專利名稱：用作蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2004年11月9日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/626,785和2005年8月19日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/709,648的優(yōu)先權(quán)。這些在先申請(qǐng)中公開的所有內(nèi)容引入本文作為參考并用于所有目的。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供一類新的化合物、含有這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物來治療或預(yù)防與激酶活性異?；蚴д{(diào)有關(guān)的疾病或障礙，特別是與Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC激酶異常激活有關(guān)的疾病或障礙的方法。
背景蛋白激酶代表一大族蛋白質(zhì)，它們?cè)谡{(diào)節(jié)各種各樣的細(xì)胞過程和保持對(duì)細(xì)胞功能的控制中起重要的作用。這些激酶的部分非限定性例子包括受體酪氨酸激酶如得自血小板的生長(zhǎng)因子受體激酶(PDGF-R)；神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體Trk-A、Trk-B和Trk-C；和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體FGFR3；非-受體酪氨酸激酶如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、BTK、Bmx和c-src；以及絲氨酸/蘇氨酸激酶如Aurora、c-RAF、SGK、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)和SAPK2α和SAPK2β。已經(jīng)在許多疾病中觀察到了異常的激酶活性，包括良性和惡性增殖性障礙以及由不合適的免疫和神經(jīng)系統(tǒng)激活所導(dǎo)致的疾病。
本發(fā)明的新化合物可以抑制一種或多種蛋白激酶活性，因此預(yù)期可用于治療激酶相性關(guān)疾病。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)的衍生物、單一的異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物和這些化合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物) 其中U、V和W獨(dú)立地選自CR5和N；其中R5選自氫和C1-6烷基；Q選自NR5和CR5；其中R5選自氫和C1-6烷基；L1選自-NR5C(O)-、-NR5C(O)NR5-、-C(O)NR5-和-NR5-；其中R5選自氫和C1-6烷基；L2選自鍵、-O-、-NR5C(O)-、-NR5C(O)NR5-、-C(O)NR5-和-NR5-；其中R5選自氫和C1-6烷基；n選自0和1；m選自0、1、2、3和4；R1選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基；其中R1的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被獨(dú)立地選自鹵素、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-12環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-8雜環(huán)烷基-C0-4烷基的一至三個(gè)基團(tuán)取代；其中任何烷基基團(tuán)的亞甲基可任選被氧替換；其中R1的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基任選被獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基和羥基取代的C1-6烷基的一至三個(gè)基團(tuán)取代；R2選自鹵素、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-12環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-8雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中R2的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選被獨(dú)立地選自鹵素、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基和鹵素取代的C1-6烷氧基的一至三個(gè)基團(tuán)取代；R3選自氫和C1-6烷基；且R4選自氫、-XR6、-XNR5XR6、-XOXR6和-XNR5XNR5R6；其中各X獨(dú)立地選自鍵、C1-4亞烷基和C2-4亞鏈烯基其中X的任何亞烷基或亞鏈烯基可任選地用羥基取代；R5選自氫和C1-6烷基；R6選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基；其中R6的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可任選地用1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、羥基、氰基、-NR5S(O)0-2R5、-S(O)0-2NR5R5、-NR5S(O)0-2NR5R5、-C(O)NR5XNR5R5、-C(O)NR5XOR5、-C(O)NR5R5、-C(O)NR5XR7和-XC(O)OR5的基團(tuán)取代；其中各X獨(dú)立地選自鍵、C1-4亞烷基和C2-4亞鏈烯基其中X的任何亞烷基或亞鏈烯基可任選地用羥基取代；其中各R5獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；且R7選自C5-10雜芳基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中R7的任何雜芳基或雜環(huán)烷基任選地用選自C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基和-C(O)OR5的基團(tuán)取代。
在第二方面，本發(fā)明提供包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一的異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物；或其可藥用鹽，和一種或多種合適的賦形劑混合的藥物組合物。
在第三方面，本發(fā)明提供治療動(dòng)物疾病的方法，其中抑制激酶活性，特別是抑制Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和/或TrkC(NTRK3)活性可預(yù)防、抑制或改善疾病的病理和/或癥狀，該方法包括給予動(dòng)物治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單一的異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽。
在第四方面，本發(fā)明提供式I化合物在制備用于治療動(dòng)物疾病的藥物中的用途，其中在所述疾病中，激酶活性，特別是Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和/或TrkC(NTRK3)活性對(duì)該疾病的病理和/或癥狀起作用。
在第五方面，本發(fā)明提供制備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、保護(hù)的衍生物、單一的異構(gòu)體及異構(gòu)體混合物和可藥用鹽的方法。
發(fā)明詳述定義作為基團(tuán)或其它基團(tuán)，例如鹵素取代的烷基和烷氧基的結(jié)構(gòu)元素的“烷基”可以是直鏈或支鏈的。C1-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。鹵素取代的烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指含有6-10個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)芳香環(huán)。例如，芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選苯基?！皝喎蓟笔侵赣煞蓟苌亩r(jià)基團(tuán)。
“雜芳基”如上述芳基所定義，并且其中有一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為雜原子。例如雜芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。
“環(huán)烷基”是指含有指定環(huán)原子數(shù)的飽和或部分飽和的單環(huán)、稠合的雙環(huán)或橋接的多環(huán)。例如，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等的C3-10環(huán)烷基。
“雜環(huán)烷基”是指本申請(qǐng)中所定義的環(huán)烷基，條件是所述的一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳由選自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分所代替，其中R為氫、C1-4烷基或氮保護(hù)基。例如，本申請(qǐng)中用于描述本發(fā)明化合物的包括嗎啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基等的C3-8雜環(huán)烷基。
“鹵素”優(yōu)選表示氯或氟，但也可以是溴或碘。
“BCR-Abl突變型”是指野生型的序列中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸發(fā)生改變。到目前為止已報(bào)道了22多種突變型，最常見的為G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
″NTKR1″是對(duì)應(yīng)于TrkA蛋白質(zhì)的基因名稱；″NTKR2″是對(duì)應(yīng)于TrkB蛋白質(zhì)的基因名稱；″NTKR3″是對(duì)應(yīng)于TrkC蛋白質(zhì)的基因名稱。
“治療”是指減輕或緩和疾病和/或其并發(fā)癥的方法。
優(yōu)選實(shí)施方案的說明本發(fā)明提供治療與激酶有關(guān)的疾病，特別是與Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC(NTRK3)激酶有關(guān)的疾病的化合物、組合物和方法。例如，與BCR-Abl有關(guān)的白血病和其它增殖性障礙可通過抑制野生型和突變型BCR-Abl進(jìn)行治療。
在一個(gè)實(shí)施方案中，涉及式I的化合物W是CH；L1選自-NR5C(O)-、-C(O)NR5-和C5-10雜芳基；其中R5選自氫和C1-6烷基；L2選自鍵、-O-、-NR5C(O)-、-NR5C(O)NR5-，-C(O)NR5-和-NR5-；其中R5選自氫和C1-6烷基；n選自0和1；m選自0、1、2和3；R1選自C6-10芳基和C5-10雜芳基；其中任何芳基或雜芳基任選被獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基和C3-8雜環(huán)烷基-C0-4烷基的一至三個(gè)基團(tuán)取代；其中任何烷基基團(tuán)的亞甲基可任選被氧替換；其中R1的任何雜芳基或雜環(huán)烷基取代基任選被獨(dú)立地選自C1-6烷基和羥基取代的C1-6烷基的一至三個(gè)基團(tuán)取代；R2選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基和任選地被1至3個(gè)C1-6烷基基團(tuán)取代的C3-8雜環(huán)烷基-C0-4烷基；R3選自氫和C1-6烷基；且R4選自氫、-XR6、-XNR5XR6、-XOXR6和-XNR5XNR5R6；其中各X獨(dú)立地選自鍵和C1-4亞烷基；其中X的任何亞烷基可任選地用羥基取代；R6選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基；其中R6的任何雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基可任選地用1至3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、氰基、-C(O)NR5R5、-C(O)NR5XNR5R5、-XNR5XNR5R5、-C(O)R7、-C(O)NR5XOR5、-S(O)0-2NR5R5、-C(O)NR5XR7和-XC(O)OR5的基團(tuán)取代；其中各X獨(dú)立地選自鍵和C1-4亞烷基；其中X的任何亞烷基可任選地用羥基取代；其中各R5獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；且R7是任選地用選自用二甲基氨基、嘧啶基、吡嗪基、二乙基氨基-乙基、氨基和甲基取代的C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，L1選自-NHC(O)-、-C(O)NH-和[1，2，4]二唑；L2選自鍵、-O-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)NH-和-NH-；n選自0和1；且m選自0、1和2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自苯基、吲哚基和吡唑基；其中任何苯基、吲哚基或吡唑基任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、甲基、三氟甲基、叔丁基、嗎啉代、哌嗪基、哌嗪基-氧、哌嗪基-甲基、哌啶基、哌啶基-氧和咪唑基的基團(tuán)取代；其中R1的任何雜芳基或雜環(huán)烷基取代基可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自甲基、乙基、羥基和羥基-乙基的基團(tuán)取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自甲基、甲氧基、三氟甲基和任選被甲基取代的咪唑基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自氫、-XR6、-XNR5XR6、-XOXR6和-XNR5XNR5R6；其中各X獨(dú)立地選自鍵和C1-4亞烷基；其中X的任何亞烷基可任選地用羥基取代；R6為吡咯基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、苯基、噻唑基、吡啶基和環(huán)戊基；其中各R6可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自甲基、乙基、羥基、氰基、-C(O)NR5R5、-C(O)NR5XNR5R5、-XNR5XNR5R5、-C(O)R7、-C(O)NR5XOR5、-S(O)0-2NR5R5、-C(O)NR5XR7和-XC(O)OR5的基團(tuán)取代；其中各X獨(dú)立地選自鍵和C1-4亞烷基；其中X的任何亞烷基可任選地用羥基取代；其中各R5獨(dú)立地選自氫、甲基和乙基；且R7選自哌嗪基、吡咯烷基和嗎啉代；其中各R7任選地被選自二甲基氨基、嘧啶基、吡嗪基、二乙基氨基-乙基、氨基和甲基的基團(tuán)取代。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物詳述在下面的實(shí)例和表1中。
