專利名稱:抑制hiv的雙環(huán)嘧啶衍生物的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及下式化合物
其N-氧化物;可藥用加成鹽;季胺或立體化學異構(gòu)形式,其中-a1=a2-a3=a4-代表下式的二價基團 -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH-(a-2); -N=CH-N=CH- (a-3); -N=CH-CH=N- (a-4); -N=N-CH=CH- (a-5); -b1=b2-b3=b4-代表下式的二價基團 -CH=CH-CH=CH- (b-1); -N=CH-CH=CH-(b-2); -N=CH-N=CH- (b-3); -N=CH-CH=N- (b-4); -N=N-CH=CH- (b-5); n是0、1、2、3并且在-a1=a2-a3=a4-是(a-1)的情況下,則n也可以是4; m是0、1、2、3并且在-b1=b2-b3=b4-是(b-1)的情況下,則m也可以是4; -A-B-代表下式的二價基團 -CR5=N- (c-1); -N=N-(c-2); -CH2-CH2- (c-3); -CS-NH- (c-4); -CO-NH- (c-5); -CH=CH- (c-6); R1是氫;芳基;甲?;?;C1-6烷基羰基;C1-6烷基;C1-6烷氧基羰基;被甲?;1-6烷基羰基或被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基; 每個R2獨立地是羥基;鹵素;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C1-6烷基;C3-7環(huán)烷基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6烯基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6炔基;C1-6烷氧基羰基;羧基;氰基;硝基;氨基;一或二(C1-6烷基)氨基;多鹵甲基;多鹵甲硫基;-S(=O)pR6;-NH-S(=O)pR6;-C(=O)R6;-NHC(=O)H;-C(=O)NHNH2;NHC(=O)R6;C(=NH)R6; R2a是氰基;氨基羰基;氨基;C1-6烷基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基可以任選被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基;被羥基取代并且被選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個、兩個、三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6烯基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7或-X-R7; R3是氰基;氨基羰基;氨基;C1-6烷基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基可以任選被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6烯基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7和-X-R7; X是-NR1-、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)p-; 每個R4獨立地是鹵素;羥基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C1-6烷基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6烯基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6炔基;C3-7環(huán)烷基;C1-6烷氧基;氰基;硝基;多鹵C1-6烷基;多鹵C1-6烷氧基;氨基羰基;一或二(C1-4烷基)氨基羰基;C1-6烷氧基羰基;C1-6烷基羰基;甲?;?;氨基;一或二(C1-4烷基)氨基或R7; Q是氫、C1-6烷基、鹵素、多鹵C1-6烷基或-NR9R10; R5是氫、C1-6烷基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基; R6是C1-4烷基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基或多鹵C1-4烷基; R7是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán),或者單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán),其中每一所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)可以任選被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?;1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基、多鹵C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(=N-O-R8)、R7a、-X-R7a和R7a-C1-4烷基; R7a是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán),或者單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán),其中每一所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)可以任選被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基、多鹵C1-6烷氧基、氨基羰基和-CH(=N-O-R8); R8是氫、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基; R9和R10各自獨立地是氫;羥基;C1-6烷基;C1-6烷氧基;C1-6烷基羰基;C1-6烷氧基羰基;氨基;一或二(C1-6烷基)氨基;一或二(C1-6烷基)氨基羰基;-CH(=NR11)或R7,每一前述C1-6烷基可以任選且各自獨立地被一個或兩個各自獨立地選自下列的取代基取代羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、一和二(C1-4烷基)氨基、多鹵甲基、多鹵甲氧基、多鹵甲硫基、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6、R7;或者 R9和R10可以共同形成下式二價或三價基團 -CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2) -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3) -CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4) -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5) -CH2-CH=CH-CH2- (d-6) =CH-CH=CH-CH=CH- (d-7) R11是氰基;任選被C1-4烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基取代的C1-4烷基;C1-4烷基羰基;C1-4烷氧基羰基;氨基羰基;一或二(C1-4烷基)氨基羰基; R12是氫或C1-4烷基; R13和R14各自獨立地是任選被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基; R15是被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基; R16是任選被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基,或R7; 每個p是1或2; 每個芳基是苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基、多鹵C1-6烷氧基、氨基羰基、基團Het和-X-Het; Het是吡啶基、噻吩基、呋喃基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、二唑基喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基;所述基團各自可以任選被一個或兩個C1-4烷基取代。
本發(fā)明還涉及化合物在制備用于治療或預防HIV感染藥物方面的應用,其中所述化合物屬于具有式(I)的化合物的組或本文定義的化合物的任何亞組。
如前文或后文所用,作為基團或基團的部分的C1-4烷基定義為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基,例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基;作為基團或基團的部分的C1-6烷基定義為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基,例如C1-4烷基定義的基團和戊基、己基、2-甲基丁基等;C1-2烷基定義為甲基和乙基;作為基團或基團的部分的C2-6烷基定義為具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等;C3-7環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基;C2-6烯基定義為具有2-6個碳原子的含有雙鍵的直鏈和支鏈烴基,例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等;C2-6炔基定義為具有2-6個碳原子的含有三鍵的直鏈和支鏈烴基,例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。C2-6烯基和C2-6炔基中優(yōu)選的是具有2-4個碳原子的不飽和類似物,即,分別是C2-4烯基和C2-4炔基。連接在雜原子上的任何C2-6烯基或任何C2-6炔基是通過飽和碳原子與所述雜原子連接的。
在許多實例中,基團C1-6烷基(alkynyl)、C2-6烯基、C2-6炔基可以被一個、兩個或三個取代基取代。所述基團優(yōu)選被最多2個取代基取代,更優(yōu)選被一個取代基取代。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和碳環(huán)代表由1、2或3個環(huán)構(gòu)成的環(huán)系統(tǒng),所述環(huán)系統(tǒng)僅由碳原子組成,并且所述環(huán)系統(tǒng)僅含有單鍵;單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和碳環(huán)代表由1、2或3個環(huán)構(gòu)成的環(huán)系統(tǒng),所述環(huán)系統(tǒng)僅由碳原子組成,并且含有至少一個雙鍵,條件是該環(huán)系統(tǒng)不是芳族環(huán)系統(tǒng);單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族碳環(huán)代表由1、2或3個環(huán)構(gòu)成的芳族環(huán)系統(tǒng),所述環(huán)系統(tǒng)僅由碳原子構(gòu)成;術語芳族對于本領域的技術人員是眾所周知的,并且表示4n+2個電子的環(huán)狀共軛系統(tǒng),即具有6、10、14個等π電子(休克爾規(guī)則);單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和雜環(huán)代表由1、2或3個環(huán)構(gòu)成的環(huán)系統(tǒng),并且包含至少一個選自O、N或S的雜原子,所述環(huán)系統(tǒng)僅含有單鍵;單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和雜環(huán)代表由1、2或3個環(huán)構(gòu)成的環(huán)系統(tǒng),并且包含至少一個選自O、N或S的雜原子,和至少一個雙鍵,條件是該環(huán)系統(tǒng)不是芳族環(huán)系統(tǒng);單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)代表由1、2或3個環(huán)構(gòu)成的芳族環(huán)系統(tǒng),并且包含至少一個選自O、N或S的雜原子。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和碳環(huán)的具體實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[4,2,0]辛烷基、環(huán)壬烷基、環(huán)癸烷基、十氫萘基、十四氫蒽基等。優(yōu)選的是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基;更優(yōu)選的是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和碳環(huán)的具體實例是環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、二環(huán)[4,2,0]辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基、八氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、1,2,3,4,4a,9,9a,10-八氫蒽基等。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族碳環(huán)的具體實例是苯基、萘基、蒽基。優(yōu)選是苯基。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和雜環(huán)的具體實例是四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、二氫唑基、異噻唑烷基、異唑烷基、二唑烷基、噻唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氫嘧啶基、六氫吡嗪基、二烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、十氫喹啉基、八氫吲哚基等。優(yōu)選的是四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、噻唑烷基、二氫唑基、三唑烷基、哌啶基、二烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基。特別優(yōu)選的是四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、哌啶基、二烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和雜環(huán)的具體實例是吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫-1,4-苯并二烯基、二氫吲哚基等。優(yōu)選的是吡咯啉基、咪唑啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫吲哚基。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)的具體實例是氮雜環(huán)丁二烯基、oxetylidenyl、吡咯基、呋喃、噻吩基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹嗪基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1,5-二氮雜萘基(naphthiridinyl)、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、異唑并吡啶基、唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、異唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、異唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、異噻唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、異唑并噠嗪基、唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二唑并噠嗪基、噻二唑并噠嗪基、三唑并噠嗪基、咪唑并唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、異唑并三嗪基、異噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基等。
