專利名稱：地爾硫的控制藥物釋放體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種片劑或膠囊劑型的控制藥物釋放體系的藥物組合物，該組合物包含一種或多種含量大于30重量％(即，約30至97％)的親水性聚合物、一種含量約為0.5至30重量％的腸溶聚合物和地爾硫或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽或酯，所述的重量百分比是以該組合物的總重量為基礎(chǔ)。親水性聚合物和腸性聚合物的比值大約是1∶1至15∶1，這樣能以這樣一種速率釋放地爾硫，該速率允許在對(duì)人體給藥后24小時(shí)以上的時(shí)期保持其有效血漿濃度。
鹽酸地爾硫，即苯并硫雜吖庚因(benzothiazepine)衍生物，是一種用于治療心絞痛和高血壓的鈣通道阻滯劑。地爾硫的溶解度隨胃腸道pH值的升高而顯著下降。然而，當(dāng)藥物從低pH值的胃部傳遞到高pH值的腸道部位時(shí)，需要釋藥體系以一種連續(xù)速率釋放藥物。這種控釋導(dǎo)致給藥頻率降低，從而增強(qiáng)了患者的順應(yīng)性。此外，與制劑為多劑量常規(guī)制劑法時(shí)見(jiàn)到的波動(dòng)相比，藥物控釋體系產(chǎn)生恒定的活性成分的血漿濃度。因而，控制藥物釋放體系可以減少副作用的嚴(yán)重性和發(fā)生頻率。
幾種適于地爾硫和其它藥物釋放的控制藥物釋放體系在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的。
美國(guó)專利No.4,894,240描述了一種適合于每天口服一次的控制釋放地爾硫小丸制劑，該制劑由含有地爾硫和一種有機(jī)酸的片心組成，接著以多層膜包裹此片心。該膜包含一種水不溶性的聚合物和少量水溶性聚合物。制定膜的層數(shù)和水溶性與水不溶性聚合物的比例以便以一種可控制的方式釋放地爾硫。如該專利所述的一種制劑在美國(guó)由Hoechst-Marion-Roussel以Cardizem CDTM的商標(biāo)出售。其它涉及到Cardizem CDTM小丸制劑的專利包括美國(guó)專利No.5,002,776、5,286,497和5,470,584。美國(guó)專利No.4,721,619公開(kāi)了類似的適合于每天口服二次的小丸制劑，該制劑在美國(guó)由Hoechst-Marion-Roussel以它的Cardizem SRTM商標(biāo)出售。
美國(guó)專利No.4,917,899公開(kāi)了一種控制釋放地爾硫小丸制劑，其中地爾硫片心以多層水不溶性聚合物包衣。接著將緩釋和速釋小丸填充至硬膠囊，直到速釋小丸的量為整個(gè)混合物的15％。此制劑在12小時(shí)以上的時(shí)期內(nèi)釋放地爾硫，以使其適合于一天二次口服劑量的服法。
美國(guó)專利No.4,839,177公開(kāi)了一種控制藥物釋放體系，該體系包含一種具有明確幾何形狀的并且含有一種可膨脹的和/或可膠凝的聚合材料的片心，和一種適合的骨架(platform)，該骨架包含一種以部分包衣的形式作用于此片心的水不溶性聚合材料。此膨脹力的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間以及該裝置的幾何形狀被確定為決定活性物質(zhì)釋放的因素。這種體系在美國(guó)由Rhone-poulenc Rorer以Dilacor XRTM的商標(biāo)出售。另一個(gè)涉及到Dilacor XRTM制劑的專利是美國(guó)專利No.5,422,123，區(qū)別之處是后面的專利描述的載體骨架是一種在水流體中為弱溶解性或者可膠凝的彈性載體。
美國(guó)專利No.5,529,791公開(kāi)了一種含有小球的延釋草藥組合物，小球內(nèi)包含一種或多種地爾硫鹽和一種有效劑量的潤(rùn)濕劑，以在一種或多種地爾硫鹽的混合物內(nèi)保持每個(gè)小球中地爾硫的溶解度。這些小球以一種微孔膜包衣，該膜包含至少一種水溶性或者水分散性聚合物或共聚物、一種不溶于水、酸和堿的聚合物和一種藥學(xué)上可接受的助劑。本發(fā)明中描述的制劑在美國(guó)由Biovail以TiazacTM的商標(biāo)出售。
