專利名稱：含磺酰胺的吲哚化合物結(jié)晶及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種適合作為具有血管新生抑制作用的抗腫瘤劑的含磺酰胺的吲哚化合物結(jié)晶及其制造方法。
背景技術(shù)：
含磺酰胺的吲哚化合物適合作為具有血管新生抑制作用地抗腫瘤劑，其中，N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔以下稱為化合物(5b)〕顯示優(yōu)越的抗腫瘤效果(參照專利文獻(xiàn)1)?；衔?5b)的制造方法公開(kāi)在專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例1中。
專利文獻(xiàn)1國(guó)際公開(kāi)第00/50395號(hào)說(shuō)明書(shū)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人等將專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例1數(shù)次重試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不一定能獲得固定的結(jié)晶。作為醫(yī)藥的有效成分，必須穩(wěn)定供應(yīng)一定品質(zhì)的產(chǎn)品。因此，以結(jié)晶性物質(zhì)形態(tài)獲得醫(yī)藥的有效成分時(shí)，期望具有由單一的晶型所成、對(duì)光等穩(wěn)定的良好物性。還希望開(kāi)發(fā)出能穩(wěn)定地以工業(yè)規(guī)模制造上述結(jié)晶的方法。因此，本發(fā)明以提供由化合物(5b)的單一晶型形成的結(jié)晶及其制造方法為目的。
本發(fā)明人等經(jīng)深入探討，不斷研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在化合物(5b)結(jié)晶析出時(shí)使用特定的溶劑，可獲得單一晶型的化合物(5b)，完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供下述的〔1〕～〔30〕。
〔1〕在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)11.4°處具有衍射峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)。
〔2〕如〔1〕所述的結(jié)晶(C晶)，其中在粉末X射線衍射中，還在衍射角度(2θ±0.2°)19.1°處具有衍射峰。
〔3〕在紅外線吸收光譜(KBr法)中，在波數(shù)1410±1cm-1處具有吸收峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)。
〔4〕如〔3〕所述的結(jié)晶(C晶)，其中在紅外線吸收光譜(KBr法)中，還在波數(shù)1443±1cm-1處具有吸收峰。
〔4-2〕如〔1〕或〔2〕所述的結(jié)晶(C晶)，其中在紅外線吸收光譜(KBr法)中，在波數(shù)1410±1cm-1處具有吸收峰。
〔4-3〕如〔4-2〕所述的結(jié)晶(C晶)，其中在紅外線吸收光譜(KBr法)中，還在波數(shù)1443±1cm-1處具有吸收峰。
〔5〕在13C固體NMR光譜中，在化學(xué)位移約143.4ppm處具有峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)。
〔6〕如〔5〕所述的結(jié)晶(C晶)，其中在13C固體NMR光譜中，還在化學(xué)位移約131.1ppm處具有峰。
〔6-2〕如〔1〕～〔4-3〕中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶(C晶)，其中在13C固體NMR光譜中，在化學(xué)位移約143.4ppm處具有峰。
〔6-3〕如〔6-2〕所述的結(jié)晶(C晶)，其中在13C固體NMR光譜中，還在化學(xué)位移約131.1ppm處具有峰。
〔7〕如〔1〕～〔6-3〕中任一項(xiàng)所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)的制造方法，其特征為，使用選自正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、及水的單一溶劑或其混合溶劑作為晶析溶劑，使N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺結(jié)晶析出。
〔8〕如〔7〕所述的制造方法，其中晶析溶劑為異丙醇或仲丁醇的單一溶劑、仲丁醇與水的混合溶劑或異丙醇與水的混合溶劑。
〔9〕如〔7〕所述的制造方法，其中晶析溶劑為仲丁醇與水的混合溶劑(容量比3∶1～5∶1)或異丙醇與水的混合溶劑(容量比9∶1～10∶1)。
〔10〕如〔7〕所述的制造方法，其中晶析溶劑為仲丁醇與水的混合溶劑(容量比3.9∶1～4.1∶1)。
〔11〕如〔7〕所述的制造方法，其特征為，將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺加熱溶解于溶劑而使結(jié)晶析出。
〔12〕如〔7〕所述的制造方法，其特征為，將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺加熱溶解于溶劑后，逐漸冷卻而使結(jié)晶析出。
〔13〕如〔1〕～〔6-3〕中任一項(xiàng)所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)的制造方法，其特征為，將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺在80～130℃下加熱。
〔14〕如〔1〕～〔6-3〕中任一項(xiàng)所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)的制造方法，其特征為，將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺在水中于60～90℃下加熱攪拌。
〔15〕如〔1〕～〔6-3〕中任一項(xiàng)所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)的制造方法，其特征為，將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶于80～130℃下加熱。
〔16〕如〔1〕～〔6-3〕中任一項(xiàng)所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)的制造方法，其特征為，將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶，在水中于60～90℃加熱攪拌。
〔17〕如〔1〕～〔6-3〕中任一項(xiàng)所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)的制造方法，其特征為，將含N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的無(wú)水物結(jié)晶、及N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶的混合物，在80～130℃下加熱。