優(yōu)選的芳族雜環(huán)是單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)。有意義的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)是吡咯基、呋喃、噻吩基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、異唑并吡啶基、唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、異唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、異唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩嗪基等。
特別有意義的芳族雜環(huán)是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2,3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基等。
如前文所用,術語(=O)當連接在碳原子上時形成羰基部分,當連接在硫原子上時形成亞砜部分,當兩個所述術語連接在一個硫原子上時形成磺酰基部分。
術語羧基、羧基或羥基羰基是指基團-COOH。
術語鹵泛指氟、氯、溴和碘。如前文和后文所用,作為基團或基團的部分的多鹵甲基定義為一個或多個鹵素取代的甲基,特別是被一個或多個氟原子取代的甲基,例如二氟甲基或三氟甲基;作為基團或基團的部分的多鹵C1-4烷基或多鹵C1-6烷基定義為一個或多個鹵素取代的C1-4烷基或C1-6烷基,例如,以鹵甲基、1,1-二氟-乙基定義的基團等。在一個以上鹵原子連接在烷基上的情況下,在多鹵甲基、多鹵C1-4烷基或多鹵C1-6烷基的定義之內(nèi),其可以是相同或不同的。
無論在式(I)化合物的定義中出現(xiàn)還是在本文定義的任何亞組中出現(xiàn),每個芳基獨立地如上文式(I)化合物的定義中所定義,或者每個芳基可以具有下文定義的任何含義。
R7或R7a的定義中的術語雜環(huán)意指包括雜環(huán)的所有可能的異構(gòu)形式,例如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
R7或R7a的定義中的碳環(huán)或雜環(huán),如果沒有另外指明,可以通過適宜的任何環(huán)碳原子或雜原子連接到式(I)分子的剩余部分上。因此,例如,當雜環(huán)是咪唑基時,其可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等,或者當碳環(huán)是萘基時,其可以是1-萘基、2-萘基等。
當任何變量(例如R7)在任何組成中出現(xiàn)一次以上時,該變量的每一次定義都是獨立的。
本文基團定義中的任何限制意指適用于式(I)化合物的組以及本文所定義或所提到的任何亞組。
由取代基劃入環(huán)系統(tǒng)的線條表示該鍵可以連接在任何適宜的環(huán)原子上。
對于治療使用,式(I)化合物的鹽是其中平衡離子是可藥用的鹽。然而,非可藥用的酸或堿的鹽也可以例如用于可藥用化合物的制備或純化中。所有的鹽,無論是可藥用的還是非可藥用的,都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
上文所提到的可藥用加成鹽意指包括式(I)化合物能夠形成的治療活性的無毒的酸加成鹽的形式。后者可以通過用適宜的酸處理其堿的形式方便地獲得,所述適宜的酸例如,無機酸例如氫鹵酸例如鹽酸、氫溴酸等,硫酸,硝酸,磷酸等;或者有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。相反,通過用強堿處理可以將鹽的形式轉(zhuǎn)化為游離堿的形式。
通過用適宜的有機和無機堿處理,可以將含有酸質(zhì)子的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其治療活性的無毒性的金屬或胺加成鹽的形式。適宜的堿鹽的形式包括,例如,銨鹽,堿金屬和堿土金屬鹽,例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等,與有機堿例如伯、仲和叔脂族和芳香胺例如甲基胺、乙基胺、丙基胺、異丙基胺、四個丁基胺異構(gòu)體、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二異丙基胺、二-正丁基胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹啉、芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、海巴明(hydrabamine)形成的鹽,和與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。相反,通過用酸處理,可以將鹽的形式轉(zhuǎn)化為游離酸的形式。術語加成鹽還包括式(I)化合物能夠形成的水合物和溶劑合物形式(solvent addition form)。這樣形式的實例是例如水合物、醇化物等。
如前文所用,術語“季胺”定義為式(I)化合物能夠通過式(I)化合物的堿性氮與適宜的季銨化劑反應形成的季銨鹽,所述季銨化劑例如任選取代了的烷基鹵、芳基鹵或芳基烷基鹵,例如甲基碘或芐基碘。也可以使用其它具有良好離去基團的反應物例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對甲苯磺酸烷基酯。季胺具有正電荷氮??伤幱闷胶怆x子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根??梢允褂秒x子交換樹脂引入選擇的平衡離子。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式是指包括其中一個或幾個叔氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的式(I)化合物。
應當理解,某些式(I)化合物及其N-氧化物、加成鹽、季胺及立體化學異構(gòu)形式可含有一個或多個手性中心而以立體化學異構(gòu)形式存在。
如前文所用,術語“立體化學異構(gòu)形式”定義為式(I)化合物及其N-氧化物、加成鹽、季胺或生理功能衍生物可以具有的全部可能的立體異構(gòu)形式。除非另外提及或指明,化合物的化學名稱表示所有可能的立體化學異構(gòu)形式的混合物,所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體,以及基本上不含式(I)化合物及其N-氧化物、鹽、溶劑化物或季胺的每個單獨的異構(gòu)形式,即伴隨小于10%、優(yōu)選小于5%、特別是小于2%而最優(yōu)選小于1%的其它異構(gòu)體。因此,當式(I)化合物是例如指定為(E)時,此意指該化合物基本上不含(Z)異構(gòu)體。特別是,立體結(jié)構(gòu)(stereogenic)中心可以具有R-或S-構(gòu)型;二價環(huán)狀(部分)飽和基團上的取代基可以具有順式-或反式-構(gòu)型。包含雙鍵的化物可以在所述雙鍵上具有E(entgegen)或Z(zusammen)-立體化學。術語順式、反式、R、S、E和Z對于本領域技術人員是眾所周知的。式(I)化合物的立體化學異構(gòu)形式意欲包含于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
某些式(I)化合物也可以其互變異構(gòu)體形式存在。這樣的形式雖然沒有在上式中明確指明,但亦包含于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
無論下文何時使用,術語“式(I)化合物”意指還包括其N-氧化物、其鹽、其季胺及其立體化學異構(gòu)形式。特別有意義的是立體化學純的式(I)化合物。
式(I)化合物的具體亞組是本文定義的其為非鹽形式、鹽、N-氧化物形式和立體化學異構(gòu)形式的式(I)化合物的任何亞組。其中特別有意義的是非鹽形式、鹽和立體化學異構(gòu)形式。如本文所用,術語“非鹽形式”是指不是鹽的化合物形式,其在多數(shù)情況下是游離堿形式。
應當理解,本文定義的式(I)化合物的任何亞組,意指包括該化合物的任何前藥、N-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡合物和立體化學異構(gòu)形式。
前文或后文無論何時提及的取代基可以各自獨立地選自許多定義的清單,例如對于R9和R10,所有可能的組合都是設計其為化學可能的或?qū)е禄瘜W穩(wěn)定的分子。
下文定義了式(I)化合物的若干亞組。形成本發(fā)明公開的部分的式(I)化合物另外的亞組可以包含用于規(guī)定下文定義的亞組的所述任何定義的置換。
有意義的是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中化合物不是2-對甲苯氨基-6-甲基-9-對甲苯甲酰-嘌呤和2-對乙氧苯胺基-6-甲基-9-對乙氧苯基嘌呤。
有意義的是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中R2a不是甲基或乙氧基;或者其中R2a不是C1-2烷基或C1-2烷氧基;R2a不是C1-4烷基或C1-4烷氧基;或者其中R2a不是C1-6烷基或C1-6烷氧基。還有意義的是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中R3不是甲基或乙氧基;或者其中R3不是C1-2烷基或C1-2烷氧基;R2a不是C1-4烷基或C1-4烷氧基;或者其中R3不是C1-6烷基或C1-6烷氧基。還有意義的是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中R2a和R3不是甲基或乙氧基;或者其中R2a和R3不是C1-2烷基或C1-2烷氧基;或者其中R2a和R3不是C1-4烷氧基或C1-4烷氧基;或者其中R2a和R3不是C1-6烷基或C1-6烷氧基。
式(I)化合物的特定亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中-a1=a2-a3=a4-是-CH=CH-CH=CH-(a-1)。
式(I)化合物的另外的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中-b1=b2-b3=b4-是-CH=CH-CH=CH-(b-1)。
式(I)化合物的另外的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中(a)n是0、1、2、3;或者其中(b)n是0、1或2;或者(c)n是0。
式(I)化合物的其它亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中(a)m是0、1、2、3;或者其中(b)m是0、1或2;或者(c)m is 2。
式(I)化合物的還另外的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)R1是氫;甲?;?;C1-6烷基羰基;C1-6烷基;C1-6烷氧基羰基;或 (b)R1是氫;C1-6烷基;或 (c)R1是氫。
式(I)化合物的還另外的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)R2是羥基;鹵素;任選被一個選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C1-6烷基;C3-7環(huán)烷基;任選被一個選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6烯基;任選被一個選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6炔基;C1-6烷氧基羰基;羧基;氰基;硝基;氨基;一或二(C1-6烷基)氨基;多鹵甲基;多鹵甲硫基;-S(=O)pR6;-NH-S(=O)pR6;-C(=O)R6;-NHC(=O)H;-C(=O)NHNH2;NHC(=O)R6;C(=NH)R6; (b)R2是羥基;鹵素;任選被一個選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6烯基;任選被一個選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6炔基;C1-6烷氧基羰基;羧基;氰基;硝基;氨基;一或二(C1-6烷基)氨基;三氟甲基; (c)R2是鹵素、任選被氰基取代的C1-6烷基、任選被氰基取代的C2-6烯基、任選被氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基; (d)R2是鹵素、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被氰基取代的C1-6烷基或被氰基取代的C2-6烯基; (e)R2是鹵素、氰基、氨基羰基、被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基; (f)R2是氰基、氨基羰基;或(g)R2是氰基。
式(I)化合物的還另外的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)R2a是氰基;氨基羰基;氨基;C1-6烷基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基可以任選被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的一個取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R1、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6烯基;被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7或-X-R7; (b)R2a是氰基;氨基羰基;氨基;C1-6烷基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基可以任選被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C2-6烯基;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C2-6炔基; (c)R2a是鹵素、氰基、氨基羰基、任選被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (d)R2a是鹵素、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (e)R2a是氰基、氨基羰基、被氰基取代的C1-6烷基或被氰基取代的C2-6烯基; (f)R2a是氰基、氨基羰基、被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基; (g)R2a是氰基、被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基;或 (h)R2a是氰基。
式(I)化合物的還其它的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)-A-B-代表下式二價基團 -CR5=N-(c-1); -N=N- (c-2); -CH2-CH2- (c-3); -CH=CH- (c-6); (b)-A-B-代表下式的二價基團 -CR5=N-(c-1); (c)-A-B-代表下式二價基團 -N=N- (c-2); (d)-A-B-代表下式二價基團 -CH2-CH2- (c-3); (e)-A-B-代表下式二價基團 -CS-NH- (c-4); (f)-A-B-代表下式二價基團 -CO-NH- (c-5); (g)-A-B-代表下式二價基團 -CH=CH- (c-6); (h)-A-B-代表式-CH=N-的二價基團。
