專利名稱：葡萄糖阿魏酸酰胺及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種葡萄糖阿魏酸酰胺及其制備方法，屬于葡萄糖酰胺技術(shù)。
背景技術(shù)：
D-氨基葡萄糖(即2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖)是高等動物糖蛋白鏈的一個重要單糖，遍布于人體血液、眼球、角膜、肝、腎、皮膚等組織中，參與構(gòu)造人體組織、細(xì)胞膜以及細(xì)胞間質(zhì)等，不僅具有消炎、刺激蛋白多糖的合成等活性，而且可減少血漿中一氧化氮、前列腺素E2等的生成、抑制血小板的凝集、活化NK、LAK細(xì)胞、刺激嬰兒腸道中雙歧桿菌增殖、具有免疫調(diào)節(jié)作用等，現(xiàn)作為保健食品的功能性原料使用；在醫(yī)藥上可作為抗菌消炎藥物，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和胃潰瘍，特別是對腫瘤細(xì)胞具有較好的殺傷作用，而對人體正常細(xì)胞的毒性很小。D-氨基葡萄糖分子內(nèi)含有多個反應(yīng)中心(OH，NH2)，在生態(tài)和環(huán)境保護(hù)方面可用于凈化含微量金屬離子的廢水及回收貴金屬，而且D-氨基葡萄糖鹽酸鹽與金屬離子形成的配合物具有水溶性好、低毒、甚至無毒的性質(zhì)以及抗菌、抑制細(xì)胞生長的作用。
D一氨基葡萄糖衍生物同D一氨基葡萄糖一樣也具有重要的生理功能。例如以D一氨基葡萄糖為原料制備的糖苷類衍生物包括慶大霉素、阿米卡星、小諾霉素等都是臨床重要的抗生素。葡萄糖胺的季膦鹽、膦酰三胺、氮芥、席夫堿等衍生物都具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，是有前景的抗癌新藥。氨基葡萄糖與金屬離子例如鋅形成的配合物具有良好的水溶性，可以用于補(bǔ)充人體的微量元素，在醫(yī)藥、食品等研究領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。
D一氨基葡萄糖衍生物在生物醫(yī)藥以外的領(lǐng)域也具有著重要作用。以淀粉和動物油脂為起始原料衍生的N一脂肪?；咸前肥且环N性能優(yōu)良的非離子表面活性劑，具有良好的表面活性、增稠性、乳化性、洗滌性等；因其含有5個羥基，同乙醇胺的酰胺類產(chǎn)品相比，親水性大，無異味，與皮膚相容性好，可用于制備高檔洗滌劑、化妝品等；其制造所用原料來自天然，毒性低，生物降解性好(可達(dá)98％-99％)，性能溫和，對環(huán)境和生物安全性極高，是典型的“綠色表面活性劑”新產(chǎn)品。因而有很大開發(fā)潛力。
阿魏酸(4-羥基-3-甲氧基肉桂酸)，屬桂皮酸衍生物，即苯丙素酚類，是植物界普遍存在的一種酚酸，在植物中主要與細(xì)胞壁多糖和木質(zhì)素交聯(lián)構(gòu)成細(xì)胞壁的一部分。它具有多種藥理作用1)具有很好的抗氧化活性，對過氧化氫、超氧自由基、羥自由基、過氧化亞硝基都有強(qiáng)烈的清除作用；2)能抑制血小板聚集、抑制羥色胺、血栓素(TXA2)樣物質(zhì)的釋放，選擇性抑制TXA2合成酶活性，使前列環(huán)素(PGI2)/TXA2比率升高，因而具有抗血栓作用；3)能競爭性地抑制肝臟中羥戊酸-5-焦磷酸脫氫酶活性，抑制肝臟合成膽固醇，從而達(dá)到降血脂目的；4)能降低心肌缺血和耗氧量，在臨床上已用于治療冠心病、心絞痛；5)對感冒病毒、呼吸道合胞體病毒(RSV)和艾滋病病毒都有顯著抑制作用，還能抑制宋內(nèi)氏志賀氏菌、肺炎桿菌、腸桿菌、大腸桿菌、檸檬酸桿菌、綠膿桿菌等致病性細(xì)菌和11種造成食品腐敗的微生物的繁殖。此外，阿魏酸還具有抗突變和防癌、免疫調(diào)節(jié)、提高精子活力、治療男性不育和清除亞硝酸鹽等作用。阿魏酸藥理功能，而且毒性低，已經(jīng)被臨床用于治療多種疾病。而由于其良好的自由基消除作用，阿魏酸及其結(jié)構(gòu)類似物還被作為抗氧劑或遮光劑應(yīng)用到化妝品中。
在阿魏酸的功能基礎(chǔ)上，人們還進(jìn)一步將其衍生化，獲得多種衍生物，進(jìn)行藥理活性篩選后獲得了一些藥理作用強(qiáng)且毒副作用較低的化合物，其中有一部分例如EGMP、阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪鹽等已經(jīng)被應(yīng)用于臨床，且取得了良好的治療效果。Reed等研究阿魏酸或其結(jié)構(gòu)相近遮光劑的長鏈酯衍生物時，發(fā)現(xiàn)其可以影響皮膚脂質(zhì)的流動性，增強(qiáng)許多藥物的透皮吸收，其中對部分親水性藥物的促進(jìn)性能甚至優(yōu)于目前國內(nèi)外常用促進(jìn)劑氮酮。