〔18〕如〔1〕～〔6-3〕中任一項(xiàng)所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)的制造方法，其特征為，將含N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的無(wú)水物結(jié)晶、及N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶的混合物，在水中于60～90℃加熱攪拌。
〔19〕在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)8.5°處具有衍射峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶(A晶)。
〔20〕如〔19〕所述的結(jié)晶(A晶)，其中在粉末X射線衍射中，還在衍射角度(2θ±0.2°)25.8°處具有衍射峰。
〔21〕在紅外線吸收光譜(KBr法)中，在波數(shù)616±1cm-1處具有吸收峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶(A晶)。
〔22〕如〔21〕所述的結(jié)晶(A晶)，其中在紅外線吸收光譜(KBr法)中，還在波數(shù)802±1cm-1處具有吸收峰。
〔22-2〕如〔19〕或〔20〕所述的結(jié)晶(A晶)，其中在紅外線吸收光譜(KBr法)中，在波數(shù)616±1cm-1處具有吸收峰。
〔22-3〕如〔22-2〕所述的結(jié)晶(A晶)，其中在紅外線吸收光譜(KBr法)中，還在波數(shù)802±1cm-1處具有吸收峰。
〔23〕在13C固體NMR光譜中，在化學(xué)位移約134.7ppm處具有峰的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶(A晶)。
〔24〕如權(quán)利要求〔23〕所述的結(jié)晶(A晶)，其中在13C固體NMR光譜中，還在化學(xué)位移約126.3ppm處具有峰。
〔24-2〕如〔19〕～〔22-3〕所述的結(jié)晶(A晶)，其中在13C固體NMR光譜中，在化學(xué)位移約134.7ppm處具有峰。
〔24-3〕如〔24-2〕所述的結(jié)晶(A晶)，其中在13C固體NMR光譜中，還在化學(xué)位移約126.3ppm處具有峰。
〔25〕一種醫(yī)藥組合物，其特征為含有〔1〕～〔6-3〕中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶。
〔26〕一種血管新生抑制劑，其特征為含有〔1〕～〔6-3〕中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶。
〔27〕一種抗腫瘤劑、胰腺癌治療劑、大腸癌治療劑、胃癌治療劑、乳癌治療劑、前列腺癌治療劑、肺癌治療劑、卵巢癌治療劑、癌轉(zhuǎn)移抑制劑、糖尿病性視網(wǎng)膜癥治療劑、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療劑、或血管瘤治療劑，其特征為含有〔1〕～〔6-3〕中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶。
〔28〕一種有效治療或預(yù)防血管新生障礙疾病的方法，其特征為，對(duì)患者給予藥理學(xué)有效量的〔1〕～〔6-3〕中任一項(xiàng)所述結(jié)晶。
〔29〕一種抗腫瘤、胰腺癌、大腸癌、胃癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、癌轉(zhuǎn)移、糖尿病性視網(wǎng)膜癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或血管瘤的治療或預(yù)防方法，其特征為，對(duì)患者給予藥理學(xué)有效量的〔1〕～〔6-3〕中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶。
〔30〕如〔1〕～〔6-3〕中任一項(xiàng)所述的結(jié)晶在制造抗腫瘤劑、胰腺癌治療劑、大腸癌治療劑、胃癌治療劑、乳癌治療劑、前列腺癌治療劑、肺癌治療劑、卵巢癌治療劑、癌轉(zhuǎn)移抑制劑、糖尿病性視網(wǎng)膜癥治療劑、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療劑、或血管瘤治療劑中的用途。
依本發(fā)明的制造方法，能輕易地以工業(yè)規(guī)模制造由化合物(5b)的單一晶型構(gòu)成的結(jié)晶(C晶)。本發(fā)明的各結(jié)晶(A晶、C晶)可通過(guò)晶析等制造單一的結(jié)晶形態(tài)，另外，具有對(duì)光穩(wěn)定的優(yōu)異物性，適合用作抗腫瘤劑的有效成分。A晶也適合作為利用熱轉(zhuǎn)移法制造C晶時(shí)的中間體。


圖1為實(shí)施例3A所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖案。
圖2為實(shí)施例1B所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖案。
圖3為實(shí)施例1C所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖案。
圖4為實(shí)施例1F所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖案。
圖5為實(shí)施例1C所得結(jié)晶的13C固體NMR光譜圖。
圖6為實(shí)施例1F所得結(jié)晶的13C固體NMR光譜圖。
圖7為實(shí)施例1C所得結(jié)晶的紅外線吸收光譜(KBr法)。
圖8為實(shí)施例1F所得結(jié)晶的紅外線吸收光譜(KBr法)。
圖9為實(shí)施例1E所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖案。
具體實(shí)施例方式
下面詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。本發(fā)明的結(jié)晶是具有下述特征的化合物(5b)的結(jié)晶(A晶、C晶)。粉末X射線衍射、紅外線吸收光譜(KBr法)、13C固體NMR光譜的各測(cè)定條件沒(méi)有特別限定，優(yōu)選在本說(shuō)明書(shū)中記載的測(cè)定條件下測(cè)定。
N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的無(wú)水結(jié)晶(C晶)
本發(fā)明的結(jié)晶(C晶)為由化合物(5b)的單一晶型構(gòu)成的無(wú)水物結(jié)晶，是特征為在粉末X射線衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)11.4°處具有衍射峰的結(jié)晶；或，特征為在衍射角度(2θ±0.2°)11.4°處及19.1°處具有衍射峰的結(jié)晶。在粉末X射線衍射中的上述特征峰在利用專利文獻(xiàn)1公開(kāi)的制造方法得到的結(jié)晶(參照后述的實(shí)施例1B、表6及圖2)中觀察不到。另外，本發(fā)明的結(jié)晶(C晶)是特征為在紅外線吸收光譜(KBr法)中，在波數(shù)1410±1cm-1處具有吸收峰的結(jié)晶，或，特征為在波數(shù)1410±1cm-1處及1443±1cm-1處具有吸收峰的結(jié)晶。而且，本發(fā)明的結(jié)晶(C晶)是特征為在13C固體NMR光譜中，于化學(xué)位移約143.4ppm處具有峰的結(jié)晶；或特征為于化學(xué)位移約143.4ppm處及約131.1ppm處具有峰的結(jié)晶。