美國(guó)專利No.4,968,507公開(kāi)了一種滲透泵，該泵含有一種包含至少一種活性劑和一種滲透劑的片心，該片心由一種對(duì)水具有良好滲透性但對(duì)溶質(zhì)不滲透的水不溶壁包裹，并且該片心含有至少一種分散到所述壁內(nèi)的pH敏感成孔添加劑。
美國(guó)專利No.4,880,631公開(kāi)了一種滲透泵，該泵類似于美國(guó)專利No.4,968,507(以下將討論)公開(kāi)的滲透泵，但是特別之處在于它包含地爾硫-L-蘋果酸鹽作為活性成分。此專利描述的制劑在美國(guó)由Merck & Co.以TiamateTM的商標(biāo)出售。
歐洲專利申請(qǐng)No.373,417公開(kāi)了一種每天服用一次、持續(xù)釋放地爾硫的片劑，該片劑內(nèi)的藥物分散至一種包含一種或多種乙基纖維素、單或二脂酸甘油酯、醋酸纖維素、磷酸鈣、醋酸丁酸纖維素和微晶纖維素的疏水性骨架中。此外，該文獻(xiàn)描述了一種包含膨脹親水性聚合物的水溶衣或者一種包含水不溶聚合物、腸溶聚合物或它們的混合物的防滲衣。
歐洲專利申請(qǐng)No.381,181公開(kāi)了一種片心，該片心包含地爾硫或者其它活性劑和一種滲透活性物質(zhì)，并且以一種半滲透壁成形材料包衣。
美國(guó)專利No.4,792,452公開(kāi)了一種控釋藥物制劑，該制劑包含一種藥物、一種受pH值影響的藻酸鹽聚合物、一種不受pH影響的水膠體膠凝劑和一種粘合劑。此制劑不含Ca+2。該藥的釋放獨(dú)立于環(huán)境的pH值。
美國(guó)專利No.4,946,686描述了一種調(diào)節(jié)溶解度的藥物釋放體系，該體系中片心包含一種水溶性藥物和一種控釋溶解度調(diào)節(jié)劑，該調(diào)節(jié)劑可以是一種絡(luò)合劑也可以是一種表面活性劑。該片心由一種含有成孔添加劑的水不溶性多微孔壁包裹。
美國(guó)專利No.4,994,273描述了一種調(diào)節(jié)溶解度的藥物釋放體系，該體系中片心是由一種水溶性藥物和一種含有絡(luò)合劑或表面活性劑的溶解度調(diào)節(jié)劑組成。該片心由一種水不溶半滲透壁包裹。
美國(guó)專利No.4,968,508公開(kāi)了一種頭孢克洛的骨架片制劑，包含大約5重量％至29重量％的親水聚合物、大約0.5重量％至25重量％的丙烯酸聚合物，該丙烯酸聚合物在約pH5.0至7.4范圍內(nèi)溶解。聚合物的總重量小于該體系重量的30％。頭孢克洛在一段時(shí)間內(nèi)釋放，并且對(duì)頭孢克洛每天給藥二次很適合。
美國(guó)專利No.5,000,962公開(kāi)了一種長(zhǎng)效地爾硫片，該片劑包含超過(guò)35重量％的膨脹親水性聚合物、粘合劑、潤(rùn)滑劑和稀釋劑。包衣和未包衣的片劑均已公開(kāi)。
美國(guó)專利No.5,578,321公開(kāi)了一沖含有適于每天口服給藥一次的鹽酸地爾硫的片劑。該片劑包含不少于30重量％的鹽酸地爾硫和30重量％至70重量％的羥丙基甲基纖維素，這種纖維素具有的平均分子量至少為50,000。
本發(fā)明提供一種適于對(duì)人體每天給藥一次的地爾硫控制藥物釋放組合物，該組合物包括地爾硫、一種或多種親水性聚合物和一種腸溶聚合物，其中，腸溶膠囊和親水性聚合物比例和數(shù)量可以滿足在一定pH范圍內(nèi)以穩(wěn)定的速率釋放地爾硫。腸溶或受pH影響的聚合物在胃部酸性pH條件下是不溶的，但是遇到腸部大約5至8的較高pH范圍可溶解和/或溶蝕。因此，在胃部低pH條件下，腸溶聚合物阻止藥物釋放。在腸部較高pH條件下，該腸溶膠囊溶解和/或溶蝕。因而，盡管該藥在酸性液體中有較高的溶解度，在胃腸道可能遇到的全部pH范圍內(nèi)，仍然以差不多同樣的速率釋放該藥物。
除合用明確比例的親水性和腸溶聚合物之外，本發(fā)明中大量的聚合物的使用有助于確保一個(gè)穩(wěn)定的釋藥速率并且因此有助于藥物均勻和連貫吸收。有效血漿濃度保持一個(gè)24小時(shí)長(zhǎng)的時(shí)期，并且持續(xù)在最低有效濃度附近可達(dá)30小時(shí)。這進(jìn)一步保證了均勻的血液濃度曲線圖(profile)并且消除了過(guò)量用藥的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)在每天一次的制劑中含大量的幾倍于藥物的常規(guī)劑量的活性藥物時(shí)，在這些制劑中消除過(guò)量用藥的風(fēng)險(xiǎn)具有特別的利害關(guān)系。