綜上所述，氨基葡萄糖和阿魏酸及其衍生物具有許多獨特性質(zhì)，相關(guān)新穎結(jié)構(gòu)化合物也時有報道，然而將二者結(jié)合到一起的衍生物目前尚未見到報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種葡萄糖阿魏酸酰胺及其制備方法，該葡萄糖阿魏酸酰胺可用作透皮促進(jìn)劑，其制備方法過程簡單。
本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案加以實現(xiàn)的，一種葡萄糖阿魏酸酰胺，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下 其中X為氫，C1-C20的烷烴基或烯烴基，或烷胺基或烷氧基取代的C1-C20的烷烴基或烯烴基中的一種。
上述的葡萄糖阿魏酸酰胺包括以下化合物1-間甲氧基對戊烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對己烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對庚烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對辛烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對壬烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1*間甲氧基對葵烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對月桂烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對十四烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對十六烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；(1-間甲氧基對十八烷氧苯基)丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對正丁烷氧基乙氧基苯基丙烯酰胺基葡萄糖。
上述的葡萄糖阿魏酸酰胺的制備方法，其制備通式為
其特征在于包括以下過程a)以1摩爾的葡萄糖胺與1～1.5摩爾的苯甲醛或取代的苯甲醛及0～1.5摩爾的氫氧化鈉或氫氧化鉀混合，并于0-20℃下反應(yīng)生成葡萄糖席夫堿；b)該葡萄糖席夫堿用4-12摩爾的乙酸酐在吡啶中于0～45℃酯化得羥基被保護(hù)的葡萄糖席夫堿；c)葡萄糖席夫堿用1-4摩爾的氯化氫甲醇溶液在丙酮中于10-70℃下反應(yīng)得羥基被保護(hù)的葡萄糖胺；d)以1摩爾羥基被保護(hù)的葡萄糖胺與1-5摩爾的阿魏酸在二氯甲烷中以0.2-1.5摩爾的二環(huán)己基碳酰亞胺催化生成重要中間體1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖；e)將1摩爾的1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖與1-3摩爾的鹵代烴在0.3-10摩爾的氫化鈉或氫化鈣或氫氧化鉀作用下可得羥基被保護(hù)的葡萄糖阿魏酸酰胺化合物；f)將1摩爾的羥基被保護(hù)的葡萄糖阿魏酸酰胺化合物用0.1-1摩爾的甲醇鈉水解1-24小時即得到葡萄糖阿魏酸酰胺化合物。
上述的鹵代烴為C1-C20的溴代烷或溴代烯或碘代烷或碘代烯，或烷胺基或烷氧基取代的C1-C20的溴代烷或溴代烯或碘代烷或碘代烯中的一種。
本發(fā)明的優(yōu)點在于，制備方法過程簡單，所制得的葡萄糖酰胺具有高的促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透活性，而且無毒、對皮膚無刺激性無過敏反應(yīng)，適合于長期使用。
具體實施例方式
實施例12-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖步驟一N-(β-D-葡萄糖)苯甲醛亞胺的合成將氨基葡萄糖鹽酸鹽(46mmol，10.0g)加入到含有NaOH(55mmol，2.2g)的水溶液(47mL)中，攪拌至全部溶解。將溶液降溫至0℃下，劇烈攪拌下緩緩加入苯甲醛(53mmol，5.4mL)，攪拌1h后于0℃下放置12h。然后將混合物傾入冰水混合物中，0℃下靜置1h。過濾得白色沉淀，無水乙醚洗滌(60mL×3)，干燥得白色固體(7.9g，收率63.7％)。
步驟二N-(1，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄糖)苯甲醛亞胺的合成將N-(β-D-葡萄糖)苯甲醛亞胺(45mmol，11.9g)溶解于吡啶(70mL)中，冰水浴中攪拌下加入乙酸酐(450mmol，42mL)，冰水浴中攪拌30min，然后升溫至35℃-40℃保溫6h。將反應(yīng)液傾入冰水混合物中，析出白色固體，攪拌1h，過濾，濾餅依次用水(50ml×12)、石油醚(50ml×6)洗滌，無水乙醇重結(jié)晶，干燥得白色針狀結(jié)晶固體(17.3g，收率89.2％)。熔點159-161℃。