一般而言，由于在粉末X射線衍射中，衍射角度(2θ)產(chǎn)生衍射角±0.2°范圍內(nèi)的誤差，因此必須理解為上述衍射角度值也包含±0.2°范圍內(nèi)的數(shù)值。因此，不僅粉末X射線衍射中的峰的衍射角度完全一致的結(jié)晶，峰的衍射角度以±0.2°的誤差一致的結(jié)晶也包含在本發(fā)明中。
具體而言，本說(shuō)明書(shū)中，所謂“于衍射角度(2θ±0.2°)11.4°處具有衍射峰”是指“于衍射角度(2θ)11.2°～11.6°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意；所謂“于衍射角度(2θ±0.2°)19.1°處具有衍射峰”是指“于衍射角度(2θ)18.9°～19.3°的范圍具有衍射峰”之意。
同樣地本說(shuō)明書(shū)中所謂“于波數(shù)1410±1cm-1處具有吸收峰”是指“于波數(shù)1409～1411cm-1的范圍內(nèi)具有吸收峰”之意。另外，本說(shuō)明書(shū)中所謂“于波數(shù)1443±1cm-1處具有吸收峰”是指“于波數(shù)1442～1443cm-1的范圍內(nèi)具有吸收峰”之意。
本說(shuō)明書(shū)中所謂“于化學(xué)位移約143.4ppm處具有峰”是指在“通常的測(cè)定條件下進(jìn)行13C固體NMR光譜測(cè)定，具有認(rèn)為與化學(xué)位移143.4ppm同等的峰”之意。另外，本說(shuō)明書(shū)中所謂“于化學(xué)位移約131.1ppm處具有峰”是指“在通常的測(cè)定條件下進(jìn)行13C固體NMR光譜測(cè)定，具有認(rèn)為與化學(xué)位移131.1ppm同等的峰”之意。
N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶(A晶)
本發(fā)明的結(jié)晶(A晶)為由化合物(5b)的單一晶型構(gòu)成的水合物結(jié)晶，是特征為在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)8.5°處具有衍射峰的結(jié)晶；或，特征為在衍射角度(2θ±0.2°)8.5°處及25.8°處具有衍射峰的結(jié)晶。另外，本發(fā)明的結(jié)晶(A晶)是特征為在紅外線吸收光譜(KBr法)中，于波數(shù)616±1cm-1處具有吸收峰的結(jié)晶；或，特征為在波數(shù)616±1cm-1處及波數(shù)802±1cm-1處具有吸收峰的結(jié)晶。而且，本發(fā)明的結(jié)晶(A晶)是特征為在13C固體NMR光譜中，于化學(xué)位移約134.7ppm處具有峰的結(jié)晶；或，特征為于化學(xué)位移約134.7ppm處及約126.3ppm處具有峰的結(jié)晶。
一般而言，由于粉末X射線衍射中的衍射角度(2θ)產(chǎn)生衍射角±0.2范圍內(nèi)的誤差，因此必須理解為上述衍射角度值也包含±0.2°范圍內(nèi)的數(shù)值。因此，不僅粉末X射線衍射中的峰的衍射角度完全一致的結(jié)晶，峰的衍射角度以±0.2 °的誤差一致的結(jié)晶也包含在發(fā)明中。
本說(shuō)明書(shū)中所謂“于衍射角度(2θ±0.2°)8.5°處具有衍射峰”是指“于衍射角度(2θ)8.3 °～8.7°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意；所謂“于衍射角度(2θ±0.2°)25.8°處具有衍射峰”是指“于衍射角度(2θ)25.6°～26.0°的范圍內(nèi)具有衍射峰”之意。
同樣地本說(shuō)明書(shū)中所謂“于波數(shù)616±1cm-1處具有衍射峰”是指“于波數(shù)615～617cm-1的范圍內(nèi)具有吸收峰”之意。另外，本說(shuō)明書(shū)中所謂“于波數(shù)802±1cm-1處具有吸收峰”是指“于波數(shù)801～803cm-1的范圍內(nèi)具有吸收峰”之意。
本說(shuō)明書(shū)中所謂“于化學(xué)位移約134.7ppm處具有峰”是指“在通常的測(cè)定條件下進(jìn)行13C固體NMR光譜測(cè)定，具有認(rèn)為與化學(xué)位移134.7ppm同等的峰”之意。另外，本說(shuō)明書(shū)中所謂“于化學(xué)位移約126.3ppm處具有峰”是指“在通常的測(cè)定條件下進(jìn)行13C固體NMR光譜測(cè)定，具有認(rèn)為與化學(xué)位移126.3ppm同等的峰”之意。
本發(fā)明的結(jié)晶(A晶)，例如，可通過(guò)將本發(fā)明的結(jié)晶(C晶)用乙醇與水的混合溶劑重結(jié)晶而得到。
<C晶的制造方法(晶析法)>
本發(fā)明的結(jié)晶(C晶)可以通過(guò)下述方法以工業(yè)規(guī)模穩(wěn)定地制造，所述方法為根據(jù)專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例1或本說(shuō)明書(shū)的制造例3A制造化合物(5b)，使化合物(5b)從特定的溶劑中結(jié)晶析出而制成。晶析中使用的化合物(5b)可以為任何形態(tài)。即，可以為水合物、無(wú)水物，也可以為非晶質(zhì)、結(jié)晶質(zhì)(包含由多個(gè)結(jié)晶多形構(gòu)成的結(jié)晶)，還可以為其混合物。
晶析中使用的溶劑為選自正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇及水的單一溶劑或上述溶劑的混合溶劑?；旌先軇﹥?yōu)選由上述組中選擇2種溶劑的混合溶劑。優(yōu)選的溶劑為異丙醇或仲丁醇的單一溶劑、仲丁醇與水的混合溶劑、或異丙醇與水的混合溶劑；更優(yōu)選為仲丁醇與水的混合溶劑、或異丙醇與水的混合溶劑；最優(yōu)選仲丁醇與水的混合溶劑。
使用仲丁醇與水的混合溶劑時(shí)的混合比(容量比)優(yōu)選為3∶1～5∶1，更優(yōu)選為3.9∶1～4.1∶1，最優(yōu)選為4∶1。
使用異丙醇與水的混合溶劑時(shí)的混合比(容量比)優(yōu)選為5∶1～100∶1，更優(yōu)選為9∶1～100∶1，進(jìn)一步優(yōu)選為9.9∶1～10.1∶1，最優(yōu)選為10∶1。
另外，溶劑的使用量可以化合物(5b)通過(guò)加熱而溶解的量為下限，以結(jié)晶的收率顯著下降的量為上限，適當(dāng)選擇；以相對(duì)于化合物(5b)重量的容量比表示時(shí)，優(yōu)選為3～40倍量(v/w)，更優(yōu)選為10～20倍量(v/w)，進(jìn)一步優(yōu)選為15～17倍量(v/w)，最優(yōu)選為15.7～16.3倍量(v/w)。
