專利名稱：：注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及一種注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸地爾硫卓，化學(xué)名為順-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-l，5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮鹽酸鹽，分子式為C22H26N204S;分子量為450.98，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為鹽酸地爾硫卓為鈣離子通道阻滯藥，可以有效地擴(kuò)張心外膜和心內(nèi)膜下的冠狀動脈，緩解自發(fā)性心絞痛或由麥角新堿誘發(fā)冠狀動脈痙攣所致心絞痛；通過減慢心率和降低血壓，減少心肌需氧量，增加運動耐量并緩解勞力型心絞痛；可使血管平滑肌松弛，周圍血管阻力下降，血壓降低；其降壓的幅度與高血壓的程度有關(guān)，血壓正常者僅使血壓輕度下降；有負(fù)性肌力作用，并可減慢竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)。臨床上用于冠狀動脈痙攣引起的心絞痛和勞力型心絞痛。也可用于高血壓和肥源性心肌病。專利申請CN200510061398.0，名稱為"鹽酸地爾硫卓滴丸及其制備方法"，該專利申請中公開了一種鹽酸地爾硫卓滴丸及其制備方法，將鹽酸地爾硫卓與滴丸基質(zhì)按照一定的比例配制成為鹽酸地爾硫卓滴丸，鹽酸地爾硫卓原料不溶于水，而藥物的吸收速率隨分散度的增加而提高。鹽酸地爾硫卓滴丸系采用固體物理分散原理制備的制劑，將在水中難溶的藥物與滴丸基質(zhì)混勻后熔融，通過滴制和驟冷凝固，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，由于藥物的總面積增大，藥物以微晶或無定型的微粒釋出，因此藥物溶解和吸收加快，生物利用度得到了提高。專利申請CN200310112634.8，名稱為"鹽酸地爾硫卓延遲緩釋型微丸劑及其制備方法"，該微丸劑由兩種或兩種以上不同釋藥行為的鹽酸地爾硫卓微丸按一定比例混合后填充在硬膠囊中或壓制成片制得。本申請制劑經(jīng)給藥后，經(jīng)過4-6小時時滯后釋藥，達(dá)峰后維持該水平達(dá)10-16小時，而后緩慢釋放藥物直至服藥后24小時。該申請中通過對不同微丸的制備，所得到的微丸劑釋藥持續(xù)時間長，但是其制備方法太復(fù)雜。專利申請CN200510002112.1，名稱為"鹽酸地爾硫卓在制備解毒劑中的用途"，該專利申請中公開了鹽酸地爾硫卓在作為解毒劑方面的新用途，具體地說，可有效治療四氯化碳中毒性肝炎和興奮劑毒品可卡因中毒性肝炎等藥物性肝炎，并可有效地抑制可卡因誘發(fā)的神經(jīng)興奮?，F(xiàn)有技術(shù)表明，目前還沒有注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑的國內(nèi)外相關(guān)專利及文獻(xiàn)，盡管現(xiàn)在市面上已有注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑出售，但是未提及該產(chǎn)品的制備方法，而且市售產(chǎn)品澄清度及穩(wěn)定性不好，其中主藥含量低，有關(guān)物質(zhì)的含量則高，本發(fā)明研究人員為了改善鹽酸地爾硫卓的上述性能，通過長期實驗研究，發(fā)現(xiàn)通過改變配方以及凍干工藝，再配合制備方法的一些改變，能克服上述缺陷，得到澄清度和穩(wěn)定性好，且主藥含量高，有關(guān)物質(zhì)含量地的凍干粉針劑，因此，特提出本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一在于提供一種注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑，所述凍干粉針劑澄清度好，穩(wěn)定性好，其中的主藥含量高。