更優(yōu)選的化合物選自3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺；5-(6-苯甲?；被?2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；6-(3-氨基-苯基氨基)-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-苯甲?；被?2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；5-(6-苯甲酰基氨基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；5-(6-苯甲?；被?2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-{2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-基}-丙酸；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；N-[3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；3-(2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-基)-丙酸；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[2-氧代-3-(1H-[吡咯-2-基亞甲基]-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；3-{2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-基}-丙酸；5-{6-[3-(3-苯甲酰基氨基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-(3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-苯甲?；被?苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基]-脲基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-苯甲酰胺；5-{6-[3-(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}2，4-二甲基1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基}-酰胺；3-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲?；?-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；3-[3，5-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲?；被?苯基)-酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基)-酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-酰胺；3-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲?；?-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基)-酰胺；3-[3，5-二甲基-4-(2-[吡咯烷-1-基-乙基氨基甲?；鵠-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；5-[6-(3-苯甲?；被?苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲?；被?苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲?；被?苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲?；被?苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；5-[6-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[6-(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；5-[7-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[7-(3-苯甲?；被?苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(7-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(7-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(7-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；5-[7-(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[7-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-[7-(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；5-(3-氨基-苯基氨基)-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-[5-(3-苯甲?；被?苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[5-(3-苯甲?；被?苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；5-[5-(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[5-(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[6-氧代-5-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸；3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-嗎啉-4-基-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；5-(6-{3-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸；N-{3-[3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(1H-吲哚-3-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(3-呋喃-3-基亞甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(1H-吲哚-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；4-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(3-{3-[(4-甲基氨磺酰-苯基氨基)-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2，3-二羥基-丙基)-酰胺；N-[3-(3-{4-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-1H-吡咯-2-基亞甲基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸；N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(3-{2-氧代-3-[(4-氨磺酰-苯基)-亞肼基]-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-羥基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-羥基-哌啶-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；3-甲基-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸甲基-(3-甲基氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；N-(3-{3-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(3-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸甲基-(3-甲基氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸乙氧基-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；N-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；N-[3-(3-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吡咯-2-基亞甲基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；3-甲基-N-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-苯甲酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺；N-[3-(3-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吡咯-2-基亞甲基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪基-4-羰基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基氨基]-苯甲酰胺；4-三氟甲基-1H-吲哚-6-甲酸{3-甲氧基-5-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-酰胺；N-[3-(3-芐基氧亞氨基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基氧]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺；5-(6-苯甲?；被?2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；和3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-6-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯基氨基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮。
藥理和用途本發(fā)明化合物能夠調(diào)節(jié)激酶活性，所以可以用于治療其中由于激酶的原因而產(chǎn)生的病理和/或癥狀的疾病或障礙。本文所述的化合物和組合物以及采用的方法所抑制的激酶的實(shí)例包括但不限于Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC(NTRK3)激酶。
Abelson酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、細(xì)胞對(duì)基因毒應(yīng)激的應(yīng)答和在細(xì)胞環(huán)境中通過整聯(lián)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)傳遞信息?？偟膩碚f，Abl蛋白質(zhì)似乎是作為細(xì)胞組件起復(fù)合的作用，其整合來自各種胞外和胞內(nèi)的信號(hào)并影響細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的結(jié)果。Abelson酪氨酸激酶包括亞型衍生物如嵌合融合(癌基因蛋白)BCR-Abl(具有失調(diào)的酪氨酸激酶活性)或v-Abl。BCR-Abl是95％慢性骨髓性白血病(CML)和10％急性淋巴細(xì)胞白血病的致病關(guān)鍵。STI-571(Gleevec)是致癌性BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制劑并用于治療慢性骨髓性白血病(CML)。然而，CML發(fā)病危險(xiǎn)期的一些患者由于BCR-Abl激酶的突變而對(duì)STI-571耐受。目前已報(bào)道了超過22種突變，最常見的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。
本發(fā)明化合物抑制abl激酶，特別是v-abl激酶。本發(fā)明化合物也抑制野生型BCR-Abl激酶和突變的BCR-Abl激酶并因此適于治療Bcr-abl-陽(yáng)性癌癥和腫瘤疾病，如白血病(特別是慢性骨髓性白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病，尤其是發(fā)現(xiàn)它們是以細(xì)胞凋亡為作用機(jī)制的)，并且還顯示出對(duì)白血病干細(xì)胞亞組的影響，而且也可能用于取出所述細(xì)胞(例如，骨髓取出)后體外純化這些細(xì)胞并在清除癌細(xì)胞后再將細(xì)胞植入(例如，再植入純化的骨髓細(xì)胞)。
PDGF(得自血小板的生長(zhǎng)因子)是非常常見的生長(zhǎng)因子，它在正常生長(zhǎng)和病理性細(xì)胞增殖中都起到重要作用，如在癌癥和血管平滑肌細(xì)胞疾病，例如，在動(dòng)脈粥樣硬化和血栓癥中所見到的那樣。本發(fā)明化合物可抑制PDGF受體(PDGFR)活性并因此適用于治療腫瘤性疾病，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、前列腺腫瘤和結(jié)腸、乳腺和卵巢腫瘤。
本發(fā)明化合物不僅可用作腫瘤抑制劑(例如在小細(xì)胞肺癌中)，而且可用作治療非惡性增殖性障礙，如動(dòng)脈粥樣硬化、血栓癥、牛皮癬、硬皮病和纖維化，以及保護(hù)干細(xì)胞(例如對(duì)抗化療藥如5-氟尿嘧啶的血液毒性作用)和治療哮喘的藥物。本發(fā)明化合物尤其可用于治療對(duì)抑制PDGF受體激酶有反應(yīng)的疾病。
本發(fā)明化合物顯示可有效地用于治療因移植，例如同種移植導(dǎo)致的疾病，特別是組織排斥反應(yīng)，例如閉塞性細(xì)支氣管炎(OB)，即同種肺移植物的慢性排斥反應(yīng)。與沒有患OB的患者相比，那些患有OB的患者經(jīng)常顯示支氣管肺泡灌洗液中PDGF濃度升高。
本發(fā)明化合物對(duì)與血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖有關(guān)的疾病(其中PDGF和PDGF-R也經(jīng)常起作用)如再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化也有效。這些作用及其對(duì)體內(nèi)和體外血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移作用的結(jié)果可通過施用本發(fā)明化合物來證明，并且也可以通過研究其對(duì)體內(nèi)機(jī)械性損傷后血管內(nèi)膜增厚的作用來證明。
神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體的trk家族(trkA或“NTRK1”、trkB或“NTRK2”、trkC或“NTKR3”)可控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，以及分化、遷移和轉(zhuǎn)移。
NTRK2(TrkB)蛋白可以在下列細(xì)胞中表達(dá)在小腸和結(jié)腸的神經(jīng)內(nèi)分泌型細(xì)胞中、在胰腺的α細(xì)胞中、在淋巴結(jié)和脾臟的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中以及表皮顆粒層中。TrkB蛋白的表達(dá)與Wilms腫瘤和成神經(jīng)細(xì)胞瘤的不良發(fā)展有關(guān)。而且，TkrB可以在癌性前列腺細(xì)胞中表達(dá)，但在正常細(xì)胞中不會(huì)表達(dá)。
NTRK3(TrkC)及其關(guān)系密切的家族成員NTRK1(TrkA)和NTRK2(TrkB)與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，這可能是通過上調(diào)受體、它們的配體(神經(jīng)生長(zhǎng)因子，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素)或兩者(Rubin andSegal，2003，Nakagawara，2001)來實(shí)現(xiàn)。在胰和前列腺瘤，wilm氏腫瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中均發(fā)現(xiàn)了NTRK2和/或其配體BDNF的高表達(dá)。除此之外，高表達(dá)NTRK3是黑色素瘤特別是在其腦轉(zhuǎn)移時(shí)的標(biāo)志。很多情況下，高表達(dá)Trk伴隨著強(qiáng)烈的腫瘤行為，較差的預(yù)后和轉(zhuǎn)移。
NTRK2是失巢凋亡一個(gè)有效的抑制劑，失巢凋亡定義為由于細(xì)胞與其基質(zhì)失去粘附能力而引發(fā)的凋亡。通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路，NTRK2能提高未轉(zhuǎn)化上皮細(xì)胞在三維培養(yǎng)條件下的存活率，并能誘導(dǎo)這些細(xì)胞在無免疫應(yīng)答小鼠中的腫瘤形成和轉(zhuǎn)移。
在多種癌癥類型中，NTRK2和NTRK3兩個(gè)都被發(fā)現(xiàn)參與了基因異常，即點(diǎn)突變和染色體重排。通過激酶組學(xué)方法鑒定酪氨酸激酶的點(diǎn)突變時(shí)，在細(xì)胞系和取自結(jié)腸直腸癌患者的原代細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)NTRK2和NTRK3的突變(Manning等人，2002，Bardelli等人，2003)。盡管在文中沒有進(jìn)一步驗(yàn)證各種突變，Trk家族成員參與調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移提示該現(xiàn)象與結(jié)腸直腸癌有功能上的聯(lián)系。
除此之外，在多種不同類型的腫瘤中發(fā)現(xiàn)NTRK1和NTRK2兩個(gè)都參與了染色體易位。NTRK1和一系列不同的融合配偶體參與基因重排是一類乳頭甲狀腺癌(PTC)的標(biāo)志(Tallini，2002)。此外，分泌型乳腺癌、胎兒纖維肉瘤和先天中胚層腎瘤和染色體重排t(12；15)有關(guān)，染色體重排的結(jié)果是產(chǎn)生了ETV6-NTRK3融合基因，該融合基因具有組成型激酶活性，并能轉(zhuǎn)化多種細(xì)胞系包括成纖維細(xì)胞、造血細(xì)胞和乳房上皮細(xì)胞(Euhus等人，2002，Tognon等人，2002，Knezevich等人，1998b，Knezevich等人，1998a)。
