR(D6-DMSO)δ8.95(s br，1H)，7.62(s，2H)，7.59(s，1H)，3.07(t，J＝7.0Hz，2H)，2.23(s，6H)，1.61(t，J＝7.0Hz，2H)，0.95(s，6H)，一(或多)個溶劑中的訊號。
實例128
a)以2 N NaOH水溶液(8.6mL)，接著以環(huán)氧氯丙烷(660mg，7.14mmol)處理4-[5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚(35mg，1.18mmol)于異丙醇(17mL)中形成的溶液。在混合物以水稀釋且以EA萃取兩次前，將其于50℃攪拌18h。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)且干燥，得到淡黃色油的3-(3，5-二甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑(480 mg)；LC-MStR＝1.24min，[M+1]+＝411.31。
b)在微波爐(300W，在輻射期間有效冷卻)中將3-(3，5-二甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑(500mg，1.18mmol)于2N甲醇氨(7mL)中形成的溶液于密封瓶內(nèi)加熱至100℃，經(jīng)歷5min。蒸發(fā)溶劑且殘余物通過制備HPLC(GROM-SIL ODS-4HE，75×30mm ID，10μm，于含0.5％甲酸的水中的20-95％乙腈)純化，得到無色樹脂的1-氨基-3-{4-[5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇(220mg)；LC-MStR＝0.92min，[M+1]+＝428.38。
實例129及130
將適當(dāng)?shù)聂人?25μmol)溶于TBTU(8mg，25μmol)溶于DMF(0.5mL)中形成的溶液中。在添加1-氨基-3-{4-[5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇(9mg，20μmol)前，添加DIPEA(17μL，100μmol)且將混合物震蕩10min。于室溫下繼續(xù)震蕩2h?；旌衔锿ㄟ^制備HPLC(Waters XBridge Prep C18，19×50mm，5μm，于含0.35％HCl的水中的20-95％乙腈)分離，得到無色凍干產(chǎn)物的所要酰胺。

實例131至134
與先前實例相類似使用實例A及羥基脒2制備下列實例
實例135及136
向3-{4-[5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酸(9mg，20μmol)于DMF(0.5mL)中形成的溶液中添加TBTU(7mg，22μmol)及DIPEA(9mg，66μmol)。在添加適當(dāng)?shù)陌?100μmol)前，將該混合物于室溫下攪拌5min。于室溫下繼續(xù)攪拌1h。混合物以甲酸(25μL)處理，以乙腈(0.5mL)稀釋且通過制備HPLC(Waters SymmetryC18 19×50mm 5μm，于含0.5％甲酸的水中的20-100％乙腈)分離，得到無色樹脂的所要酰胺。

實例137至138
與實例22相類似分別以實例C及醛1或醛2為起始制備下列實例 實例137 1H NMR(CDCl3)δ7.68(d，J＝15.8Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.14(d，J＝15.2Hz，1H)，4.92(s，1H)，3.15(t，J＝7.0Hz，2H)，2,66(q，J＝7.6Hz，2H)，2,38(s，3H)，2,32(s，2H)，2.29(s，3H)，1.56(t，J＝7.0Hz，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，1.00(s，6H)。
實例139
向1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(832mg，3.74mmol，實例C)及4-羥基-2-甲氧基苯甲醛(683mg，4.49mmol)于甲醇(25mL)中形成的溶液中添加NaOH(6.0g，150mmol)。將混合物加熱至65℃且攪拌16h。將深黃褐色懸浮液冷卻至室溫，以EA(250mL)稀釋且以飽和NaHCO3水溶液洗滌兩次。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 3∶2洗脫來純化，得到亮黃色固體的3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙酮(794mg)；LC-MStR＝1.09min，[M+1]+＝357.19。
實例140至142
與實例23相類似制備下列實例 實例143至145
與實例33相類似制備下列實例 實例146至150
向乙醇酸(1.5eq.)于DCM(10mL)中形成的溶液中添加TBTU(1.3eq.)及DIPEA(4.0eq.)。在添加適當(dāng)?shù)?-[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(0.5-1.0mmol，1.eq.)前，將混合物于室溫下攪拌10min。在添加另一部分乙醇酸(0.7eq.)及TBTU(0.6eq.)前，于室溫下繼續(xù)攪拌1h。將混合物攪拌另外一小時，以DCM稀釋且以飽和NaHCO3水溶液洗滌。洗滌溶液以DCM反萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物通過層析法于制備TLC板上使用含5％甲醇的DCM純化，得到幾乎無色的發(fā)泡體的所要2-羥基-N-(2-羥基-3-{4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-丙基)-乙酰胺。
實例148 1H NMR(CDCl3)δ6.91(s，2H)，4.198s，2H)，4.18-4.10(m，1H)，3.84-3.70(m，3H)，3.51-3.40(m，1H)，3.09-2.91(m，6H)，2，62(q，J＝7.6Hz，4H)，2，38(s，3H)，2.28(s，2H)，1.53(t，J＝6.4Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，6H)，0.96(s，6H)。
實例151及152
向3-(3，5-二甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲氧基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(0.2-0.5mmol，1eq.)于DMSO(2mL)中形成的溶液中添加適當(dāng)?shù)耐榛酋０封淃}(3.0eq.)。在混合物以EA(75mL)稀釋且以10％檸檬酸溶液接著以水洗滌前，將該混合物于50℃下攪拌20h。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物于制備TLC板上以含10％甲醇的DCM層析分離，得到米色發(fā)泡體的所要N-(3-{2，6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-烷磺酰胺。
實例151 1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，4.83(tbr，J＝6Hz，1H)，4.22-4.13(m，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.50-3.42(m，1H)，3.36-3.27(，1H)，3.06-3.00(m，6H)，2.95-2.88(m，2H)，2.79(d br，J＝4Hz，1H)，2,38(s，3H)，2.28(s，2H)，2.24(s，6H)，1.53(t，J＝6.4Hz，2H)，0.97(s，6H)。
實例153及154
向3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯基}-丙酸(8.5mg，20μmol)于DMF(0.5mL)中形成的溶液中添加TBTU(7mg，22μmol)及DIPEA(9mg，66μmol)。在添加適當(dāng)?shù)陌?100μmol)前，將混合物于室溫下攪拌5min。于室溫下繼續(xù)攪拌1h?；旌衔镆约姿?25μL)處理，以乙腈(0.5mL)稀釋且通過制備HPLC(Waters SymmetryC18 19×50mm5μm，于含0.5％甲酸的水中的20-100％乙腈)分離，得到無色樹脂的所要酰胺。

實例155至179
向適當(dāng)?shù)谋桨?50μmol，2eq.)及K2CO3(10.5mg，75μmol)中添加2-溴-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(7.5mg，25μmol)于丙酮(0.7mL)中形成的溶液。在過濾該懸浮液前，將其在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)濾液的溶劑且粗產(chǎn)物通過制備HPLC(Symmetry C18 5μm，19×50mm，于含0.5％甲酸的水中的20-95％乙腈)純化，得到所要的2-苯氨基-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮。

實例180至185