一種注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑，包括鹽酸地爾硫卓和甘露醇，其特征在于，所述的鹽酸地爾硫卓與甘露醇的重量比為1:1-8，優(yōu)選所述的鹽酸地爾硫卓與甘露醇的重量比為1:3-8，更優(yōu)選所述的鹽酸地爾硫卓與甘露醇的重量比為1:5-7。本發(fā)明所述的注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑包括鹽酸地爾硫卓10.2g甘露醇70.0g_注射用水加至2000ml凍干制成1000瓶所述的凍干為先在溫度為-40'C的條件下預(yù)凍2-4小時，然后經(jīng)過10-16小時升溫至-5-5'C，再保溫12-18小時，之后再逐漸升溫至25-3(TC，保持3-5小時。本發(fā)明所述的注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑包括鹽酸地爾硫卓51.0g甘露醇75.0g注射用水加至2000ml凍干制成誘瓶所述的凍干為先在溫度為-4CTC的條件下預(yù)凍2-4小時，然后經(jīng)過10-16小時升溫至-5-5'C，再保溫12-18小時，之后再逐漸升溫至25-3CTC，保持3-5小時。本發(fā)明所述的注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑中，所述的注射用水為50-70'C的水，優(yōu)選所述的注射用水的溫度為50-6(TC的水。在現(xiàn)有技術(shù)中，存在著鹽酸地爾硫卓滴丸以及鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸，但并沒有注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑，其原因可能在于現(xiàn)在技術(shù)無法將其制備成為注射用凍干粉針劑，或者是所制備的注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑澄清度及穩(wěn)定性不好，其中主藥含量低，有關(guān)物質(zhì)的含量則高。本發(fā)明中，通過將主藥原料與一定量的甘露醇進(jìn)行混合，然后加入注射用水，特別是加入溫度為50-7(TC的注射用水對其進(jìn)行溶解，再配合恰當(dāng)?shù)膬龈晒に?，使得所制備的注射用鹽酸地爾硫卓能克服上述缺陷，是一種質(zhì)量高的凍干粉針劑。本發(fā)明的另一目的在于提供一種注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑的制備方法。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種制備注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(1)稱取處方量的鹽酸地爾硫卓和甘露醇，置于配液罐中，再加入占全部注射用水用量的1/2-2/3的注射用水使其完全溶解，得到混合溶液；(2)在上述混合溶液中加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH值至5.0±0.05;(3)在步驟(2)所得的溶液中加入藥用活性炭，攪拌均勻后靜置，再過濾脫炭，得到脫炭后的濾液；(4)將脫炭后的濾液用加入注射用水稀釋至配置量，攪拌均勻后通過0.22um微孔濾膜過濾，得到的濾液裝入瓶中并保留出氣口；(5)將步驟(4)所得裝入瓶中的濾液進(jìn)行冷凍干燥先在溫度為-40'C的條件下預(yù)凍2-4小時，然后經(jīng)過10-16小時升溫至-5-5t:，再保溫12-18小時，之后再逐漸升溫至25-3(TC，保持3-5小時。本發(fā)明所述的藥用活性炭的用量為步驟(2)所得溶液重量的0.05%。本發(fā)明所述的步驟(3)中攪拌的時間為20-40分鐘。本發(fā)明所述的氫氧化鈉溶液的濃度為0.05-0.15mol/l。本發(fā)明所述的氫氧化鈉溶液的濃度為0.1mol/l。本發(fā)明所述的冷凍千燥包括先在-4(TC的溫度條件下預(yù)凍4小時，然后經(jīng)過12-14小時升溫至-5。