溶解化合物(5b)的溫度只要對(duì)應(yīng)于溶劑適當(dāng)選擇使化合物(5b)溶解的溫度即可，優(yōu)選75℃～加熱回流溫度。晶析時(shí)的冷卻優(yōu)選考慮對(duì)結(jié)晶的品質(zhì)、粒度的影響，適當(dāng)調(diào)整冷卻速度而實(shí)施，更優(yōu)選逐漸冷卻(以40℃/小時(shí)或40℃/小時(shí)以下的速度冷卻)。更優(yōu)選的冷卻速度為5～20℃/小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選約10℃/小時(shí)。另外，最后的晶析溫度可根據(jù)結(jié)晶的收率與品質(zhì)適當(dāng)選擇，優(yōu)選室溫～0℃，更優(yōu)選9～5℃，進(jìn)一步優(yōu)選6.5～7.5℃。
將晶析后的結(jié)晶利用通常的過(guò)濾操作進(jìn)行分離，根據(jù)需要以適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行清洗，再經(jīng)干燥，可得目標(biāo)物的結(jié)晶。結(jié)晶的清洗所使用的溶劑可與晶析溶劑相同，優(yōu)選仲丁醇。
利用過(guò)濾操作分離的結(jié)晶(主要)為無(wú)水物結(jié)晶(C晶)時(shí)的干燥雖可通過(guò)放置于大氣中來(lái)進(jìn)行，但大批量制造時(shí)缺乏效率，優(yōu)選加熱干燥。干燥溫度可根據(jù)產(chǎn)量適當(dāng)選擇，優(yōu)選40～130℃，更優(yōu)選65～75℃，進(jìn)一步優(yōu)選70℃。干燥時(shí)間只要根據(jù)產(chǎn)量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)選擇殘留溶劑下降至規(guī)定量的時(shí)間即可。另外，干燥可在通風(fēng)下進(jìn)行，也可以在減壓下進(jìn)行，優(yōu)選在減壓下進(jìn)行。減壓度只要根據(jù)產(chǎn)量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)選擇即可。
<C晶的制造方法(熱轉(zhuǎn)移法)>
可以將化合物(5b)熱轉(zhuǎn)移來(lái)制造C晶。熱轉(zhuǎn)移中所使用的化合物(5b)可以為任何形態(tài)。即，可以為水合物、無(wú)水物，也可以為非晶質(zhì)、結(jié)晶質(zhì)(包含多個(gè)結(jié)晶多形構(gòu)成的結(jié)晶)，還可以為其混合物。特別優(yōu)選的形態(tài)為化合物(5b)的水合物結(jié)晶、或化合物(5b)的無(wú)水結(jié)晶及化合物(5b)的水合物結(jié)晶的混合物。作為上述混合物，可使用例如化合物(5b)在重結(jié)晶時(shí)驟冷而得到的混合物(本說(shuō)明書(shū)的實(shí)施例2B及1D)。
通過(guò)將化合物(5b)在加熱干燥裝置中加熱干燥，可獲得N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺無(wú)水物結(jié)晶(C晶)。
加熱溫度可根據(jù)產(chǎn)量適當(dāng)選擇，優(yōu)選80～130℃，更優(yōu)選119～121℃，進(jìn)一步優(yōu)選120℃。干燥時(shí)間只要根據(jù)產(chǎn)量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)選擇殘留溶劑下降至規(guī)定量的時(shí)間即可，優(yōu)選10分鐘～12小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘～3小時(shí)。另外，干燥可在通風(fēng)下或減壓下進(jìn)行，優(yōu)選后者。減壓度只要根據(jù)產(chǎn)量、干燥裝置、干燥溫度等適當(dāng)選擇即可。
另外，通過(guò)將化合物(5b)懸浮于水中，加熱攪拌后濾取，可獲得C晶。所使用的水量沒(méi)有特別限制，優(yōu)選含懸浮的水合物的結(jié)晶的5～30倍量(v/w)，更優(yōu)選為18～22倍量(v/w)，進(jìn)一步使用20倍量(v/w)。進(jìn)行加熱攪拌的溫度為60～90℃，優(yōu)選75～85℃，進(jìn)一步優(yōu)選80℃。進(jìn)行加熱攪拌的時(shí)間為1小時(shí)～24小時(shí)，優(yōu)選3～18小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選16～18小時(shí)。
所得的無(wú)水物結(jié)晶可在與晶析法中記載的干燥方法·條件同樣的方法·條件下進(jìn)行進(jìn)一步干燥。
利用上述方法得到的C晶由單一晶型構(gòu)成，此晶型穩(wěn)定，具有不容易轉(zhuǎn)移為其它晶型或非晶質(zhì)、無(wú)吸濕性等優(yōu)異物性，也適合于制劑化。
<含有本發(fā)明的結(jié)晶的醫(yī)藥組合物>
關(guān)于化合物(5b)作為抗腫瘤劑的用途，專利文獻(xiàn)1中有詳細(xì)的揭示，與其相同，本發(fā)明的結(jié)晶可作為抗腫瘤劑的有效成分使用。參照專利文獻(xiàn)1公開(kāi)的全部?jī)?nèi)容，包含于本說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容中。另外，本發(fā)明的C晶由于具有優(yōu)異的穩(wěn)定性及物性，因此是最適用于作為抗腫瘤劑有效成分的化合物(5b)用途的形態(tài)。
本發(fā)明中的結(jié)晶能以常用的方法制成片劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、包衣劑、膠囊劑、糖漿劑、糖錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼用軟膏劑、滴眼藥、滴鼻藥、滴耳藥、糊劑、洗劑等。制劑化可使用通常所用的賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、除味除臭劑、及根據(jù)需要添加的穩(wěn)定化劑、乳化劑、促進(jìn)吸收劑、表面活性劑、pH調(diào)整劑、防腐劑、抗氧化劑等，一般而言，配合作為醫(yī)藥品制劑的原料所用的成分，通過(guò)常法制成制劑。
作為上述成分，有例如大豆油、牛油、合成甘油酯等動(dòng)植物油；液體石蠟、角鯊?fù)?、固體石蠟等烴；十四碳烷酸辛基十二(烷)基酯、十四碳烷酸異丙酯等酯油；硬脂醇、二十二烷醇等高級(jí)醇；硅樹(shù)脂；硅油；聚環(huán)氧乙烷脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚環(huán)氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚環(huán)氧乙烷硬化蓖麻油、聚環(huán)氧乙烷聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物等表面活性劑；羥基乙基纖維素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素等水溶性高分子； 乙醇、異丙醇等低級(jí)醇；甘油、丙二醇、二丙二醇、山梨糖醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等醣類；無(wú)水硅酸、硅酸鋁鎂、硅酸鋁等無(wú)機(jī)粉體；精制水等等。