式(I)化合物的還其它的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)R3是氰基;氨基羰基;氨基;C1-6烷基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基可以任選被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6烯基;被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7或-X-R7; (b)R3是氰基;氨基羰基;氨基;C1-6烷基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基可以任選被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C2-6烯基;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C2-6炔基; (c)R3是鹵素、氰基、氨基羰基、任選被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (d)R3是鹵素、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基被或者氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (e)R3是氰基、被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基; (f)R3是被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基; (g)R3是被氰基取代的C2-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基; (h)R3是被氰基取代的C2-4烯基; (i)R3是被氰基取代的乙烯基; (j)R3是(E)-2-氰基乙烯基。
式(I)化合物的還另外的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)R4是鹵素;羥基;任選被一個選自鹵素、氰基或-C(=O)R6的取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基或-C(=O)R6的取代基取代的C2-6烯基;任選被一個選自鹵素、氰基或-C(=O)R6的取代基取代的C2-6炔基;C3-7環(huán)烷基;C1-6烷氧基;氰基;硝基;多鹵C1-6烷基;多鹵C1-6烷氧基;氨基羰基;一或二(C1-4烷基)氨基羰基;C1-6烷氧基羰基;C1-6烷基羰基;甲?;?;氨基;一或二(C1-4烷基)氨基或R7; (b)R4是鹵素;羥基;任選被一個選自氰基的取代基取代的C1-6烷基;任選被氰基取代的C2-6烯基;任選被氰基取代的C2-6炔基;C3-7環(huán)烷基;C1-6烷氧基;氰基;硝基;三氟甲基;氨基羰基;一或二(C1-4烷基)氨基羰基;C1-6烷氧基羰基;C1-6烷基羰基;甲?;话被?;一或二(C1-4烷基)氨基和R7; (c)R4是鹵素;羥基;任選被氰基取代的C1-6烷基;任選被氰基取代的C2-6烯基;任選被氰基取代的C2-6炔基;C1-6烷氧基;氰基;硝基;三氟甲基;氨基羰基;一或二(C1-4烷基)氨基羰基;C1-6烷氧基羰基;C1-6烷基羰基;甲酰基;氨基;一或二(C1-4烷基)氨基; (d)R4是鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基; (e)R4是鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基;或 (f)R4是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
式(I)化合物的還另外的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)R5是氫、C1-6烷基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基; (b)R5是氫、C1-6烷基、芳基、吡啶基、呋喃基;其中(a)或(b)中的芳基可以具有上文或下文所定義的含義。
式(I)化合物的還另外的具體亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)Q是氫、C1-6烷基或-NR9R10; (b)Q是氫或-NR9R10; (c)Q是氫、氨基、一或二C1-4烷基氨基;(d)Q是氫或C1-6烷基;或 (d)Q是氫。
式(I)化合物的其它亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)R6是C1-4烷基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基;特別是 (b)R6是C1-4烷基或氨基;或 (c)R6是C1-4烷基。
式(I)化合物的還另外的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)R7是單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族碳環(huán),或者單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán),其中每一所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)可以任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基、多鹵C1-6烷氧基和氨基羰基;特別是 (b)R7是本說明書中所特別提及的任何具體的單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族碳環(huán),或者單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán),其中每一所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)可以任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基、多鹵C1-6烷氧基和氨基羰基; (c)R7a是單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族碳環(huán),或者單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán),其中每一所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)可以任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基、多鹵C1-6烷氧基和氨基羰基;特別是 (d)R7a是本說明書中特別提及的任何具體的單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族碳環(huán),或者單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán),其中每一所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)可以任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基、多鹵C1-6烷氧基和氨基羰基。
式(I)化合物的另外的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)X是-NR1-、-O-或-S-; (b)(b)X是-NR1-或-O-; (c)(c)X是-NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-; (d)X是-NH-、-N(CH3)-、-O-;或(e)X是-NH-、-O-。
式(I)化合物的其它亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中(a)R8是氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基;或(b)R8是氫或C1-4烷基;或(c)R8是氫或甲基。
式(I)化合物的其它亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)R9和R10各自獨立地是氫;C1-6烷基;C1-6烷基羰基;C1-6烷氧基羰基;一或二(C1-6烷基)氨基羰基;-CH(=NR11),其中每一前述C1-6烷基可以任選被一個或兩個各自獨立地選自下列的取代基取代羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、一和二(C1-4烷基)氨基、多鹵甲基、多鹵甲氧基; (b)R9和R10各自獨立地是氫;C1-6烷基;C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基; (c)R9和R10各自獨立地是氫或C1-6烷基; (d)R9和R10是氫。
式(I)化合物的還其它的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)R13和R14各自獨立地是任選被氰基取代的C1-6烷基、任選被氰基取代的C2-6烯基、任選被氰基取代的C2-6炔基; (b)R13和R14各自獨立地是氫或C1-6烷基; (c)R13和R14是氫。
式(I)化合物的還其它的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中R15是任選被氰基取代的C1-6烷基。
式(I)化合物的還其它的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中(a)R16是任選被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基;或者其中(b)R16是任選被氰基取代的C1-6烷基。
式(I)化合物的還其它的亞組是那些式(I)化合物或本文定義的式(I)化合物的任何亞組,其中 (a)芳基是苯基或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基、多鹵C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、噻吩基和吡啶基; (b)芳基是苯基或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、三氟甲基,三氟甲氧基,氨基羰基、苯基; (c)芳基是苯基或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、三氟甲基; (d)芳基是苯基或被一個、兩個或三個各自獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基。
一個實施方案涉及具有下式的式(I)化合物的亞組
其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺或立體化學異構(gòu)形式,其中-b1=b2-b3=b4-、R1、每一個R2、R2a、R3、每一個R4、-A-B-、m、n和Q如上文式(I)化合物的一般定義中或其各種亞組中所定義。
還另一個實施方案涉及具有下式的式(I)化合物的亞組
其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺或立體化學異構(gòu)形式,其中-a1=a2-a3=a4-、R1、每個R2、R2a、R3、每個R4、-A-B-、m、n和Q如上文式(I)化合物的一般定義中或其各種亞組中所定義。
另一個實施方案涉及具有下式的式(I)化合物的亞組
其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺或立體化學異構(gòu)形式,其中R1、每個R2、R2a、R3、每個R4、-A-B-、m、n和Q如上文式(I)化合物的一般定義中或其各種亞組中所定義。
另一個實施方案涉及具有下式的式(I)化合物的亞組
其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺或立體化學異構(gòu)形式,其中R1、R2a、R3、每一個R4、-A-B-和Q如上文式(I)化合物的一般定義中或其各種亞組中所定義。
還一個有意義的實施方案涉及具有下式的式(I)化合物的亞組
其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺或立體化學異構(gòu)形式,其中R1、R2、R2a、R3、-A-B-和Q如上文式(I)化合物的一般定義中或其各種亞組中所定義。
式(I)、(I’)、(I”)、(I”’)、(I””)或(I””’)化合物的具體亞組是其中-A-B-是基團-CR5=N-(c-1)、其中R2a具有(a)-(i)中定義的含義、并且R3具有(j)-(t)中定義的含義的亞組,如下所述 (a)R2a是氰基;氨基羰基;氨基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個、兩個、三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6烯基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7或-X-R7; (b)R2a是氰基;氨基羰基;氨基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷基;被羥基取代并且被選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6烯基;被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7或-X-R7; (c)R2a是氰基;氨基羰基;氨基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C2-6烯基;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C2-6炔基; (d)R2a是鹵素、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、優(yōu)選被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (e)R2a是鹵素、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (f)R2a是氰基、氨基羰基、被氰基取代的C1-6烷基或被氰基取代的C2-6烯基; (g)R2a是氰基、氨基羰基、被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基; (h)R2a是氰基、被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基;或 (i)R2a是氰基; (j)R3是氰基;氨基羰基;氨基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個、兩個、三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6烯基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7和-X-R7。
(k)R3是氰基;氨基羰基;氨基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6烯基;被一個選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7或-X-R7; (l)R3是氰基;氨基羰基;氨基;C1-6烷基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基可以任選被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C2-6烯基;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C2-6炔基; (m)R3是鹵素、氰基、氨基羰基、任選被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (n)R3是鹵素、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (o)R3是氰基、被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基; (p)R3是被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基; (q)R3是氰基取代的C2-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基; (r)R3是被氰基取代的C2-4烯基; (s)R3是被氰基取代的乙烯基; (t)R3是(E)-2-氰基乙烯基。