trk受體下游信號(hào)通路涉及通過Shc激活的MAPK級(jí)聯(lián)、激活的Ras、ERK-1和ERK-2基因、以及PLC-gammal轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(Sugimoto等人，2001)。
Tec族激酶、Bmx、非受體類蛋白酪氨酸激酶控制哺乳動(dòng)物上皮癌細(xì)胞的增殖。
血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶(SGK)的活性與受干擾的離子通道活性有關(guān)，特別是鈉離子通道和/或鉀離子通道，本發(fā)明的化合物可用于治療高血壓。
據(jù)認(rèn)為某些異常增殖病癥與raf表達(dá)有關(guān)，所以認(rèn)為應(yīng)該對(duì)raf表達(dá)的抑制有響應(yīng)。Raf蛋白的異常的高水平表達(dá)也與轉(zhuǎn)化及異常的細(xì)胞增殖有關(guān)。這些異常增殖病癥也被認(rèn)為會(huì)對(duì)raf表達(dá)的抑制有響應(yīng)。例如，據(jù)認(rèn)為所有肺癌細(xì)胞系中的60％表現(xiàn)出異常高水平的c-raf mRNA和蛋白，因此相信c-raf蛋白的表達(dá)在異常細(xì)胞增殖中起到一定的作用。異常增殖病癥的另外的實(shí)例為過度增殖性障礙，例如癌癥、腫瘤、增生、肺纖維化、血管生成、銀屑??；動(dòng)脈粥樣硬化和血管中平滑肌細(xì)胞增殖，例如狹窄或血管成形術(shù)后的再狹窄。Raf參與其中的細(xì)胞信號(hào)通路也與以T-細(xì)胞增殖(T-細(xì)胞活化和生長(zhǎng))為特征的炎癥障礙有關(guān)，例如，如組織移植排斥、內(nèi)毒素性休克和腎小球腎炎。
人類核糖體S6蛋白激酶家族由至少8位成員(RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、MSKI、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)組成。核糖體蛋白S6蛋白激酶具有許多重要的功能，其中一個(gè)重要的作用就是在蛋白生物合成過程中調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)譯(Eur.J.Biochem 2000年11月；267(21)6321-30，ExpCell Res.Nov.25，1999；253(1)100-9，Mol Cell Endocrinol.1999年5月25日；151(1-2)65-77)。S6核糖體蛋白通過p70S6的磷酸化作用也參與了細(xì)胞游動(dòng)性(Immunol.Cell Biol.2000年8月；78(4)447-51)和細(xì)胞生長(zhǎng)(Prog.Nucleic acid Res.Mol.Biol.，2000；65101-27)的調(diào)節(jié)，因此，它在腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫應(yīng)答和組織修復(fù)以及其它疾病中是重要的。
Flt3為III型受體酪氨酸激酶(RTK)家族的成員。Flt3(fms-樣酪氨酸激酶)也稱作FLk-2(胎兒肝激酶2)。已記載在成年人和兒童白血病中Flt3基因的表達(dá)異常，包括急性髓性白血病(AML)、具有三系脊髓發(fā)育不良的AML(AML/TMDS)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和骨髓增生異常綜合征(MDS)。已經(jīng)在約35％的患有急性粒細(xì)胞白血病(AML)的患者中觀察到Flt3受體活化突變，并與不良預(yù)后相關(guān)。最常見的突變包括近膜結(jié)構(gòu)域內(nèi)的框內(nèi)復(fù)制，還有5-10％的患者在835位天冬酰胺上具有點(diǎn)突變。這些突變均與FIt3的酪氨酸激酶活性的組成型活化相關(guān)，且在沒有配體存在下產(chǎn)生增殖和存活力信號(hào)。已經(jīng)顯示，表達(dá)突變型受體的患者的治愈機(jī)會(huì)減少。因此，存在過度活化的(突變的)Flt3激酶活性在人白血病和骨髓增生異常綜合征中作用的累積證據(jù)。
本發(fā)明化合物還可抑制涉及干細(xì)胞因子(SCF，也稱作c-kit配體或青灰因子)的細(xì)胞過程，如抑制SCF受體(kit)自磷酸化和SCF-刺激的MAPK激酶(促細(xì)胞分裂劑-激活的蛋白激酶)活化。MO7e細(xì)胞是人幼巨核細(xì)胞性白血病細(xì)胞系，它依賴SCF來增殖。本發(fā)明化合物可抑制SCF受體的自磷酸化。
Aurora-2是一個(gè)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它和人類癌癥有關(guān)，例如結(jié)腸癌，乳腺癌和其他實(shí)體瘤。人們認(rèn)為該激酶參與了調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的蛋白磷酸化。具體地，Aurora-2在有絲分裂時(shí)在控制染色體正確分離過程中發(fā)揮了重要作用。細(xì)胞周期的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖和其他異常。在人類結(jié)腸癌組織中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)aurora-2蛋白質(zhì)過度表達(dá)。
絲氨酸/蘇氨酸激酶中Aurora家族[Aurora-A(“1”)、B(“2”)和C(“3”)]對(duì)細(xì)胞增殖必不可少。這些蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)染色體分離、有絲分裂紡錘體功能和胞質(zhì)分裂，與腫瘤發(fā)生也有關(guān)系。在大量腫瘤細(xì)胞系中都發(fā)現(xiàn)了Aurora家族成員表達(dá)水平升高。Aurora激酶在很多人類腫瘤中過度表達(dá)，報(bào)道認(rèn)為這和哺乳動(dòng)物腫瘤的染色體不穩(wěn)定有關(guān)。例如，在結(jié)腸直腸癌、胃癌、人膀胱癌和卵巢癌中涉及aurora A激酶的異?；钚裕以谀I癌、宮頸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、胰和前列腺瘤細(xì)胞系中也都發(fā)現(xiàn)了Aurora-A的高表達(dá)。Aurora-B也高表達(dá)于多種人類腫瘤細(xì)胞系中，例如白血病細(xì)胞和結(jié)腸直腸癌。Aurora-C通常僅表達(dá)于生殖細(xì)胞，也過度表達(dá)于高百分比的原代結(jié)腸直腸癌細(xì)胞和多種包括宮頸腺癌和乳腺癌細(xì)胞腫瘤細(xì)胞系。基于Aurora激酶的已知功能，抑制其活性會(huì)破壞有絲分裂從而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。所以在體內(nèi)Aurora抑制劑可減緩腫瘤生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其消退。
Chk1和Chk2的失活能消除由于DNA損傷誘導(dǎo)的G2/M期停滯，使限制點(diǎn)缺陷的細(xì)胞對(duì)DNA損傷事件引發(fā)的細(xì)胞殺傷更為敏感。由于癌細(xì)胞比正常細(xì)胞對(duì)于G2/M限制點(diǎn)的消除更為敏感，因此抑制Chk1、Chk2或者二者均抑制的化合物能夠消除G2/M限制點(diǎn)從而能夠提高由于DNA損傷事件引發(fā)的癌細(xì)胞的殺傷。
人們相信，多種疾病狀態(tài)和病癥能通過調(diào)整Mammalian Sterile 20-like激酶、“Mst1”和“Mst2”或其組合的活性來介導(dǎo)以治療或預(yù)防以下包括的疾病骨質(zhì)疏松癥，骨質(zhì)減少，佩吉特病，血管再狹窄，糖尿病性視網(wǎng)膜病，黃斑變性，血管發(fā)生，動(dòng)脈粥樣硬化，炎癥和腫瘤生長(zhǎng)。
PKA或cAMP依賴蛋白激酶、PKB或Akt、PKC這些激酶，在負(fù)責(zé)腫瘤發(fā)生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中均發(fā)揮了關(guān)鍵作用。能夠抑制這些激酶活性的化合物能用于治療以異常細(xì)胞增殖為特征的疾病，例如癌癥。
Rho激酶(Rock-II)參與了血管收縮、血小板凝集、支氣管平滑肌收縮、血管平滑肌增殖、內(nèi)皮增殖、應(yīng)力纖維形成、心臟肥大、Na/H交換輸送系統(tǒng)激活、援引激活、高眼壓癥、勃起障礙、早產(chǎn)、視網(wǎng)膜病變、炎癥、免疫疾病、AIDS、受精卵的受精和植入、骨質(zhì)疏松癥、腦功能紊亂、消化道細(xì)菌感染等。
Axl是與許多疾病狀態(tài)如白血病和包括胃癌的其他多種癌癥有關(guān)的受體酪氨酸激酶。
Bruton酪氨酸激酶(Btk)對(duì)于B淋巴細(xì)胞發(fā)育相當(dāng)重要。非受體類酪氨酸激酶Btk家族成員包括Btk/Atk、Itk/Emt/Tsk、Bmx/Etk和Tec。Btk家族激酶在各種細(xì)胞過程中發(fā)揮中樞但是不同的調(diào)節(jié)作用。他們參與胞間刺激引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)，分化和凋亡。該族激酶的異?；钚耘c免疫缺陷疾病和多種癌癥有關(guān)。
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3對(duì)骨的生長(zhǎng)具有反向調(diào)節(jié)作用并抑制軟骨細(xì)胞的增殖。在成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3中的不同突變?cè)斐闪酥滤佬园l(fā)育不良，且一個(gè)突變TDII FGFR3具有組成型酪氨酸激酶活性，其激活轉(zhuǎn)錄因子Stat1、導(dǎo)致了細(xì)胞循環(huán)抑制劑的表達(dá)、生長(zhǎng)停止和異常的骨發(fā)育(Su等人，Nature，1997，386，288-292)。FGFR3還經(jīng)常在多骨髓瘤型癌癥中表達(dá)。
Lin等((1997)J.Clin.Invest.100，82072-2078)和P.Lin(1998)PNAS95，8829-8834，已經(jīng)表明在腺病毒感染期間或?qū)θ榉磕[瘤和黑素瘤異種移植物模型的Tie-2(Tek)細(xì)胞外域注射期間，腫瘤生長(zhǎng)和血管形成受到抑制，并且肺轉(zhuǎn)移降低。Tie2抑制劑可以在新血管形成不當(dāng)時(shí)使用(即，在糖尿病性視網(wǎng)膜病、慢性炎癥、銀屑病、卡波西肉瘤、黃斑退變導(dǎo)致的慢性新血管形成、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嬰兒血管瘤和癌癥中)。
激酶c-Src傳輸許多受體的致瘤信號(hào)。例如，在腫瘤中EGFR或HER2/neu的過度表達(dá)導(dǎo)致了c-src的組成活化，c-src為惡性細(xì)胞所特有，在正常細(xì)胞中不存在。另一方面，缺乏c-src表達(dá)的小鼠呈現(xiàn)骨硬化病的表型，表明在破骨細(xì)胞功能中c-src的關(guān)鍵性參與以及在有關(guān)障礙中的可能參與。
如上文所述，本發(fā)明還提供一種在需要進(jìn)行治療的個(gè)體中預(yù)防或治療上文所述的任何疾病或病癥方法，該方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的(參見“施用和藥物組合物”，下文)式I化合物或其可藥用鹽。對(duì)于任何上述用途，所需劑量會(huì)根據(jù)施用方式、被治療的特定病癥和所需的效果來進(jìn)行調(diào)整。
施用和藥物組合物通常，可通過本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)和適宜的方式、單獨(dú)或與一種或多種治療劑一起施用治療有效量的本發(fā)明化合物。治療有效量可隨著疾病的嚴(yán)重性、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康狀況、所用化合物的藥效和其它因素而改變。通常，以每日每公斤體重大約0.03-2.5mg的劑量系統(tǒng)給藥可獲得滿意的結(jié)果。大的哺乳動(dòng)物，例如人的每日推薦劑量在大約0.5mg-100mg的范圍內(nèi)，通常以例如每日最多4次的分劑量施用或以緩釋劑型施用。適宜的口服施用單位劑型包含大約1-50mg活性組分。
本發(fā)明化合物可以通過任何常規(guī)施用途徑以藥物組合物的形式施用，特別是腸道施用，例如，以片劑或膠囊劑的形式口服施用，或非腸道施用，例如，以可注射的溶液或懸浮液的形式施用，局部施用，例如，以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或霜?jiǎng)┑男问绞┯?，或以鼻腔施用制劑或栓劑的形式施用。含有游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可按照常規(guī)方法，通過混合、制粒或包衣方法制備。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠囊劑，它含有活性組分和a)稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤(rùn)滑劑，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對(duì)于片劑來說還可以含有c)粘合劑，例如，硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要還可以含有d)崩解劑，例如，淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可注射的組合物可以是等滲水溶液或懸浮液，并且栓劑可以由脂肪乳劑或懸浮液制備。組合物可以被滅菌和/或含有輔助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可以含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。適宜的透皮用制劑包含有效量的本發(fā)明化合物和載體。載體包括有助于通過宿主皮膚的可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑。例如，透皮吸收裝置是一種含有背襯膜、含有所述化合物并任選地含有載體和使所述化合物在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)以受控和預(yù)定速度釋放到宿主皮膚的控速屏障的貯藥庫(kù)、以及確保所述透皮吸收裝置牢固地與皮膚接觸的部件的繃帶形式。也可以使用基質(zhì)透皮制劑。合適的局部用，例如皮膚和眼睛用制劑優(yōu)選為本領(lǐng)域公知的水溶液、軟膏劑、霜?jiǎng)┗蚰z劑。所述制劑可包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。
本發(fā)明化合物可以與一種或多種治療劑一起以治療有效量進(jìn)行施用(藥物組合產(chǎn)品)。例如，可以與其它免疫調(diào)節(jié)或抗炎物質(zhì)產(chǎn)生協(xié)同作用。例如當(dāng)與下列物質(zhì)組合使用時(shí)環(huán)孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素或其免疫抑制劑類似物，例如環(huán)孢菌素A(CsA)、環(huán)孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相當(dāng)?shù)幕衔?、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、來氟米特、咪唑立賓、麥考酚酸、嗎替麥考酚酯、15-脫氧精胍菌素、免疫抑制劑抗體，特別是白細(xì)胞受體的單克隆抗體例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它們的配體，或其它免疫調(diào)節(jié)化合物，如CTLA41g。當(dāng)本發(fā)明化合物與其它治療劑一同施用時(shí)，共同施用的化合物的劑量當(dāng)然將根據(jù)一起使用的藥物類型、所使用的特定藥物、被治療的病癥等情況來進(jìn)行調(diào)整。
本發(fā)明也提供了一種藥物組合產(chǎn)品，例如藥盒，其包含a)游離形式或可藥用鹽形式的第一種活性劑，它是本文所公開的本發(fā)明化合物，和b)至少一種共用的活性劑。該藥盒可包含用于施用的使用說明。
本文使用的術(shù)語“共施用”或“聯(lián)合施用”等意指包括將所選擇的治療劑給予同一患者，并且旨在包括活性劑不以相同途徑或相同時(shí)間施用的治療方案。
本文所使用的術(shù)語“藥物組合產(chǎn)品”是指由一種以上活性組分混合或組合所形成的產(chǎn)品并且包括活性成分的固定組合和不固定組合。術(shù)語“固定組合”是指活性組分例如式I化合物和共治療劑以單一實(shí)體或劑型同時(shí)給予患者。術(shù)語“不固定組合”是指活性組分例如式I化合物和共治療劑各自作為實(shí)體同時(shí)、一起或沒有具體時(shí)間限制地依次給予患者，其中所述施用可在患者身體中提供治療有效水平的兩種化合物。后者也用于雞尾酒療法，例如施用三種或三種以上的活性組分。
制備本發(fā)明化合物的方法本發(fā)明還包括制備本發(fā)明化合物的方法。在所描述的反應(yīng)中，可能有必要保護(hù)在終產(chǎn)物中需要的反應(yīng)性官能團(tuán)，例如羥基、氨基、亞氨基、巰基或羧基，以避免它們不必要地參與反應(yīng)。可按照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)的保護(hù)基，例如，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，John Wiley和Sons，1999，第3版。