作為賦形劑，有例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素、二氧化硅等；粘合劑有例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、蟲(chóng)膠、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇·聚環(huán)氧乙烷嵌段共聚物、葡甲胺等；崩解劑有例如淀粉、瓊脂、明膠粉、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、羧基甲基纖維素·鈣等；潤(rùn)滑劑有例如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等；著色劑使用允許添加于醫(yī)藥品的物質(zhì)；除味除臭劑可以使用可可亞粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、冰片、月桂粉等。
制造口服制劑時(shí)，在加入本發(fā)明的化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽類與賦形劑、以及根據(jù)需要添加的粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、除味除臭劑等后，依常法制成散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、片劑、包衣劑、膠囊劑等。
上述片劑、顆粒劑上也可以適當(dāng)涂覆糖衣或其它需要的包衣。
另外，制造糖漿劑、注射用制劑等液體制劑時(shí)，在本發(fā)明的化合物或其藥理學(xué)上容許的鹽類中，加入pH調(diào)整劑、溶解劑、等滲劑等與根據(jù)需要添加的助溶劑、穩(wěn)定化劑等，依常法制成制劑。
制造外用劑的方法沒(méi)有限制，可依常法制造。即，作為制劑化中使用的基劑原料，可使用醫(yī)藥品、醫(yī)藥部外品、化妝品等通常使用的各種原料。作為使用的基劑原料的具體例，有例如動(dòng)植物油、礦物油、酯油、蠟類、高級(jí)醇類、脂肪酸類、硅油、表面活性劑、磷脂類、醇類、多元醇類、水溶性高分子類、粘土礦物類、精制水等原料等，根據(jù)需要可添加pH調(diào)整劑、抗氧化劑、螯合劑、防腐防霉劑、著色料、香料等；本發(fā)明外用劑的基劑原料并不限定于此。另外，根據(jù)需要也可配合血液促進(jìn)劑、殺菌劑、消炎劑、細(xì)胞活化劑、維生素、氨基酸、保濕劑、角質(zhì)溶解劑等成分。另外，上述基劑原料的添加量為能夠獲得通常制造外用劑時(shí)設(shè)定的濃度的量。
給予本發(fā)明的結(jié)晶時(shí)，其形態(tài)沒(méi)有特別的限制，可以按通常使用的方法口服給予，也可以非經(jīng)口給藥。例如可以制成片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、糖錠劑、吸入劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、眼用軟膏劑、滴眼藥、滴鼻藥、滴耳藥、糊劑、洗劑等制劑，進(jìn)行投藥。本發(fā)明中的醫(yī)藥投藥量可根據(jù)病患的年齡、性別、體重、癥狀的程度、疾病的具體種類、投藥形式、鹽的種類等，適當(dāng)選擇。
含有N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的無(wú)水物結(jié)晶(C晶)(化合物(5b)C晶)、用于人的治療或預(yù)防等的制劑處方例如下述。
表1 100mg制劑全處方(相當(dāng)于1片的含量)
表2 50mg制劑全處方(相當(dāng)于1片的含量)
表3 10mg制劑全處方(相當(dāng)于1片的含量)
表4 2mg制劑全處方(相當(dāng)于1片的含量)
需要說(shuō)明的是，上述處方的制劑可以按一般制藥學(xué)上所使用的方法制得。
〔實(shí)施例〕
以下述實(shí)施例更詳細(xì)且具體地說(shuō)明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限定于下述實(shí)施例。
〔實(shí)施例1A〕3-氰基-4-甲基-7-硝基-1H-吲哚的制造
在二甲基甲酰胺740mL中，于0℃下加入氯氧化磷235mL(2.52摩爾)；其后于0℃攪拌0.5小時(shí)。接著，在此反應(yīng)溶液中，于0℃下加入4-甲基-7-硝基-1H-吲哚370g(2.10摩爾)(WO00/50395號(hào)公報(bào))的二甲基甲酰胺溶液(1110mL)，于60℃下加熱攪拌2小時(shí)。
其次，在此反應(yīng)液中，以不使內(nèi)溫超過(guò)80℃的情況下滴加羥基胺鹽酸鹽292g(4.20摩爾)的二甲基甲酰胺溶液(1850mL)，于60℃下加熱攪拌40分鐘。在反應(yīng)混合液中冰冷下加入冰水11.1L，進(jìn)而攪拌整夜。濾取析出的結(jié)晶，進(jìn)行水洗。使結(jié)晶懸浮于11.1L的水中，將1N氫氧化鈉溶液加入此懸浮液中，調(diào)整pH至7后，濾取結(jié)晶，進(jìn)行水洗，即得目標(biāo)化合物412g(收率97.6％)。
經(jīng)HPLC分析，確認(rèn)是與WO 00/50395號(hào)公報(bào)記載的3-氰基-4-甲基-7-硝基-1H-吲哚相同的化合物。
(HPLC條件)
移動(dòng)相CH3CN/H2O/70％HClO4＝500/500/1(v/v/v)
流速1.0mL/分鐘
檢測(cè)UV(254nm)
柱YMC-Pack Pro C18 250×4.6mm
〔實(shí)施例2A〕7-氨基-3-氰基-4-甲基-1H-吲哚的制造
將實(shí)施例1A所得的3-氰基-4-甲基-7-硝基-1H-吲哚400g(1.99摩爾)懸浮于乙酸乙酯6L與甲醇6L的混合液中，在10％鈀-碳40g的存在下，在常溫、4個(gè)大氣壓下添加氫氣。將催化劑濾去后，對(duì)濾液進(jìn)行活性碳處理、濃縮，即得粗結(jié)晶。于外溫60℃下將粗結(jié)晶溶解于1，2-二甲氧基乙烷6L中，然后滴加水12L。確認(rèn)結(jié)晶析出后，在冰冷卻下攪拌1.5小時(shí)，進(jìn)行過(guò)濾，將結(jié)晶用水(1L)清洗2次。通過(guò)將結(jié)晶于50℃下通風(fēng)干燥16小時(shí)，即得目標(biāo)化合物289g(收率84.8％)。
經(jīng)HPLC分析，確認(rèn)是與WO 00/50395號(hào)公報(bào)記載的7-氨基-3-氰基-4-甲基-1H-吲哚相同的化合物。
(HPLC條件)
移動(dòng)相CH3CN/H2O/70％HClO4＝400/600/1(v/v/v)
流速1.0mL/分鐘
檢測(cè)UV(282nm)
柱YMC-Pack Pro C18 250×4.6mm
〔實(shí)施例3A〕N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺(無(wú)水物結(jié)晶(C晶))的制造
將實(shí)施例2A所得的7-氨基-3-氰基-4-甲基-1H-吲哚5.0g(29mmol)及3-氰基苯磺酰氯6.48g(32mmol)〔CASNo.56542-67-7〕懸浮于乙酸甲酯150mL；接著加入水75mL、吡啶2.83mL(35mmol)，攪拌2小時(shí)40分鐘。于反應(yīng)液中加入濃鹽酸0.73mL(9mmol)后進(jìn)行分液，有機(jī)層用水75mL、乙醇17.5mL的混和溶液清洗。在有機(jī)層中加入活性碳，在45～50℃下攪拌30分鐘后，過(guò)濾、濃縮。在由此得到的粗結(jié)晶中加入2-丁醇96mL及水24mL，在75℃使其溶解后，以約10℃/小時(shí)的速度逐漸冷卻至7℃，整夜攪拌。濾取析出的結(jié)晶，以每次10mL的2-丁醇清洗2次，即得目標(biāo)化合物的結(jié)晶8.17g(干燥前的重量)。再通過(guò)將此結(jié)晶于70℃下減壓干燥2小時(shí)，即得7.54g的目標(biāo)化合物的結(jié)晶。