步驟三1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖鹽酸鹽的合成將N-(1，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄糖)苯甲醛亞胺(10mmol，4.4g)溶解在丙酮(140mL)中，室溫下緩慢加入HCl的甲醇溶液(5mL，HCl 10mmol)中，室溫反應(yīng)1h，然后加入乙醚(100mL)，并將混合物冷卻到0℃保溫1h。過濾，濾餅用無水乙醚(40ml×3)洗滌，干燥后得白色固體(3.5g，90.2％)。熔點227-229℃。IR(KBr)Δ/cm-11747，1597，1518，1242，1088；1H NMR(DMSO-d6)，δ，ppm8.79(s，3H，NH2·HCl)，5.90(d，1H，C1-H)，5.35(t，1H，C3-H)，4.92(t，1H，C4-H)，4.18(m，1H，C6-H)，4.03(m，2H，C5-H，C6’-H)，3.55(t，1H，C2-H)，1.96～2.16(m，12H，4×OCOCH3)。
步驟四1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成將1，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄糖鹽酸鹽(6mmol，2.3g)懸浮于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(6mmol，0.84mL)，攪拌至溶液透明，再向混合液中加入二氯甲烷溶液(10mL，其中含二環(huán)己基碳酰亞胺1.3g，6mmol；阿魏酸1.16g，6mmol)，室溫反應(yīng)8h。過濾，濾液依次用5％碳酸氫鈉水溶液(40mL×2)，水(40mL×2)，1mol/L鹽酸水溶液(40mL×1)，水(40mL×8)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。硅膠柱精制。展開劑1為乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7(V∶V)，展開劑2為乙酸乙酯∶石油醚＝3∶2(V∶V)，得白色固體(1.8g，收率56.5％)。熔點182～184℃。IR(KBr)Δ/cm-13476，3359，2970，1760，1738，1663，1518，1250，1220，1074，1042；1HNMR(CDCl3-d1)，δ，ppm7.5(1H，CH＝CH)，6.8～7.1(3H，苯環(huán)上的H)，6.1(1H，CH＝CH)，5.75(d，1H，C1-H)，5.20(m，2H，C3-H，C4-H)，4.49(m，1H，C6-H)，4.28(m，1H，C5-H)，4.12(m，2H，C6’-H，C2-H)，3.85(m，3H，OCH3)，2.03～2.11(m，12H，4×OCOCH3)。
步驟五2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成將1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(3mmol，1.569g)懸浮分散到甲醇(40mL)中，室溫攪拌下加入甲醇鈉的甲醇溶液(1mmol，2mL)，室溫反應(yīng)1h后，用鹽酸甲醇溶液將反應(yīng)液調(diào)成中性，過濾，濾餅依次用水(60mL×5)、石油醚(80mL×3)洗滌，無水甲醇重結(jié)晶，得白色固體(0.904g，收率84.9％)。IR(KBr)Δ/cm-13200～3500，2921，2853，1653，1600，1518，1265，1136，1037；1H NMR(CD3OD-d4)，δ，ppm7.49(1H，CH＝CH)，6.9～7.2(3H，苯環(huán)上的H)，6.63(1H，CH＝CH)，5.18(s，1H，NHCO)，3.87(m，3H，OCH3)，3.3～3.9(糖環(huán)上和羥基上的H)。
實施例2N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯基)丙烯酰胺本實施例的步驟一、步驟二、步驟三、步驟四同實施例一。