向適當(dāng)?shù)姆?50μmol，2eq.)及K2CO3(10.5mg，75μmol)中添加2-溴-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮(7.5mg，25μmol)于丙酮(0.7mL)中形成的溶液。在過濾該懸浮液，前將其在室溫下攪拌18小時。蒸發(fā)濾液的溶劑且粗產(chǎn)物通過制備HPLC(Symmetry C18 5μm，19×50mm，于含0.5％甲酸的水中的20-95％乙腈)純化，得到所要的2-苯氧基-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-乙酮。

實例186至188
與先前實例相類似使用實例C及羥基脒1制備下列實例
實例186 1H NMR(D6-DMSO)δ8.91(s，1H)，7.60(s，2H)，3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，2,36(s，3H)，2,34(s，2H)，2.23(s，6H)，1.57(t，J＝7.0Hz，2H)，0.96(s，6H)。
實例189至192
與先前實例相類似使用實例C及羥基脒2制備下列實例
實例193及194
與先前實例相類似使用中間體3制備下列實例
實例195至199
與先前實例相類似使用實例C及市售苯甲醛或所述醛1及醛2制備下列實例 實例198 1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝15.2Hz，1H)，7.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(d，J＝15.2Hz，1H)，6.99(d，J＝1.8Hz，1H)，6.04(s，1H)，3.98(s，3H)，3.15(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78(q，J＝7.6Hz，2H)，2,34(s，2H)，1.58 8t，J＝6.4Hz，2H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，0.99(s，6H)。
實例200
與實例33相類似以實例197為起始制備3-[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3-氯-5-甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙酮；tR＝0.93min，[M+1]+＝462,30。
實例201至205
與實例23相類似由先前實例制備下列實例 實例206至210
與實例66相類似由先前實例制備下列實例 實例208 1H NMR(CDCl3)δ7.09(d，J＝2,3Hz，1H)，6.95(d，J＝2,3Hz，1H)，4.05-4.00(m，2H)，3.97-3.90(m，2H)，3.09-3.00(m，4H)，2.97-2.90(m，2H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，2,30(s，2H)，2.29(s，3H)，1.54(t，J＝6.4Hz，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97(s，6H)。
實例211至214
與實例68相類似由先前實例制備下列實例 實例215至217
與實例68相類似由先前實例制備下列實例 實例218至223
與實例112相類似使用先前實例制備下列實例 實例220 1H NMR(CDCl3)δ7.03(d，J＝1.8Hz，1H)，6.952(d，J＝1.8Hz，1H)，3.92(t，J＝4.7Hz，2H)，3.11-3.00(m，6H)，2.96-2.89(m，2H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，2,30(s，2H)，2.28(s，3H)，1.54 8t，J＝6.4Hz，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97 8s，6H)。
實例224至230
以DIPEA(1.6eq.)接著以適當(dāng)?shù)耐榛酋Ｂ?1.2eq.)處理經(jīng)取代的3-[4-(2-氨基-乙氧基)-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(50-200μmol，1eq.)于DCM(2mL)中形成的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4h，以DCM稀釋且以鹽水接著以水洗滌。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)濾液的溶劑。粗產(chǎn)物于制備TLC板上以含5-10％甲醇的DCM或庚烷∶EA 1∶1層析分離，得到幾乎無色至淡黃色樹脂的所要N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-乙基)-烷基-磺酰胺。
實例225 1H NMR(CDCl3)δ6.92-6.88(m，2H)，4.91(t br，J＝6Hz，1H)，3.88(t，J＝5.2Hz，2H)，3.52(q，J＝5.3Hz，2H)，3.09-3.02(m，6H)，2.98-2.90(m，2H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，2,61(q，J＝7.6Hz，2H)，2,30(s，2H)，2.25(s，3H)，1.54(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22(t，J＝7.6Hz，3H)，0.96(s，6H)。
實例231至237
向經(jīng)適當(dāng)取代的3-[4-(2-氨基-乙氧基)-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(0.1-2mmol，1 eq.)于DCM(2-20mL)中形成的溶液中添加DIPEA(4eq.)及TBTU(1.4eq.)，接著添加乙醇酸或3-羥基-丙酸(1.5eq.)。在混合物以DCM稀釋、以飽和NaHCO3水溶液洗滌、經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)前，將其于室溫下攪拌1-3h。蒸發(fā)濾液的溶劑且粗產(chǎn)物通過層析法于制備TLC板上或通過CC于硅膠上以含5-10％甲醇的DCM洗脫來純化，得到幾乎無色至淡黃色樹脂的所要N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-乙基)-羥烷基酰胺。
實例231 1H NMR(CDCl3)δ7.01(t br，J＝5Hz，1H)，6.88(s，2H)，4.16(d，J＝3.5Hz，2H)，3.86(t，J＝4.7Hz，2H)，3.71(q，J＝5.3Hz，2H)，3.09-3.00(m，4H)，2.95-2.88(m，2H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，2,67(t br，J＝4Hz，1H)，2,30(s，2H)，2.24(s，6H)，1.55(t，J＝6.4Hz，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97(s，6H)。
實例238至250
向適當(dāng)經(jīng)BOC保護(hù)的氨基酸(1.5eq.)于DCM(2-20mL)中形成的溶液中添加TBTU(1.4eq.)及DIPEA(4eq.)。在添加經(jīng)適當(dāng)取代的3-[4-(2-氨基-乙氧基)-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(0.1-2mmol，1eq.)于DCM(2-5mL)中形成的溶液前，將混合物于室溫下攪拌10min。在混合物以DCM稀釋、以飽和NaHCO3水溶液洗滌、經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)前，將其于室溫下攪拌1-3h。蒸發(fā)濾液的溶劑且將殘余物溶于(于二烷中的)4N HCl中。在混合物經(jīng)DCM稀釋、以飽和NaHCO3水溶液洗滌、經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)前，將其于室溫下攪拌45至90min。蒸發(fā)濾液的溶劑且粗產(chǎn)物通過層析法于制備TLC板上使用含于甲醇中的5-10％ 7NNH3的DCM來純化，得到淡黃色樹脂的所要氨基-N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-乙基)-烷基酰胺。
實例243 1H NMR(CDCl3)δ7.78(s br，1H)，6.90(s，1H)，6.88(s，1H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.69(q，J＝5.2Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.10-3.00(m，4H)，2.98-2.90(m，2H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，2,61(q，J＝7.6Hz，2H)，2.47(s，3H)，2,30(s，2H)，2.25(s，3H)，1.54 8t，J＝6.4Hz，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97(s，6H)。
實例251至270
