專利名稱：地爾硫卓中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備藥物中間體的方法，具體地說涉及地爾硫卓(diltiazem)中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
地爾硫卓(diltiazem)是苯并硫氮雜卓類鈣秸抗劑，臨床上用于治療各類心絞痛，心動(dòng)過速，室上性心律失常和高血壓。地爾硫卓可由中間體制備，其中3-(4-甲氧苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮是合成地爾硫卓的關(guān)鍵中間體，它有四種立體異構(gòu)體，只有(2S，3S)型的中間體II即d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮才具有藥效，因此，圍繞著如何得到(2S，3S)型的中間體II，人們開展許多工作。US 5256803，EP 320532提出通過拆分方法先得到其中間體III即d-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基丙酸，然后再經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到(2S，3S)中間體II。
JP59 196878提出另一種方法，是通過不對稱環(huán)氧化方法得到(2S，3S)中間體II。還有就是通過潛手性酮的不對稱還原法，J Org Chem，1996，618586-8590文獻(xiàn)報(bào)道在特亮氨酸等氨基酸類手性配體的作用下，將中間體I即2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮雜卓-3，4-(2H，5H)-二酮經(jīng)不對稱還原為(2S，3S)的中間體II，但特亮氨酸屬特殊氨基酸，難以獲得，因此該不對稱還原方法難以實(shí)用。本發(fā)明人在研究上述方法可實(shí)施性基礎(chǔ)上，通過尋找自然界容易獲得手性配體的工作，將這種手性配體應(yīng)用于不對稱還原反應(yīng)過程中，制得地爾硫卓的中間體II。
所述的地爾硫卓d-cis-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-5-(2-二甲基氨基乙基)-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)如下所示 所述的地爾硫卓中間體III為d-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基丙酸 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，在于以容易獲得的手性羥基酸為手性配體，制備地爾硫卓中間體的方法。
本發(fā)明采用以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)。
地爾硫卓中間體的制備方法，其特征包括以下步驟a，在帶攪拌回流的燒瓶中，通氮?dú)鈼l件下，在無水的四氫呋喃溶劑中，加入NaBH4和光學(xué)活性的扁桃酸衍生物，加熱回流3小時(shí)，得到手性配體化合物；b，將上述手性配體化合物用冷水冷卻至0℃左右時(shí)，加入地爾硫卓中間體I，繼續(xù)將混合溶液冷卻到-10～-20℃，并在此溫度范圍內(nèi)恒溫?cái)嚢?小時(shí)；c，用加入室溫的水中止反應(yīng)，減壓蒸餾去除四氫呋喃溶劑，在留存物中加室溫的水使產(chǎn)物析出，經(jīng)抽濾干燥得到地爾硫卓中間體II；所述的光學(xué)活性扁桃酸衍生物為 這里X代表H，鹵素，甲基，甲氧基，異丙基，叔丁基或硝基；所述的手性配體化合物為 所述的地爾硫卓中間體I為2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮雜卓-3，4-(2H，5H)-二酮
所述的地爾硫卓中間體II為d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮 所述的光學(xué)活性扁桃酸衍生物為扁桃酸，鄰氯扁桃酸，對氯扁桃酸，間氯扁桃酸，鄰溴扁桃酸，對溴扁桃酸，間溴扁桃酸，對氟扁桃酸，對甲基扁桃酸，對甲氧基扁桃酸，對異丙基扁桃酸，對叔丁基扁桃酸，對硝基扁桃酸。
本發(fā)明選用光學(xué)活性扁桃酸衍生物為手性配體，在NaBH4的作用下，將地爾硫卓中間體I經(jīng)不對稱還原得到地爾硫卓中間體II，其中的(2S，3S)異構(gòu)體的含量可達(dá)88％，具有手性配體容易從自然界獲得，產(chǎn)物的光學(xué)產(chǎn)率高，容易產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在帶攪拌回流裝置的125毫升的三角燒瓶中，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，加入100毫升無水的四氫呋喃溶劑，0.457克(0.012摩爾)的NaBH4和2.6克(0.016摩爾)光學(xué)活性的R型扁桃酸([α]25D＝-150°，c＝2，水)，NaBH4與光學(xué)活性R型的扁桃酸衍生物的摩爾配比為1∶1.3，加熱回流3小時(shí)，然后用冰鹽水冷卻反應(yīng)液，在0℃時(shí)加入3克(0.01摩爾)的地爾硫卓中間體I，光學(xué)活性R型扁桃酸與地爾硫卓中間體I的摩爾比為1∶0.62，并繼續(xù)將溶液冷卻到-10～-20℃，在此溫度下保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用少量的室溫水中止反應(yīng)，減壓蒸餾脫除四氫呋喃后加入100毫升水，攪拌0.5小時(shí)，使產(chǎn)物在室溫的水中成為粉末狀固體，真空抽濾析出的固體，經(jīng)干燥，得2.6克的地爾硫卓中間體II，收率86％，m.p.149.0℃～159.0℃，[α]23D＝+82.7°(c＝0.3，無水乙醇)，手性HPLC分析(2R，3R)異構(gòu)體為6.9％，(2S，3S)異構(gòu)體為90.2％，(2R，3S)異構(gòu)體為2.80％。