其中R4為2-乙烯基-1H-吡咯基衍生物的式I化合物可以通過下列的反應(yīng)方案I所示的方法進(jìn)行制備反應(yīng)方案I 其中L1、L2、m、n、R1、R2和R3如本發(fā)明概述中的式I所定義。吡咯基可進(jìn)一步根據(jù)在本發(fā)明概述中R4的定義被取代-在反應(yīng)方案I中沒有顯示。通過將式2的化合物與式3的化合物在存在適宜的堿(例如哌啶或類似物)和適宜的溶劑(例如乙醇或類似物)存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)可制備式I的化合物。該反應(yīng)在約50至約120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，需約10小時(shí)完成反應(yīng)。
可在下面的實(shí)施例中找到式I化合物合成的詳細(xì)實(shí)例。
制備本發(fā)明化合物的其它方法本發(fā)明化合物的可藥用酸加成鹽可通過將游離堿形式的化合物與可藥用無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)來制備?；蛘?，本發(fā)明化合物的可藥用堿加成鹽可通過將游離酸形式的化合物與可藥用無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)制備。
或者，鹽形式的本發(fā)明化合物可利用起始材料或中間體的鹽制備。
游離酸或游離堿形式的本發(fā)明化合物可分別由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽制備，例如酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物可通過用適宜的堿(例如，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。堿加成鹽形式的本發(fā)明化合物可通過用適宜的酸(例如，鹽酸等)處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸。
非氧化形式的本發(fā)明化合物可通過在適宜的惰性有機(jī)溶劑(例如乙腈、乙醇、二烷水溶液等)中，在0-80℃下，用還原劑(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理由本發(fā)明化合物的N-氧化物制備。
本發(fā)明化合物的前藥衍生物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法(例如，詳情見Saulnier等人(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，第1985頁(yè))制備。例如，適宜的前藥可通過將非衍生化的本發(fā)明化合物與適宜的氨基甲?；噭?例如，1，1-酰氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、對(duì)硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)來制備。
本發(fā)明化合物的被保護(hù)衍生物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。用于產(chǎn)生保護(hù)基及其脫除的技術(shù)的詳細(xì)描述可見于T.W.Greene，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999。
在本發(fā)明化合物的制備過程中，可方便地制備或形成本發(fā)明化合物的溶劑化物(例如水合物)。本發(fā)明化合物的水合物可通過在水/有機(jī)溶劑混合物中重結(jié)晶，利用有機(jī)溶劑如二英、四氫呋喃或甲醇方便地制備。
本發(fā)明化合物單獨(dú)的立體異構(gòu)體可通過將化合物的外消旋混合物與旋光拆分劑反應(yīng)形成一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體化合物、分離非對(duì)映異構(gòu)體并回收光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體來制備。盡管對(duì)映異構(gòu)體的拆分可利用本發(fā)明化合物的共價(jià)非對(duì)映異構(gòu)體衍生物來進(jìn)行，但可解離的復(fù)合物(例如，非對(duì)映異構(gòu)體鹽晶體)是優(yōu)選的。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(例如，熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)并且可以很容易地利用這些差異進(jìn)行分離。非對(duì)映異構(gòu)體可以通過色譜法分離，或者優(yōu)選通過建立在溶解度不同基礎(chǔ)上的分離/拆分技術(shù)進(jìn)行分離。然后通過任何不會(huì)導(dǎo)致消旋化的實(shí)用方法回收光學(xué)純的對(duì)映異構(gòu)體和拆分劑。用于通過外消旋混合物拆分化合物的立體異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細(xì)描述可見于Jean Jacques，Andre Collet，Samue1H.Wilen，“對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
總之，式I化合物可通過下述方法制備，該方法包括(a)反應(yīng)方案I中的那些方法；和(b)任選地將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽；(c)任選地將鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為非鹽形式；(d)任選地將非氧化形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用N-氧化物；(e)任選地將N-氧化物形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為其非氧化物形式；(f)任選地將異構(gòu)體混合物拆分為本發(fā)明化合物的個(gè)別的異構(gòu)體；(g)任選地將非衍生化的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用前藥衍生物；和(h)任選地將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為其非衍生形式。
當(dāng)本文中未對(duì)起始材料的制備進(jìn)行具體描述時(shí)，則所述化合物是已知的或者可通過本領(lǐng)域已知的類似方法或如下文實(shí)施例所述進(jìn)行制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解上述轉(zhuǎn)化僅僅是制備本發(fā)明化合物方法的代表，并可類似地使用其他公知的方法。
實(shí)施例通過說明本發(fā)明式I化合物制備的下列實(shí)施例來進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例13-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺
(4-氟-3-硝基-苯基)-(3-硝基-苯基)-胺(1)的合成將3-硝基苯基硼酸(4.2g，25mmol)、干燥的分子篩(5g)、醋酸銅(1.95g，12.5mmol)和干燥的二氯甲烷(150mL)裝入一圓底燒瓶中。加入三乙胺(8.7mL，62.5mmol)后加入4-氟-3-硝基苯胺(2.27g，12.5mmol)。將獲得的混合物在室溫?cái)嚢?天。將混合物用硅藻土過濾，并用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮，然后用柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝1∶3)純化得到所需的產(chǎn)物1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.12(s，1H)，7.82(m，1H)，7.79-7.37(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.56-7.49(m，4H)；LC-MS278.3(MH+)。
2-[2-硝基-4-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-丙二酸二甲酯(2)的合成向60％NaH混于礦物油(300mg，7.41mmol)再混懸于DMSO(2.5ml)的混懸液中加入丙二酸二甲酯(851μL，7.41mmol)。將混合物加熱至60℃10分鐘然后在加入(4-氟-3-硝基-苯基)-(3-硝基-苯基)-胺(686mg，2.47mmol)之前冷卻至環(huán)境溫度。將所得的混合物加熱至60℃3小時(shí)，并用飽和NH4Cl水溶液猝滅。用乙酸乙酯萃取混合物，鹽水洗滌，MgSO4干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物用柱色譜法(乙酸乙酯/己烷，梯度)純化后得到所需的產(chǎn)物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.88(d，1H)，7.70(d，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.44-7.40(m，2H)；7.32-7.28(m，1H)，5.27(s，1H)，3.83(s，6H)；LC-MS390.3(MH+)。
2-硝基-4-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸(3)的合成向在醋酸(2.5mL)中的2-[2-硝基-4-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-丙二酸二甲酯(800mg，2.05mmol)的混懸液中加入6N HCl(2.6mL，15.6mmol)。將混合物加熱至110℃過夜(大約15小時(shí))。將所有溶劑蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步的純化而用于下一步反應(yīng)LC-MS318.3(MH+)，340.3(MNa+)。6-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(4)的合成向溶于醋酸(5mL)的2-硝基-4-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸(317mg，1mmol)溶液中加入10％Pd/C(48mg)。將混合物置于Parr搖床(60psi)過夜。過濾掉催化劑，將溶劑蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物用柱色譜法(乙酸乙酯/己烷＝9∶1)純化后得到所需產(chǎn)物1H NMR(400MHz，CD3OD)δ.6.90(s，1H)，6.92(t，1H)，6.65-6.60(m，2H)，6.45(s，1H)，6.4(d，1H)；6.23(d，1H)，3.37(s，2H)；LC-MS240.4(MH+)。
3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(5)的合成向溶于DMF(1.5mL)中的6-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(36mg，0.15mmol)和3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酸(53mg，0.195mmol)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(78μL，0.45mmol)，隨后加入HATU(63mg，0.165mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用10％Na2S2O3水溶液和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，濃縮。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步反應(yīng)LC-MS492.1(MH+)。3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(6)的合成向在EtOH(5mL)中的3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(100mg粗品，0.2mmol)混懸液中加入吡咯-2-甲醛(23mg，0.24mmol)和哌啶(40μL，0.4mmol)。將混合物加熱至80℃2小時(shí)。蒸發(fā)所有溶劑至干。粗產(chǎn)物用制備型LC/MS純化后得到所需產(chǎn)物(以TFA鹽形式存在)1H NMR(400MHz，DMSO)δ.10.78(s，1H)，10.52(s，1H)，9.58(s，1H)，8.57(s，1H)，8.43(s，3H)；8.16(s，1H)，7.69(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，6.89-6.85(m，1H)，6.77(dd，1H)，6.73-6.70(m，1H)，6.67(d，1H)，6.32-6.29(m，1H)，2.35(s，3H)；LC-MS569.3(MH+)。
實(shí)施例2N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺 向溶解于2∶1比例的CH2Cl2-1，4-二氧雜環(huán)己烷混合物(30ml)的6-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.15g，1.0mmol)的溶液中加入三乙胺(0.30g，3.0mmol)和苯甲酰氯(0.14g，1.0mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入飽和NH4Cl水溶液。收集沉淀，用水洗滌后得到N-[2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺粗產(chǎn)物。將2滴哌啶加入溶于乙醇(2mL)的該苯甲酰胺(20mg，0.079mmol)和1H-吡咯-2-甲醛(7.6mg，0.079mmol)的溶液。80℃攪拌4小時(shí)然后冷卻至室溫。真空過濾收集沉淀，用少量冷乙醇洗滌，通過HPLC(C18柱，用含0.05％TFA的CH3CN-H2O洗脫)純化得到橙色固體的所需化合物1H NMR(DMSO-d6)δ6.34(s，1H)，6.80(s，1H)，7.33(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(t，2H，J＝7.8Hz)，7.57(s，1H)，7.59(s，1H)，7.61(s，1H)，7.64(s，1H)，7.96(d，2H，J＝7.8Hz)，10.29(s，1H)，10.94(s，1H)，13.23(s，1H)；LC-MS330.1(MH+)。
實(shí)施例35-(6-苯甲?；被?2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺 向溶于8mL乙醇的N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-苯甲酰胺(80mg，0.32mmol)和5-甲?；?2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(53mg，0.32mmol)溶液中加入4滴哌啶。在80℃攪拌20小時(shí)然后冷卻至室溫。真空過濾收集沉淀，用少量冷的乙醇洗滌，得到5-(6-苯甲?；被?2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸粗產(chǎn)物。然后將該甲酸(20mg，0.050mmol)溶解于1ml的DMF。往該反應(yīng)中還加入N，N-二乙基乙二胺(17mg，0.15mmol)、N，N-二異丙基乙胺(19mg，0.15mmol)和HATU(23mg，0.061mmol)。攪拌2小時(shí)并濃縮。通過HPLC純化后得到所需的化合物1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(t，6H，J＝7.2Hz)，2.43(s，3H)，2.47(s，3H)，3.20-3.24(m，6H)，3.57(q，2H，J＝5.4Hz)，7.38(d，1H，J＝6.6Hz)，7.53(t，2H，J＝7.2Hz)，7.56(s，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.73-7.77(m，2H)，7.96(d，2H，J＝7.8Hz)，9.32(s，1H)，10.27(s，1H)，10.97(s，1H)，13.60(s，1H)；LC-MS500.2(MH+)。
實(shí)施例4
3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-基亞甲基-)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺 1-(3-硝基-苯基)-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-脲(7)的合成向溶于10mlTHF的6-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.15g，1.0mmol)和三乙胺(0.30g，3.0mmol)的溶液中加入1-異氰酸基-3-硝基-苯(0.16g，1.0mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，真空過濾收集沉淀，用乙醇洗滌后得到淡黃色固體的所需化合物。LC-MS313.1(MH+)。