與先前實例相類似以實例119為起始制備下列實例 實例254 1H NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，4.10(s，2H)，3.84(t，J＝5.9Hz，2H)，3.61(q，J＝5.9Hz，2H)，3.08-3.00(m，4H)，2.95-2.88(m，2H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，2.42(s br，1H)，2,30(s，2H)，2.24(s，6H)，2.03(p，J＝6.4Hz，2H)，1.54 8t，J＝6.4Hz，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97(s，6H)。
實例271至319
與先前實例相類似以實例65為起始制備下列實例
實例295(作為甲酸鹽) 1H NMR(CDCl3)δ8.32(s br，1H)，6.87(s，2H)，5.92(s br，1H)，4.50-4.30(m，3H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，4.11(dd，J＝8.2，10.0Hz，1H)，4.03(dd，J＝7.6，10.0Hz，1H)，3.81-3.65(m，3H)，3.41(dd，J＝2.9，12.9Hz，1H)，3.31(dd，J＝2.9，12,3Hz，1H)，3.08-3.00(4H)，2.95-2.88(m，2H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，2,30 8s，2H)，2.22(s，6H)，1.54(t，J＝6.4Hz，2H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97(s，6H)。
實例320
a)將2，5-二溴代二甲苯(8.0g，30.3mmol)于二乙醚(120mL)中形成的溶液冷卻至-78℃，接著以正丁基鋰(20mL，1.6 M于己烷中)處理。在攪拌40min后，緩慢添加DMF(6mL)。將混合物溫至室溫且攪拌1h。在添加另一部分正丁基鋰(5mL)前，將混合物再次冷卻至-78℃。將反應(yīng)混合物溫至室溫且攪拌另外一小時。通過添加5％HCl水溶液中止反應(yīng)。混合物以EA萃取且在真空中濃縮萃取物。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 5∶1洗脫來純化，得到白色軟性固體的4-溴-3，5-二甲基-苯甲醛(8.2g)。
b)將4-溴-3，5-二甲基-苯甲醛(8.15g，38.25mmol)、對-甲苯磺酸(50mg)及1，3-丙二醇(9.5mL)于甲苯(100mL)中形成的溶液加熱至110℃，歷經(jīng)3h。以迪恩-斯達(dá)克(Dean-Stark)裝置裝備反應(yīng)燒瓶且于110℃加熱16h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以飽和NaHCO3水溶液洗滌且于真空中移除溶劑。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 9∶1洗脫來純化，得到無色油的2-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-[1，3]二烷(5.97g)。
c)由于THF(50mL)中的2-(4-溴-3，5-二甲基-苯基)-[1，3]二烷(2.5g，9.22mmol)及Mg(258mg，10.6mmol)制備相應(yīng)格林納試劑。于室溫下向此試劑中逐滴添加烯丙基溴(1.23g，10.14mmol)。反應(yīng)混合物變暖(40℃)且將其攪拌16h。通過添加水中止反應(yīng)。混合物以EA萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過CC于硅膠上以庚烷∶EA 1 0∶1洗脫來純化，得到無色油的2-(4-烯丙基-3，5-二甲基-苯基)-[1，3]二烷(1.8g)。tR＝1.02min，[M+1]+＝233.22，1H NMR(CDCl3)δ7.12(s，2H)，5.94-5.80(m，1H)，5.44s，1H)，4.95(dd，J＝1.8，10.0Hz，1H)，4.80(dd，J＝1.8，17.0Hz，1H)，4.30-4.21(m，2H)，4.04-3.92(m，2H)，3.40-3.34(m，2H)，2,32-2.26(m，8H)。
d)以O(shè)sO4(1mL于叔丁醇中的2.5％溶液)、NMO水合物(551mg，4.08mmol)及水(0.5mL)處理2-(4-烯丙基-3，5-二甲基-苯基)-[1，3]二烷(790mg，3.4mmol)于丙酮(10mL)中形成的溶液。在混合物以DCM稀釋、以10％檸檬酸水溶液(2×50mL)洗滌、經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)前，將其于室溫下攪拌2.5h。自DCM/庚烷結(jié)晶產(chǎn)物，得到灰色粉末的3-(4-[1，3]二烷-2-基-2，6-二甲基-苯基)-丙-1，2-二醇(335mg)；1H NMR(CDCl3)δ7.15(s，2H)，5.42 8s，1H)，4.26(dd，J＝4.6，10.6Hz，2H)，3.98(dt，Jd＝1.8Hz，Jt＝12,3Hz，2H)，3.92-3.81(m，2H)，3.66(dd，J＝2.9，11.1Hz，1H)，3.55(dd，J＝7.0 11.1Hz，1H)，2.88(dd，J＝8.8，14.1Hz，1H)，2.74(dd，J＝5.3，13.5Hz，1H)，2,34(s，6H)，2,30-2.14(m，2H)，1.90(s br，2H)。
e)將3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-羧酸(65mg，0.275mmol)及3-(4-[1，3]二烷-2-基-2，6-二甲基-苯基)-丙-1，2-二醇(95mg，0.356mmol)于乙醇(2mL)及于異丙醇中的4 N HCl(0.5mL)中形成的溶液于室溫下攪拌1周。蒸發(fā)溶劑且粗產(chǎn)物通過層析法于制備TLC板上使用EA純化，得到黃色樹脂的3-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙酮(82mg)；LC-MStR＝1.11min，[M+1]＝427.36。
實例321
向3-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙酮(82mg)于乙醇(5mL)中形成的溶液中添加Pd/C(30mg，10％Pd)且將懸浮液于室溫下在1巴的H2下攪拌18h。過濾出催化劑且蒸發(fā)濾液的溶劑。粗產(chǎn)物通過層析法于制備TLC板上使用EA純化，得到米色樹脂的3-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(15mg)；LC-MStR＝1.10min，[M+1]＝429.38。
實例322至333
與實例135相類似由中間體4及中間體5及適當(dāng)?shù)陌窞槠鹗挤謩e制備下列實例。氨基酸偶合為其羧酸酯，此等羧酸酯在偶合反應(yīng)后的第二步驟中通過于室溫下在存在2 N NaOH水溶液下于甲醇中將相應(yīng)酯攪拌1h而分解。反應(yīng)混合物通過制備HPLC(PhenomenexGemini C18，5μm 110A，于含0.5％甲酸的水中的20-95％乙腈)純化，得到無色樹脂的所要3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基}-丙酰胺。

實例334
與實例15相類似通過使實例R與醛7縮合來制備1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯基]-丙酮；LC-MStR＝1.19min，[M+1]+＝411.48。
實例335
與實例16相類似，實例334的氫化提供1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮；LC-MStR＝1.17min，[M+1]+＝413.40。
實例336
與實例15相類似，通過使實例R與醛8縮合來制備1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-羥基-丙基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-丙酮；LC-MStR＝1.21min，[M+1]+＝425.40。
實例337
與實例16相類似，實例336的氫化提供1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-羥基-丙基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-丙-1-酮；LC-MStR＝1.19min，[M+1]+＝427.40。
實例338
a)以DIPEA(70mg，0.525mmol)接著以甲磺酰氯(45mg，0.394mmol)處理1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮(135mg，0.328mmol，實例335)于DCM中形成的溶液。在混合物以DCM稀釋且以0.5 M檸檬酸水溶液接著以鹽水洗滌前，將其于室溫下攪拌1.5h。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)濾液的溶劑，得到黃色樹脂的3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酯(165mg)；LC-MStR＝1.20min，[M+1]+＝491.36。