步驟五1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成將1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.523g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氫化鈉(2mmol，0.053g)和溴代十六烷(1.5mmol，0.47g)，室溫攪拌48h。減壓蒸干后將所得固體溶于二氯甲烷(20mL)中，用水(30mL×8)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱精制。展開劑為乙酸乙酯∶石油醚＝3∶2(V∶V)。得白色固體(0.384g，收率51.5％)。熔點119～121℃。IR(KBr)Δ/cm-13272，2922，2853，1752，1659，1516，1258，1225，1038，717；1H NMR(CDCl3-d1)，δ，ppm7.5(1H，CH＝CH)，6.8～7.1(3H，苯環(huán)上的H)，6.17(1H，CH＝CH)，5.68(d，1H，C1-H)，5.27(m，3H，C3-H，C4-H，C6-H)，5.17(t，1H，N-H)，4.51(m，1H，C5-H)，4.27(m，1H，C6’-H)，4.09(d，1H，C2-H)，4.03(m，2H，OCH2)，3.84(m，3H，OCH3)，2.0～2.2(m，12H，4×OCOCH3)，1.86(m，2H，CH2)，1.47(m，2H，CH2)，1.26(m，8H，12×CH2)，0.86(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)747，688，568，401，177。
步驟六N-(β-D-脫氧吡喃葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯基)丙烯酰胺的合成將1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.747g)懸浮分散到甲醇(40mL)中，室溫攪拌下加入甲醇鈉的甲醇溶液(0.5mmol，1mL)，室溫反應(yīng)1h后，用鹽酸甲醇溶液將反應(yīng)液調(diào)成中性，過濾，濾餅依次用水(80ml×5)、石油醚(80ml×3)洗滌，干燥得白色固體(0.475g，收率82.1％)。熔點184～186℃。IR(KBr)Δ/cm-13200～3500，2921，2853，1653，1600，1552，1517，1263，1136，1027，718；1H NMR(CD3OD-d4)，δ，ppm7.49(1H，CH＝CH)，6.9～7.2(3H，苯環(huán)上的H)，6.63(1H，CH＝CH)，5.18(s，1H，NHCO)，3.97(m，2H，OCH2)，3.87(m，3H，OCH3)，3.3～3.9(糖環(huán)上和羥基上的H)，1.81(m，2H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)，1.38(m，8H，12×CH2)，0.88(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)602，401，154，136。
實施例3N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-正辛烷氧基苯基)丙烯酰胺步驟一N-(β-D-葡萄糖)苯甲醛亞胺的合成將氨基葡萄糖鹽酸鹽(46mmol，10.0g)加入到含有NaOH(55mmol，2.2g)的水溶液(47mL)中，攪拌至全部溶解。將溶液降溫至0℃下，劇烈攪拌下緩緩加入苯甲醛(46mmol，4.7mL)，攪拌1h后于0℃下放置12h。然后將混合物傾入冰水混合物中，0℃下靜置1h。過濾得白色沉淀，無水乙醚洗滌(60mL×3)，干燥得白色固體(7.3g，收率58.8％)。
步驟二N-(1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖)苯甲醛亞胺的合成將N-(β-D-葡萄糖)苯甲醛亞胺(38mmol，10.0g)溶解于吡啶(70mL)中，冰水浴中攪拌下加入乙酸酐(364mmol，36mL)，冰水浴中攪拌30min，然后升溫至35℃-40℃保溫6h。將反應(yīng)液傾入冰水混合物中，析出白色固體，攪拌1h，過濾，濾餅依次用水(50ml×12)、石油醚(50ml×6)洗滌，無水乙醇重結(jié)晶，干燥得白色針狀結(jié)晶固體(16.4g，收率84.5％)。熔點159-161℃。
步驟三1，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄糖鹽酸鹽的合成將N-(1，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄糖)苯甲醛亞胺(10mmol，4.4g)溶解在丙酮(140mL)中，室溫下緩慢加入HCl的甲醇溶液(10mL，HCl 20mmol)中，室溫反應(yīng)1h，然后加入乙醚(100mL)，并將混合物冷卻到0℃保溫1h。過濾，濾餅用無水乙醚(40mL×3)洗滌，干燥后得白色固體(3.5g，90.2％)。熔點227-229℃。