骨架體系中藥物的釋放取決于該藥的生物化學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明提供一種含有一定比例和數(shù)量的親水性和腸溶聚合物的組合物，該比例和數(shù)量能夠引起以一種有助于地爾硫治療的速率控釋地爾硫。
本發(fā)明易于實(shí)施?，F(xiàn)有技術(shù)方法或者更耗時(shí)，或者更昂貴。例如，美國(guó)專利4,894,240描述的制備如Cardizem CDTM的膠囊內(nèi)包衣片的方法，和美國(guó)專利4,839,177描述的Dilacor XRTM釋藥體系，對(duì)于制藥來(lái)說(shuō)均是復(fù)雜和昂貴的。


圖1所示的是一健康男性人體中血清地爾硫濃度對(duì)時(shí)間的線性圖，該人已經(jīng)服用過(guò)本發(fā)明的藥物組合物和一種地爾硫對(duì)照制劑(Dilacor XRTM)。
本發(fā)明描述了一種片劑或者膠囊劑型的控釋藥物組合物，該組合物含大約30至90重量％的一種或多種親水性聚合物、大約0.5至30重量％的腸溶聚合物，以及大約2.5至60重量％的地爾硫或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。親水性聚合物和腸溶聚合物比例大約是1∶1至15∶1。該制劑使地爾硫以這樣一種速率釋放，該速率可在對(duì)人體給藥后24小時(shí)的時(shí)期內(nèi)保持地爾硫的有效血漿濃度。
本發(fā)明直接涉及一種具有充分混合組分的基質(zhì)，這些組分包含地爾硫或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、一種或多種疏水性聚合物、一種腸溶聚合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。該藥物組分可以壓制成片劑，或者制粒然后填充至膠囊內(nèi)。
適合的親水性聚合物包括纖維素醚類如羥基丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素，或者其它的水溶性或可膨脹聚合物如羧甲基纖維素鈉、漢生膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜爾豆膠、刺梧桐樹(shù)膠、海藻酸鹽、明膠、白蛋白和類似物。這些親水性聚合物也包括聚丙烯酸酯聚合物，例如與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸基均聚物，或與烯丙基季戊四醇交聯(lián)的乙烯酸和長(zhǎng)鏈(C10-C30)烯丙基丙烯酸酯基共聚物。該聚丙烯酸酯聚合物可單獨(dú)使用，或者與纖維素醚類例如甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素和類似物混用。按照本發(fā)明，親水性聚合物大約占該體系的30重量％至70重量％。
優(yōu)選的親水性聚合物選自由纖維素醚類組成的組，例如羥基丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和它們的混合物。
按照本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例，親水性聚合物是羥基丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素的混合物，2重量％的羥基丙基甲基纖維素水溶液的粘度大于10,000cPs,2重量％的羥丙基纖維素水溶液的粘度小于5000cPs。按重量計(jì)羥基丙基甲基纖維素大約占該體系總重量的10％至70％，優(yōu)選20重量％至30重量％。按重量計(jì)羥丙基纖維素約占該體系的5％至50％，優(yōu)選15重量％至25重量％。