b)將甲磺酸3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酯(160mg，0.326mmol)于于甲醇中的7 N NH3中形成的溶液于密封瓶中在70℃攪拌16h。移除溶劑且殘余物通過CC于硅膠上以含7％甲醇的DCM洗脫來純化，得到淡黃色樹脂的3-[4-(3-氨基-丙基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(101mg)；LC-MStR＝0.95min，[M+1]+＝412,36；1H NMR(CDCl3)δ6.87(s，2H)，3.09-3.00(m，4H)，2.97-2.88(m，4H)，2.76-2,60(m，6H)，2,30(s，2H)，2.28(s，6H)，1.80-1.70(m，2H)，1.54(t，J＝7.0Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，0.96(s，6H)。
實例339
與實例338相類似以實例337為起始制備3-[4-(3-氨基-丙基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；LC-MStR＝0.97min，[M+1]+＝426.45。
實例340至351
與先前實例相類似由實例338或由實例339制備下列實例 實例352
與實例15相類似，通過使實例R與醛9縮合來制備4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙烯基]-N-甲基-苯磺酰胺；LC-MStR＝1.12min，[M+1]+＝418.25。
實例353
與實例16相類似，實例352的氫化提供4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-N-甲基-苯磺酰胺；LC-MStR＝1.11min，[M+1]+＝420.25。
實例354
與實例15相類似，通過使實例R與醛10縮合來制備4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯 [c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙烯基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺；LC-MStR＝1.06min，[M+1]+＝448.42。
實例355
與實例16相類似，實例3 54的氫化提供4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺；LC-MStR＝1.03min，[M+1]+＝450.25。
實例356
與實例83相類似，在65℃使實例335中的醇官能基甲磺酸化且接著以于甲醇中的NH3取代由此所得的甲磺酸酯，得到N-(2-氨基-乙基)-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯磺酰胺；LC-MStR＝0.88 min，[M+1]+＝449.28。
實例357
如關(guān)于中間體2所描述通過在堿性條件下使實例R與醛1 1縮合，獲得黃色油的3-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙酮；LC-MStR＝1.17min，[M+1]+＝368.30。
實例358
與實例16相類似，實例357的氫化提供3-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；LC-MStR＝0.98min，[M+1]+＝370.32。
實例359至363
在R構(gòu)成羥基烷的情況下向3-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(7.5mg，20μmol)于THF∶DMF 1∶1(1mL)中形成的溶液中添加適當(dāng)?shù)牧u基烷基羧酸(50μmol)及EDC(9.5mg，50mμol)。將混合物于50℃攪拌16h，接著通過制備HPLC(Waters Symmetry，50×20mm ID，5μm，于含0.5％甲酸的水中的20-95％乙腈)分離，得到無色樹脂的所要N-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-酰胺。
在R構(gòu)成氨基烷的情況下向3-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(7.5mg，20μmol)及DIPEA(5mg，40μmol)于THF(0.2mL)中形成的溶液中添加氯乙酰氯(2.5mg，22μmol)。在添加適當(dāng)?shù)陌?60μmol)前，將混合物于室溫下攪拌2h。將混合物于70℃攪拌12h，其后以乙酸(0.2mL)及甲醇(0.25mL)稀釋且通過制備HPLC(Waters Symmetry，50×20mm ID，5μm，于含0.5％甲酸的水中的20-95％乙腈)分離，得到無色樹脂的所要N-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-酰胺。
實例364
向3-(4-氨基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(296mg，0.80mmol)于DMF(5mL)中形成的溶液中添加烯丙基溴(121mg，1.00mmol)及NaHCO3(144mg，1.71mmol)。在過濾該混合物前，在80℃下將其攪拌4小時。濾液通過制備HPLC(Waters Xterra C1875×30mm 10μm，于含0.8％二乙胺水中的10-95％乙腈)分離，得到黃色樹脂的3-(4-烯丙氨基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(80mg)；LC-MStR＝0.98min，[M+1]+＝410.20。
b)向3-(4-烯丙氨基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(80mg，0.195mmol)及NMO(69mg，0.507mmol)于丙酮(11.5mL)及水(1.65mL)中形成的溶液中添加2.5M OsO4于叔丁醇(88μL，7μmol)中形成的溶液。將混合物于室溫下攪拌18h，接著通過制備HPLC(Waters Symmetry C1819×50mm 5μm，于含0.5％的25％NH3水溶液的水中的10-95％乙腈)分離，得到淡黃色固體提供3-[4-(2，3-二羥基-丙氨基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮(52mg)；LC-MStR＝0.90min，[M+1]+＝444.41；1H NMR(CDCl3)δ6.98(s，2H)，3.92-3.84(m，1H)，3.80(dd，J＝3.5，11.1Hz，1H)，3.72(dd，J＝4.7，11.1Hz，1H)，3.14-2.88(m，7H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，2，30(s，2H)，2.29(s，6H)，1.54(t，J＝6.4Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，0.96(s，6H)。
實例365至367
與先前實例相類似使用實例E及羥基脒1制備下列實例
實例368至370
與先前實例相類似使用中間體6制備下列實例
實例371
與實例127相類似以實例E及羥基脒4為起始制備{4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯基}-甲醇；LC-MStR＝1.15min，[M+1]+＝369.26。
實例372
a)向乙二酰氯(169mg，1.34mmol)及DMSO(209 mg，2，67mmol)于DCM(4mL)中形成的冷溶液(-70℃)中添加{4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯基}-甲醇(410mg，1.11mmol)于DCM(5mL)中形成的溶液。于30min內(nèi)將混合物暖至-40℃，接著添加三乙胺(394mg，3.89mmol)。在-40℃繼續(xù)攪拌1h，接著于室溫下攪拌。通過添加水中止反應(yīng)且混合物以二乙醚萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過濾且蒸發(fā)濾液的溶劑。粗產(chǎn)物通過層析法于制備TLC板上以庚烷∶EA 3∶1洗脫來純化，得到白色固體的4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯 [c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯甲醛(180mg)；LC-MStR＝1.24min，[M+1]+＝367.24。
b)在5℃下向4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯 [c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯甲醛(180mg，0.49mmol)于DCM(10mL)及甲醇(10mL)中形成的溶液中添加氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸(60mg，0.589mmol)及NaBH(OAc)3(104mg，0.491mmol)。將反應(yīng)混合物于5℃攪拌3h。蒸發(fā)溶劑且粗產(chǎn)物通過層析法于制備TLC板上以含20％甲醇的DCM洗脫來純化，得到淡黃色固體的1-{4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯甲醛}-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸(50mg)；LC-MStR＝0.93min，[M+1]+＝452.27。
實例373至399
與實例155相類似以溴酮2及適當(dāng)?shù)谋桨窞槠鹗贾苽湎铝袑嵗?