式(I)、(I’)、(I”)、(I”’)、(I””)或(I””’)化合物的具體亞組是其中-A-B-是基團-N=N-(c-2)或者其中-A-B-是式-CH2-CH2-(c-3)的基團的亞組,并且其中 (a)R3是被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (b)R3是被氰基或氨基羰基取代的C2-6烷基或者被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (c)R3是被氰基或氨基羰基取代的C2-4烷基或者被氰基或氨基羰基取代的C2-4烯基; (d)R3是被氰基取代的C2-6烷基或被氰基取代的C2-6烯基; (e)R3是被氰基取代的C2-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基; (f)R3是被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (g)R3是被氰基或氨基羰基取代的C2-4烯基; (h)R3是被氰基取代的C2-6烯基; (i)R3是被氰基取代的C2-6烯基; (j)R3被氰基取代的乙烯基;或者其中 (k)R3是(E)-2-氰基乙烯基。
式(I)、(I’)、(I”)、(I”’)、(I””)或(I””’)化合物的具體亞組是其中-A-B-是基團-N=N-(c-2)或者其中-A-B-是基團式-CH2-CH2-(c-3)的亞組;并且其中 (a)R2a是氰基或氨基羰基;或者其中 (b)R2a是氰基。
式(I)、(I’)、(I”)、(I”’)、(I””)或(I””’)化合物的具體亞組是其中-A-B-是基團-N=N-(c-2)或者其中-A-B-是基團式-CH2-CH2-(c-3)的亞組;并且其中 (a)R3是被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (b)R3是被氰基或氨基羰基取代的C2-6烷基或者被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (c)R3是被氰基或氨基羰基取代的C2-4烷基或者被氰基或氨基羰基取代的C2-4烯基; (d)R3是被氰基取代的C2-6烷基或被氰基取代的C2-6烯基; (e)R3是被氰基取代的C2-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基; (f)R3是被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基; (g)R3是被氰基或氨基羰基取代的C2-4烯基; (h)R3是被氰基取代的C2-6烯基; (i)R3是被氰基取代的C2-6烯基; (j)R3是被氰基取代的乙烯基;或者其中 (k)R3是(E)-2-氰基乙烯基; 并且對于(a)-(k)中的每一種可能,R2a是氰基或氨基羰基;或者R2a是氰基。
式(I)化合物可以通過將中間體式(II-a)或(II-b)與中間體式(III-a)或(III-b)進行反應來制備。在該反應和下面的反應方案中,每一W獨立地代表適宜的離去基團,例如鹵素,例如氯,溴,碘,乙酸根基團,硝基苯甲酸根基團,疊氮基團,芳基磺酰基基團,例如甲苯磺酸根、對溴苯磺酸根、甲磺酸根、nosylate、三氟甲磺酸根等。特別有意義的是鹵素基團,尤其是氯或溴。
嘧啶衍生物(II-a)或(II-b)分別與胺(III-a)或中間體(III-b)的反應通常是在適宜的溶劑中進行的。所述適宜的溶劑例如醇如乙醇、2-丙醇;偶極非質(zhì)子溶劑例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺;N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮;醚例如四氫呋喃、1,4-二烷、丙二醇單甲醚。這些反應能在中性條件下或者,作為優(yōu)選,在酸性條件下,通常在高溫和攪拌下進行。酸性條件可以通過加入適量的適宜的酸例如樟腦磺酸,或通過使用酸性溶劑例如鹽酸或在烷醇例如1-或2-丙醇或者醚例如四氫呋喃中來獲得。
如下面反應方案所略述,式(I)化合物也可以通過將雙環(huán)衍生物(IV)與(V)進行反應來制備。
在該反應方案中,W代表上文定義的適宜的離去基團。該反應系用類似于上文略述的(II-a)與(III-a)和(II-b)與(III-b)的反應的反應條件進行。
式(I-a)化合物,其為其中-A-B-是-CH2-CH2-的式(I)化合物,可以通過將嘧啶衍生物(VI),其中每一個W是上文所定義的離去基團并且優(yōu)選是氯或溴,與式(VII)的芳香胺反應來制備。
可以通過消去反應,特別是通過用適宜的脫氫試劑例如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)從相應的飽和類似物(I-a)中消去氫,可以將式(I-a)化合物轉(zhuǎn)化相應的(I-b)化合物,其為其中-A-B-是-CH=CH-的式(I)化合物。
式(I-c)化合物,其為其中-A-B-是-CR5=N-的式(I)化合物,可以通過將氨基嘧啶(VIII)與原甲酸酯R5C(OEt)3或與醛R5CH=O在弱氧化劑例如硝基苯存在下進行反應來制備。
式(I-c-1)化合物,其為其中-A-B-是-CR5=N-的式(I)化合物,其中R5是氨基,可以通過將氨基嘧啶(VIII)與鹵化氰特別是溴化氰進行反應來制備。該反應可以在適宜的溶劑中進行,所述適宜的溶劑例如醇例如甲醇、乙醇,或者醚例如THF或二烷,或其混合物。
可以用試劑C1-4烷基-W作為烷基化劑,將式(I-c-1)化合物一或二烷基化為其中R5是一或二(C1-4烷基)氨基的相應的化合物。
式(I-d)化合物,其為其中-A-B-是-N=N-的式(I)化合物,可以通過將氨基嘧啶(VIII)與重氮基形成試劑例如亞硝酸鹽,特別是堿金屬亞硝酸鹽,例如亞硝酸鈉或亞硝酸鉀,在乙酸的存在下,進行反應來制備。
式(I-e)或(I-f)化合物,其為其中-A-B-是-CS-NH-或-CO-NH-的式(I)化合物,可以分別通過將氨基嘧啶(VIII)與硫光氣衍生物(W1)2C=S進行反應獲得化合物(I-e),或者與光氣衍生物(W1)2C=S進行反應獲得化合物(I-f)來制備。在這些反應方案中,每個W1獨立地代表上文定義的離去基團例如W,優(yōu)選W1是鹵素,特別是氯。
在任何上述和下面的反應方案中,基團R2、R2a、R3或R4中的每個基團可以如上文所定義或者也可以是前體基團,其被轉(zhuǎn)化為所需的R2、R2a、R3或R4基團。例如,式(I)化合物,其中R3是被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基,可以從這些化合物的類似物開始制備,其中R3是酯基例如C1-6烷氧基羰基,將其用復合金屬氫化物例如氫化鋁鋰還原為羥基亞甲基,隨后將其用弱氧化劑(例如MnO2)氧化為醛基。然后用Wittig反應或Wittig-Horner將醛基轉(zhuǎn)化為烯基或取代了的烯基。在前者的情況下使用Wittig類型試劑例如三苯基磷葉立德(triphenylphosphoniumylide)。Wittig轉(zhuǎn)化是從三苯基膦和例如鹵乙腈(例如氯乙腈)或式Rx-CH(鹵素)-COORy的鹵乙酸酯—其中Rx和Ry獨立地是C1-6烷基、C1-4烷基或C1-2烷基—開始,在適宜的反應惰性溶劑例如醚中進行的。Wittig-Horner反應是用膦酸酯,例如式二(C1-6烷氧基)-P(=O)-CH(Rx)-COORy或二(C1-6烷氧基)-P(=O)-CH(Rx)-CN的試劑,在堿優(yōu)選強堿例如堿金屬醇鹽—例如鈉或鉀的甲醇鹽、乙醇鹽、叔丁醇鹽—存在下,在醚例如THF或二烷,非質(zhì)子有機溶劑例如DMF、DMA、HMPT、DMSO等中進行的。對于其中R2、R2a或R4是上文定義的取代了的C2-6烯基的式(I)化合物,可以采用類似的反應順序。
下文所描述的中間體的任何轉(zhuǎn)化也可以適用于其中R2、R2a、R3或R4是前體基團的式(I)化合物的類似物。例如,(III-b)或(V-b)與(XIII)的反應產(chǎn)生(III-c)或(V-c),(III-f)的反應產(chǎn)生(III-c),(V-f)的反應產(chǎn)生(V-c),(III-b)的反應產(chǎn)生(III-f)等,所有這些反應下文予以詳細描述,可以適用于其中-NHR1基團是下式基團的類似物
式(I)化合物還可以通過將式(I)化合物按照本領域已知的基團轉(zhuǎn)化反應進行相互轉(zhuǎn)化來制備??梢园凑毡绢I域已知的將叔氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法,將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應的N-氧化物形式。所述N-氧化反應通常是通過將式(I)的起始材料與適宜的有機或無機過氧化物進行反應來進行的。適宜的無機過氧化物包括,例如,過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀;適宜的有機過氧化物可以包括過氧酸例如苯過氧甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或鹵素取代的苯過氧甲酸(benzenecarboperoxoic acid),例如3-氯苯過氧甲酸(benzenecarboperoxoic acid)、過鏈烷酸,例如過乙酸、烷基過氧化氫,例如叔丁基過氧化氫。適宜的溶劑是,例如,水,低級醇例如乙醇等,烴例如甲苯,酮例如2-丁酮,鹵代烴例如二氯甲烷,以及這樣的溶劑的混合物。
通過與POCl3反應,可以將其中R2、R2a、R3或R4是被氨基羰基取代的C2-6烯基的式(I)化合物,轉(zhuǎn)化為其中R2,R2a,R3或R4是被氰基取代的C2-6烯基的式(I)化合物。
通過在適宜的溶劑例如乙酸的存在下與適宜的鹵素引入劑-例如N-氯琥珀酰亞胺或N-溴琥珀酰亞胺或其組合-進行反應,可以將其中m是0的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中m不是0且R4代表鹵素的式(I)化合物。
通過在適宜的堿例如N,N-二乙基-乙胺、適宜的催化劑例如在三苯基膦存在下的乙酸鈀、和適宜的溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺存在下,與被一個和多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的相應的C2-6鏈烯反應,可以將其中R3代表鹵素的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中R3代表被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基的式(I)化合物。
通過在適宜的堿例如N,N-二乙基-乙胺、適宜的催化劑例如在三苯基膦存在下的乙酸鈀、和適宜的溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺存在下,與被一個和多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的相應的C2-6鏈烯反應,可以將其中R2a代表鹵素的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R2a代表被一個和多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基的式(I)化合物。
通過與適宜的堿例如氫氧化鈉和甲醇鈉反應,可以將其中R1代表C1-6烷氧基羰基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其中R1代表氫的式(I)化合物。在R1是叔丁氧基羰基的情況下,其中R1是氫的相應化合物可以通過用三氟乙酸處理來制備。
本發(fā)明的某些式(I)化合物和某些中間體可以含有不對稱碳原子。通過使用本領域已知的方法,可以獲得所述化合物和所述中間體的純立體化學異構(gòu)形式。例如,非對映體可以通過物理方法來分離,所述物理方法例如選擇性結(jié)晶或色譜法技術例如,反流分布法,液相色譜法等。對映體可以用以下方法由外消旋混合物獲得通過首先用適宜的拆分劑例如手性酸將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對映體鹽或化合物的混合物,然后通過例如選擇性結(jié)晶或色譜法技術,例如液相色譜法等,物理分離所述非對映體鹽或化合物的混合物,最后將所述分離的非對映體鹽或化合物轉(zhuǎn)化為相應的對映體。純立體化學異構(gòu)形式也可以由適宜的中間體和起始材料的純立體化學異構(gòu)形式獲得,條件是參與的反應是立體有擇地發(fā)生。
分離式(I)化合物和中間體的對映體形式的另外方法包括液相色譜法,特別是使用手性固定相的液相色譜法。
某些中間體和起始材料是已知的化合物,并且可以從市場上買到或者可以按照本領域已知的方法制備。
式(II-a)中間體可以如下面反應方案中所略述來制備。在該反應方案中W代表適宜的離去基團,例如上文定義的W基團,或者離去基團的前體,其通過與鹵化劑反應可以方便地轉(zhuǎn)化為離去基團,例如,羥基官能團或被保護的羥基官能團。B1代表B的前體例如氨基或基團-CH2-CH2-W。-A-B-連接劑可以是上文制備化合物(I-a)、(I-c)、(I-d)、(I-e)和(I-f)中所述的任何試劑。與制備后者化合物所述之相同或類似的反應條件也可以用于制備(II-a)。
如下面反應方案所略述,中間體(II-b)可以用類似的方法,由嘧啶(X)開始來制備
在上述反應中,氨基可以用或可以不用適宜的保護基進行保護,所述適宜的保護基例如乙酰基、三氟乙酰基、芐基、丁氧基羰基、芐氧基羰基等N-保護基。
其中R1是氫的式(III-a)中間體,所述中間體用式(III-a′)表示,或中間體(VII),可以通過將式(XI)或(XII)中間體與適宜的還原劑例如Fe,在NH4Cl和適宜的溶劑例如四氫呋喃、水和醇例如甲醇等存在下,進行反應來制備。通過與試劑R1-W-其中W如上文所定義-進行N-烷基化反應,可以將式(III-a′)中間體轉(zhuǎn)化為其中R1不是氫的式(III-a)中間體。
式(III-b)或(V)中間體可以從市場上買到,或者可以用簡單的方式制備,例如通過與鹵化劑(例如POCl3、SOCl2、PCl3等)進行反應將具有羥基官能團的相應中間體轉(zhuǎn)化為基團W。
其中R2a代表被氰基取代的C2-6烷基并且R1是氫的式(III-a)中間體,所述中間體用式(III-a-1)表示,可以通過將式(XI-a)中間體與Pd/C,在適宜的溶劑例如醇例如乙醇等存在下,進行反應來制備。同樣,可以將式(XII-a)中間體轉(zhuǎn)化為式(VII-a)中間體,其為其中R2a代表被氰基取代的C2-6烷基的式(VII)中間體。
通過在Pd(OAc)2、P(o-Tol)3、適宜的堿例如N,N-二乙基乙胺和適宜的溶劑例如CH3CN存在下,將起始中間體與式(XIII)中間體進行反應,可以把其中R2a或R3是鹵素的式(III-a)或(VII)中間體,所述中間體用式(III-a-2)和(VII-b)表示,分別轉(zhuǎn)化為式(III-a-3)和(VII-c)中間體,其中R2a和R3是分別是被C(=O)NR9R10取代的C2-6烯基
式(III-a-3)和(VII-c)中間體,也可以通過在草酰氯存在下并且在適宜的溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺、CH2Cl2和四氫呋喃存在下,將式(III-a-4)或(VII-d)中間體與H-NR9R10進行反應來制備。
式(III-a-4)和(VII-d)中間體,可以通過在Pd(OAc)2、P(o-Tol)3、適宜的堿例如N,N-二乙基乙胺和適宜的溶劑例如CH3-CN存在下,將式(III-a-2)和(VII-b)中間體與H-C2-6烯基-C(=O)-OH進行反應來制備
通過在Pd(OAc)2、P(o-Tol)3、適宜的堿例如N,N-二乙基乙胺和適宜的溶劑例如CH3-CN存在下與H-C2-6烯基-CN進行反應,也可以將式(III-a-2)和(VII-b)中間體轉(zhuǎn)化為其中R2a和R3分別是被CN取代的C2-6烯基的式(III-a)或(VII)中間體,所述中間體分別用式(III-a-5)和(VII-e)表示。
式(XIII)中間體,可以通過在適宜的溶劑例如乙醚和四氫呋喃存在下,將式(XIII′)中間體-其中W代表適宜的離去基團,例如上文定義的離去基團,特別是鹵素,例如氯-與H-NR9R10進行反應來制備