步驟四1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成將1，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄糖鹽酸鹽(6mmol，2.3g)懸浮于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(6mmol，0.84mL)，攪拌至溶液透明，再向混合液中加入二氯甲烷溶液(10mL，其中含二環(huán)己基碳酰亞胺1.3g，6mmol；阿魏酸1.16g，6mmol)，室溫反應(yīng)8h。過濾，濾液依次用5％碳酸氫鈉水溶液(40mL×2)，水(40mL×2)，1mol/L鹽酸水溶液(40mL×1)，水(40mL×8)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。硅膠柱精制。展開劑1為乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7(V∶V)，展開劑2為乙酸乙酯∶石油醚＝3∶2(V∶V)，得白色固體(1.8g，收率56.5％)。熔點182～184℃。IR(KBr)Δ/cm-13476，3359，2970，1760，1738，1663，1518，1250，1220，1074，1042；1HNMR(CDCl3-d1)，δ，ppm7.5(1H，CH＝CH)，6.8～7.1(3H，苯環(huán)上的H)，6.1(1H，CH＝CH)，5.75(d，1H，C1-H)，5.20(m，2H，C3-H，C4-H)，4.49(m，1H，C6-H)，4.28(m，1H，C5-H)，4.12(m，2H，C6’-H，C2-H)，3.85(m，3H，OCH3)，2.03～2.11(m，12H，4×OCOCH3)。
步驟五1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-正辛烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成將1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.523g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氫化鈉(1.7mmol，0.04g)和溴代正辛烷(1.6mmol，0.31g)，室溫攪拌48h。減壓蒸干后將所得固體溶于二氯甲烷(20mL)中，用水(30mL×8)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱精制。展開劑為乙酸乙酯∶石油醚＝3∶2(V∶V)。得白色固體(0.309g，收率48.7％)。熔點136～138℃。IR(KBr)Δ/cm-13397，2925，2856，1747，1661，1514，1256，1222，1138，1040，723；1H NMR(CDCl3-d1)，δ，ppm7.5(1H，CH＝CH)，6.7～7.1(3H，苯環(huán)上的H)，6.18(1H，CH＝CH)，5.79(d，1H，C1-H)，5.27(m，2H，C3-H，C4-H)，5.16(t，1H，N-H)，4.45(m，1H，C5-H)，4.27(m，1H，C6’-H)，4.10(d，1H，C2-H)，4.01(m，1H，C6-H)，3.97(m，2H，OCH2)，3.84(m，3H，OCH3)，2.00～2.16(m，12H，4×OCOCH3)，1.80(m，2H，CH2)，1.41(m，2H，CH2)，1.28(m，8H，4×CH2)，0.84(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)635，576，289，177。
步驟六N-(β-D-脫氧吡喃葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-正辛烷氧基苯基)丙烯酰胺的合成將1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-正辛烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.635g)懸浮分散到甲醇(30mL)中，室溫攪拌下加入甲醇鈉的甲醇溶液(0.25mmol，0.5mL)，室溫反應(yīng)1h后，用鹽酸甲醇溶液將反應(yīng)液調(diào)成中性，過濾，濾餅依次用水(80mL×5)、石油醚(80mL×3)洗滌，干燥得白色固體(0.315g，收率67.5％)。熔點194～196℃。IR(KBr)Δ/cm-13200～3500，2926，2858，1652，1604，1552，1262，1135，1026，798；1H NMR(CD3OD-d4)，δ，ppm7.38(1H，CH＝CH)，6.8～7.1(3H，苯環(huán)上的H)，6.53(1H，CH＝CH)，5.08(s，1H，NHCO)，4.02(m，2H，OCH2)，3.2～3.9(糖環(huán)上和羥基上的H)，3.87(m，3H，OCH3)，1.71(m，2H，CH2)，1.38(m，2H，CH2)，1.25(m，8H，4×CH2)，0.82(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)468，450，432，154。