1-(3-氨基-苯基)-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-脲(8)的合成將1-(3-硝基-苯基)-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-脲(0.23g，0.74mmol)溶解于DMF-MeOH的混合物中。向該溶液中加入Pd/C(10％，濕，0.10g)。將反應(yīng)置于氫氣球下，并在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。去除催化劑，蒸發(fā)溶劑得到1-(3-氨基-苯基)-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-脲。LC-MS283.1(MH+)。
3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-脲基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(9)的合成將1-(3-氨基-苯基)-3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-脲(75mg，0.27mmol)溶解于5ml DMF中。向該溶液加入3-(4-甲基-咪唑-1基)-5-三氟甲基-苯甲酸(73mg，0.27mmol)、N，N-二異丙基乙胺(105mg，0.81mmol)和HATU(0.10g，0.26mmol)。攪拌24小時(shí)然后濃縮。HPLC純化后獲得3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-脲基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺。LC-MS535.2(MH+)。
3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(10)的合成在2滴哌啶存在的情況下，將上述獲得的苯甲酰胺(25mg，0.047mmol)和溶于2ml乙醇的1H-吡咯-3-甲酸(48mg，0.29mmol)于80℃反應(yīng)12小時(shí)。濃縮，并通過HPLC純化得到所需的化合物1H NMR(DMSO-d6)2.20(s，3H)，6.32(q，1H，J＝2.4Hz)，6.76(s，1H)，6.88(dd，1H，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28-7.31(m，2H)，7.38(d，1H，J＝2.4Hz)，7.42(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(d，1H，J＝9.0Hz)，7.57(s，1H)，7.72(s，1H)，8.05(s，1H)，8.18(s，1H)，8.24(s，1H)，8.41(s，1H)，8.46(s，1H)，8.75(s，1H)，8.77(s，1H)，10.49(s，1H)，10.87(s，1H)，13.21(s，1H)；LC-MS612.1(MH+)。
實(shí)施例52-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲?；被?苯基)-酰胺 向溶于1ml DMF的2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(0.20g，1.1mmol)溶液中加入N-(3-氨基-苯基)-苯甲酰胺(0.26g，1.2mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.44g，3.4mmol)和HATU(0.47g，1.24mmol)。將反應(yīng)攪拌20小時(shí)并濃縮。殘留物用HPLC(C18柱，用含0.05％TFA的CH3CN-H2O洗脫)純化得到米色固體的2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲?；被?苯基)-酰胺。在2滴哌啶存在的情況下，將該酰胺(15mg，0.04mmol)和1H-吡咯-2-甲醛(6.0mg，0.06mmol)在2ml乙醇中在80℃加熱20小時(shí)。濃縮混合物，在HPLC純化后得到所需的化合物1H NMR(DMSO-d6)δ6.41(s，1H)，6.93(s，1H)，7.31(t，1H，J＝7.8Hz)，7.44(s，1H)，7.48-7.51(m，3H)，7.54(t，2H，J＝7.2Hz)，7.59(d，1H，J＝6.6Hz)，7.70(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92(s，1H)，7.98(d，2H，J＝7.2Hz)，8.33(s，1H)，10.27(s，1H)，10.31(s，1H)，11.13(s，1H)，13.38(s，1H)；LC-MS449.1(MH+)。
實(shí)施例66-(3-氨基-苯基氨基)-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 將混懸于1ml乙二醇二甲醚中的6-溴-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(10mg，0.035mmol)、1，3-苯二胺(4.5mg，0.042mmol)、Pd2(dba)3(1.6mg，0.0017mmol)、聯(lián)苯-2-基-二-叔丁基-膦(phosphane)(2.1mg，0.007mmol)和K3PO4(37mg，0.17mmol)混懸液在一個(gè)密閉容器中在85℃加熱20小時(shí)。冷卻后，用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和NH4Cl溶液洗滌，干燥，真空除去溶劑。HPLC(C18柱，用含0.05％TFA的CH3CN-H2O洗脫)純化殘留物得到紅色固體的所需化合物1HNMR(DMSO-d6)δ5.21(bs，2H)，6.14(d，1H，J＝7.2Hz)，6.27-6.32(m，2H)，6.37-6.40(m，1H)，6.61(s，1H)，6.65(d，1H，J＝8.0Hz)，6.68-6.70(m，1H)，6.90(t，1H，J＝7.2Hz)，7.22-7.26(m，1H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz)，7.43(s，1H)，8.02(s，1H)，10.69(s，1H)，13.14(s，1H)；LC-MS317.2(MH+)。
實(shí)施例74-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2.3-二氫-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺 (3-氟-2-硝基-苯基)-(3-硝基-苯基)-胺(11)的合成在0℃條件下，向溶于8ml DMF的3-硝基-苯胺(1.82g，0.013mol)溶液加入NaH(60％，分散于礦物油中，0.53g，0.013mol)。在該溫度攪拌反應(yīng)15分鐘。然后，緩慢加入溶于2ml DMF的1，3-二氟-2-硝基-苯(0.70g，4.4mmol)溶液。另外攪拌30分鐘后，將其倒入飽和NH4Cl水溶液。形成的沉淀通過真空過濾收集。沉淀用快速柱色譜法(硅膠，通過己烷-乙酸乙酯洗脫)純化得到所需的化合物1H NMR(CDCl3)δ6.77(dd，1H，J1＝10Hz，J2＝10.6Hz)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz)，7.35-7.41(m，1H)，7.49-7.59(m，2H)，7.99(dt，1H，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz)，8.09(t，1H，J＝2.0Hz)，8.35(bs，1H)；LC-MS278.0(MH+)。
2-[2-硝基-3-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-丙二酸二甲酯(12)的合成向混懸于30ml DMSO的NaH(60％，分散于礦物油中，0.26g，11mmol)混懸液中緩慢加入丙二酸二甲酯(1.43g，11mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，在此之后，加入溶解于5ml DMSO的(3-氟-2-硝基-苯基)-(3-硝基-苯基)-胺(1.0g，3.6mmol)溶液。將反應(yīng)于80℃攪拌20小時(shí)，然后將其倒入NH4Cl飽和溶液，并用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有機(jī)層，用水，鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。在用快速柱色譜法(硅膠，通過己烷-乙酸乙酯洗脫)純化殘留物后得到所需的化合物L(fēng)C-MS390.0(MH+)。-乙酸(13)的合成將2-[2-硝基-3-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-丙二酸二甲酯(1.26g，3.24mmol)在100ml 6N鹽酸中于110℃加熱10小時(shí)。然后冷卻至室溫，真空過濾收集形成的沉淀，得到所需的化合物L(fēng)C-MS318.0(MH+)。-乙酸乙酯(14)的合成在0.5ml濃硫酸存在的情況下，將[2-硝基-3-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸(0.79g，2.5mmol)在50ml EtOH中回流2小時(shí)。然后濃縮并向殘余物加入飽和NaHCO3溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并有機(jī)層并用Na2SO4干燥，濃縮后，得到所需的化合物1HNMR(CDCl3)δ1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，3.92(s，2H)，4.20(q，2H，J＝7.2Hz)，6.89(d，1H，J＝6.0Hz)，7.34-7.41(m，2H)，7.44-7.52(m，2H)，7.92(d，1H，J＝7.6Hz)，8.03(s，1H)，8.17(s，1H)；LC-MS346.0(MH+)。-乙酸乙酯(15)的合成向溶于50ml乙醇的[2-硝基-3-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(0.62g，1.8mmol)溶液中加入Pd/C(10％，濕，0.50g)。將它置于氫氣球下并攪拌20小時(shí)。過濾掉催化劑，除去溶劑得到所需的化合物
LC-MS286.1(MH+)。
7-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(16)的合成將[2-氨基-3-(3-氨基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(0.50g，1.7mmol)在1N鹽酸中回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用飽和Na2CO3堿化。然后將混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過快速柱色譜法(硅膠，用含0.5％NH3的乙酸乙酯-甲醇洗脫)純化殘留物后得到所需的化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ4.93(s，2H)，6.06(d，1H，J＝6.8Hz)，6.14(d，1H，J＝8.0Hz)，6.21(s，1H)，6.78(d，1H，J＝7.2Hz)，6.85(t，2H，J＝8.0Hz)，6.97(s，1H)，7.05(d，1H，J＝8.0Hz)，9.96(s，1H)；LC-MS240.1(MH+)。
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(17)的合成向溶于2ml DMF的7-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(80mg，0.33mmol)溶液中加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(113mg，0.37mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.22g，1.67mmol)和HATU(0.14g，0.37mmol)。將反應(yīng)攪拌12小時(shí)并濃縮。通過HPLC純化殘留物得到所需的化合物L(fēng)C-MS456.2(MH+)。
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺(18)的合成在2滴哌啶存在的條件下，將4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-N-{3-[2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺(23mg，0.05mmol)溶液和1H-吡咯-2-甲醛(5mg，0.05mmol)在2ml乙醇中加熱12小時(shí)。然后濃縮，并通過HPLC純化得到所需的化合物1H NMR(DMSO-d6)δ2.40-2.48(m，2H)，2.79(s，3H)，2.96-3.08(m，4H)，3.36-3.46(m，2H)，3.75(s，2H)，6.37(s，1H)，6.71(d，1H，J＝7.8Hz)，6.85(s，1H)，6.97(t，1H，J＝7.8Hz)，7.11(d，1H，J＝7.2Hz)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.30(t，1H，J＝7.8Hz)，7.36(s，1H)，7.47(d，2H，J＝7.8Hz)，7.53(s，1H)，7.75(s，1H)，7.93(d，2H，J＝7.8Hz)，10.13(s，1H)，10.60(s，1H)，13.36(s，1H)；LC-MS533.2(MH+)。
實(shí)施例84-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺 2-(5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(19)的合成向在20ml DMF中的丙二酸二甲酯(6.24g，46.7mmol)和碳酸鉀(6.51g，47.2mmol)的混合物中加入2，4-二氟硝基苯(5.00g，30.8mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)后升溫至60℃。在攪拌1小時(shí)后，冷卻至室溫，并加入100ml1N鹽酸。用乙酸乙酯萃取混合物(80ml×2)。合并有機(jī)層，干燥并濃縮。在快速柱色譜法(硅膠，用己烷-乙酸乙酯洗脫)純化后得到所需的化合物1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，6H)，5.40(s，1H)，7.18-7.26(m，2H)，8.16(dd，1H，J1＝4.8Hz，J2＝8.8Hz)；LC-MS272.1(MH+)。
2-[2-硝基-5-{3-硝基-苯基氨基}-苯基]丙二酸二甲酯(20)的合成向溶于40ml DMSO的3-硝基-苯胺(2.08g，15.1mmol)溶液中加入NaH(60％，分散于礦物油中，0.60g，15mol)。在該溫度攪拌反應(yīng)30分鐘。之后緩慢加入溶于10ml DMSO的2-(5-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(1.36g，5.02mmol)溶液。在80℃攪拌反應(yīng)24小時(shí)，然后將其倒入150ml飽和NH4Cl溶液中。將混合物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。濾掉不溶物。合并有機(jī)層，干燥并濃縮。用快速柱色譜法(硅膠，通過己烷-乙酸乙酯洗脫)純化后得到所需的酯LC-MS390.1(MH+)。-乙酸(21)的合成將在20ml 6N鹽酸中的2-[2-硝基-5-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-丙二酸二甲酯(0.68g，1.7mmol)溶液于110℃加熱10小時(shí)。然后冷卻至室溫，并將混合物用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。合并有機(jī)層，干燥，濃縮得到[2-硝基-5-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸粗產(chǎn)物L(fēng)C-MS318.0(MH+)。-乙酸乙酯(22)的合成在0.2ml濃硫酸存在的條件下，將在20ml EtOH中的[2-硝基-5-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸(0.49g，1.5mmol)在濃縮之前回流3小時(shí)。向殘留物中加入飽和NaHCO3。將混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有機(jī)層并用Na2SO4干燥得到[2-硝基-5-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯LC-MS346.0(MH+)。-乙酸乙酯(23)的合成向在10ml甲醇中的[2-硝基-5-(3-硝基-苯基氨基)-苯基]-乙酸乙酯(0.36g，1.0mmol)溶液中加入Pd/C(10％，濕，0.1g)。將反應(yīng)置于氫氣球下，并攪拌20小時(shí)。過濾除去催化劑，去除溶劑后得到所需的化合物。LC-MS286.1(MH+)。