其中R2a和R3分別代表氰基乙烯基的式(XI)或(XII)中間體,所述中間體用式(XI-a)和(XII-a)表示,可以通過在適宜的堿例如NaOCH3、適宜的溶劑例如四氫呋喃存在下,將式(XV)和(XVI)中間體分別與二乙基氰基甲基膦酸酯反應來制備。
其中R2a和R3分別代表-C(CH3)=CH-CN的式(XI)或(XII)中間體,所述中間體用式(XI-b)和(XII-b)表示,可以通過在適宜的堿例如NaOCH3、適宜的溶劑例如四氫呋喃存在下,將式(XV′)和(XVI′)中間體分別與二乙基氰基甲基膦酸酯進行反應來制備。
式(XV)和(XVI)中間體,可以通過在適宜的溶劑,例如酮例如丙酮,醚例如THF或二烷,鹵代烴例如二氯甲烷或氯仿存在下,將式(XVII)和(XVIII)中間體分別與適宜的氧化劑例如MnO2進行反應來制備。
式(XVII)和(XVIII)中間體,可以通過在氯甲酸乙酯、適宜的堿例如N,N-二乙基乙胺和適宜的溶劑例如四氫呋喃存在下,將式(XIX)和(XX)中間體分別與NaBH4進行反應來制備。
通過任選在催化劑,例如堿金屬碘化物,例如NaI或KI存在下,而且任選在適宜的堿,例如堿金屬碳酸鹽,例如K2CO3,適宜的溶劑,例如酮,例如丙酮,醚,例如THF、二烷,鹵代烴,例如氯仿、二氯甲烷的存在下,與式(XXI)中間體—其中W代表適宜的離去基團,例如上文所述的離去基團,特別是鹵素,例如氯等—進行反應,可以將其中R2a和R3分別代表羥基的式(XI)和(XII)中間體-所述中間體分別用式(XI-c)和(XII-c)表示—分別轉(zhuǎn)化為其中R2a和R3分別代表C1-6烷氧基的式(XI)和(XII)中間體,其中C1-6烷基可以任選被氰基取代,所述R2a和R3分別用P表示,并且所述中間體分別用式(XI-d)和(XII-d)表示。
式(XI)和(XII)中間體可以,在CH3SO3H存在下,通過分別將式(XXII)和(XXIII)中間體與NaNO3進行反應來制備。
式(IV)中間體可以通過將式(XXIV)中間體—其中W如上文所定義—與(III-a)進行反應來制備
中間體(XXIV)是可以從市場上買到的,或者可以用上文由(IX)制備(II-a)和由(X)制備(II-b)的反應中描述的-A-B-連接劑來制備。
式(I)化合物具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒特性(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制特性),特別是抗人類免疫缺陷病毒(HIV),其為人類中的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的發(fā)病原因。HIV病毒優(yōu)先感染人類T-4細胞并將其破壞或改變其正常功能,特別是免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)功能。其結(jié)果是,被感染的患者的T-4細胞數(shù)目持續(xù)減少,而且作用異常。因此,免疫防御系統(tǒng)不能抵御感染和腫瘤,從而HIV感染的個體通常死于機會性感染例如肺炎或者死于癌癥。其它與HIV感染有關的病癥包括血小板減少癥,卡波西肉瘤和以進行性脫髓鞘為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染,其導致癡呆和像進行性構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)和定向障礙一類的癥狀。HIV感染還與外周神經(jīng)病、進行性全身性淋巴結(jié)病(PGL)和艾滋病相關性綜合征(ARC)有關聯(lián)。
本發(fā)明化合物還對(多重)藥物抗藥HIV毒株,特別是(多重)藥物抗藥HIV-1毒株顯示出活性,更特別是,本發(fā)明化合物對一種或多種本領域已知的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑具有獲得性抗藥性的HIV毒株、特別是HIV-1毒株顯示出活性。本領域已知的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是不同于本發(fā)明化合物的且為本領域技術人員已知的那些非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,特別是市售的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本發(fā)明化合物還對人類α-1酸性糖蛋白幾乎沒有或沒有親和力;人類α-1酸性糖蛋白不會或略微地影響本發(fā)明化合物的抗HIV活性。
由于其抗逆轉(zhuǎn)錄病毒特性,特別是其抗HIV特性,尤其是其抗HIV-1活性,所以式(I)化合物、其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺和立體化學異構(gòu)形式可用于治療被HIV感染的個體和用于預防這些感染。通常,本發(fā)明化合物可用于治療被下述的病毒感染的溫血動物,即,所述病毒的存在是由逆轉(zhuǎn)錄酶介導或依賴于逆轉(zhuǎn)錄酶。可以用本發(fā)明化合物預防或治療的病癥,特別是與HIV和其它致病性逆轉(zhuǎn)錄病毒有關的病癥,包括艾滋病、艾滋病相關綜合征(ARC)、進行性全身性淋巴結(jié)病(PGL),以及由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,例如HIV介導的癡呆和多發(fā)性硬化。
本發(fā)明化合物或其任何亞組因此可用作抗上述病癥的藥物。所述用作藥物和治療方法包括向被HIV感染的個體給藥有效抵御與HIV和其它致病性逆轉(zhuǎn)錄病毒特別是HIV-1有關的病癥的量。特別是,式(I)化合物可以用作制備用于治療或預防HIV感染的藥物。
鑒于式(I)化合物的實用性,提供了治療受到病毒感染尤其是HIV感染的包括人類在內(nèi)的溫血動物的方法,或者使包括人類在內(nèi)的溫血動物免受病毒感染尤其是HIV感染的方法。所述方法包括向包括人類在內(nèi)的溫血動物給藥-優(yōu)選口服給藥-有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、可藥用加成鹽、季胺或可能的立體異構(gòu)形式。
本發(fā)明還提供用于治療病毒感染的組合物,所述組合物包含治療有效量的式(I)化合物和可藥用載體或稀釋劑。
本發(fā)明化合物或其任何亞組可以配制成用于給藥目的的各種藥物形式。作為適宜的組合物,可以列出通常用于全身給藥藥物的所有組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物,可將有效量的具體化合物,任選以加成鹽的形式,作為活性組分與可藥用載體合并成均勻的混合物,所述載體可以根據(jù)給藥所需的制劑形式而采用各種不同的形式。這些藥物組合物最好是適用于,特別是適合口服給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或腸胃外注射給藥的單位劑型。例如,就制備口服劑型而論,可以使用任何常規(guī)的可藥用介質(zhì),例如,水、乙二醇、油、醇等用于口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳劑和溶液的情況;或者固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等用于粉末、藥丸、膠囊和片劑的情況。由于其易于給藥,片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型,在此情況下使用固體藥物載體是顯而易見的。對于腸胃外組合物,載體通常包括至少大部分無菌水,然而例如為了增加溶解度亦可包含其它組分??梢灾苽渥⑸溆萌芤?,例如,其中載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽和葡萄糖溶液的混合物。注射用懸浮液也是可以制備的,在此情況下,可以使用適當?shù)囊后w載體、懸浮劑等。還包括在使用前即刻轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。在適用于經(jīng)皮給藥的組合物中,載體任選包含滲透提高劑和/或適當?shù)臐駶檮?,任選與少量任何品種的適當?shù)奶砑觿┖喜ⅲ撎砑觿粫ζつw造成顯著的有害作用。所述添加劑可以有助于向皮膚給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可以各種方式例如以經(jīng)皮貼片、點片(spot-on)、軟膏的形式給藥。本發(fā)明化合物也可以用本領域中使用的用于通過這種方式給藥的方法和制劑,經(jīng)由吸入或吹入法給藥。因此,本發(fā)明化合物通常可以溶液、懸浮液或干燥粉末的形式給藥于肺部。任何開發(fā)的用于經(jīng)由口或鼻吸入或吹入方式遞送溶液、懸浮液或干燥粉末的系統(tǒng),都適合于本發(fā)明化合物的給藥。
為了增加式(I)化合物的溶解度,組合物中可包含適宜的組分例如環(huán)糊精。適宜的環(huán)糊精是α-、β-、γ-環(huán)糊精或醚及其混合的醚,其中環(huán)糊精的葡糖酐單元的一個或多個羥基被C1-6烷基,特別是甲基、乙基或異丙基取代,例如無規(guī)甲基化的β-CD;羥基C1-6烷基、特別是羥基乙基、羥基-丙基或羥基丁基;羧基C1-6烷基,特別是羧基甲基或羧基-乙基;C1-6烷基羰基,特別是乙?;L貏e是值得注意的配位劑和/或增溶劑是β-CD、無規(guī)甲基化的β-CD、2,6-二甲基-β-CD、2-羥基乙基-β-CD、2-羥基乙基-β-CD、2-羥基丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD,而特別是2-羥基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術語混合醚是指其中至少兩個環(huán)糊精的羥基被不同的基團例如羥基丙基和羥基乙基醚化的環(huán)糊精衍生物。
平均摩爾取代(M.S.)是用作每摩爾葡糖酐的烷氧基單元的平均摩爾數(shù)的度量。平均取代度(D.S.)是指每葡糖酐單元的被取代的羥基的平均數(shù)目。M.S.和D.S.值可以用各種分析技術例如核磁共振(NMR)、質(zhì)譜法(MS)和紅外光譜法(IR)來測定。依所用技術而定,對于一種給定的環(huán)糊精衍生物可得到略微不同的值。優(yōu)選地,用質(zhì)譜法測定,M.S.范圍在0.125-10之間,D.S.范圍在0.125-3之間。
用于口服或直腸給藥的其它適宜的組合物包含由固態(tài)分散體構(gòu)成的顆粒,該固態(tài)分散體包含式(I)化合物和一種或多種適當?shù)目伤幱盟苄跃酆衔铩?br>
下文所用術語“固態(tài)分散體”定義為固體狀態(tài)的系統(tǒng)(與液體或氣體狀態(tài)相反),其包含至少兩種組分,對于式(I)化合物和水溶性聚合物的情形,其中一種組分大體上均勻分散在整個其它組分中(在包含通常為本領域已知的另外的可藥用配制劑例如塑化劑、防腐劑等的情況下)。當所述組分的分散體如此而使得該系統(tǒng)整體上在化學和物理方面是均勻或均質(zhì)的或者由如熱力學中定義的一個相組成時,這樣的固態(tài)分散體可以被稱作“固態(tài)溶液”。固態(tài)溶液是優(yōu)選的物理系統(tǒng),因為其中的組分是通常易于為被給藥的生物體所生物利用的。這種優(yōu)點或許可以用當與液體介質(zhì)例如胃腸液接觸時,所述固態(tài)溶液能夠易于與其形成液體溶液來解釋。易于溶解可以至少部分歸因于,從固態(tài)溶液中溶解出組分所需要的能量低于從晶體或微晶體固相中溶解出組分所需的能量。
術語“固態(tài)分散體”還包括整體均勻性比固態(tài)溶液低的分散體。這樣的分散體不是整體上在化學和物理方面均勻的或包含一個以上的相。例如,術語“固態(tài)分散體”還涉及具有結(jié)構(gòu)域或小區(qū)域的系統(tǒng),其中式(I)的非晶形、微晶體或晶體化合物或者非晶形、微晶體或晶體水溶性聚合物,或兩者,大體上均勻分散于包含水溶性聚合物或式(I)化合物的另外的相中,或者包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固態(tài)溶液中。所述結(jié)構(gòu)域是在固態(tài)分散體內(nèi)由某些物理特性明顯標記的、小尺寸的和在整個固態(tài)分散體中均勻且隨機分布的區(qū)域。
現(xiàn)有制備固態(tài)分散體的各種技術包括熔融-擠出、噴霧-干燥和溶液-蒸發(fā)。
溶液-蒸發(fā)方法包括以下步驟 a)任選在高溫下把式(I)化合物和水溶性聚合物溶解在適宜的溶解中; b)將a)項中獲得的溶液任選在真空下加熱,直到溶劑蒸發(fā)為止。也可以把溶液倒在大的表面上以形成薄的膜,且將溶劑以此蒸發(fā)。
對于噴霧-干燥技術,亦將兩種組分溶解在適宜的溶劑中,然后將所得溶液通過噴霧干燥器的噴嘴噴霧,繼之在高溫下將溶劑從所得液滴中蒸發(fā)。
制備固態(tài)分散體的優(yōu)選的技術是熔融-擠出方法,其包括以下步驟 a)將式(I)化合物與適宜的水溶性聚合物混合, b)任選將添加劑與如此獲得的混合物摻合, c)將如此獲得的摻合物加熱并混合直到獲得均勻的熔化物為止, d)迫使如此獲得的熔化物通過一個或多個噴嘴, e)將該熔化物冷卻直到凝固為止。
術語“熔化物”和“熔融”應作廣義理解。這些術語不但是指從固體狀態(tài)變?yōu)橐后w狀態(tài),而且也指轉(zhuǎn)變?yōu)椴A顟B(tài)和橡膠狀態(tài),并且其中混合物的一種組分大體上均勻包埋在其它組分中。在具體情況下,一種組分熔融而其它組分溶解在熔化物中從而形成溶液,在冷卻時其可以形成具有有利溶解特性的固態(tài)溶液。
制備了上文所述固態(tài)分散體后,可以將獲得的產(chǎn)物任選碾碎和并過篩。
可以將固態(tài)分散體產(chǎn)物碾碎或研磨成顆粒尺寸小于600μm、優(yōu)選小于400μm而最優(yōu)選小于125μm的粒子。
然后可以將上述制備的粒子用常規(guī)技術配制成藥物劑型例如片劑和膠囊。
應當理解,本領域的技術人員能夠使上述固態(tài)分散體制備技術的參數(shù)最優(yōu)化,例如最適宜的溶劑、操作溫度、所用儀器的種類、噴霧-干燥速率、在熔融-擠出機中的物料通過速率 顆粒中的水溶性聚合物是,當于20℃以2%(w/v)溶解在水溶液時,具有表觀粘度1-5000mPa.s,優(yōu)選1-700mPa.s,和最優(yōu)選1-100mPa.s的聚合物。例如,適宜的水溶性聚合物包括烷基纖維素,羥基烷基纖維素,羥基烷基烷基纖維素,羧基烷基纖維素,羧基烷基纖維素的堿金屬鹽,羧基烷基烷基纖維素,羧基烷基纖維素酯,淀粉,果膠,甲殼質(zhì)衍生物,二-、寡-和多糖例如海藻糖,海藻酸或其堿金屬和銨鹽,角叉菜膠,半乳甘露聚糖,西黃蓍膠,瓊脂,阿拉伯樹膠,瓜爾豆膠及黃原膠,聚丙烯酸及其鹽,聚甲基丙烯酸及其鹽,甲基丙烯酸酯共聚物,聚乙烯醇,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物,聚乙烯醇與聚乙烯吡咯烷酮的組合,聚環(huán)氧烷烴以及環(huán)氧乙烷和1,2-環(huán)氧丙烷的共聚物。優(yōu)選的水溶性聚合物是羥基丙基甲基纖維素。
如WO 97/18839中所公開,一種或多種環(huán)糊精也可以用作制備上述顆粒的水溶性聚合物。所述環(huán)糊精包括本領域已知的可藥用的未取代的或取代了的環(huán)糊精,更具體地說是α、β或γ環(huán)糊精或其可藥用衍生物。
可以用于制備上述顆粒的取代了的環(huán)糊精包括U.S.專利3,459,731描述的聚醚。其它取代了的環(huán)糊精是其中一個或多個環(huán)糊精羥基的氫被C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基取代的醚或其混合醚。特別是,這樣取代了的環(huán)糊精是其中一個或多個環(huán)糊精羥基的氫被C1-3烷基、羥基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代的或更特別被甲基、乙基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、羧基-甲基或羧基乙基取代的醚。
特別有用的是β-環(huán)糊精醚,例如Drugs of the Future,Vol.9,No.8,p.577-578由M.Nogradi(1984)所描述的二甲基-β-環(huán)糊精,和聚醚,例如羥基丙基β-環(huán)糊精和羥基乙基β-環(huán)糊精,其作為實例。這樣的烷基醚可以是具有約0.125-3,例如約0.3-2的取代度的甲基醚。這樣的羥基丙基環(huán)糊精可以例如由β-環(huán)糊精與1,2-環(huán)氧丙烷之間的反應形成,并且可以具有約0.125-10,例如約0.3-3的MS值。
取代了的環(huán)糊精的另一類型是磺基丁基環(huán)糊精。