C5'C條件下減壓真空干燥14-16小時，最后升溫至28'C高溫干燥4小時，得到所述的凍干粉針劑。本發(fā)明所述的步驟(1)中所述的注射用水的溫度為50-7(TC，優(yōu)選所述的注射用水的溫度為50-60°C。具體地說，本發(fā)明的制備方法包括①、西林瓶的清洗、滅菌瓶子(低硼硅玻璃管制注射劑瓶)經(jīng)外包裝拆除，將瓶子放入洗瓶輸送盤內(nèi)，開啟電源，使瓶子傳至洗瓶機(jī)內(nèi)，以5(TC6(TC純化水、注射用水清洗潔凈后輸送至烘干隧道，經(jīng)過預(yù)熱區(qū)干燥，高溫區(qū)35(TC滅菌，15分鐘滅菌，低溫區(qū)冷卻，進(jìn)入灌裝室備用。②、丁基橡膠塞的清洗、滅菌將膠塞放入膠塞漂洗機(jī)內(nèi)，用注射用水漂洗至潔凈；移入對開門高效膠塞滅菌烘箱中，進(jìn)行12(TC，2小時的干燥、滅菌，冷卻，進(jìn)入灌裝室備用。③、鋁塑組合蓋的清洗、滅菌鋁塑蓋經(jīng)外包裝拆除，輸送入鋁塑蓋清洗機(jī)清洗后，于120。C烘箱中烘120分鐘，冷卻，備用。、精密稱取處方量的鹽酸地爾硫卓和甘露醇，置于配液罐中，加入適量的注射用水?dāng)嚢枋蛊渫耆芙?；?.lmo1/1的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.0±0.05;用0.05%的藥用活性炭攪拌吸附30分鐘，經(jīng)0.45um微孔濾膜過濾除炭，濾液經(jīng)管道輸入稀配罐中，加注射用水至全量，充分?jǐn)嚢?0分鐘使溶液混合均勻，配制好的溶液經(jīng)0.22um的微孔濾膜進(jìn)行終端過濾除菌，濾液經(jīng)管道送入至貯罐中備用，質(zhì)檢人員抽取溶液，進(jìn)行澄明度、含量、PH值、細(xì)菌內(nèi)毒素測定，合格后的濾液轉(zhuǎn)入罐裝間，備用。⑤、灌裝操作者將檢測合格的溶液接入，按檢測中間含量調(diào)整裝量和半加塞質(zhì)量，分別灌裝于低硼硅玻璃管制注射劑瓶中，每隔15分鐘自檢一次裝量和半加塞質(zhì)量情況?！?、冷凍干燥將灌裝合格品放入物料盤中及時放入凍干箱內(nèi)的隔板上，預(yù)凍箱內(nèi)溫度降至-4(TC左右，保溫2-4小時；升華將冷凝器的溫度達(dá)到-4(TC以下，對整個系統(tǒng)抽真空，經(jīng)過10-16小時的緩慢升溫溫度緩慢升溫至-5-5'C，保溫12-18小時，控制溫度和真空度，二次干燥將溫度升至25-3(TC，保溫3-5小時，壓全塞，出廂。⑦、軋蓋操作者接入凍干好的半成品進(jìn)行壓蓋，隨時觀察扎蓋情況，挑出不合格品，將合格品放入交接桶中放至交接窗口。⑧、燈檢操作者接入軋蓋好半成品，挑檢出軋蓋劃傷、變形、噴瓶斷層、萎縮等不合格品，將合格品放至交接窗口。⑨貼簽、包裝及入庫將合格半成品接入，審核半成品、標(biāo)簽、包裝盒無誤后進(jìn)行貼簽及包裝，包裝好的成品經(jīng)檢測合格后入庫。本發(fā)明中所述的冷凍，具體來說包括以下步驟1、預(yù)凍將藥品放入已降溫至-40'C的凍干箱冷凍，時間為2-4小時；預(yù)凍的目的是為了固定產(chǎn)品，以便在真空下進(jìn)行升華。如果沒有凍實，則抽真空時產(chǎn)品會冒出瓶外來，造成噴瓶，沒有一定的形狀；如果溫度過低，則浪費了能源和時間，此外，預(yù)凍過程還在很大程度上決定了干燥過程的快慢和凍干產(chǎn)品的質(zhì)量o由于本品的共融點為-10.5'C，設(shè)計冷凍溫度為-4(TC，而之所以要將凍干箱預(yù)先降溫至-4(TC，是為了加大藥品與凍干機(jī)中擱板的溫差。在實際操作中，裝瓶的藥品主要是與凍干機(jī)中擱板完成熱量交換的。擱板溫度低，藥品與凍干機(jī)中擱板的溫差大，降溫速率越快，溶液的過冷度和過飽和度愈大，臨界結(jié)晶的粒度則愈小，成核速度越快，會輕易形成顆粒較多尺寸較小的細(xì)冰晶。這些細(xì)冰晶升華后，物料內(nèi)形成的孔隙尺寸較小，雖然之后的干燥速率低，但干后復(fù)溶性好。否則，不預(yù)先降溫的話，降溫速率慢，形成大顆粒的冰晶，冰晶升華后形成的水氣逸出通道尺寸較大，雖然有利于提高干燥速率，但干后復(fù)溶性差。