本發(fā)明中使用的羥基丙基甲基纖維素聚合物的實(shí)例包括從Dow Chemical Co.購(gòu)得的、商標(biāo)名稱為甲基纖維素的聚合物，例如甲基纖維素K15M、甲基纖維素K100M和類似物。本發(fā)明中使用的羥丙基纖維素聚合物包括，例如，自Aqualon購(gòu)得的、商標(biāo)名稱為KlucelTM和從Nippon Soda Co.購(gòu)得的、商標(biāo)名稱為HPCTM的聚合物，如HRC-LTM、HPC-MTM、Klucel GFTM、Klucel JFTM、Klucel HFTM和類似物。
本發(fā)明中使用的腸溶聚合物包括聚丙烯酸酯共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物、USP/NF、A型、B型或C型，這些可從Rohm GmbH購(gòu)得、商標(biāo)名稱為丙烯酸乳狀液TM；纖維素衍生物，如苯二甲酸醋酸纖維素、苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸羥基丙基甲基纖維素；和鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯以及類似物。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，腸溶聚合物是聚丙烯酸酯腸溶聚合物。此聚合腸溶聚合物含量按該體系重量計(jì)為0.5％至30％。在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施例中，腸溶衣的含量按該體系重量計(jì)大約為0.5％至10％。
按照本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施例，親水性聚合物和腸溶聚合物總重量按該體系的重量計(jì)大約為35％至97.5％。
本發(fā)明也包含藥學(xué)上可接受的賦形劑例如釋放劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、著色劑和類似物。該體系劑型可通過(guò)常規(guī)方法制成片劑，或者通過(guò)常規(guī)方法制成顆?；蛘承孕∑?cohesive slugs)，從而將這些顆?；蛐∑畛渲聊z囊內(nèi)。任選地，這些片劑可以包衣，或者為了增強(qiáng)例如味覺(jué)或外觀的藥學(xué)質(zhì)量屬性，可將一或多片填充至一個(gè)膠囊內(nèi)。
本發(fā)明制備該組合物的一個(gè)優(yōu)選方法包含篩選藥物、聚合物和稀釋劑；接著與大約一半的潤(rùn)滑劑混合。然后將這些充分混合的物質(zhì)壓制成小片，然后通過(guò)篩選制粒。制得的顆粒與潤(rùn)滑劑的另一半混合然后壓制成片。接著將這些藥片填充到膠囊。
通過(guò)下面的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1該實(shí)施例舉例說(shuō)明了制備壓制片劑的本發(fā)明藥物組合物的方法。
表1(制劑1)
通過(guò)No.60篩孔(英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩(“BSS”)；250μm)篩選表1所示量的鹽酸地爾硫、丙烯酸乳狀液L-100-55、甲基纖維素K100M、羥丙基纖維素M和乳糖。篩選過(guò)的物質(zhì)與一半量的硬脂酸鎂、滑石粉和Acrosil-200一起混合15分鐘。采用一種16沖的壓片機(jī)將充分混合的組分壓制成小片。這些小片按大小可通過(guò)No.22篩孔(BSS；710μM)。把剩余一半的硬脂酸鎂、滑石粉和Aerosil潤(rùn)滑制成顆粒，然后在一16沖壓片機(jī)上采用凹沖和15.2×6.7mm的模將其壓制成膠囊型片劑。
采用USPⅡ型儀器在一種含0.1N HCl的溶解介質(zhì)中進(jìn)行第一項(xiàng)測(cè)試，評(píng)價(jià)這些片劑中地爾硫的釋放，第二項(xiàng)測(cè)試是在pH值為6.8的磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行。漿速是100rpm。表2給出了測(cè)試的結(jié)果。