式(I)化合物與水溶性聚合物的比例可有很大變化。例如1/100-100/1的比例是可以使用的。式(I)化合物與環(huán)糊精的有意義的比例范圍在約1/10-10/1之間。更有意義的比例范圍在約1/5-5/1之間。
可以進一步合宜的將式(I)化合物配制成毫微顆粒形式,所述毫微顆粒具有以足夠維持小于1000nm的有效平均粒子尺寸的量吸附到其表面上的表面改性劑。有用的表面改性劑據(jù)信包括那些改性劑,其物理地粘附在式(I)化合物的表面上而非化學地鍵合到所述化合物上。
適宜的表面改性劑可優(yōu)選地選自已知的有機和無機可藥用賦形劑。這樣的賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子和陰離子表面活性劑。
配制式(I)化合物的還另一的有意義的方式涉及藥物組合物,其是將式(I)化合物摻到親水聚合物中并把該混合物作為包膜施加到許多小珠上,由此獲得的組合物是易于制備的并且適合制備用于口服給藥的藥物劑型。
所述珠包含位于中心的、圓的或球形的內(nèi)核,親水聚合物和式(I)化合物的包膜,和任選密封閉包衣層(seal-coating layer)。
適合用作內(nèi)核的材料是多種多樣的,條件是所述材料是可藥用的并且具有適宜的大小和堅固性。這樣材料的實例是聚合物、無機物質(zhì)、有機物質(zhì)和糖類及其衍生物。
為了易于給藥且劑量均勻,將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利的。本文所用的單位劑型是指適合作為單位劑量的實際上不連續(xù)的單位,每一單位含有計算產(chǎn)生所需治療效果的預先確定的量的活性組分,以及必要的藥物載體。這樣的單位劑型的實例是片劑(包括劃痕的或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉袋、扁片、栓劑、注射用溶液或懸浮液等及其隔離的復聯(lián)(segregated multiple)。
治療HIV-感染的專業(yè)人員可從本文提供的試驗結(jié)果中確定有效的每日量。一般情況下,預計有效每日量為0.01mg/kg-50mg/kg體重,更優(yōu)選0.1mg/kg-10mg/kg體重??梢赃m當?shù)膶⑺璧膭┝棵咳找赃m當?shù)拈g隔以二、三、四或更多的子劑量給藥。可以將所述子劑量配制成單位劑型,例如,每單位劑型含有1-1000mg,特別是5-200mg活性組分的單位劑型。
給藥的準確劑量和頻率取決于所用的具體的式(I)化合物,被治療的具體病癥,被治療的病癥的嚴重性,具體患者的年齡、體重和一般身體狀況以及個體正在采取的其它藥療法,其為本領域?qū)I(yè)人員眾所周知。而且,顯而易見的是,所述有效每日劑量可以根據(jù)被治療的個體的反應和/或根據(jù)處方本發(fā)明化合物的醫(yī)生的評估而減低或增加。因此,前文提及的有效每日劑量僅是指南,而非將本發(fā)明的范圍和用途限制于任何范圍。
本發(fā)明式(I)化合物可以單獨使用或者與其它治療劑例如抗病毒劑、抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑或疫苗聯(lián)合使用來治療病毒感染。本發(fā)明式(I)化合物也可以單獨使用或者與其它預防劑聯(lián)合使用來預防病毒感染??梢詫⒈景l(fā)明化合物用于在長時間里保護個體抵御病毒感染的疫苗和方法中。本發(fā)明化合物可以單獨,或者,以與逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在疫苗中的常規(guī)使用相一致的方式,與本發(fā)明的其它化合物一起或與其它抗病毒劑一起,用于這樣的疫苗。因此,本發(fā)明化合物可以與常規(guī)用于疫苗中的可藥用輔藥聯(lián)合并以預防有效量給藥,以在長時間里保護個體抵御HIV感染。
同樣,可以將一種或多種另外的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物與式(I)化合物合并用作藥物。因此,本發(fā)明還涉及含有(a)式(I)化合物,和(b)一種或多種另外的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物的產(chǎn)物,所述產(chǎn)物作為聯(lián)合制劑同時、分別或順序用于抗-HIV治療。不同的藥物可以與可藥用載體一起合并成單一制劑。所述其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物可以是已知的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物例如蘇拉明、噴他脒、胸腺噴丁、栗精胺、右旋糖酐(糖酐酯)、膦甲酸鈉(膦酰基甲酸三鈉);核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs),例如齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(ddl)、扎西他濱(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、emtricitabine(FTC)、阿巴卡韋(ABC)、D-D4FC(ReversetTM)、阿洛夫定(MIV-310)、amdoxovir(DAPD)、elvucitabine(ACH-126,443)等;非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)例如地位韋啶(DLV)、依法韋侖(EFV)、奈韋拉平(NVP)、卡普韋林(CPV)、紅厚殼屬植物提取物、TMC120、etravirine(TMC125)、TMC278、BMS-561390、DPC-083等;核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTI),例如替諾福韋(TDF)和替諾福韋disoproxil fumarate等;TIBO(四氫咪唑并-[4,5,1-jk][1,4]-苯并二氮雜-2(1H)-酮和硫酮)類型化合物,例如(S)-8-氯-4,5,6,7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4,5,1-jk][1,4]苯并二氮雜-2(1H)-硫酮;α-APA(α-苯胺基苯基乙酰胺)類型的化合物,例如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2,6-二氯苯-乙酰胺等;反式-激活蛋白抑制劑,例如TAT-抑制劑,例如RO-5-3335;REV抑制劑;蛋白酶抑制劑例如利托那韋(RTV)、沙奎那韋(SQV)、洛匹那韋(ABT-378或LPV)、茚地那韋(IDV)、氨普奈韋(VX-478)、TMC-126、BMS-232632、VX-175、DMP-323、DMP-450(Mozenavir)、奈非那韋(AG-1343)、atazanavir(BMS232,632)、帕利那韋、TMC-114、RO033-4649、膦沙那韋(GW433908或VX-175)、P-1946、BMS186,318、SC-55389a、L-756,423、替拉那韋(PNU-140690)、BILA 1096 BS、U-140690等;進入抑制劑,其包括融合抑制劑的(例如T-20、T-1249)、附著抑制劑(attachmentinhibitors)和共同受體抑制劑;后者包括CCR5拮抗劑和CXR4拮抗劑(例如AMD-3100);進入抑制劑的實例是enfuvirtide(ENF)、GSK-873,140、PRO-542、SCH-417,690、TNX-355、maraviroc(UK-427,857);突變抑制劑例如是PA-457(Panacos Pharmaceuticals);病毒整合酶抑制劑;核糖核苷酸還原酶抑制劑(細胞抑制劑),例如羥基脲等。
通過將本發(fā)明化合物與以病毒生命周期中的不同事件為靶子的其它抗病毒劑一起給藥,可以增強這些化合物的治療效力。由于組合中的每個組分作用于HIV復制的不同位置,所以上述組合治療在抑制HIV的復制中可以發(fā)揮協(xié)同效力。與在作為單一治療給藥時相比,這樣組合的使用可以減少期望的治療或預防效果所必需的特定的常規(guī)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的劑量。這些組合可以減小或消除常規(guī)單一抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的副作用而不會干擾藥劑的抗病毒活性。這些組合減小了對單一藥劑治療的抗性潛能,同時使任何有關毒性最小化。這些組合也可以提高常規(guī)藥劑的功效而不增加有關毒性。
本發(fā)明化合物也可以與免疫調(diào)節(jié)劑,例如左旋咪唑、溴匹立明、抗人α干擾素抗體、干擾素α、白介素2、甲硫氨酸腦啡肽、二乙基二硫代氨基甲酸酯、腫瘤壞死因子、納曲酮等;抗生素,例如依西酸噴他脒等;擬膽堿藥,例如他克林、利凡斯的明、多萘哌齊、加蘭他敏等;NMDA通道阻斷劑,例如美金剛,組合給藥,以預防或抵御與HIV感染有關的感染和疾病或疾病病癥,例如艾滋病和ARC,例如癡呆。式(I)化合物也可以與另一(I)化合物合并。
雖然本發(fā)明集中在使用本發(fā)明化合物預防或治療HIV感染,但本發(fā)明化合物也可以用作其它病毒的抑制劑,所述病毒依賴于類似的逆轉(zhuǎn)錄酶作為其生命周期中的必須事件。
下面的非限制性實施例中對本發(fā)明進行更加詳細的說明。
實施例 實施例1-合成中間體B、C和D
制備中間體B 將A(0.420mol)在2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚,250ml)中的混合物于100℃攪拌30分鐘。然后用45分鐘分批加入氨腈(0.630mol)在水(30ml)中的混合物。在100℃攪拌24h后,加入氨腈(0.210mol)。將該混合物于100℃再次攪拌48h。把該混合物蒸發(fā)至干,并從丙酮中結(jié)晶出殘余物。產(chǎn)量70.5g中間體B(85%,熔點225℃)。
制備中間體C 將B(0.356mol)和2-乙酰丁內(nèi)酯(1.068mol)在乙醇(200ml)和三乙胺(75ml)中的混合物在回流下攪拌48h。把混合物冷卻,并過濾出沉淀物,然后用乙醇洗滌并干燥。產(chǎn)量71g C(74%,熔點>250℃)。
制備中間體D 將C(0.189mol)和三氯氧化磷(200ml)的混合物在60℃攪拌1星期。冷卻后蒸發(fā)去三氯氧化磷。加入水和K2CO3 10%,并用CH2Cl2萃取該混合物。將有機層用硫酸鎂干燥,過濾,并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量45g of D(78%,熔點168℃)。
實施例2制備中間體E9(4-溴-2-氯-6-氟苯胺)
把N-氯琥珀酰亞胺(0.199mol)滴加到4-溴-2-氟苯胺(0.158mol)在丙烯腈(50ml)中的混合物中。將該混合物在回流下攪拌2小時,冷卻,并倒入水和K2CO3 10%的混合物中。用CH2Cl2萃取該混合物。將有機層用硫酸鎂干燥,過濾,并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜法進行純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20;35-70μm)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量31.6g 4-溴-2-氯-6-氟苯胺,中間體E9(89%,熔點<50℃)。將中間體E9用于制備中間體F9(參見表1)。
實施例3制備中間體F3、F4、F6
將4-溴-2-甲基苯胺(0.0268mol)、中間體E3、乙酸鈀(0)(0.00537mol)、三-鄰甲苯基膦(0.0268mol)和丙烯腈(0.0896mol)在三乙胺(0.107mol)和乙腈(70ml)中的混合物于140℃在不銹鋼高壓鋼瓶中攪拌18h。冷卻后,將該混合物用硅藻土過濾,把濾液倒入水中,并用CH2Cl2萃取。將有機層用硫酸鎂干燥,過濾,并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜法進行純化(洗脫劑CH2Cl2/環(huán)己烷50/50;35-70μm)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量3.2g中間體F3(75%,熔點105℃)。
制備中間體F4和F6
如上面制備F3所述,使用4-溴-2-乙基苯胺作為起始材料,制備中間體F4。在第二個步驟中,把N-溴琥珀酰亞胺(0.015mol)分批加到4-丙烯腈-2-乙基苯胺F4(0.012mol)在乙腈(25ml)中的混合物內(nèi)。將該混合物在室溫攪拌過夜,然后倒入水和K2CO3 10%的混合物中。用CH2Cl2萃取該混合物。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾,并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜法進行純化(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯90/10;15-40μm)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.75g中間體F6(26%)。
實施例4制備中間體H、I和J
中間體H
中間體I 中間體J 制備中間體H 將2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(0.0516mol)和4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基胺(0.0516mol)的混合物在140℃于油浴中攪拌45分鐘,然后倒入水和K2CO310%的混合物中。將沉淀物過濾,并用CH2Cl2萃取濾液。將有機層用硫酸鎂干燥,過濾,并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜法進行純化(洗脫劑CH2Cl2100;35-70μm)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā),獲得6.0g中間體H(35%,熔點>250℃)。
制備中間體I 將中間體H(0.0182mol)和4-氰基苯胺(0.0182mol)的混合物在熔融狀態(tài)下加熱5分鐘,然后倒入水和K2CO310%的混合物中。加入CH2Cl2和少量MeOH,并將沉淀物過濾并干燥,獲得7.4g中間體I(95%,熔點>250℃)。
制備中間體J 將中間體I(0.0180mol)和氯化錫(II)二水合物(0.125mol)在乙醇(100ml)中的混合物于70℃攪拌過夜,然后倒入水和K2CO3 10%的混合物中。用硅藻土過濾沉淀物。除去濾液,并用CH2Cl2和THF洗滌沉淀物。將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量6.0g中間體J(87%,熔點>250℃)。
實施例5制備中間體K、L和M(中間體H、I和J的6-氯-2-氟苯基類似物)。
將2,4-二氯-5-硝基-嘧啶(0.0153mol)和4-(2-氰基乙烯基)-6-氯-2-氟-苯基胺(0.0153mol)的混合物在熔融狀態(tài)下加熱5分鐘,然后倒入水和K2CO3 10%的混合物中,并用CH2Cl2萃取。將有機層用硫酸鎂干燥,過濾,并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜法進行純化(洗脫劑CH2Cl2 100;35-70μm)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1.9g 2-氯-4-[4-(2-氰基乙烯基)-2-氟-6-氯-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶,中間體K(35%,熔點217℃)。
將中間體K(0.000424mol)和4-氰基苯胺(0.000424mol)的混合物在熔融狀態(tài)下加熱5分鐘,然后倒入水和K2CO3 10%的混合物中。加入CH2Cl2和少量MeOH,將沉淀物過濾并干燥,產(chǎn)量1.34g 4-[4-[4-(2-氰基乙烯基)-2-氟-6-氯-苯基氨基]-5-硝基-嘧啶]氨基]芐腈,中間體L(73%,熔點>250℃)。
將中間體L(0.00306mol)和氯化錫(II)二水合物(0.0214mol)在乙醇(20ml)中的混合物于70℃攪拌過夜,然后倒入水和K2CO3 10%的混合物中。將沉淀物用硅藻土過濾。除去濾液,并用CH2Cl2和THF洗滌沉淀物。將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1.1g 4-[4-[4-(2-氰基乙烯基)-2-氟-6-氯-苯基氨基]-5-氨基-嘧啶]氨基]芐腈,中間體M(89%,熔點>250℃)。