凍干箱預(yù)先降溫所得到的產(chǎn)品復(fù)溶性好，產(chǎn)品外觀也基本合格，但有少數(shù)瓶子的產(chǎn)品略有萎縮，這是由于本發(fā)明是采用瓶凍的凍干方法，受熱不能做到完全均勻。在降溫時，瓶中的藥液上下兩部分會產(chǎn)生溫度梯度差，冰界面由下向上推進(jìn)的過程中，溶液中溶質(zhì)向上遷移，導(dǎo)致上表層的溶質(zhì)往往較多，密度較高，而下底層密度較小，結(jié)構(gòu)疏松。雖然由于設(shè)計冷凍溫度較低，在很大程度上縮短了結(jié)晶時間，同樣縮短了溶質(zhì)遷移時間，大大改善了由于密度差異造成的萎縮情況，但為了達(dá)到更好的效果，本發(fā)明優(yōu)選采用三步法預(yù)凍，即將藥液從室溫先冷卻至共融點為-18.6'C左右，進(jìn)行保溫，保溫的時間為20-40分鐘，使藥液內(nèi)溫度自動平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后將藥液放入已降溫至-4(TC的凍干箱中，冷凍2-4小時，這樣可減少瓶中的藥液上下兩部分會產(chǎn)生溫度梯度差，并容易使得藥液形成過冷，當(dāng)能量積累足夠時，瞬間全部結(jié)晶，所制得的產(chǎn)品復(fù)溶性極佳，而且外觀飽滿、顏色均勻、孔隙致密，比采用直接預(yù)凍法產(chǎn)品的外觀、澄清度和穩(wěn)定性更好。2、升華藥品凍結(jié)后，開動真空機(jī)抽真空至10Pa左右，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍品溫度升至-5-5'C;然后保溫12-18小時，升溫所需要的時間為10-16小時。升華期可除去90%左右的水分。升華溫度的選擇關(guān)系到升華的速度，之所以選擇-5至5t:，而不是更加接近共融點的溫度，是由于升華時，上層物料將率先干燥，如果其溫度上升的過快，有可能達(dá)到坍塌溫度(或稱之為崩解溫度)，多孔性骨架剛度降低，干燥層內(nèi)的顆粒出現(xiàn)脫落，會封閉已干燥部分的微孔通道，阻止升華的進(jìn)行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響制品殘留水分的含量，導(dǎo)致復(fù)溶性、穩(wěn)定性和澄清度同時變差。此外，保溫時間不宜過長，這是由于本發(fā)明藥液快速凍結(jié)產(chǎn)生的小晶體具有很高的表面能，在加熱時有可能會發(fā)生再結(jié)晶，小冰晶之間相互結(jié)合形成大冰晶，使其表面積與體積之比達(dá)到最小，而大冰晶使凍干品外觀不好，復(fù)溶性差。升華期間的壓強(qiáng)為10Pa，這是因為壓強(qiáng)低雖然有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華，但是由于壓強(qiáng)太低時對傳熱不利，產(chǎn)品不易獲得熱量，升華速率反而降低。但是，當(dāng)壓強(qiáng)太高時，產(chǎn)品內(nèi)冰的升華速率減慢，產(chǎn)品吸熱量降減少。于是產(chǎn)品自身的溫度上升，當(dāng)高于共熔點溫度時，產(chǎn)品將發(fā)生熔化，造成凍干失敗。因此，將壓強(qiáng)設(shè)定為10-12Pa，既利于熱量的傳遞又利于升華的進(jìn)行。3、干燥一旦產(chǎn)品內(nèi)冰升華完畢，即可進(jìn)入干燥階段。在該階段雖然產(chǎn)品內(nèi)不存在凍結(jié)冰，但產(chǎn)品內(nèi)還存在10%左右的水份，為了使產(chǎn)品中殘余水份含量符合要求，必須對產(chǎn)品進(jìn)一步的干燥。干燥的過程為將藥品逐漸至25-30'C保溫真空干燥3-5h。本發(fā)明采用上述凍干方法，使得凍干粉針劑穩(wěn)定性好，含水量低，所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，使用時加入注射用水后能迅速溶解而恢復(fù)藥液的原有特性；所得產(chǎn)品劑量可控，外觀優(yōu)良。