表2
*括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示變動(dòng)系數(shù)的百分?jǐn)?shù)低百分?jǐn)?shù)變動(dòng)系數(shù)表示片劑內(nèi)的釋放地爾硫的均勻性和再現(xiàn)性。這些結(jié)果也表明，該藥物釋放體系中地爾硫的釋放速率并不受溶液介質(zhì)pH值的影響。
實(shí)施例2該實(shí)施例舉例說(shuō)明了制備填充至膠囊內(nèi)的多片劑型的本發(fā)明的藥物組合物的方法。
表3(制劑2)
采用與實(shí)施例1一樣的方法將表3所示數(shù)量的成分制備成顆粒，然后在一16沖壓片機(jī)上采用7.0mm平面斜角沖和模將這些顆粒壓制成180mg的片劑。每個(gè)“00”號(hào)的膠囊填充四個(gè)這樣的藥片。
如實(shí)施例1描述的一樣，評(píng)價(jià)這些膠囊中地爾硫的釋放，表4給出了測(cè)試結(jié)果。
表4
*括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示變動(dòng)系數(shù)的百分?jǐn)?shù)低百分?jǐn)?shù)變動(dòng)系數(shù)表示片劑內(nèi)的地爾硫釋放的均勻性和再現(xiàn)性。這些結(jié)果也表明，該藥物釋放體系中地爾硫的釋放速率并不受溶液介質(zhì)pH值的影響。
實(shí)施例3該實(shí)施例舉例說(shuō)明了制備填充至膠囊內(nèi)的片劑劑型的本發(fā)明的藥物組合物的方法。
表5(制劑3)
除了在本實(shí)施例中將粉末物質(zhì)制粒之外，采用與實(shí)施例1一樣的方法將表5所示數(shù)量的成分制備成顆粒，在壓片機(jī)上滾壓法代替了沖壓法。采用19.0×6.2mm膠囊型沖將這些顆粒壓制成片。每個(gè)藥片填充一個(gè)“0”號(hào)膠囊。
如實(shí)施例1描述的方法一樣，評(píng)價(jià)這些膠囊中地爾硫的釋放，表6給出了測(cè)試結(jié)果。
表6
*括號(hào)內(nèi)的數(shù)字表示變動(dòng)系數(shù)的百分?jǐn)?shù)低百分?jǐn)?shù)變動(dòng)系數(shù)表示片劑內(nèi)的地爾硫釋放的均勻性和再現(xiàn)性。這些結(jié)果也表明，該藥物釋放體系中地爾硫的釋放速率并不受溶液介質(zhì)pH值的影響。
對(duì)于實(shí)施例1至3的每個(gè)制劑，測(cè)試溶出至少要6片藥片。大體說(shuō)來(lái)，按照本發(fā)明，應(yīng)制備超過(guò)200片的藥片，測(cè)試溶出也需要超過(guò)200片的藥片。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的溶出，混合物保持了物理的完整性，證明沒(méi)有藥片表現(xiàn)出物理失效。這應(yīng)歸功于在該體系中采用了超過(guò)30重量％的疏水可膨脹聚合物和小于30重量％的腸溶聚合物。因而，在釋藥速率上很小有變化，并且有效地消除了劑量過(guò)量的危險(xiǎn)。
以一種對(duì)照產(chǎn)品(Dilacor XRTM240mg膠囊)作對(duì)照，評(píng)價(jià)在6個(gè)青年健康志愿者體內(nèi)的、按照本發(fā)明制備的膠囊內(nèi)單片劑型的制劑。測(cè)試制劑和對(duì)照制劑按每個(gè)240mg的劑量給藥。在直到給藥后36小時(shí)的時(shí)期測(cè)定血漿中地爾硫的濃度。
圖1給出了關(guān)于對(duì)照(R)和測(cè)試(T)制劑的血漿濃度對(duì)時(shí)間的曲線圖。在一些情況下，控釋制劑起始作用產(chǎn)生慢。然而，從圖1可以明顯看出，按照本發(fā)明制備的地爾硫制劑在短時(shí)間內(nèi)可產(chǎn)生有效吸收，以至在2小時(shí)內(nèi)可達(dá)到最小有效血漿濃度(50ng/ml)。在大約5小時(shí)達(dá)到血漿濃度的峰值。此外，很明顯，50ng/ml至200ng/ml的之間的有效血藥濃度可以保持24小時(shí)，并且持續(xù)在最低有效濃度附近可達(dá)30小時(shí)。