S或R表示異構(gòu)體旋光類型，2S或3R表示異構(gòu)體中的手性碳的位置和類型，2表示在2的位置，3表示在3的位置。本說明書其他部份所述相同。
實(shí)施例2將在實(shí)施例1中制得的地爾硫卓中間體II的粗品1克用40毫升無水乙醇重結(jié)晶，可得0.88g白色晶體的地爾硫卓中間體II，收率為88％，m.p.171℃～177℃，[α]23D＝+74.3°(c＝0.3，無水乙醇)，手性HPLC分析(2R，3R)異構(gòu)體為0.9％，(2S，3S)異構(gòu)體為99.1％。
實(shí)施例3在帶攪拌回流的干燥的125毫升的三口燒瓶中，在N2保護(hù)下，加入100毫升無水四氫呋喃，0.609克(0.016摩爾)的NaBH4，6.5克(0.04摩爾)的R型扁桃酸，NaBH4與光學(xué)活性R型的扁桃酸衍生物的摩爾配比為1∶2.5，加熱回流3小時(shí)，然后用冰鹽水冷卻反應(yīng)液，在0℃時(shí)加入9.6g(0.032mol)地爾硫卓中間體I，光學(xué)活性R型扁桃酸與地爾硫卓中間體的摩爾比為1∶0.8，并繼續(xù)將溶液冷卻到-10～-20℃，在此溫度下保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用少量室溫的水中止反應(yīng)，減壓下脫除四氫呋喃，殘留物加入100毫升水。攪拌0.5小時(shí)，使產(chǎn)物在室溫的水中成為粉末狀固體，真空抽濾析出的固體，干燥，得地爾硫卓中間體II即d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮7.68克，收率為81％，m.p.145.0℃～158.0℃，[α]23D＝+80.1°(c＝0.3，無水乙醇)，手性HPLC分析(2R，3R)異構(gòu)體為6.5％，(2S，3S)異構(gòu)體為88.2％，(2R，3S)異構(gòu)體為3.30％，(2S，3R)異構(gòu)體為2.1％。
實(shí)施例4-15參見表1表1不同光學(xué)活性扁桃酸衍生物為手性配體的不對稱還原結(jié)果


將R型扁桃酸換成其它光學(xué)活性R-型扁桃酸衍生物，其加入實(shí)驗(yàn)條件和操作過程同實(shí)施例1，得到的地爾硫卓中間體II的收率和手性液相色譜分析結(jié)果列于表1，從表1所列表明扁桃酸衍生物作為手性配體，均具有選擇性的還原特性。都可作為還原劑NaBH4的手性配體，將地爾硫卓中間體I經(jīng)不對稱還原成，地爾硫卓中間體II。其中鄰氯扁桃酸和鄰溴扁桃酸作為手性配體所得的地爾硫卓中間體II中的(2S，3S)異構(gòu)體含量較低，只占52％和56％，而其他多數(shù)扁桃酸衍生物做手性配體的得到地爾硫卓中間體II的(2S，3S)異構(gòu)體含量都在80～88％之間，對叔丁基扁桃酸做手性配體時(shí)得到的(2S，3S)異構(gòu)體含量為最高達(dá)88.6％。表明自然界存在的多數(shù)扁桃酸衍生物可作為本發(fā)明的手性配體得到地爾硫卓中間體II。
權(quán)利要求
1.地爾硫卓中間體的制備方法，其特征包括以下步驟a，在帶攪拌回流的燒瓶中，通氮?dú)鈼l件下，在無水的四氫呋喃溶劑中，加入NaBH4和光學(xué)活性的扁桃酸衍生物，加熱回流3小時(shí)，得到手性配體化合物；b，將上述手性配體化合物用冷水冷卻至0℃左右時(shí)，加入地爾硫卓中間體I，繼續(xù)將混合溶液冷卻到-10～-20℃，并在此溫度范圍內(nèi)恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)3小時(shí)；c，用加入室溫的水中止反應(yīng)，減壓蒸餾去除四氫呋喃溶劑，在留存物中加室溫的水使產(chǎn)物析出，經(jīng)抽濾干燥得到地爾硫卓中間體II；所述的光學(xué)活性扁桃酸衍生物為 這里X代表H，鹵素，甲基，甲氧基，異丙基，叔丁基或硝基；所述的手性配體化合物為 所述的地爾硫卓中間體I為2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮雜卓-3，4-(2H，5H)-二酮 所述的地爾硫卓中間體II為d-cis-3-(4-甲氧苯基)-3-羥基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地爾硫卓中間體的制備方法，其特征在于所述NaBH4與光學(xué)活性R型的扁桃酸衍生物的摩爾配比為1∶1～3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地爾硫卓中間體的制備方法，其特征在于所述光學(xué)活性R型的扁桃酸與地爾硫卓中間體I的摩爾比為1∶0.5～1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的地爾硫卓中間體的制備方法，其特征在于所述的光學(xué)活性的扁桃酸衍生物為扁桃酸，鄰氯扁桃酸，對氯扁桃酸，間氯扁桃酸，鄰溴扁桃酸，對溴扁桃酸，間溴扁桃酸，對氟扁桃酸，對甲基扁桃酸，對甲氧基扁桃酸，對異丙基扁桃酸，對叔丁基扁桃酸，對硝基扁桃酸。
全文摘要
地爾硫卓中間體的制備方法，包括以下步驟帶攪拌回流的燒瓶中，通氮?dú)鈼l件下，在無水的四氫呋喃溶劑中，加入NaBH
文檔編號C07D281/00GK1907977SQ20061005293
公開日2007年2月7日 申請日期2006年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月15日
發(fā)明者王家榮, 彭陽峰, 何佺, 趙紅亮 申請人:寧波工程學(xué)院, 華東理工大學(xué)