以HPLC分析，確認(rèn)是與WO 00/50395號(hào)公報(bào)記載的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺相同的化合物。
(HPLC條件)
移動(dòng)相CH3CN/H2O/70％HClO4＝500/500/1(v/v/v)
流速1.0mL/分鐘
檢測(cè)UV(282nm)
柱YMC-Pack Pro C18 250×4.6mm
另外，所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖1所示，衍射角(2θ)的峰及峰強(qiáng)度如表5所示。
表5
〔實(shí)施例1B〕N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔主要含無(wú)水物結(jié)晶(B晶)的混合物〕的制造
基于WO 00/50395號(hào)公報(bào)記載的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的反應(yīng)條件、重結(jié)晶條件，合成目標(biāo)化合物的結(jié)晶。
在7-氨基-3-氰基-4-甲基-1H-吲哚(10g，58.4mmol)的四氫呋喃(200ml)溶液中，加入吡啶(20ml)與3-氰基苯磺酰氯(12.5g)，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入2N鹽酸(100ml)，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將有機(jī)層依次用水(2次)、飽和食鹽水清洗，使用無(wú)水硫酸鎂干燥后，于減壓下濃縮。殘?jiān)怨枘z柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～3∶2)精制。在其中加入乙醇-己烷混合溶劑(1∶2)，超聲波振動(dòng)后，濾取沉淀，將其用乙醇-己烷混合溶劑(1∶3)清洗。減壓干燥一夜，即得目標(biāo)化合物(9.33g，27.7mmol，收率47％)。
1H-NMR光譜(DMSO-d6)δ(ppm)2.58(3H，s)，6.52(1H，d，J＝7.6Hz)，6.80(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(1H，m)，7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(2H，m)，8.19(1H，d，J＝3.2Hz)，10.13(1H，s)，12.03(1H，s)。
所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖2所示，衍射角(2θ)的峰及峰強(qiáng)度如表6所示。
表6
嘗試以與實(shí)施例1B同樣的方法制造同一結(jié)晶，但粉末X射線衍射圖并不一致。即，推測(cè)實(shí)施例1B所得的結(jié)晶并非單一結(jié)晶，而是多種結(jié)晶的混合物。另外，可以認(rèn)為實(shí)施例1B的方法不能制造單一結(jié)晶。
〔實(shí)施例2B〕N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔無(wú)水物結(jié)晶(C晶)〕的制造(其他方法1)
將采用與實(shí)施例1B同樣的方法制得的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺(主要含有水合物的結(jié)晶的混合物)(1.00g)懸浮于異丙醇(5.0ml)中，加熱回流。緩慢加入異丙醇(16.0ml)，將結(jié)晶完全溶解。將該溶液再加熱回流30分鐘后，停止油浴加熱，保持原狀攪拌12小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，用異丙醇(2ml×3)將結(jié)晶清洗后，于室溫下抽濾干燥10分鐘。將所得結(jié)晶在50℃下干燥13.5小時(shí)后，用研缽磨細(xì)。再將其于50℃下干燥13小時(shí)，即得淡黃色～淡褐色結(jié)晶狀N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶與無(wú)水物結(jié)晶(C晶)的混合物(744mg)。
將其中的200mg于120℃下干燥30分鐘，即得N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(194mg)。
測(cè)定所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖，結(jié)果與實(shí)施例1C所得結(jié)晶的衍射圖一致，確認(rèn)所得結(jié)晶與實(shí)施例1C所得的結(jié)晶為相同的結(jié)晶〔無(wú)水物結(jié)晶(C晶)〕。
〔實(shí)施例1C〕N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔無(wú)水物結(jié)晶(C晶)〕的制造(其他方法2)
將7-氨基-3-氰基-4-甲基-1H-吲哚2.50kg(14.6摩爾)及3-氰基苯磺酰氯3.24kg(16.06摩爾)〔CAS No.56542-67-7〕懸浮于乙酸甲酯25L中，接著加入乙酸甲酯87.5L及水37.5L。接下來(lái)滴加吡啶1.39kg(17.52摩爾)，攪拌2小時(shí)。
于反應(yīng)液中加入濃鹽酸0.36L(4.38摩爾)后，分液；有機(jī)層用水37.5L及乙醇8.8L的混合液清洗。在有機(jī)層中加入活性碳，于50℃下攪拌30分鐘后，過(guò)濾、濃縮。在其中加入異丙醇30L再濃縮后，加入異丙醇91L及水9.1L，于70℃下加熱。2小時(shí)后確認(rèn)溶解，將濾液過(guò)濾后，加異丙醇11.4L及水1.1L。將該溶液以10℃/小時(shí)的速度逐漸冷卻至7℃(在64℃下投入晶種)，在7℃下攪拌整夜后，濾取結(jié)晶。將結(jié)晶在70℃下減壓干燥，即得目標(biāo)化合物3.6kg的白色結(jié)晶粉末(收率73％)。
所得白色結(jié)晶粉末的水分含量，以卡爾費(fèi)歇法測(cè)定的結(jié)果為0.1％，確認(rèn)所得結(jié)晶為無(wú)水物的結(jié)晶。另外，以HPLC分析確認(rèn)所得結(jié)晶為N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺。
(HPLC條件)
移動(dòng)相CH3CN/H2O/70％HClO4＝500/500/1(v/v/v)
流速1.0mL/分鐘
檢測(cè)UV(282nm)
柱YMC-Pack Pro C18 250×4.6mm
柱溫25℃
保留時(shí)間8.3分鐘
所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖3所示，衍射角(2θ)的峰及峰強(qiáng)度如表7所示。
表7
另外，所得結(jié)晶的13C固體NMR光譜如圖5所示，化學(xué)位移如表8所示。
表8