5-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(24)的合成將上述獲得的胺在1N鹽酸中回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用飽和Na2CO3堿化。然后將混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥并濃縮。通過快速柱色譜法(硅膠，用含0.5％NH3的乙酸乙酯-甲醇洗脫)純化殘留物后得到所需的化合物。通過HPLC(C18柱，用含0.05％TFA的CH3CN-H2O洗脫)純化一個(gè)分析樣品1HNMR(DMSO-d6)δ3.44(s，2H)，6.41(d，1H，J＝8.0Hz)，6.61(s，1H)，6.64(d，1H，J＝8.0Hz)，6.75(d，1H，J＝8.0Hz)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz)，6.99(s，1H)，7.10(t，2H，J＝8.0Hz)，7.99(bs，1H)，10.3(s，1H)；LC-MS240.1(MH+)。
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(25)的合成向溶于2ml DMF的5-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(20mg，0.083mmol)溶液中加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酸(31mg，0.1mmol)、N，N-二異丙基乙胺(54mg，0.42mmol)、EDCI(32mg，0.17mmol)和HOBt(11mg，0.083mmol)。攪拌反應(yīng)12小時(shí)并濃縮。通過HPLC純化殘留物得到所需化合物L(fēng)C-MS456.2(MH+)。
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺(26)的合成向溶于2ml乙醇的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(23mg，0.05mmol)溶液中加入1H-吡咯-2-甲醛(16mg，0.17mmol)和2滴哌啶。將反應(yīng)回流12小時(shí)，然后濃縮。HPLC純化后得到所需化合物1H NMR(DMSO-d6)δ2.44-2.52(m，2H)，2.79(s，3H)，2.98-3.10(m，2H)，3.18-3.22(m，2H)，3.38-3.42(m，2H)，3.77(s，2H)，6.32-6.36(m，1H)，6.61-6.69(m，1H)，6.81-6.82(m，2H)，6.92(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz)，7.12-71.8，(m，2H)，7.34(s，1H)，7.46(dd，2H，J1＝4.8Hz，J2＝1.6Hz)，7.48(s，2H)，7.69(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.0Hz)，8.01(s，1H)，10.09(s，1H)，10.78(s，1H)，13.39(s，1H)；LC-MS533.2(MH+)。
實(shí)施例94-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺 4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(27)的合成向溶于5mL DMF的6-(3-氨基-苯基氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(120mg，0.50mmol，按照實(shí)施例1所述方法制備)和4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酸鹽酸鹽(213mg，0.60mmol)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(437μL，2.5mmol)，然后加入HATU(191mg，0.50mmol)。在環(huán)境溫度下將混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用10％Na2S2O3水溶液和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法(CH2Cl2/CH3OH＝9∶1)純化得到所需化合物。LC-MS538.2(MH+)。
4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(28)的合成向4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺(200mg，0.372mmol)在乙醇(10mL)的混懸液中加入吡咯-2-甲醛(42mg，0.446mmol)和哌啶(74μL，0.74mmol)。將混合物在80℃加熱2小時(shí)。蒸發(fā)所有溶劑至干。粗產(chǎn)物在EtOH中重結(jié)晶得到136mg所需化合物1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.74(s，1H)，10.34(s，1H)，8.37(s，1H)，8.18-8.24(m，2H)，7.92(d，1H)；7.67(s，1H)，7.46-7.50(t，2H)，7.24-7.28(m，3H)，6.84(d，1H)，6.76(s，1H)，6.72(m，1H)，6.67(d，1H)，6.29-6.31(m，1H)，3.69(s，2H)，3.30(s，2H)，2.30-2.48(m，8H)，1.00(t，3H)；LC-MS615.3(MH+)。
實(shí)施例103-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺 2-(4-溴-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(29)的合成向混懸于16mL DMSO的NaH(60％，分散于礦物油中，972mg，24.3mol)混懸液中加入丙二酸二甲酯(2.78mL，24.3mmol)。將混合物于60℃加熱10分鐘然后在加入4-溴-1-氟-2-硝基-苯(1.0mL，8.1mmol)之前冷卻至室溫。然后在60℃加熱所得混合物3小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶液猝滅。將混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮。不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用粗產(chǎn)物。
(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯(30)的合成向混懸于10mL乙酸的2-(4-溴-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(粗產(chǎn)物，8.1mmol)混懸液中加入10mL 6N HCl。將混合物于110℃加熱過夜(約15小時(shí))。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步反應(yīng)。將粗產(chǎn)物在40mL乙醇中的溶液加入濃硫酸(3滴)，并將獲得的反應(yīng)混合物加熱回流過夜。減壓下去除溶劑。通過快速柱色譜法純化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.72-7.7(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，4.23-4.13(q，2H)，3.97(s，2H)，1.29-1.23(t，3H)。-乙酸乙酯(31)的合成向一個(gè)密封管裝入溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷的3-硝基苯酚(83mg，0.6mmol)、(4-溴-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯(180mg，0.63mmol)、碘化銅(12mg，0.06mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(23mg，0.2mmol)、Cs2CO3(400mg，1.2mmol)。將獲得的混合物于120℃攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)相，濃縮，并通過快速柱色譜(DCM/己烷＝9∶1)純化得到130mg的所需產(chǎn)物(收率為62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.97(m，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.70-7.69(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，4.14-4.09(m，2H)，3.94(s，2H)，1.23-1.18(m，3H)。LC/MS347.2(MH+)。
6-(3-氨基-苯氧基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(32)的合成向溶于5mL乙酸的[2-硝基-4-(3-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯(496mg，1.4mmol)溶液中添加48mg 10％Pd/C。將混合物在氫氣(球)下攪拌過夜。過濾去除催化劑，將溶劑蒸發(fā)至干。將粗產(chǎn)物通過柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝9∶1)純化得到120mg的所需產(chǎn)物(收率為50％)。LC/MS242.2(MH+)。
3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(33)的合成向溶于10mL DMF的6-(3-氨基-苯氧基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮(200mg，0.83mmol)和3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酸鹽酸鹽(291mg，0.89mmol)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(164μL，1mmol)，然后加入HATU(380mg，1mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋混合物，并用10％aq Na2S2O3溶液和鹽水洗滌。分離有機(jī)相，用MgSO4干燥并濃縮。粗產(chǎn)物(310mg)不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步反應(yīng)。LC/MS511.2(MH+)。
3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(34)的合成向混懸于20mL EtOH的3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[3-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺(306mg，粗產(chǎn)物，0.6mmol)的混懸液中加入吡咯-2-甲醛(69mg，0.72mmol)和哌啶(120μL，1.2mmol)。將混合物于80℃加熱2小時(shí)。將所有溶劑蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型LC/MS純化后得到200mg以TFA鹽形式存在的所需產(chǎn)物。隨后將TFA鹽轉(zhuǎn)化成HCl鹽。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.90(s，1H)，10.38(s，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.66-7.64(m，2H)，7.59-7.57(m，2H)，7.52-7.51(m，1H)，7.41-7.33(m，3H)，6.82-6.81(m，2H)，6.71(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.36-6.34(m，1H)，3.33-3.30(m，4H)，2.48-2.44(m，4H)，2.28(s，3H)。LC/MS588.2(MH+)。
通過重復(fù)上述實(shí)施例的方法，利用適宜的起始材料，得到下表1中所示的式I化合物。
表1




































活性測(cè)定測(cè)定了與母本32D細(xì)胞相比本發(fā)明化合物選擇性抑制表達(dá)BCR-Abl的32D細(xì)胞(32D-p210)的細(xì)胞增殖的能力。測(cè)試選擇性抑制這些BCR-Abl轉(zhuǎn)化的細(xì)胞增殖的化合物對(duì)于表達(dá)野生型或突變型BCR-Abl的Ba/F3細(xì)胞的抗增殖活性。
還測(cè)定了本發(fā)明化合物與母本Ba/F3細(xì)胞相比選擇性抑制表達(dá)ETV6-NTRK3(Ba/F3EN)的Ba/F3細(xì)胞的細(xì)胞增殖的能力。對(duì)于在Ba/F3細(xì)胞的表達(dá)或者Trk族成員特別是NTRK1和NTRK2的Tel融合的抗增殖活性，試驗(yàn)了選擇性抑制這些ETV6-NTRK3轉(zhuǎn)換細(xì)胞增殖的化合物。
除此之外，測(cè)定了化合物抑制Abl、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC激酶的能力。
細(xì)胞BCR-Abl依賴性增殖的抑制(高通量方法)所使用的鼠細(xì)胞系是用BCR-Abl cDNA轉(zhuǎn)化的32D造血祖細(xì)胞系(32D-p210)。這些細(xì)胞保持在補(bǔ)充有青霉素50μg/mL、鏈霉素50μg/mL和L-谷氨酸200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。未轉(zhuǎn)化的32D細(xì)胞保持在類似條件下并加有15％WEHI條件培養(yǎng)基作為IL3源。
將50μl 32D或32D-p210細(xì)胞懸浮液以每孔5000個(gè)細(xì)胞的密度涂覆到Greiner 384孔微孔板(黑色)中。在每個(gè)孔中加入50nL的試驗(yàn)化合物(1mM，在DMSO儲(chǔ)備溶液中)(STI571作為陽(yáng)性對(duì)照)。在37℃、5％CO2下將細(xì)胞培養(yǎng)72小時(shí)。在各孔中加入10μl 60％的Alamar Blue溶液(Tek診斷劑)并將細(xì)胞再培養(yǎng)24小時(shí)。使用AcquestTM系統(tǒng)(Molecular Devices)測(cè)定熒光密度(530nm處激發(fā)，580nm處發(fā)射)。
細(xì)胞BCR-Abl依賴性增殖的抑制將32D-p210細(xì)胞以每孔15000個(gè)細(xì)胞的密度涂覆到96孔TC板中。向各孔中加入50μL試驗(yàn)化合物的兩倍系列稀釋液(Cmax為40μM)(STI571作為陽(yáng)性對(duì)照)。將細(xì)胞在37℃、5％CO2下培養(yǎng)48小時(shí)后，向各孔中加入15μL的MTT(Promega)并將細(xì)胞再培養(yǎng)5小時(shí)。通過分光光度法測(cè)定570nm處的光密度并通過量效曲線確定50％抑制作用所需的化合物的濃度，即IC50值。
對(duì)細(xì)胞周期分布的影響將32D和32D-p210細(xì)胞以每孔2.5×106個(gè)細(xì)胞并存在于5mL培養(yǎng)基中的形式加入到6孔TC板中并以1或10μM的濃度加入試驗(yàn)化合物(STI571作為對(duì)照)。然后，在37℃、5％CO2下培養(yǎng)細(xì)胞24或48小時(shí)。用PBS洗滌2ml細(xì)胞懸浮液，在70％EtOH中固定1小時(shí)并用PBS/EDTA/RNase A處理30分鐘。加入碘化丙錠(Propidium iodideCf＝10μg/ml)并在FACScaliburTM系統(tǒng)(BD Biosciences)上通過流式細(xì)胞儀測(cè)定熒光強(qiáng)度。本發(fā)明試驗(yàn)化合物表明對(duì)32D-p210細(xì)胞具有細(xì)胞凋亡作用但不誘導(dǎo)32D母本細(xì)胞凋亡。
對(duì)細(xì)胞BCR-Abl自磷酸化的影響使用c-abl特異性捕獲抗體和抗磷酸酪氨酸抗體用捕獲Elisa測(cè)定BCR-Abl的自磷酸化作用。將32D-p210細(xì)胞以每孔2×105個(gè)細(xì)胞并存在于50μL培養(yǎng)基中的形式加入96孔TC板中。每孔加入50μL試驗(yàn)化合物的兩倍系列稀釋液(Cmax為10μM，STI571作為陽(yáng)性對(duì)照)。在37℃、5％CO2下培養(yǎng)細(xì)胞90分鐘。然后，細(xì)胞在冰上用150μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制劑的溶胞緩沖液(50mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，5mM EDTA，1mM EGTA和1％NP-40)處理1小時(shí)。將50μL細(xì)胞溶解產(chǎn)物加到96孔光學(xué)板中，該板事先用抗-abl特異性抗體涂覆并封閉。在4℃下培養(yǎng)該板4小時(shí)。用TBS-吐溫20緩沖液洗滌后，加入50μL堿性磷酸酶結(jié)合的抗-磷酸酪氨酸抗體并將該板在4℃下培養(yǎng)過夜。用TBS-吐溫20緩沖液洗滌后，加入90μL發(fā)光底物并用AcquestTM系統(tǒng)(Molecular Devices)定量測(cè)定發(fā)光情況。所測(cè)試的本發(fā)明化合物以劑量依賴性方式抑制表達(dá)BCR-Abl的細(xì)胞的增殖并抑制細(xì)胞BCR-Abl的自磷酸化。