實施例6制備二氫-吡咯并嘧啶化合物1
將F3(0.00126mol)和D(0.00126mol)的混合物在油浴中于180℃攪拌20小時,然后倒入水和K2CO3 10%的混合物中,并用CH2Cl2萃取。將有機層用硫酸鎂干燥,過濾,并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜法進行純化(洗脫劑MeOH/AcNH4/THF 40/40/20;Kromasil C18,10μm)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.18g化合物1(E/Z95/5)和0.124g化合物1(E/Z65/35)(總產(chǎn)率61%,熔點(E/Z95/5)244℃)。
實施例7制備二氫-吡咯并嘧啶衍生物14
向氮氣吹掃的1(0.00051mol)在MeOH(20ml)中的溶液內(nèi),加入載10%Pd的活性炭載鈀(0.2g,10%wt)。將該混合物在室溫3巴氫氣下攪拌20小時,然后用硅藻土過濾,并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物從CH2Cl2/二異丙基-乙基醚中結(jié)晶。產(chǎn)量0.05g化合物14(25%,熔點195℃)。
實施例8制備吡咯并嘧啶衍生物28
把2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(0.00222mol)加到按照與實施例1中類似的方法制備的化合物11(0.000738mol)在1,4-二烷(10ml)中的混合物內(nèi)。將該混合物在回流下攪拌2小時,然后冷卻并倒在冰上。將沉淀物過濾,并通過硅膠柱色譜法進行純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0.1;10μm)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物從二異丙基-乙基醚中結(jié)晶。產(chǎn)量0.022g化合物28(7%,熔點217℃)。
實施例9制備吡咯并嘧啶衍生物34
制備二氫-吡咯并嘧啶化合物33 將4-氨基-3,5-二甲基苯甲酸乙酯G(0.0155mol)和D(0.0155mol)的混合物在油浴中于180℃攪拌20小時,然后倒入水和K2CO3 10%的混合物中,并用CH2Cl2萃取。將有機層用硫酸鎂干燥,過濾,并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜法進行純化(洗脫劑CH2Cl2;70-200μm)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量2.2g化合物33(33%,熔點92℃)。
制備二氫-吡咯并嘧啶衍生物33a 于0℃把化合物33(0.00234mol)分批加到氫化鋁鋰(0.00702mol)在THF(15ml)中的混合物內(nèi)。將該混合物在室溫攪拌3小時。加入乙酸乙酯,然后加入水,并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鎂干燥,過濾,并將溶劑蒸發(fā)。將該殘余物不加進一步純化而直接用于下一步驟。
制備二氫-吡咯并嘧啶衍生物33b 向化合物33a(0.860g)在CH2Cl2中的殘余物中加入氧化錳(IV)(0.0104mol),并將該混合物在室溫攪拌20小時。用硅藻土過濾后,將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜法進行純化(洗脫劑CH2Cl2;70-200μm)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.160g化合物33b(兩步,18%,熔點油狀物)。
制備二氫-吡咯并嘧啶化合物34 于0℃氮氣下向(1-氰基乙基)-膦酸二乙酯(0.000782mol)在THF(5ml)中的混合物內(nèi)加入叔丁醇鉀(0.000782mol),并將混合物在室溫攪拌1小時。加入化合物33b(0.000261mol),并將該混合物在室溫攪拌20小時,然后倒入水中,并用CH2Cl2萃取。將有機層用硫酸鎂干燥,過濾,并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜法進行純化(洗脫劑CH2Cl2;35-70μm)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。將該殘余物從二異丙基-乙基醚中結(jié)晶。產(chǎn)量0.075g化合物34(E/Z50/50)(68%,熔點105℃)。
實施例10制備化合物20
化合物20 將J(0.000524mol)和原甲酸三乙酯(5ml)的混合物在100℃攪拌20小時。冷卻后,加入水和K2CO3 10%。過濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.155g化合物20(76%,熔點>250℃)。
實施例11制備化合物21
化合物21 將J(0.000524mol)和2-糠醛(0.00524mol)在硝基苯(5ml)中的混合物于180℃攪拌20小時。冷卻后,將殘余物用硅膠過濾以除去硝基苯。將溶劑蒸發(fā),并將殘余物通過硅膠柱色譜法進行純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0.1;10μm)。收集純級分并將溶劑蒸發(fā)。將該殘余物從二異丙基-乙基醚中結(jié)晶。產(chǎn)量0.055g化合物21(23%,熔點236℃)。
實施例12制備化合物29(三唑并衍生物)
化合物29 于0℃把在水(2ml)中的亞硝酸鈉(0.000629mol)緩慢加到J(0.000524mol)在水(2.5ml)和乙酸(1.5ml)中的混合物中。將該混合物在室溫攪拌5小時。將沉淀物過濾,用水和二異丙基-乙基醚洗滌并干燥。產(chǎn)量0.110g化合物29(53%,熔點>250℃)。
實施例13制備化合物30
化合物30 用與實施例12中同樣的方法,從0.000370mol J類似物和0.000444mol亞硝酸鈉開始,制備本衍生物。產(chǎn)量0.065g化合物30(42%,熔點>250℃)。
實施例14制備化合物31
化合物31 于0℃把硫光氣(0.000786mol)緩慢滴加到J(0.000524mol)在1,4-二烷(5ml)中的混合物中。將該混合物在室溫4小時,加入硫光氣(0.000393mol)并將該混合物攪拌過夜。于0℃緩慢加入NH4OH,并用CH2Cl2萃取該混合物。將有機層用硫酸鎂干燥,過濾,并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.105g化合物31(47%,熔點>250℃)。
實施例15制備化合物32
化合物32 從0.000370mol中間體M和0.000554mol硫光氣開始,用與實施例14中同樣的方法,制備化合物32。產(chǎn)量0.140g化合物32(85%,熔點>250℃)。
實施例16制備化合物26
化合物26 于室溫把溴化氰(0.000793mol)分批加到在EtOH(6ml)和THF(5ml)中的中間體J(0.000524mol)中。將該混合物在室溫攪拌過夜。加入溴化氰(0.000264mol),并將該混合物在室溫攪拌一天。把該混合物倒入水和K2CO3 10%的混合物中,并用CH2Cl2萃取。將有機層用硫酸鎂干燥,過濾,并將溶劑蒸發(fā)。將該殘余物從CH2Cl2中結(jié)晶。產(chǎn)量0.092g 26(43%,熔點>250℃)。
表1-6列出了按照上面實施例(實施例編號)制備的中間體和化合物。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
制劑實施例 制劑實施例 膠囊 把式(I)化合物溶解在有機溶劑例如乙醇、甲醇或二氯甲烷—優(yōu)選乙醇和二氯甲烷的混合物—中。把聚合物例如與乙酸乙烯酯的聚乙烯吡咯烷酮共聚物(PVP-VA)或羥基丙基甲基纖維素(HPMC),典型地5mPa.s,溶解在有機溶劑例如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。適宜地,把聚合物溶解在乙醇中。將聚合物和化合物溶液混合并隨后噴霧干燥?;衔?聚合物的比例選自1/1-1/6。中間體范圍可以為1/1.5及1/3。適宜的比例可以為1/6。隨后把噴霧干燥的粉末、固態(tài)分散體裝填入給藥膠囊中。根據(jù)所用膠囊的大小,一個膠囊中的載藥量范圍在50與100毫克之間。
薄膜包衣片劑 制備片芯 把100g(I)化合物、570g乳糖和200g淀粉均勻混合,然后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮在約200ml水中的溶液潤濕。把濕潤的粉末混合物過篩,干燥并再次過篩。然后加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將該整體充分混合并壓制成片劑,獲得10.000個片劑,每個片劑包含10mg活性組分。
包衣 向10g甲基纖維素在75ml變性乙醇中的溶液內(nèi),加入5g乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后,加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1,2,3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔融并溶解在75ml二氯甲烷中。把后者溶液加到前者中,然后加入2.5g十八烷酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃顏色懸浮液并使整體均質(zhì)化。然后在包衣設備中將片芯用如此獲得的混合物包衣。
抗病毒譜 由于抗藥的HIV毒株的日益增加的出現(xiàn),所以對本發(fā)明化合物進行其抗臨床分離的歷經(jīng)數(shù)次突變的HIV毒株的效力試驗。這些突變與對逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的抗藥性相關聯(lián),并且產(chǎn)生對目前市售藥物例如AZT和地位韋啶顯示出不同程度的表型交叉抗藥性的病毒。
本發(fā)明化合物的抗病毒活性已經(jīng)在野生型HIV和在逆轉(zhuǎn)錄酶基因上顯示突變的HIV突變型存在下進行了評估。本發(fā)明化合物的活性系用細胞分析評估并且將殘余活性表示為pEC50值。表中的IIIB和A-G欄列出了抗各種毒株IIIB、A-G的pEC50值。
毒株IIIB是野生型HIV-LAI毒株, 毒株A在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中含有突變Y181C, 毒株B在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中含有突變K103N, 毒株C在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中含有突變L100I, 毒株D在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中含有突變Y188L, 毒株E在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中含有突變L100I和K103N, 毒株F在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中含有突變K103N和Y181C,并且 毒株G在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中含有突變L100I、K103N、Y181C、V179I、E138G、L214F、V278V/I和A327A/V。
權利要求
1.下式化合物
其N-氧化物;可藥用加成鹽;季胺或立體化學異構(gòu)形式,其中-a1=a2-a3=a4-代表下式的二價基團
-CH=CH-CH=CH-(a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-N=CH-N=CH- (a-3);
-N=CH-CH=N- (a-4);
-N=N-CH=CH- (a-5);
-b1=b2-b3=b4-代表下式的二價基團
-CN=CH-CH=CH-(b-1);
-N=CH-CH=CH- (b-2);
-N=CH-N=CH- (b-3);
-N=CH-CH=N- (b-4);
-N=N-CH=CH- (b-5);
n是0、1、2、3并且在-a1=a2-a3=a4-是(a-1)的情況下,則n也可以是4;
m是0、1、2、3并且在-b1=b2-b3=b4-是(b-1)的情況下,則m也可以是4;
-A-B-代表下式的二價基團
-CR5=N- (c-1);
-N=N- (c-2);
-CH2-CH2-(c-3);
-CS-NH-(c-4);
-CO-NH-(c-5);
-CH=CH- (c-6);
R1是氫;芳基;甲?;?;C1-6烷基羰基;C1-6烷基;C1-6烷氧基羰基;
被甲?;1-6烷基羰基或被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基;
每個R2獨立地是羥基;鹵素;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C1-6烷基;C3-7環(huán)烷基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6烯基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6炔基;C1-6烷氧基羰基;羧基;氰基;硝基;氨基;一和二(C1-6烷基)氨基;多鹵甲基;多鹵甲硫基;-S(=O)pR6;-NH-S(=O)pR6;-C(=O)R6;-NHC(=O)H;-C(=O)NHNH2;NHC(=O)R6;C(=NH)R6;
R2a是氰基;氨基羰基;氨基;C1-6烷基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基可以任選被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷基;被羥基取代并且被選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個、兩個、三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6烯基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7或-X-R7;
R3是氰基;氨基羰基;氨基;C1-6烷基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基可以任選被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6烯基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7或-X-R7;
X是-NR1-、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)p-;
每個R4獨立地是鹵素;羥基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C1-6烷基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6烯基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6炔基;C3-7環(huán)烷基;C1-6烷氧基;氰基;硝基;多鹵C1-6烷基;多鹵C1-6烷氧基;氨基羰基;一或二(C1-4烷基)氨基羰基;C1-6烷氧基羰基;C1-6烷基羰基;甲?;?;氨基;一或二(C1-4烷基)氨基或R7;
Q是氫、C1-6烷基、鹵素、多鹵C1-6烷基或-NR9R10;
R5是氫、C1-6烷基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基;
R6是C1-4烷基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基或多鹵C1-4烷基;