本發(fā)明所提供的注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑，其穩(wěn)定性好，主藥含量低，含水量也很低，這樣使得產(chǎn)品貯存較長時間也不會變質(zhì)，從而不會影響藥效的發(fā)揮。而且，本發(fā)明所述的凍干粉針劑質(zhì)地疏松，使用時加入注射用水后能迅速溶解而恢復(fù)藥液的原有特性，穩(wěn)定性非常好。本發(fā)明提供的凍干粉針劑的制備方法，操作簡單，采用高溫的注射用水(50-70°C)對其進(jìn)行溶解，再針對本發(fā)明中鹽酸地爾硫卓的具體特點所提供的凍干工藝，使得所得到的最終產(chǎn)品質(zhì)量高，穩(wěn)定性好，含水量低。具體實施方式注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑組成處方1:(規(guī)格50mg)組分鹽酸地爾硫卓甘露醇注射用水制成實施例151.Og(50mg)75.0g2000mL1000瓶注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑的制備方法如下(1)稱取處方量的鹽酸地爾硫卓和甘露醇，置于配液罐中，再加入占全部注射用水用量的1/2的50。C注射用水使其完全溶解，得到混合溶液；(2)在上述混合溶液中加入0.15mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH值至5.00;(3)在步驟(2)所得的溶液中加入藥用活性炭，藥用活性炭的加入量為溶液重量的0.05%，攪拌20分鐘至溶液均勻后靜置，再過濾脫炭，得到脫炭后的濾液；(4)將脫炭后的濾液用加入注射用水稀釋至配置量，攪拌均勻后通過0.22um微孔濾膜過濾，得到的濾液裝入瓶中并保留出氣口；(5)將步驟(4)所得裝入瓶中的濾液進(jìn)行冷凍干燥先在-4CTC的溫度條件下預(yù)凍4小時，然后經(jīng)過10小時升溫至-5'C，再減壓真空干燥保溫18小時，最后升溫至25'C高溫干燥5小時，得到所述的凍干粉針劑。實施例2注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑組成處方1:(規(guī)格10mg)組分含量鹽酸地爾硫卓10.2g甘露醇70.0g注射用水2000ml制成1000瓶注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑的制備方法如下(1)稱取處方量的鹽酸地爾硫卓和甘露醇，置于配液罐中，再加入占全部注射用水用量的2/3的6(TC注射用水使其完全溶解，得到混合溶液；(2)在上述混合溶液中加入0.05mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH值至4.95;(3)在步驟(2)所得的溶液中加入藥用活性炭，藥用活性炭的加入量為溶液重量的0.05%，攪拌30分鐘至溶液均勻后靜置，再過濾脫炭，得到脫炭后的濾液；(4)將脫炭后的濾液用加入注射用水稀釋至配置量，攪拌均勻后通過0.22um微孔濾膜過濾，得到的濾液裝入瓶中并保留出氣口；(5)將步驟(4)所得裝入瓶中的濾液進(jìn)行冷凍干燥先在-4CTC的溫度條件下預(yù)凍3小時，然后經(jīng)過16小時升溫至5'C，再減壓真空干燥保溫12小時，最后升溫至3CTC高溫干燥3小時，得到所述的凍干粉針劑。實施例3注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑組成處方1:(規(guī)格10mg)組分含量鹽酸地爾硫卓10.2g甘露醇70.0g注射用水2000ml0.1mol/l氫氧化鈉溶液適量(pH調(diào)節(jié)劑)制成1000瓶1000瓶注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑的制備方法如下-(1)稱取處方量的鹽酸地爾硫卓和甘露醇，置于配液罐中，再加入占全部注射用水用量的1/2的7(TC注射用水使其完全溶解，得到混合溶液；(2)在上述混合溶液中加入0.1mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH值至4.95;(3)在步驟(2)所得的溶液中加入藥用活性炭，藥用活性炭的加入量為溶液重量的0.05%，攪拌30分鐘至溶液均勻后靜置，再過濾脫炭，得到脫炭后的濾液；(4)將脫炭后的濾液用加入注射用水稀釋至配置量，攪拌均勻后通過0.22um微孔濾膜過濾，得到的濾液裝入瓶中并保留出氣口；(5)將步驟(4)所得裝入瓶中的濾液進(jìn)行冷凍干燥先在-4(TC的溫度條件下預(yù)凍2小時，然后經(jīng)過13小時升溫至-2'C，再減壓真空干燥保溫15小時，最后升溫至28'C高溫干燥4小時，得到所述的凍干粉針劑。實施例4-10除鹽酸地爾硫卓與甘露醇的量不一樣之外，其它如實施例2，具體見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>此試驗例涉及pH值、顏色和澄清度的考察分別取1支實施例1、2、3所制備的注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑，按標(biāo)示量加水配制成每l毫升含鹽酸地爾硫卓0.0051g的水溶液，分別考察其pH值、顏色和澄清度。pH值測定取樣品依法測定(中國藥典2000版二部附錄VIH)pH值。顏色測定取樣品與黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液(中國藥典2000年版二部附錄IXA第一法)比較。澄清度測定取樣品如顯渾濁，與l號濁度標(biāo)準(zhǔn)液(中國藥典2000年版二部附錄IXB)比較。試驗結(jié)果如下表1:表l樣品外觀、pH值、顏色和澄清度的檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>試驗例2此試驗例涉及穩(wěn)定性考察(一)影響因素試驗取l支實施例1所制備的注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑分別進(jìn)行光照(密閉玻璃瓶，照度4000k)、高溫(60°C)、低溫(4°C)試驗，放置10天，于第O，5，IO天時取樣測定各項指標(biāo)。結(jié)果見表2:表2.影響因素試驗結(jié)果項目時間(d)外觀pH值主藥含量(%)有關(guān)物質(zhì)(%)光照0白色凍干塊狀物5.04101,950.185白色凍干塊狀物5.06102.100.16310白色凍干塊狀物5.07101.830.190咼溫0白色凍干塊狀物5.04101.950.185白色凍干塊狀物5.05101.880.18010白色凍干塊狀物5.06101.410.176低溫0白色凍干塊狀物5.04101.950.185白色凍干塊狀物5.05101.卯0.18910白色凍干塊狀物5.05101.880.180(二)加速試驗將實施例l、2、3(分別為樣品A、B、C)的樣品置于相對濕度(RH)為75%的恒溫容器中，于40'C烘箱中恒溫放置6個月，分別于第O、1、2、3、6月時取樣，測定各項指標(biāo)。結(jié)果各批樣品性狀均為白色粉末、無臭，無菌檢查均合格，其他指標(biāo)見表3。表3.加速試驗考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(三)室溫留樣考察將A、B、C三組樣品室溫放置，分別于第O、3、6、9、12月取樣，測定各項指標(biāo)。結(jié)果各批樣品性狀均為白色粉末、無臭，無菌檢查均合格，其他指標(biāo)見表4。表4.室溫留樣考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>上述結(jié)果表明，本發(fā)明產(chǎn)品注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑的穩(wěn)定性良好，pH值能長時間維持在5.06左右。權(quán)利要求1、一種注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑，包括鹽酸地爾硫卓和甘露醇，其特征在于，所述的鹽酸地爾硫卓與甘露醇的重量比為1∶1-8，優(yōu)選所述的鹽酸地爾硫卓與甘露醇的重量比為1∶3-8，更優(yōu)選所述的鹽酸地爾硫卓與甘露醇的重量比為1∶5-7。