對(duì)表達(dá)突變型BCR-Abl的細(xì)胞增殖的影響測(cè)試本發(fā)明化合物對(duì)表達(dá)野生型或突變型BCR-Abl的Ba/F3細(xì)胞(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的抗增殖作用，這些細(xì)胞對(duì)STI571耐受或?qū)ζ涿舾行越档?。?0、3.3、1.1和0.37μM的濃度如上所述(培養(yǎng)基中不含IL3)測(cè)試這些化合物對(duì)表達(dá)突變型-BCR-Abl的細(xì)胞和未轉(zhuǎn)化的細(xì)胞的抗增殖作用。由如上所述獲得的量效曲線確定對(duì)未轉(zhuǎn)化的細(xì)胞沒有毒性的化合物的IC50值。
FLT3和PDGFRβ使用下列的方法進(jìn)行本發(fā)明化合物對(duì)FLT3和PDGFRβ細(xì)胞活性的影響的研究。對(duì)于FLT3和PDGFRβ，分別使用Ba/F3-FLT3-ITD和Ba/F3-Tel-PDGFRβ。
測(cè)試本發(fā)明化合物抑制轉(zhuǎn)變的Ba/F3-FLT3-ITD或Ba/F3-Tel-PDGFRβ細(xì)胞增殖(取決于FLT3或PDGFRβ細(xì)胞激酶的活性)的能力。Ba/F3-FLT3-ITD或Ba/F3-Tel-PDGFRβ在懸浮液中培養(yǎng)至多達(dá)800,000細(xì)胞/mL，采用補(bǔ)充有10％胎牛血清的RPMI1640作為培養(yǎng)介質(zhì)。將50μL介質(zhì)中的細(xì)胞以每孔5000個(gè)細(xì)胞的密度分散于384-孔板中。本發(fā)明化合物于二甲基亞砜(DMSO)中溶解和稀釋。制備12個(gè)1∶3系列的DMSO稀釋液以產(chǎn)生濃度梯度的范圍在10mM到0.05μM。將細(xì)胞加到50nL的稀釋化合物中，在細(xì)胞培養(yǎng)器中培養(yǎng)48小時(shí)。將AlamarBlue(TREK DiagnosticSystems)(可用于監(jiān)測(cè)由增殖細(xì)胞產(chǎn)生的減少的情況)加入細(xì)胞，終濃度達(dá)到10％。在37℃的細(xì)胞培養(yǎng)器中再培養(yǎng)4小時(shí)后，在Analyst GT(MolecularDevices Corp.)上定量測(cè)定自減少的Alamar Blue的熒光信號(hào)(于530nm激發(fā)，于580nm發(fā)射)。通過每一化合物于12個(gè)濃度的抑制百分比的線性回歸分析計(jì)算IC50值。
細(xì)胞的ETV6-NTRK3依賴性增殖的抑制(高通量方法)所用的鼠細(xì)胞系是用ETV6-NTRK3 cDNA(Ba/F3 EN)轉(zhuǎn)換的Ba/F3定向造血干細(xì)胞。將這些細(xì)胞維持在補(bǔ)充有青霉素50μg/mL、鏈霉素50μg/mL和L-谷酰胺200mM的RPMI/10％胎牛血清(RPMI/FCS)中。未轉(zhuǎn)換的Ba/F3細(xì)胞被類似地維持，加入作為IL3來源的10％WEHI條件介質(zhì)。
在Greiner 384孔微板(黑)中以2000細(xì)胞每孔的密度接種50μl的Ba/F3或Ba/F3 EN細(xì)胞混懸液。在每一個(gè)孔中加入50nl的受試化合物(1mM在DMSO儲(chǔ)備溶液中)。在37℃、5％CO2下將細(xì)胞培養(yǎng)72小時(shí)。在每個(gè)孔中加入10μl的60％Alamar藍(lán)溶液(Tek diagnostics)，并將細(xì)胞另外培養(yǎng)24小時(shí)。使用AcquestTMsystem(Molecular Devices)對(duì)熒光強(qiáng)度進(jìn)行定量(激發(fā)530nm，發(fā)射580nm)。
細(xì)胞的ETV6-NTRK3依賴性增殖的抑制將包含在90μL介質(zhì)中的Ba/F3EN細(xì)胞以10,000細(xì)胞每孔接種于96孔TC板中。將10μL三倍系列稀釋的受試化合物(Cmax為10μM)加入到每一個(gè)孔中(包括STI571作為陽(yáng)性對(duì)照)。在37℃、5％CO2下將細(xì)胞培養(yǎng)72小時(shí)后，每一個(gè)孔中加入15μL的MTT(Promega)，并將細(xì)胞另外培養(yǎng)5小時(shí)。使用分光光度法對(duì)570nm處的光密度進(jìn)行測(cè)定，且從劑量反應(yīng)曲線確定IC50值，即50％抑制時(shí)所需的化合物濃度。
例如，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例1)對(duì)于TrkB和TrkC的IC50值分別為8.2nM和16.7nM。而N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物56)，對(duì)于TrkB和TrkC的IC50值分別為29.8nM和33.8nM。
對(duì)細(xì)胞增殖的影響試驗(yàn)了本發(fā)明化合物對(duì)表達(dá)ETV6-NTRK3或ETV6-NTRK1、ETV6-NTRK2、Bcr-Abl、FLT3、FGFR3、NPM-Alk、FIG-Ros和Rorl的Ba/F3細(xì)胞的抗增殖作用。如上所述在384孔板中用3倍系列稀釋的這些化合物試驗(yàn)對(duì)不同的細(xì)胞系和對(duì)未轉(zhuǎn)換的細(xì)胞的抗增殖作用(介質(zhì)不含IL3)。如上所述從獲得的劑量反應(yīng)曲線中確定不同細(xì)胞系化合物的IC50值。Upstate Kinase ProfilerTM-放射-酶學(xué)過濾器結(jié)合測(cè)定法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物抑制各種激酶(激酶的部分非限定性例子包括Abl、Aurora、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC)的能力。按照該通用方法以10μM的最終濃度一式兩份地測(cè)試化合物。需要注意的是激酶緩沖液組合物和底物隨“Upstate Kinase ProfilerTM”中激酶的不同而進(jìn)行變化。在置于冰上的eppendorf中混合激酶緩沖液(2.5μL，10倍濃度，需要時(shí)含有MnCl2)、活性激酶(0.001-0.01單位；2.5μL)、存在于激酶緩沖液中的特異性或多聚(Glu4-Tyr)肽(5-500μM或0.01mg/ml)以及激酶緩沖液(50μM；5μl)。加入Mg/ATP混合物(10μL；67.5(或33.75)mM MgCl2、450(或225)μM ATP和1μCi/μl[γ-32P]-ATP(3000Ci/mmol))并在約30℃下將反應(yīng)產(chǎn)物保溫約10分鐘。將反應(yīng)混合物(20μl)點(diǎn)在2cm×2cm P81(磷酸纖維素，用于帶正電的肽底物)或Whatman No.1(用于多聚(Glu4-Tyr)肽底物)方形紙上。用0.75％磷酸洗滌該方形紙4次，每次5分鐘，然后用丙酮洗滌一次，洗滌5分鐘。將該方形紙轉(zhuǎn)移到閃爍管中，加入5ml閃爍混合液并用Beckman閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定摻入肽底物中的32P(cpm)。計(jì)算每個(gè)反應(yīng)的抑制百分?jǐn)?shù)。
游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物顯示出有價(jià)值的藥理特性，例如，如本申請(qǐng)?bào)w外試驗(yàn)所示。例如，式I化合物對(duì)下列激酶Abl、Bcr-Abl、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC的至少一種的IC50優(yōu)選在1×10-10到1×10-5M的范圍內(nèi)，優(yōu)選小于150nM。例如，3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺(實(shí)施例1)對(duì)于TrkB、Aurora-A、c-RAF和cSRC的IC50分別為14nM、15nM、116nM和53nM。
在10μM濃度下，式I化合物對(duì)Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC激酶中的一種或多種的抑制百分?jǐn)?shù)大于50％，優(yōu)選大于約70％。
可以理解的是，本文所述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅僅是出于舉例說明的目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以據(jù)此進(jìn)行各種修飾或改變，并且這些修飾和改變均包括在本申請(qǐng)的精神和范圍內(nèi)以及所附權(quán)利要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。本文中引證的所有公開出版物、專利和專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容均引入本文作為參考用于所有目的。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用鹽、水合物、溶劑化物和異構(gòu)體 其中U、V和W獨(dú)立地選自CR5和N；其中R5選自氫和C1-6烷基；Q選自NR5、NNR5、NO和CR5；其中R5選自氫和C1-6烷基；L1選自-NR5C(O)-、-NR5C(O)NR5-、-C(O)NR5-、-NR5-和C5-C10雜芳基；其中R5選自氫和C1-6烷基；L2選自鍵、-O-、-NR5C(O)-、-NR5C(O)NR5-、-C(O)NR5-和-NR5-；其中R5選自氫和C1-6烷基；n選自0和1；m選自0、1、2、3和4；R1選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基；其中R1的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-12環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-8雜環(huán)烷基-C0-4烷基的基團(tuán)所取代；其中任何烷基基團(tuán)的亞甲基可任選地被氧替換；其中R1的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基可任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基和羥基取代的C1-6烷基的基團(tuán)所取代；R2選自鹵素、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷氧基、C6-10芳基-C0-4烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基、C3-12環(huán)烷基-C0-4烷基和C3-8雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中R2的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基和鹵素取代的C1-6烷氧基的基團(tuán)所取代；R3選自氫和C1-6烷基；且R4選自氫、-XR6、-XNR5XR6、-XOXR6和-XNR5XNR5R6；其中各X獨(dú)立地選自鍵和C1-4亞烷基；其中X的任何亞烷基可任選地被羥基取代；R5選自氫和C1-6烷基；R6選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基；其中R6的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基、羥基、氰基、-NR5S(O)0-2R5、-S(O)0-2NR5R5、-NR5S(O)0-2NR5R5、-C(O)NR5XNR5R5、-XNR5XNR5R5、-C(O)R7、-C(O)NR5XOR5、-C(O)NR5R5、-C(O)NR5R7、-C(O)NR5XR7和-XC(O)OR5的基團(tuán)所取代；其中各X獨(dú)立地選自鍵和C1-4亞烷基；其中X的任何亞烷基可任選地用羥基取代；其中各R5獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；且R7選自C5-10雜芳基-C0-4烷基和C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基；其中R7的任何雜芳基或雜環(huán)烷基任選地被選自二乙基氨基-乙基、二甲基-氨基、氨基、C1-6烷基、嘧啶基、吡嗪基、鹵素取代的C1-6烷基和-C(O)OR5的基團(tuán)取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中W是CH；L1選自-NR5C(O)-、-C(O)NR5-和C5-10雜芳基；其中R5選自氫和C1-6烷基；L2選自鍵、-O-、-NR5C(O)-、-NR5C(O)NR5-、-C(O)NR5-和-NR5-；其中R5選自氫和C1-6烷基；n選自0和1；m選自0、1、2和3；R1選自C6-10芳基和C5-10雜芳基；其中任何的芳基或雜芳基任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-6烷基、鹵素取代的C1-6烷基、C5-10雜芳基-C0-4烷基和C3-8雜環(huán)烷基-C0-4烷基的基團(tuán)所取代；其中任何烷基基團(tuán)的亞甲基可任選地被氧替換；其中R1的任何雜芳基或雜環(huán)烷基取代基可任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自C1-6烷基和羥基取代的C1-6烷基的基團(tuán)所取代；R2選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素取代的C1-6烷基和任選地被1至3個(gè)C1-6烷基基團(tuán)取代的C3-8雜環(huán)烷基-C0-4烷基；R3選自氫和C1-6烷基；且R4選自氫、-XR6、-XNR5XR6、-XOXR6和-XNR5XNR5R6；其中各X獨(dú)立地選自鍵和C1-4亞烷基；其中X的任何亞烷基可任選地被羥基取代；R6選自C6-10芳基、C5-10雜芳基、C3-12環(huán)烷基和C3-8雜環(huán)烷基；其中R6的任何雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、氰基、-C(O)NR5R5、-C(O)NR5XNR5R5、-XNR5XNR5R5、-C(O)R7、-C(O)NR5XOR5、-S(O)0-2NR5R5、-C(O)NR5XR7和-XC(O)OR5的基團(tuán)所取代；其中各X獨(dú)立地選自鍵和C1-4亞烷基；其中X的任何亞烷基可任選地被羥基取代；其中各R5獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基；且R7是任選地用選自用二甲基氨基、嘧啶基、吡嗪基、二乙基氨基-乙基、氨基和甲基的基團(tuán)取代的C3-10雜環(huán)烷基-C0-4烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中L1選自-NHC(O)-、-C(O)NH-和[1，2，4]二唑；L2選自鍵、-O-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)NH-和-NH-；n選自0和1；且m選自0、1和2。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1選自苯基、吲哚基和吡唑基；其中任何苯基、吲哚基或吡唑基任選地被一至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、甲基、三氟甲基、叔丁基、嗎啉代、哌嗪基、哌嗪基-氧、哌嗪基-甲基、哌啶基、哌啶基-氧和咪唑基的基團(tuán)取代；其中R1的任何雜芳基或雜環(huán)烷基取代基可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自甲基、乙基、羥基和羥基-乙基的基團(tuán)取代。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2選自甲基、甲氧基、三氟甲基和任選地被被甲基取代的咪唑基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R4選自氫、-XR6、-XNR5XR6、-XOXR6和-XNR5XNR5R6；其中各X獨(dú)立地選自鍵和C1-4亞烷基；其中X的任何亞烷基可任選地用羥基取代；R6為吡咯基、咪唑基、吲哚基、呋喃基、苯基、噻唑基、吡啶基和環(huán)戊基；其中各R6可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自甲基、乙基、羥基、氰基、-C(O)NR5R5、-C(O)NR5XNR5R5、-XNR5XNR5R5、-C(O)R7、-C(O)NR5XOR5、-S(O)0-2NR5R5、-C(O)NR5XR7和-XC(O)OR5的基團(tuán)取代；其中各X獨(dú)立地選自鍵和C1-4亞烷基；其中X的任何亞烷基可任選地被羥基取代；其中各R5獨(dú)立地選自氫、甲基和乙基；且R7選自哌嗪基、吡咯烷基和嗎啉代；其中各R7任選地被選自二甲基氨基、嘧啶基、吡嗪基、二乙基氨基-乙基、氨基和甲基的基團(tuán)所取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，選自3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-苯甲酰胺；5-(6-苯甲?；被?2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；6-(3-氨基-苯基氨基)-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-苯甲?；被?2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；5-(6-苯甲?