通過(guò)參考具體的實(shí)施例已經(jīng)描述了本發(fā)明，這只是為了舉例說(shuō)明的目的。許多選擇對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，并且這些選擇被理解為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種控制釋放藥物組合物，包含(a)大約30至大約97重量％的親水性聚合物、(b)大約0.5至30重量％的腸溶性聚合物和(c)大約2.5至大約60重量％的地爾硫或者其一種藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其中疏水性聚合物與腸溶性聚合物的比值在大約1∶1至大約15∶1的范圍內(nèi)。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中親水性聚合物包含一種纖維素醚。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中纖維素醚選自由甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素和它們的混合物組成的組。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中親水性聚合物包含一種由羥基丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素組成的混合物，2重量％的羥基丙基甲基纖維素水溶液的粘度大于10,000cPs,2重量％的羥丙基纖維素水溶液的粘度小于5000cPs。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中親水性聚合物包含一種由大約10％至大約70重量％的羥基丙基甲基纖維素和大約5％至大約50重量％的羥丙基纖維素組成的混合物。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中親水性聚合物包含一種由大約20％至大約30重量％的羥基丙基甲基纖維素和大約15％至大約25重量％羥丙基纖維素組成的混合物。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中腸溶聚合物是一種聚丙烯酸酯聚合物。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中腸溶聚合物含量為該組合物的大約0.5重量％至大約30重量％。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中腸溶聚合物含量為該組合物的大約0.5至大約10重量％。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中疏水性聚合物和腸溶性聚合物的總重量在大約35％至大約97.5％的范圍內(nèi)。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物的劑型是片劑或者膠囊。
全文摘要
一種片劑或膠囊劑型的地爾硫控釋藥物組合物，包含大約30至大約97重量%的親水性聚合物、大約0.5至大約30重量%的腸溶(受pH影響的)聚合物和大約2.5至大約60重量%的地爾硫或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或酯。親水性聚合物與腸溶聚合物的比值大約為1∶1至15∶1范圍。這種藥物組合物以這樣一種速率釋放地爾硫，該速率能在對(duì)成人給藥后24小時(shí)以上的時(shí)期內(nèi)保持地爾硫的有效血漿濃度。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1237417SQ98126718
公開(kāi)日1999年12月8日 申請(qǐng)日期1998年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月4日
發(fā)明者V·納加普拉塞德, H·森 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司