實施例4N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-(2-正丁烷氧基)乙氧基苯基)丙烯酰胺步驟一N-(β-D-葡萄糖)苯甲醛亞胺的合成將氨基葡萄糖鹽酸鹽(46mmol，10.0g)加入到含有NaOH(55mmol，2.2g)的水溶液(47mL)中，攪拌至全部溶解。將溶液降溫至0℃下，劇烈攪拌下緩緩加入苯甲醛(65mmol，6.6mL)，攪拌1h后于0℃下放置12h。然后將混合物傾入冰水混合物中，0℃下靜置1h。過濾得白色沉淀，無水乙醚洗滌(60mL×3)，干燥得白色固體(8.3g，收率66.9％)。
步驟二N-(1，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄糖)苯甲醛亞胺的合成將N-(β-D-葡萄糖)苯甲醛亞胺(38mmol，10.0g)溶解于吡啶(70mL)中，冰水浴中攪拌下加入乙酸酐(303mmol，30mL)，冰水浴中攪拌30min，然后升溫至35℃-40℃保溫6h。將反應(yīng)液傾入冰水混合物中，析出白色固體，攪拌1h，過濾，濾餅依次用水(50ml×12)、石油醚(50ml×6)洗滌，無水乙醇重結(jié)晶，干燥得白色針狀結(jié)晶固體(15.7g，收率80.9％)。熔點159-161℃。
步驟三1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖鹽酸鹽的合成將N-(1，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-葡萄糖)苯甲醛亞胺(10mmol，4.4g)溶解在丙酮(140mL)中，室溫下緩慢加入HCl的甲醇溶液(15mL，HCl 30mmol)中，室溫反應(yīng)40min，然后加入乙醚(100mL)，并將混合物冷卻到0℃保溫1h。過濾，濾餅用無水乙醚(40ml×3)洗滌，干燥后得白色固體(3.6g，92.4％)。熔點227-229℃。
步驟四1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成將1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖鹽酸鹽(6mmol，2.3g)懸浮于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(6mmol，0.84mL)，攪拌至溶液透明，再向混合液中加入二氯甲烷溶液(18mL，其中含二環(huán)己基碳酰亞胺1.7g，8mmol；阿魏酸2.9g，15mmol)，室溫反應(yīng)8h。過濾，濾液依次用5％碳酸氫鈉水溶液(40mL×2)，水(40mL×2)，1mol/L鹽酸水溶液(40mL×1)，水(40mL×8)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。硅膠柱精制。展開劑1為乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7(V∶V)，展開劑2為乙酸乙酯∶石油醚＝3∶2(V∶V)，得白色固體(1.75g，收率54.8％)。熔點182～184℃。
步驟五1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-(2-正丁烷氧基)乙氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成將1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.523g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氫化鈉(2.3mmol，0.061g)和2-正丁烷氧基-1-溴乙烷(1.7mmol，0.3g)，室溫攪拌48h。減壓蒸干后將所得固體溶于二氯甲烷(20mL)中，用水(30mL×8)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱精制。展開劑為乙酸乙酯∶石油醚＝7∶5(V∶V)。得白色固體(0.247g，收率39.6％)。熔點109～111℃。IR(KBr)Δ/cm-13397，2928，2857，1747，1661，1514，1256，1222，1138，1040；1H NMR(CDCl3-d1)，δ，ppm7.5(1H，CH＝CH)，6.7～7.1(3H，苯環(huán)上的H)，6.18(1H，CH＝CH)，5.79(d，1H，C1-H)，5.27(m，2H，C3-H，C4-H)，5.16(t，1H，N-H)，4.45(m，1H，C5-H)，4.27(m，1H，C6’-H)，4.10(d，1H，C2-H)，4.01(m，1H，C6-H)，3.97(m，2H，OCH2)，3.84(m，3H，OCH3)，3.42(m，4H，2×OCH2)，2.00～2.16(m，12H，4×OCOCH3)，1.74(m，2H，1×CH2)，1.38(m，2H，1×CH2)，0.86(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)623，564，177。