R7是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán),或者單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán),其中每一所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)可以任選被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?;1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基、多鹵C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(=N-O-R8)、R7a、-X-R7a和R7a-C1-4烷基;
R7a是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán),或者單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán),其中每一所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)可以任選被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?;1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基、多鹵C1-6烷氧基、氨基羰基和-CH(=N-O-R8);
R8是氫、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基;
R9和R10各自獨立地是氫;羥基;C1-6烷基;C1-6烷氧基;C1-6烷基-羰基;C1-6烷氧基羰基;氨基;一或二(C1-6烷基)氨基;一或二(C1-6烷基)氨基羰基;-CH(=NR11)或R7,每一前述C1-6烷基可以任選且各自獨立地被一個或兩個各自獨立地選自下列的取代基取代羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、一和二(C1-4烷基)氨基、多鹵甲基、多鹵甲氧基、多鹵甲硫基、-S(=O)pR6、-NH-S(=O)pR6、-C(=O)R6、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R6、-C(=NH)R6、R7;或者
R9和R10可以共同形成下式二價或三價基團
-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(d-3)
-CH2-CH2-S-CH2-CH2-(d-4)
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-(d-5)
-CH2-CH=CH-CH2- (d-6)
=CH-CH=CH-CH=CH-(d-7)
R11是氰基;任選被C1-4烷氧基、氰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基取代的C1-4烷基;C1-4烷基羰基;C1-4烷氧基羰基;氨基羰基;一或二(C1-4烷基)氨基羰基;
R12是氫或C1-4烷基;
R13和R14各自獨立地是任選被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基;
R15是被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基;
R16是任選被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基,或R7;
每個p是1或2;
每個芳基是苯基或被一個、兩個、三個、四個或五個各自獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵C1-6烷基、多鹵C1-6烷氧基、氨基羰基、基團Het和-X-Het;
Het是吡啶基、噻吩基、呋喃基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、二唑基喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基;所述基團各自可以任選被一個或兩個C1-4烷基取代。
2.權利要求1的化合物,其中
-a1=a2-a3=a4-代表式-CH=CH-CH=CH-(a-1)的二價基團;
-b1=b2-b3=b4-代表式-CH=CH-CH=CH-(b-1)的二價基團;
n是0、1或2;
m是0、1或2;
R1是氫;甲?;籆1-6烷基羰基;C1-6烷基;C1-6烷氧基羰基。
3.權利要求1或2中的任何一項權利要求的化合物,其中化合物具有下式
其中R1、R2、R2a、R3、R4、-A-B-、m、n和Q如權利要求1或2中所定義。
4.權利要求1-4中的任何一項權利要求的化合物,其中該化合物具有下式
其中R1、R2a、R3、R4、-A-B-和Q如權利要求1中所定義
5.權利要求1-4中的任何一項權利要求的化合物,其中
R2是羥基;鹵素;任選被一個選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6烯基;任選被一個選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6炔基;C1-6烷氧基羰基;羧基;氰基;硝基;氨基;一和二(C1-6烷基)氨基;三氟甲基;
R2a是氰基;氨基羰基;氨基;C1-6烷基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基可以任選被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基的取代基取代的C2-6烯基;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基的取代基取代的C2-6炔基;
R3是氰基;氨基羰基;氨基;C1-6烷基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基可以任選被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C2-6烯基;被一個選自鹵素、氰基、-C(=O)-NR9R10的取代基取代的C2-6炔基;
R4是鹵素;羥基;任選被一個選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C1-6烷基;任選被一個選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6烯基;任選被一個選自鹵素、氰基和-C(=O)R6的取代基取代的C2-6炔基;C3-7環(huán)烷基;C1-6烷氧基;氰基;硝基;多鹵C1-6烷基;多鹵C1-6烷氧基;氨基羰基;一或二(C1-4烷基)氨基羰基;C1-6烷氧基羰基;C1-6烷基羰基;甲?;?;氨基;一或二(C1-4烷基)氨基或R7。
6.權利要求1-5中任何一項權利要求的化合物,其中R1是氫。
7.權利要求1-6中任何一項權利要求的化合物,其中
R2是鹵素、氰基、氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、被氰基取代的C1-6烷基或被氰基取代的C2-6烯基;
R2a是鹵素、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基;
R3是鹵素、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基;
R4是鹵素;羥基;任選被氰基取代的C1-6烷基;任選被氰基取代的C2-6烯基;任選被氰基取代的C2-6炔基;C1-6烷氧基;氰基;硝基;三氟甲基;氨基羰基;一或二(C1-4烷基)氨基羰基;C1-6烷氧基羰基;C1-6烷基羰基;甲?;?;氨基;一或二(C1-4烷基)氨基;
Q是氫、氨基、一或二C1-4烷基氨基。
8.權利要求1-7中任何一項權利要求的化合物,其中
n是0;
m是2;
R2是鹵素、氰基、氨基羰基、被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基;
R2a是氰基、氨基羰基、被氰基取代的C1-6烷基或被氰基取代的C2-6烯基;
R3是氰基、被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基;
R4是鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基;
Q是氫。
9.權利要求1-4中任何一項權利要求的化合物,其中
R2是氰基、氨基羰基;
R2a是氰基、氨基羰基、被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基;
R3是被氰基取代的C1-4烷基或被氰基取代的C2-4烯基;
R4是鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基;
Q是氫。
10.權利要求1-4中任何一項權利要求的化合物,其中
-A-B-是基團-CR5=N-(c-1);
R2a是氰基;氨基羰基;氨基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6烯基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7和-X-R7;
R3是氰基;氨基羰基;氨基;鹵素;C1-6烷氧基,其中C1-6烷基被氰基取代;NHR13;NR13R14;-C(=O)-NHR13;-C(=O)-NR13R14;-C(=O)-R15;-CH=N-NH-C(=O)-R16;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷基;被羥基和選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的第二個取代基取代的C1-6烷基;任選被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基和R7的取代基取代的C2-6烯基;被一個、兩個或三個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(=O)-NR9R10、-C(=O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7和-X-R7。
11.權利要求1-4中任何一項權利要求的化合物,其中
-A-B-是基團-CR5=N-(c-1);
R2a是鹵素、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基;
R3是鹵素、氰基、氨基羰基、任選被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基。
12.權利要求1-4中任何一項權利要求的化合物,其中
-A-B-是基團-CR5=N-(c-1);
R2a是鹵素、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基;
R3是鹵素、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基。
13.權利要求1-4中任何一項權利要求的化合物,其中
-A-B-是基團-N=N-(c-2),或者其中-A-B-是式-CH2-CH2-(c-3)的基團;
R3是被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基。
14.權利要求13的化合物,其中
R3是被氰基取代的C2-6烷基或被氰基取代的C2-6烯基。
15.權利要求12、13或14中的任何一項權利要求的化合物,其中R2a是氰基或氨基羰基。
16.權利要求15的化合物,其中R2a是氰基。
17.用作藥物的權利要求1-16中任何一項權利要求的化合物。
18.權利要求1-16中任何一項權利要求的化合物在制備用于治療或預防HIV感染的藥物中的應用。
19.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含可藥用載體和作為活性組分的治療有效量的權利要求1-16中任何一項權利要求的化合物。
20.一種制備權利要求19的藥物組合物的方法,所述方法包括將權利要求1-16中任何一項權利要求的化合物與載體混合。
21.一種制備權利要求1-16中任何一項權利要求的化合物的方法,所述方法包括
(a)將式(II-a)或(II-b)中間體與式(III-a)或(III-b)中間體在適宜的溶劑中進行反應
其中每個W獨立地代表適宜的離去基團;
(b)將雙環(huán)衍生物(IV)與中間體(V)在適宜的溶劑中進行反應
其中W代表適宜的離去基團;
(c)通過將其中每個W是離去基團的嘧啶衍生物(VI)與式(VII)的芳香胺進行反應,制備式(I-a)化合物,其為其中-A-B-是-CH2-CH2-的式(I)化合物
(d)通過消去反應,特別是通過從相應的飽和類似物(I-a)中消去氫,用適宜的脫氫試劑,將式(I-a)化合物轉(zhuǎn)化為相應的化合物(I-b),其為其中-A-B-是-CH=CH-的式(I)化合物
(e)通過在弱氧化劑存在下將氨基嘧啶(VIII)與原甲酸酯R5C(OEt)3或醛R5CH=O進行反應,制備式(I-c)化合物,其為其中-A-B-是-CR5=N-的式(I)化合物
(f)通過在適宜的溶劑中將氨基嘧啶(VIII)與鹵化氰進行反應,制備式(I-c-1)化合物,其為其中-A-B-是-CR5=N-的式(I)化合物,其中R5是氨基
(g)用試劑C1-4烷基-W作為烷基化劑,將式(I-c-1)化合物一或二烷基化為其中R5是一或二(C1-4烷基)氨基的相應化合物;
(h)通過在有機酸存在下將氨基嘧啶(VIII)與重氮基形成試劑進行反應,制備式(I-d)化合物,其為其中-A-B-是-N=N-的式(I)化合物
(i)通過在適宜的溶劑中將氨基嘧啶(VIII)與硫光氣衍生物(W1)2C=S進行反應產(chǎn)生化合物(I-e),或與光氣衍生物(W1)2C=S進行反應產(chǎn)生化合物(I-f),分別制備式(I-e)或(I-f)化合物,它們是其中-A-B-是-CS-NH-或-CO-NH-的式(I)化合物
其中每個W1獨立地代表離去基團;
(j)通過適宜的官能團轉(zhuǎn)化反應將式(I)化合物相互轉(zhuǎn)化;
(k)和如果需要,通過將式(I)化合物的游離堿或酸的形式用適宜的酸或堿進行處理來制備鹽的形式;或者相反,通過用適宜的堿或酸進行處理,將式(I)化合物的鹽的形式轉(zhuǎn)化為游離堿或酸的形式。
全文摘要
式(I)的HIV復制抑制劑,其N-氧化物、可藥用加成鹽、季胺或立體異構(gòu)形式,其中-a1=a2-a3=a4-是-CH=CH-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-、-N=CH-N=CH-、-N=CH-CH=N-、-N=N-CH=CH-;-b1=b2-b3=b4-是-CH=CH-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-、-N=CH-N=CH-、-N=CH-CH=N-、-N=N-CH=CH-;n和m是0、1、2、3且在某些情況下也可以是4;R1是氫;芳基;甲?;?;C1-6烷基羰基;任選取代的C1-6烷基;C1-6烷氧基羰基;R2是OH;鹵素;任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基;取代的羰基;羧基;CN;硝基;氨基;取代的氨基;多鹵甲基;多鹵甲硫基;-S(=O)pR6;C(=NH)R6;R2a是CN;氨基;取代的氨基;任選取代的C1-6烷基;鹵素;任選取代的C1-6烷氧基;取代的羰基;-CH=N-NH-C(=O)-R16;任選取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;取代的C2-6烯基或C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7或-X-R7;R3是CN;氨基;C1-6烷基;鹵素;任選取代的C1-6烷氧基;取代的羰基;-CH=N-NH-C(=O)-R16;取代的C1-6烷基;任選取代的C1-6烷氧基C1-6烷基;取代的C2-6烯基或C2-6炔基;-C(=N-O-R8)-C1-4烷基;R7;-X-R7;R4是鹵素;OH;任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基;C3-7環(huán)烷基;C1-6烷氧基;CN;硝基;多鹵C1-6烷基;多鹵C1-6烷氧基;取代的羰基;甲?;话被?;一或二(C1-4烷基)氨基或R7;-A-B-是-CR5=N-、-N=N-、-CH2-CH2-、-CS-NH-、-CO-NH-、-CH=CH-;包含這些化合物的可藥用組合物;制備這些化合物和組合物的方法;這些化合物在預防或治療HIV感染方面的應用。
文檔編號C07D473/00GK101048410SQ20058003693
公開日2007年10月3日 申請日期2005年10月27日 優(yōu)先權日2004年10月29日
發(fā)明者P·A·J·詹森, J·E·G·吉爾蒙特, M·波岡, B·F·M·德爾斯特, J·希雷斯, P·J·利威 申請人:泰博特克藥品有限公司