實例400至407
與實例180相類似以溴酮2及適當(dāng)?shù)姆訛槠鹗贾苽湎铝袑嵗?
實例408
與實例22相類似通過使實例V于3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛縮合來制備1-(5，5-二甲基-3-丙基-4，5，6，7-四氫-苯 [c]噻吩-1-基)-3-[4-羥基-3，5-二甲基-苯基]-丙酮；LC-MStR＝1.20min，[M+1]+＝383.31。
實例409
與實例23相類似由實例408制備1-(5，5-二甲基-3-丙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-羥基-3，5-二甲基-苯基]-丙酮；LC-MStR＝1.18min，[M+1]+＝385.38；1H NMR(CDCl3)δ6.85(s，2H)，4.50(sbr，1H)，3.07-3.00(m，4H)，2.93-2.86(m，2H)，2.70-2,64(m，2H)，2,30(s，2H)，2.22(s，6H)，1.72-1.59(m，2H)，1.54(t，J＝6.4Hz，2H)，0.98(t，J＝7.6Hz，3H)，0.95(s，6H)。
實例410至418
與先前實例相類似以實例409為起始制備下列實例
實例419
與實例22相類似通過使實例W與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛縮合來制備1-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-羥基-3，5-二甲基-苯基]-丙酮；LC-MStR＝1.17min，[M+1]+＝369.27，1H NMR(CD3OD)7.62(d，J＝15.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.28(s，2H)，7.23(d，J＝15.2Hz，1H)，3.07(t，J＝6.4Hz，2H)，2.53(s，2H)，2.24(s，6H)，1.63(t，J＝7.0Hz，2H)，1.42-1.25(m，4H)，0.86(t，J＝7.6Hz，6H)。
實例420
與實例23相類似由實例419制備1-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酮；LC-MStR＝1.16min，[M+1]+＝371.40；1H NMR(CDCl3)δ1H NMR(CD3OD)δ7.26(s，1H)，6.76(s，2H)，3.08-3.01(m，2H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.82(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49(s，2H)，2.16(s，6H)，1.60(t，J＝6.4Hz，2H)，1.38-1.20(m，4H)，0.84(t，7.6Hz，6H)。
實例421
與實例22相類似通過使實例X與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛縮合來制備1-(5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-羥基-3，5-二甲基-苯基]-丙酮；LC-MStR＝1.20min，[M+1]+＝383.30。
實例422
與實例23相類似，實例421的氫化提供1-(5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙-1-酮；LC-MStR＝1.19min，[M+1]+＝385.27。
實例423
與實例22相類似通過使實例X與3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛縮合來制備3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三乙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙酮；LC-MStR＝1.22min，[M+1]+＝397.32。
實例424
與實例23相類似，實例421的氫化提供3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三乙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；LC-MStR＝1.21min，[M+1]+＝399.35。
實例425至430
與先前實例相類似以實例420、422或424為起始制備下列實例
實例428 1H NMR(CDCl3)δ7.16(t br，J＝6Hz，1H)，6.86(s，2H)，4.15-4.07(m，3H)，3.82-3.68(m，3H)，3.50-3.40(m，1H)，3.05-2.85(m，6H)，2,33(s，3H)，2.26(s，2H)，2.22(s，6H)，1.54(t，J＝7.0Hz，2H)，1.40-1.18(m，4H)，0.82(t，J＝7.6Hz，6H)。
實例431
遵循實例23中所給的程序，實例126的氫化提供3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3-甲氧基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；LC-MStR＝1.12min，[M+1]+＝373.29。
實例432至434
與實例22中所述的程序相類似，通過使實例AA、AC或AE與4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛縮合來制備下列實例 實例435至437
遵循實例23中所給程序通過使先前實例氫化制備下列實例 實例438至440
遵循實例27中所給程序通過使先前實例烷基化制備下列實例 實例438 1H NMR(CD3OD)δ7.25(s，1H9，6.85(s，2H)，4.00-3.92(m，1H)，3.82-3.61(m，4H)，3.25(ddd，J＝2.9，5.3，18.8Hz，1H)，3.09-3.03(m，2H)，2.90-2.75(m，4H)，2,30-2.20(m，7H)，1.92-1.70(m，2H)，1.40-1.26(m，1H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)。
實例441
與實例22所述程序相類似通過使實例AG 4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛縮合來制備1-(5-乙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酮；LC-MStR＝1.15min，[M+1]+＝341.24。
實例442
遵循實例23中所給程序通過使實例441氫化來制備1-(5-乙基-4，5，6，7-四氫-苯 [c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙-1-酮；LC-MStR＝1.14min，[M+1]+＝343.27。
實例443
遵循實例27中所給程序通過實例442與(S)-3-氯-丙-1，2-二醇烷基化來制備3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5-乙基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；LC-MStR＝1.05min，[M+1]+＝417.39。
實例444
與實例22所述程序相類似通過使實例AJ與4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛縮合來制備1-(3-乙基-5，5-乙烯-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酮；LC-MStR＝1.16min，[M+1]+＝367.29。
實例445
遵循實例23中所給程序通過使實例444氫化來制備1-(3-乙基-5，5-乙烯-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酮；LC-MStR＝1.15min，[M+1]+＝369.33。
實例446至454
與先前實例相類似以實例445為起始制備下列實例
實例455至458
與先前實例相類似使用實例AH及羥基脒1制備下列實例
實例455 1H NMR(D6-DMSO)δ8.94(s，1H)，7.63 8s，2H)，7.59(s，1H)，3.15(t，J＝6.4Hz，2H)，2,61(s，2H)，2.25(s，6H)，1.64(t，J＝6.4Hz，2H)，0.48-0.36(m，4H)。
實例459
以實例127相類似由實例AH及羥基脒2制備4-[5-(5，5-乙烯-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚；LC-MStR＝1.18min，[M+1]+＝367.35。
實例460至463
與先前實例相類似使用實例AK及羥基脒1制備下列實例
實例464至467
與先前實例相類似使用實例AL及羥基脒1制備下列實例
實例468至471
如關(guān)于實例22所描述，通過在酸性條件下使實例AM與適當(dāng)?shù)娜┛s合；或如關(guān)于中間體2所描述，通過在堿性條件使實例22與醛11縮合，來制備制備下列實例 實例472至475
遵循實例23中所給程序通過使先前實例氫化來制備下列實例 實例472 19F NMR(CDCl3)δ-133.8。
實例476及477
與先前實例相類似以實例472為起始制備下列實例
實例478至493
與先前實例相類似以實例473為起始制備下列實例

實例482 1H NMR(CDCl3)δ6.91-6.86(m，2H)，4.11-4.05(m，1H)，3.87-3.75(m，4H)，3.14-3.02(m，4H)，2.98-2.92(m，2H)，2,63(q，J＝7.6Hz，2H)，2.56(d，J＝1.2Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.57(t，J＝6.4Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)，0.98(s，6H)。
實例494至500
與先前實例相類似以實例474為起始制備下列實例
實例501
與實例364相類似以實例475為起始制備3-[4-(2，3-二羥基-丙氨基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；LC-MStR＝0.92min，[M+1]+＝484.32。
實例502至505
與實例322相類似使用中間體7制備下列實例
實例506
與實例15相類似通過使實例AM與醛8縮合來制備1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(3-羥基-丙基)-5-甲基-苯基]-丙酮；LC-MStR＝1.23min，[M+1]+＝465.24。
實例507
與實例16相類似，實例506的氫化提供1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(3-羥基-丙基)-5-甲基-苯基]-丙-1-酮；LC-MStR＝1.20min，[M+1]+＝467.42。
實例508
與實例338相類似由實例507制備3-[4-(3-氨基-丙基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；LC-MStR＝1.00min，[M+1]+＝466.25。
實例509至514

實例515至523
與實例155相類似以溴酮3及適當(dāng)?shù)谋桨窞槠鹗贾苽湎铝袑嵗?
實例524GTPγS檢定法測定EC50值 在96孔微量滴定盤(Nunc，442587)中以200μl的最終體積使用表達(dá)重組人類S1P1受體的CHO細(xì)胞的膜制劑執(zhí)行GTPγS結(jié)合檢定法。檢定條件為20mM Hepes(Fluka，54461)，100mM NaCl(Fluka，71378)，5mM MgCl2(Fluka，63064)，0.1％BSA(Calbiochem，126609)，1μM GDP(Sigma，G-7127)，2.5％DMSO(Fluka，41644)，50 pM35S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值為7.4。將測試化合物溶解且稀釋于1 00％DMSO中，且在不存在35S-GTPγS的情況下，于室溫下在150ul上述檢定緩沖劑中預(yù)培育30min。在添加50μl 35S-GTPγS后，將該檢定樣品在室溫下培育1h。通過使用細(xì)胞收集器(Packard Biosciences)將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)來終止檢定，且該等板以冰冷10mMNa2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)洗滌，干燥，于底部密封且在添加25μlMicroScint20(Packard Biosciences，定單號#6013621)后，于頂部密封。以TopCount(Packard Biosciences)量測膜結(jié)合35S-GTPγS。