步驟六N-(β-D-脫氧吡喃葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-(2-正丁烷氧基)乙氧基苯基)丙烯酰胺的合成將1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-(2-正丁烷氧基)乙氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.623g)懸浮分散到甲醇(30mL)中，室溫攪拌下加入甲醇鈉的甲醇溶液(0.25mmol，0.5mL)，室溫反應(yīng)1h后，用鹽酸甲醇溶液將反應(yīng)液調(diào)成中性，過濾，濾餅依次用水(80mL×5)、石油醚(80mL×3)洗滌，干燥得白色固體(0.231g，收率51.9％)。熔點84～86℃。IR(KBr)Δ/cm-13200～3500，2926，2858，1652，1604，1552，1262，1135，1026；1H NMR(CD3OD-d4)，δ，ppm7.38(1H，CH＝CH)，6.8～7.1(3H，苯環(huán)上的H)，6.53(1H，CH＝CH)，5.08(s，1H，NHCO)，4.02(m，2H，OCH2)，3.87(m，3H，OCH3)，3.45(m，4H，2×OCH2)，3.2～3.9(糖環(huán)上和羥基上的H)，1.71(m，2H，1×CH2)，1.25(m，2H，1×CH2)，0.82(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)478，455，437，154。
實施例5N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-十二烷氧基苯基)丙烯酰胺本實施例的步驟一、步驟二、步驟三、步驟四同實施例四。
步驟五1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-十二烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成將1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.523g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氫化鈉(1.7mmol，0.04g)和溴代十二烷(1.6mmol，0.39g)，室溫攪拌48h。減壓蒸干后將所得固體溶于二氯甲烷(20mL)中，用水(30mL×8)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱精制。展開劑為乙酸乙酯∶石油醚＝3∶2(V∶V)。得白色固體(0.348g，收率50.4％)。熔點150～152℃。IR(KBr)Δ/cm-13380，2923，2854，1749，1659，1515，1259，1226，1044，723；1H NMR(CDCl3-d1)，δ，ppm7.56(1H，CH＝CH)，6.8～7.1(3H，苯環(huán)上的H)，6.13(1H，CH＝CH)，5.75(d，1H，C1-H)，5.17(m，2H，C3-H，C4-H)，5.53(t，1H，N-H)，4.50(m，1H，C5-H)，4.27(m，1H，C6’-H)，4.14(d，1H，C2-H)，4.03(m，3H，OCH2，C6-H)，3.89(m，3H，OCH3)，2.00～2.16(m，12H，4×OCOCH3)，1.85(m，2H，CH2)，1.46(m，2H，CH2)，1.28(m，16H，8×CH2)，0.88(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)691，632，512，345，177。