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于，所述的注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑包括、鹽酸地爾硫卓10.2g甘露醇70.0g注射用水加至2000ml凍干制成畫瓶所述的凍干為先在溫度為-4(TC的條件下預(yù)凍2-4小時，然后經(jīng)過10-16小時升溫至-5-5'C，再保溫12-18小時，之后再逐漸升溫至25-3(TC,保持3-5小時。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于，所述的注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑包括鹽酸地爾硫卓51.Og甘露醇75.Og注射用水加至2000ml凍干制成1000瓶所述的凍干為先在溫度為-4(TC的條件下預(yù)凍2-4小時，然后經(jīng)過10-16小時升溫至-5-5'C，再保溫12-18小時，之后再逐漸升溫至25-30'C，保持3-5小時。4、一種制備權(quán)利要求1或2或3所述的注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述的方法包括以下步驟(1)稱取處方量的鹽酸地爾硫卓和甘露醇，置于配液罐中，再加入占全部注射用水用量的1/2-2/3的注射用水使其完全溶解，得到混合溶液；(2)在上述混合溶液中加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH值至5.0±0.05;(3)在步驟(2)所得的溶液中加入藥用活性炭，攪拌均勻后靜置，再過濾脫炭，得到脫炭后的濾液；(4)將脫炭后的濾液用加入注射用水稀釋至配置量，攪拌均勻后通過0.22um微孔濾膜過濾，得到的濾液裝入瓶中并保留出氣口；(5)將步驟(4)所得裝入瓶中的濾液進(jìn)行冷凍干燥先在溫度為-40'C的條件下預(yù)凍2-4小時，然后經(jīng)過10-16小時升溫至-5-5'C，再保溫12-18小時，之后再逐漸升溫至25-3CTC，保持3-5小時。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的藥用活性炭的用量為步驟(2)所得溶液重量的0.05%。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟(3)中攪拌的時間為20-40分鐘。7、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的氫氧化鈉溶液的濃度為0.05-0.15mol/l。8、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的氫氧化鈉溶液的濃度為0.1mo1/1。9、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的冷凍干燥包括先在-4(TC的溫度條件下預(yù)凍4小時，然后經(jīng)過12-14小時升溫至-5i:5i:條件下減壓真空干燥14-16小時，最后升溫至28'C高溫干燥4小時，得到所述的凍干粉針劑。10、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的注射用水的溫度為50-70°C，優(yōu)選所述的注射用水的溫度為50-60'C。全文摘要本發(fā)明提供了一種注射用鹽酸地爾硫卓凍干粉針劑及其制備方法，所述的凍干粉針劑包括鹽酸地爾硫卓和甘露醇，所述的鹽酸地爾硫卓與甘露醇的重量比為1∶1-8。所述凍干粉針劑澄清度好，穩(wěn)定性好，其中的主藥含量高，是一種質(zhì)量優(yōu)良的凍干粉針劑。文檔編號A61P9/10GK101327194SQ200810126750公開日2008年12月24日申請日期2008年6月20日優(yōu)先權(quán)日2008年6月20日發(fā)明者韜羅申請人:海南錦瑞制藥有限公司