而且，所得結(jié)晶的紅外線吸收光譜(KBr法)如圖7所示，吸收峰的波數(shù)(cm-1)及透射率(％T)如表9所示。
表9
〔實(shí)施例1D〕N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔水合物結(jié)晶(A晶)〕的制造
將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺(31.8g)在外溫80℃下溶解于異丙醇(954ml)及水(9.5ml)中。加入無(wú)水物的晶種(95.4mg)，急速冷卻。攪拌30分鐘后，濾取結(jié)晶，以異丙醇(60ml)清洗2次，于19℃下減壓干3.5小時(shí)，即得目標(biāo)化合物的白色結(jié)晶(28.1g)。測(cè)定所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖，結(jié)果與實(shí)施例1F所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖一致，確認(rèn)本實(shí)施例所得的結(jié)晶與實(shí)施例1F所得的結(jié)晶為同一形態(tài)。
〔實(shí)施例2D〕N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔無(wú)水物結(jié)晶(C晶)〕的制造(其他方法3)
將實(shí)施例1D所得的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺(5g)懸浮于水(100ml)中，于80℃下加熱攪拌17小時(shí)。放冷至室溫后，濾取結(jié)晶，以水(20ml)清洗，再于70℃下減壓干燥22小時(shí)，即得目標(biāo)化合物的結(jié)晶(4.20g)(收率97.7％)。
測(cè)定所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖，結(jié)果與實(shí)施例1C所得的結(jié)晶的衍射圖一致，確認(rèn)所得結(jié)晶與實(shí)施例1C所得的結(jié)晶為同一結(jié)晶〔無(wú)水物結(jié)晶(C晶)〕。
〔實(shí)施例1E〕N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔無(wú)水物結(jié)晶(B晶)〕的制造
將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔無(wú)水物結(jié)晶(C晶)，1.0g〕在70℃的水浴中，溶解于無(wú)水乙醇(36mL)及水(6mL)的混合液，接著將此溶液靜置于冰水中。濾取析出的結(jié)晶，將所得結(jié)晶在200℃下干燥，即得N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔無(wú)水物結(jié)晶(B晶)〕。
所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖9所示。
〔實(shí)施例1F〕N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔水合物結(jié)晶(A晶)〕的制造
將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔無(wú)水物結(jié)晶(C晶)，1.0g〕在70℃的水浴中溶解于無(wú)水乙醇(36mL)及水(6mL)的混合液，接著將該溶液靜置于冰水中。濾取析出的結(jié)晶，即得N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺〔水合物結(jié)晶(A晶)〕。
所得結(jié)晶的粉末X射線衍射圖如圖4所示；衍射角(2θ)的峰及峰強(qiáng)度如表10所示。
表10
另外，所得結(jié)晶的13C固體NMR光譜如圖6所示；化學(xué)位移如表11所示。
表11
而且，所得結(jié)晶的紅外線吸收光譜(KBr法)如圖8所示；吸收光峰的波數(shù)(cm-1)及透射率(％T)如表12所示。
表12
(粉末X射線衍射圖的測(cè)定)
在下述測(cè)定條件下進(jìn)行各實(shí)施例所得結(jié)晶的粉末X射線衍射測(cè)定。
〔測(cè)定條件A〕
使用X射線CuKα射線
管電壓40kV
管電流20mA
發(fā)散狹縫1°
受光狹縫0.15mm
散射狹縫1°
掃描速度2°/分鐘
〔測(cè)定條件B〕
使用X射線CuKα射線
管電壓40kV
管電流200mA
發(fā)散狹縫1/2°
受光狹縫0.3mm
散射狹縫1/2°
掃描速度2°/分鐘
實(shí)施例3A所得結(jié)晶是在上述測(cè)定條件A下測(cè)定的；實(shí)施例1B、1C、1E及1F所得結(jié)晶是在上述測(cè)定條件B下測(cè)定的。
(13C固體NMR光譜的測(cè)定)
在下述條件下進(jìn)行實(shí)施例1C及1F所得結(jié)晶的13C固體NMR光譜測(cè)定。
測(cè)定溫度室溫(～22℃)
基準(zhǔn)物質(zhì)硅橡膠(內(nèi)部基準(zhǔn)1.56ppm)
測(cè)定核13C(75.188829MHz)
脈沖重復(fù)時(shí)間70秒(A晶，實(shí)施例1F)
150秒(C晶，實(shí)施例1C)
脈沖模式CP/MAS測(cè)定(VACPX-pm)
(紅外線吸收光譜〔KBr法〕的測(cè)定)
采用溴化鉀片劑法進(jìn)行實(shí)施例1C及1F所得結(jié)晶的紅外線吸收光譜測(cè)定。
<試驗(yàn)例1>實(shí)施例1B所得結(jié)晶的純度
采用HPLC法測(cè)定實(shí)施例1B所得結(jié)晶中所含雜質(zhì)的量。
(HPLC條件)
柱ODS柱(內(nèi)徑4.6mm，柱長(zhǎng)度250mm，粒徑5μm)
柱溫30℃
檢測(cè)波長(zhǎng)282nm
流速1.0mL/分鐘
移動(dòng)相
A液CH3CN/H2O/70％HClO4＝100/900/1(v/v/v)
B液CH3CN/H2O/70％HClO4＝900/100/1(v/v/v)
梯度程序如表13所示。
表13
(雜質(zhì)量的計(jì)算方法)
由色譜圖算出全部峰的峰面積，通過(guò)下式針對(duì)各峰〔N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的峰除外〕算出雜質(zhì)量。
各雜質(zhì)量(％)＝(各雜質(zhì)的峰面積)/(全部峰面積的總和)×100
雜質(zhì)量在0.05％以上的峰為雜質(zhì)峰，其總和為結(jié)晶中所含的雜質(zhì)量。
雜質(zhì)量(％)＝各雜質(zhì)量(％)的總和
HPLC分析的結(jié)果為實(shí)施例1B所得結(jié)晶的雜質(zhì)含量是2.17％。
<試驗(yàn)例2>對(duì)光的固體穩(wěn)定性
將實(shí)施例1C、1E、及1F所得的各結(jié)晶，于25℃/1000Lx(光穩(wěn)定性試驗(yàn)裝置，LT-120D-3J，日本長(zhǎng)野科學(xué)機(jī)械制作所公司制)中保存1個(gè)月及3個(gè)月后，采用HPLC法測(cè)定其雜質(zhì)含量。
(HPLC條件)
除按表14所示的梯度程序溶出以外，在與試驗(yàn)例1所示的條件相同的條件下進(jìn)行HPLC法。
表14