EC50為引起50％最大特異性35S-GTPγS結(jié)合的激動劑濃度。特異性結(jié)合通過自最大結(jié)合中減去非特異性結(jié)合來測定。最大結(jié)合為在存在10μM S1P的情況下與Multiscreen板結(jié)合的cpm的量。非特異性結(jié)合為檢定中在不存在激動劑的情況下的結(jié)合量。
表1展示本發(fā)明的一些化合物的EC50值。該等EC50值系根據(jù)上述方法測定。
表1 實例525活體內(nèi)功效評估 式(I)化合物的功效通過在以3至30mg/kg劑量對血壓正常(normotensive)的雄性Wistar大鼠經(jīng)口投與式(I)化合物后量測循環(huán)淋巴細(xì)胞來評估。將該等動物置放于具有12h-光/暗循環(huán)的控制氣候條件中，且可自由接近普通大鼠食物及飲用水。在投藥前及投藥后3、6及24h采集血液。使用Advia Hematology學(xué)系統(tǒng)(Bayer Diagnostics，Zürich，瑞士)對全血進(jìn)行血液學(xué)檢測。
所有數(shù)據(jù)以平均數(shù)±SEM表示。統(tǒng)計分析通過使用Statistica(StatSoft)及用于多重比較的Student-Newman-Keuls程序分析方差(ANOVA)來執(zhí)行。當(dāng)p小于0.05時，拒絕虛無假設(shè)。
舉例而言，表2展示相較于僅以媒介物處理的動物組，在對血壓正常的雄性Wistar大鼠以10mg/kg的劑量口服投與本發(fā)明的兩種化合物6 h后，對淋巴細(xì)胞計數(shù)的影響。
表2
權(quán)利要求
1.一種選自由式(I)的噻吩所組成的群的化合物
式(I)，
其中
A表示-CONH-CH2-、-CO-CH＝CH-、-CO-CH2CH2-、-CO-CH2-O-、-CO-CH2-NH-、
或
R1表示氫、C1-5-烷基、C1-5-烷氧基或鹵素；
R2表示氫、C1-5-烷基、C1-5-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或鹵素；
R3表示氫、羥基-C1-5-烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-2-乙?；?-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙酰基、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-3-丙酰基、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙酰基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-3-丙?；?、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羥基、C1-5-烷氧基、氟-C1-5-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲?；?丙氧基、3-(C1-5-烷基胺甲?；?丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHS O2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34或-SO2NHR31；
R31表示氫、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-羥基乙基、2-羥基-1-羥基甲基-乙基、2，3-二羥基丙基、2-C1-5-烷氧乙基、3-羥基丙基、3-C1-5-烷氧丙基、2-氨基乙基、2-(C1-5-烷基氨基)乙基、2-(二-(C1-5-烷基)氨基)乙基、羧基甲基、C1-5-烷基羧基甲基、2-羧基乙基或2-(C1-5-烷基羧基)乙基；
R32表示氫、甲基或乙基；
R33表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、正丁氨基或二甲氨基；
R34表示羥甲基、羥乙基、氨甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、氨基乙基、2-甲氨基-乙基或2-二甲氨基-乙基；
k表示整數(shù)1、2或3；
m表示整數(shù)1或2；
n表示0、1或2；
R4表示氫、C1-5-烷基或鹵素；
R5表示甲基或乙基；
R6表示甲基或乙基；
或R5及R6一起形成3員、4員或5員碳環(huán)；且
R7表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、甲氧基、甲硫基、羥基羰基、氨基羰基、單-(C1-5-烷基)氨基羰基或二-(C1-5-烷基)氨基羰基、氨基、單-(C1-5-烷基)氨基或二-(C1-5-烷基)氨基；
及構(gòu)型異構(gòu)體，諸如光學(xué)純對映異構(gòu)體、諸如外消旋體的對映異構(gòu)體的混合物、非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋體及非對映外消旋體的混合物，以及此等化合物的鹽及溶劑絡(luò)合物，及形態(tài)學(xué)形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示
或
R3表示氫、羥基-C1-5-烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-2-乙?；?、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-3-丙?；?-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙?；?、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-3-丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、羥基、C1-5-烷氧基、氟-C1-5-烷氧基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲?；?丙氧基、3-(C1-5-烷基胺甲?；?丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基、-NR31R32、-NHCO-R31、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34；且
R31表示氫、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-羥基乙基、2-羥基-1-羥基甲基-乙基、2-C1-5-烷氧乙基、3-羥基丙基、3-C1-5-烷氧丙基、2-氨基乙基、2-(C1-5-烷基氨基)乙基、2-(二-(C1-5-烷基)氨基)乙基、羧基甲基、C1-5-烷基羧基甲基、2-羧基乙基或2-(C1-5-烷基羧基)乙基；
且其中k、m、n、R32、R33及R34根據(jù)權(quán)利要求1中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A表示-CO-CH2-CH2-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A表示-CO-CH2-NH-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示
或
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中R1及R4表示氫且R2表示甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中R1表示氫，R2及R4表示甲基，且R4位于相對R3的鄰位。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中R1表示氫，R2表示甲基，且R4表示位于相對R3的鄰位的乙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中R1表示氫，R2表示甲基，且R4表示位于相對R3的鄰位的氯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中R1及R4表示氫且R2表示氯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中R1表示氫，R2表示甲氧基，且R4表示位于相對R3的鄰位的氯或氟。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中R1表示甲氧基且R2及R4表示氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至1 2中任一項的化合物，其中R3表示羥基-C1-5-烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-2-乙?；?、1-(]-(2-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-2-乙?；?、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-3-丙?；?、1-(1-(2-羧基-吡咯烷基))-3-丙酰基、1-(1-(3-羧基-吡咯烷基))-3-丙酰基或-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32，且其中k、n、R31及R32根據(jù)權(quán)利要求1中所定義。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至1 2中任一項的化合物，其中R3表示羥基-C1-5-烷基、2，3-二羥基丙基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷基、-CH2-(CH2)k-NR31R32、(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-甲基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙基、-CO-NHR31或-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32，其中R31表示氫、甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1-羥基甲基-乙基或2-氨基乙基，R32表示氫，且k及n根據(jù)權(quán)利要求1中所定義。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至1 2中任一項的化合物，其中R3表示羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基、3-嗎啉-4-基-丙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基-丙氧基、3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基-丙氧基、3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-2-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、1-(1-(吡咯烷-3-羧酸)-1-基)-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲?；?丙氧基、3-(C1-5-烷基胺甲?；?丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲酰基)丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(2-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[(3-羥基-吡咯烷)-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基、2-羥基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羥基-3-[4-(C1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羥基-3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基或2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙氧基，且其中m、R31及R32根據(jù)權(quán)利要求1中所定義。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至1 2中任一項的化合物，其中R3表示羥基、羥基-C2-5-烷氧基、二-(羥基-C1-5-烷基)-C1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、-O-CH2-CONR31R32、1-(1-(3-羧基-氮雜環(huán)丁基))-1-氧代-2-乙氧基、3-胺甲?；?丙氧基、3-(C1-5-烷基胺甲?；?丙氧基、3-(2-羥基乙基胺甲?；?丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羥基丙氧基、2-羥基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基或2-羥基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基，其中R31表示氫、甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1-羥基甲基-乙基、2-氨基乙基或2-羧基乙基，R32表示氫，且其中m根據(jù)權(quán)利要求1中所定義。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至1 2中任一項的化合物，其中R3表示-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34，且其中k、m、n、R33及R34根據(jù)權(quán)利要求1中所定義。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至1 7中任一項的化合物，其中R5及R6表示甲基，或一起形成碳環(huán)3-或4-員環(huán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項的化合物，其中R7表示甲基、乙基、丙基或異丙基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其系選自由下列各物質(zhì)所組成的群
3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[3-氯-4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-(2-羥基-3-甲氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-{4-[3-(3-乙氧基-丙氨基)-2-羥基-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-{4-[3-(2-氨基-乙氨基)-2-羥基-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-(3-{2，6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-丙酸，
1-(3-{2，6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸，
3-[3-氯-4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-(2-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-(3-氨基-3-羥基-丙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-{3-氯-4-[2-羥基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-丙氧基]-5-甲氧基-苯基}-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-{4-[3-(2-氨基-乙氨基)-2-羥基-丙氧基]-3-氯-5-甲氧基-苯基}-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-(3-{2-氯-6-甲氧基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-丙酸，
1-(3-{2-氯-6-甲氧基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸，
(E)-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-(4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基)-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯 [c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，
3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯 [c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，
3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[3，5-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-3-異丙氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{4-[2-羥基-3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，
3-{4-[3-(3-乙氧基-丙氨基)-2-羥基-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-{4-[3-(2-氨基-乙氨基)-2-羥基-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-丙酸，
3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-氯-5-甲氧基-苯基]-1-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-異丙氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{4-[2-(2-羥基-乙氨基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{4-[2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙-1-酮，
3-{4-[2-(2-氨基-乙氨基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-(3-氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
3-[4-(3-乙氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-異丙氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{4-[3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{4-[3-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-丙-1-酮，及
3-{4-[3-(2-氨基-乙氨基)-丙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其系選自由下列各化合物組成的群
N-(3-{4-[5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺，
N-(3-{4-[5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-羥基-丙酰胺；
N-(3-{2，6-二甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-6-甲基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{2-氯-6-甲氧基-4-[3-氧代-3-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(3，5，5-三甲基-4，5，6，7-四氫-苯 [c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基)-丙-1-酮；
3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二乙基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
3-[3，5-二甲基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙基)-甲磺酰胺；
N-(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-甲磺酰胺；
乙磺酸(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-酰胺；
N-(2-{2，6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-乙基)-甲磺酰胺；
N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-甲磺酰胺；
N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙基)-甲磺酰胺；
N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙基)-甲磺酰胺；
N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙基)-3-羥基-丙酰胺；
N-(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(2-{2，6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(2-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-3-甲氨基-丙酰胺；
N-(2-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(2-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
3-[3，5-二甲基-4-(3-甲氨基-丙氧基)-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-甲磺酰胺；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(3-{2，6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
3-[4-(3-氨基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-甲磺酰胺；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-3-甲氨基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮；
3-[4-(3-氨基-2-羥基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺酰胺；
乙磺酸(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-酰胺；
甲磺酸(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺酰胺；