；被?2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；5-(6-苯甲?；被?2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-{2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-基}-丙酸；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；N-[3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；3-(2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-基)-丙酸；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[2-氧代-3-(1H-[吡咯-2-基亞甲基]-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；3-{2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-基}-丙酸；5-{6-[3-(3-苯甲?；被?苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-(3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-苯甲?；被?苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-[6-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基}-脲基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基]-脲基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-苯甲酰胺；5-{6-[3-(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-脲基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-(4-甲基-3-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-脲基}-苯基)-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基}-酰胺；3-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲?；?-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲酰基氨基-苯基)-酰胺；3-[3，5-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲?；?-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(3-苯甲?；被?苯基)-酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基)-酰胺；2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸{2-甲基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基}-酰胺；3-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基甲?；?-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基)-酰胺；3-[3，5-二甲基-4-(2-[吡咯烷-1-基-乙基氨基甲?；鵠-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-甲酸(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基)-酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；5-[6-(3-苯甲?；被?苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲?；被?苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲?；被?苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲?；被?苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；5-[6-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；5-[6-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[6-(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯基氨基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；5-[7-(3-苯甲?；被?苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[7-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(7-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(7-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(7-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；5-[7-(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[7-(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；5-[7-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；5-(3-氨基-苯基氨基)-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-[5-(3-苯甲酰基氨基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[5-(3-苯甲?；被?苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-苯基}-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲酰胺；5-[5-(5-苯甲?；被?2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；5-[5-(5-苯甲酰基氨基-2-甲基-苯基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[6-氧代-5-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-6，7-二氫-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸；3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(1-甲基-哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(l-甲基-哌啶-4-基氧)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；4-嗎啉-4-基-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(5-甲基-2H-吡唑-3-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；5-(6-{3-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸；N-{3-[3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(1H-吲哚-3-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(3-呋喃-3-基亞甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-{3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(1H-吲哚-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；4-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；3-(4-甲基-咪唑-1-基)-N-(3-{3-[(4-甲基氨磺酰-苯基氨基)-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2，3-二羥基-丙基)-酰胺；N-[3-(3-{4-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-1H-吡咯-2-基亞甲基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸；N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-(3-{2-氧代-3-[(4-氨磺酰-苯基)-亞肼基]-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基}-苯基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-甲氧基-5-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-5-甲氧基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-羥基-哌啶-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-(4-羥基-哌啶-1-基)-N-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-(6-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯甲?；被鵠-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；3-甲基-N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺；N-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-{3-[3-(4-氰基-1H-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯基氨基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺；2，4-二甲基-5-(6-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸甲基-(3-甲基氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；N-(3-{3-[4-(3-二甲氨基-吡咯烷-l-羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-[3-(3-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸甲基-(3-甲基氨基-丙基)-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸乙氧基-酰胺；2，4-二甲基-5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；N-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；5-{2-氧代-6-[3-(3-三氟甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；N-[3-(3-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吡咯-2-基亞甲基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；3-甲基-N-(3-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-苯甲酰胺；5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺；N-[3-(3-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-1H-吡咯-2-基亞甲基}-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧)-苯基]-3-甲基-苯甲酰胺；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(3-{3-[3，5-二甲基-4-(2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪基-4-羰基)-1H-吡咯-2-基亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氧}-苯基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；2，4-二甲基-5-{6-[3-(3-甲基-苯甲?；被?-苯氧基]-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基}-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-甲基-酰胺；N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基氨基]-苯甲酰胺；4-三氟甲基-1H-吲哚-6-甲酸{3-甲氧基-5-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基}-酰胺；N-[3-(3-芐基氧亞氨基-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基)-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基氧]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺；5-(6-苯甲?；被?2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；和3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-6-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯基氨基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮。
8.藥物組合物，其包含與可藥用賦形劑組合的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.治療動(dòng)物疾病的方法，其中抑制激酶活性可預(yù)防、抑制或改善疾病的病理和/或癥狀，該方法包括給動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求8的方法，其中的激酶選自Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rskl、SGK、TrkA、TrkB和TrkC。
11.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療動(dòng)物疾病的藥物中的用途，其中Abl、Bcr-Abl、cSrc、TPR-Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c-kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKCα、Raf、ROCK-II、Rsk1、SGK、TrkA、TrkB和/或TrkC的激酶活性對(duì)該疾病的病理和/或癥狀起作用。
全文摘要
本發(fā)明提供一類新的化合物、含有這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物來治療或預(yù)防與激酶活性異?；蚴д{(diào)有關(guān)的疾病或障礙，特別是與Abl、Bcr－Abl、cSrc、TPR－Met、Tie2、MET、FGFR3、Aurora、Axl、Bmx、BTK、c－kit、CHK2、Flt3、MST2、p70S6K、PDGFR、PKB、PKC、Raf、ROCK－II、Rsk1、SGK、TrkA、TrkB和TrkC激酶異常激活有關(guān)的疾病或障礙的方法。
文檔編號(hào)C07D403/14GK101056632SQ200580038332
公開日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2005年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月9日
發(fā)明者Y·萬, Y·米, 范毅, 成岱, 劉異, N·S·格雷, P·A·阿爾博格 申請(qǐng)人:Irm責(zé)任有限公司