步驟六1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-十二烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成將1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-十二烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.691g)懸浮分散到甲醇(30mL)中，室溫攪拌下加入甲醇鈉的甲醇溶液(0.25mmol，0.5mL)，室溫反應(yīng)1h后，用鹽酸甲醇溶液將反應(yīng)液調(diào)成中性，過濾，濾餅依次用水(80mL×5)、石油醚(80mL×3)洗滌，干燥得白色固體(0.380g，收率72.7％)。熔點199～201℃。IR(KBr)Δ/cm-13200～3500，2923，2855，1652，1602，1552，1516，1262，1135，1025，799；1H NMR(CD3OD-d4)，δ，ppm7.49(1H，CH＝CH)，6.9～7.2(3H，苯環(huán)上的H)，6.63(1H，CH＝CH)，5.18(s，1H，NHCO)，4.02(m，2H，OCH2)，3.2～3.9(糖環(huán)上和羥基上的H)，3.97(m，3H，OCH3)，1.79(m，2H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)，1.29(m，16H，8×CH2)，0.89(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)524，345，289，154。
權(quán)利要求
1，一種葡萄糖阿魏酸酰胺，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下 其中X為氫，C1-C20的烷烴基或烯烴基，或烷胺基或烷氧基取代的C1-C20的烷烴基或烯烴基中的一種。
2.按權(quán)利要求1所述的葡萄糖阿魏酸酰胺，其特征在于，包括以下化合物1-間甲氧基對戊烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對己烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對庚烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對辛烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對壬烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對葵烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對月桂烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對十四烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對十六烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；(1-間甲氧基對十八烷氧苯基)丙烯酰胺基葡萄糖；1-間甲氧基對正丁烷氧基乙氧基苯基丙烯酰胺基葡萄糖。
3.一種按權(quán)利要求1所述的葡萄糖阿魏酸酰胺的制備方法，制備通式為 其特征在于包括以下過程a)以1摩爾的葡萄糖胺與1～1.5摩爾的苯甲醛或取代的苯甲醛及0～1.5摩爾的氫氧化鈉或氫氧化鉀混合，并于0-20℃下反應(yīng)生成葡萄糖席夫堿；b)該葡萄糖席夫堿用4-12摩爾的乙酸酐在吡啶中于0～45℃酯化得羥基被保護(hù)的葡萄糖席夫堿；c)葡萄糖席夫堿用1-4摩爾的氯化氫甲醇溶液在丙酮中于10-70℃下反應(yīng)得羥基被保護(hù)的葡萄糖胺；d)以1摩爾羥基被保護(hù)的葡萄糖胺與1-5摩爾的阿魏酸在二氯甲烷中以0.2-1.5摩爾的二環(huán)己基碳酰亞胺催化生成重要中間體1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖；e)將1摩爾的1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-(m-甲氧基-p-羥基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖與1-3摩爾的鹵代烴在0.3-10摩爾的氫化鈉或氫化鈣或氫氧化鉀作用下可得羥基被保護(hù)的葡萄糖阿魏酸酰胺化合物；f)將1摩爾的羥基被保護(hù)的葡萄糖阿魏酸酰胺化合物用0.1-1摩爾的甲醇鈉水解1-24小時即得到葡萄糖阿魏酸酰胺化合物。
4.按權(quán)利要求3所述的葡萄糖阿魏酸酰胺的制備方法，其特征在于鹵代烴為C1-C20的溴代烷或溴代烯或碘代烷或碘代烯，或烷胺基或烷氧基取代的C1-C20的溴代烷或溴代烯或碘代烷或碘代烯中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種葡萄糖阿魏酸酰胺及其制備方法，屬于葡萄糖酰胺技術(shù)。所述的葡萄糖阿魏酸酰胺結(jié)構(gòu)式如右，其中X為氫，C
文檔編號C07H1/00GK1827630SQ20061001341
公開日2006年9月6日 申請日期2006年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月4日
發(fā)明者周雪琴, 劉東志, 姚康德, 遲瑋 申請人:天津大學(xué)