乙磺酸(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-酰胺；
甲磺酸(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-酰胺；
N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺酰胺；
N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺酰胺；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-甲磺酰胺；
(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-乙酸甲酯；
3-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-丙酸甲酯；
1-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲酯；
(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-乙酸乙酯；
3-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙氨基)-丙酸乙酯；
1-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸乙酯；
1-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸；
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-{3-乙基-4-[2-羥基-3-(2-羥基-乙氨基)-丙氧基]-5-甲基-苯基}-丙-1-酮；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{2，6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺；
N-(3-{2，6-二乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺；
N-(3-{2-氯-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-3-甲氧基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺；
3-[4-(2，3-二羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰胺；
3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺；
3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-N-(3-羥基-丙基)-丙酰胺；
3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-丙酰胺；
(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰氨基)-乙酸甲酯；
3-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰氨基)-丙酸甲酯；
3-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酰氨基)-丙酸；
3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺；
3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-丙酰胺；
(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙酰氨基)-乙酸；
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(3-羥基-丙基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(3-羥基-丙基)-5-甲基-苯基]-丙-1-酮，
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙基)-3-羥基-丙酰胺；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(3-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙基)-3-羥基-丙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-6-甲基-苯基}-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺；
N-(2-氨基-乙基)-4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-苯磺酰胺；
N-{4-[3-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯基}-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
3-{2-乙基-4-[5-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-乙基)-丙酰胺；
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-2-(2-甲氧基-苯氨基)-乙酮；
1-(3-乙基-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-2-[4-(2-羥基-乙基)-苯氨基]-乙酮；
1-(5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮；
N-(3-{4-[3-(5，5-二乙基-3-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5-甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(3-乙基-5，5-乙烯-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
N-(3-{4-[5-(5，5-乙烯-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮；
1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(2-羥基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-丙-1-酮，
1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(2-羥基-丙氧基)-5-甲基-苯基]-丙-1-酮，
3-[4-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
3-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-羥基-丙酰胺；
N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺；
N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二乙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2，6-二乙基-苯氧基}-2-羥基-丙基)-3-羥基-丙酰胺；
3-[4-(2，3-二羥基-丙氨基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-丙-1-酮；
3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-丙酰胺；
N-(2，3-二羥基-丙基)-3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酰胺；
(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酰氨基)-乙酸甲酯；
(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酰氨基)-乙酸；
1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-[3-乙基-4-(3-羥基-丙基)-5-甲基-苯基]-丙-1-酮，
N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙基)-2-羥基-乙酰胺；
N-(3-{4-[3-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-3-氧代-丙基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙基)-3-羥基-丙酰胺；
1-(5，5-二甲基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-2-(2-甲氧基-苯氨基)-乙酮；及
1-(5，5-二乙基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯[c]噻吩-1-基)-2-[4-(2-羥基-乙基)-苯氨基]-乙酮。
22.一種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至2 1中任一項的化合物及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的化合物或根據(jù)權(quán)利要求22的醫(yī)藥組合物，其系用作藥劑。
24.一種根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項的化合物的用途，其用于制備用于預(yù)防或治療與活化免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥的醫(yī)藥組合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其用于預(yù)防或治療選自如下的疾病或病癥選自腎臟、肝臟、心臟及肺的移植器官的排斥反應(yīng)；干細(xì)胞移植引起的移植物抗宿主疾??；選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、克隆氏(Crohn′s)病及橋本(Hashimoto′s)甲狀腺炎的自體免疫綜合癥；及異位性皮膚炎。
26.一種選自由式(II)的噻吩組成的群的化合物
式(II)，
其中
R5、R6及R7根據(jù)權(quán)利要求1中所定義；且
R8表示羥基、C1-5-烷氧基或甲基；
及構(gòu)型異構(gòu)體，諸如光學(xué)純對映異構(gòu)體、諸如外消旋體的對映異構(gòu)體混合物、非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋體及非對映外消旋體的混合物，以及此等化合物的鹽及溶劑絡(luò)合物，及形態(tài)學(xué)形式。
27.一種選自由式(III)的噻吩組成的群的化合物
式(III)，
其中A、R1、R2、R4、R5、R6、R7及n根據(jù)權(quán)利要求1中所定義；
及構(gòu)型異構(gòu)體，諸如光學(xué)純對映異構(gòu)體、諸如外消旋體的對映異構(gòu)體混合物、非對映體、非對映體混合物、非對映外消旋體及非對映外消旋體的混合物，以及此等化合物的鹽及溶劑絡(luò)合物，及形態(tài)學(xué)形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新穎噻吩衍生物、其制備方法及其作為醫(yī)藥活性化合物的用途。該等化合物尤其充當(dāng)免疫抑制劑。
文檔編號C07D333/72GK101180290SQ200680017238
公開日2008年5月14日 申請日期2006年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月23日
發(fā)明者馬丁·博利, 戴維·萊曼, 鮑里斯·馬泰斯, 克勞斯·米勒, 奧利弗·內(nèi)勒, 約爾格·韋爾凱爾, 托馬斯·韋勒 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司