采用與試驗(yàn)例1所示的計(jì)算方法同樣的方法，求出結(jié)晶中所含的雜質(zhì)量。保存前后各實(shí)施例所得的結(jié)晶中所含的雜質(zhì)量如表15所示。由表15可知，實(shí)施例1F及實(shí)施例1C在保存前后雜質(zhì)量沒(méi)有變化；實(shí)施例1E在保存后雜質(zhì)增加。即，可知實(shí)施例1F及1C所得的結(jié)晶(分別為A晶及C晶)對(duì)光的穩(wěn)定性高。
表15
由以上結(jié)果可知，按照本發(fā)明的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)的制造方法，可獲得高純度的結(jié)晶，另外，所得結(jié)晶(C晶)對(duì)光的穩(wěn)定性高，具備適合于制劑化的物性。
〔產(chǎn)業(yè)上的可利用性〕
本發(fā)明提供由單一晶型構(gòu)成、對(duì)光的穩(wěn)定性優(yōu)異的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶，及其制造方法。上述結(jié)晶可用作醫(yī)藥組合物的有效成分，尤其適合用作血管新生抑制劑、抗腫瘤劑、胰腺癌治療劑、大腸癌治療劑、胃癌治療劑、乳癌治療劑、前列腺癌治療劑、肺癌治療劑、卵巢癌治療劑、癌轉(zhuǎn)移抑制劑、糖尿病性視網(wǎng)膜癥治療劑、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療劑、及血管瘤治療劑的有效成分。
權(quán)利要求
1.一種N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)11.4°處具有衍射峰。
2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶(C晶)，其中在粉末X射線衍射中，還在衍射角度(2θ±0.2°)19.1°處具有衍射峰。
3.一種N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)，其特征為，在紅外線吸收光譜(KBr法)中，于波數(shù)1410±1cm-1處具有吸收峰。
4.如權(quán)利要求3所述的結(jié)晶(C晶)，其中在紅外線吸收光譜(KBr法)中，還在波數(shù)1443±1cm-1處具有吸收峰。
5.一種N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)，其特征為，在13C固體NMR光譜中，于化學(xué)位移約143.4ppm處具有峰。
6.如權(quán)利要求5所述的結(jié)晶(C晶)，其中在13C固體NMR光譜中，還在化學(xué)位移約131.1ppm處具有峰。
7.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)的制造方法，其特征為，使用選自正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、及水的單一溶劑或其混合溶劑作為晶析溶劑，使N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺結(jié)晶析出。
8.如權(quán)利要求7所述的制造方法，其中晶析溶劑為異丙醇或仲丁醇的單一溶劑、仲丁醇與水的混合溶劑或異丙醇與水的混合溶劑。
9.如權(quán)利要求7所述的制造方法，其中晶析溶劑為仲丁醇與水的混合溶劑(容量比3∶1～5∶1)或異丙醇與水的混合溶劑(容量比9∶1～10∶1)。
10.如權(quán)利要求7所述的制造方法，其中晶析溶劑為仲丁醇與水的混合溶劑(容量比3.9∶1～4.1∶1)。
11.如權(quán)利要求7所述的制造方法，其特征為，將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺加熱溶解于溶劑，使其結(jié)晶析出。
12.如權(quán)利要求7所述的制造方法，其特征為，將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺加熱溶解于溶劑后，逐漸冷卻而使其結(jié)晶析出。
13.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)的制造方法，其特征為，將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺在80～130℃下加熱。
14.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)的制造方法，其特征為，將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺在水中于60～90℃下加熱攪拌。
15.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)的制造方法，其特征為，將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶于80～130℃下加熱。
16.如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的結(jié)晶(C晶)的制造方法，其特征為，將N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶在水中于60～90℃下加熱攪拌。
17.一種N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶(A晶)，其特征為，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)8.5°處具有衍射峰。
18.如權(quán)利要求17所述的結(jié)晶(A晶)，其中在粉末X射線衍射中，還在衍射角度(2θ±0.2°)25.8°處具有衍射峰。
19.一種N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶(A晶)，其特征為，在紅外線吸收光譜(KBr法)中，于波數(shù)616±1cm-1處具有吸收峰。
20.如權(quán)利要求19所述的結(jié)晶(A晶)，其中在紅外線吸收光譜(KBr法)中，還在波數(shù)802±1cm-1處具有吸收峰。
21.一種N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺的水合物結(jié)晶(A晶)，其特征為，在13C固體NMR光譜中，于化學(xué)位移約134.7ppm處具有峰。
22.如權(quán)利要求21所述的結(jié)晶(A晶)，其中在13C固體NMR光譜中，還在化學(xué)位移約126.3ppm處具有峰。
全文摘要
一種N－(3－氰基－4－甲基－1H－吲哚－7－基)－3－氰基苯磺酰胺的結(jié)晶，其中，在粉末X射線衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)19.1°處具有衍射峰。
文檔編號(hào)C07D209/42GK1849305SQ200480026069
公開(kāi)日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2004年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月10日
發(fā)明者高橋恵子, 林憲司, 阿部太一, 大前貴生, 加藤隆 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社