專利名稱：苯那普利的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式(I)苯那普利(benazepril)或其生理學(xué)上可接受的鹽的方法，其中R是氫，所述方法包括除去式(Ia)的苯那普利的7-溴類似物，其中R是溴基。
式I(R＝H)
式Ia(R＝Br)
背景技術(shù)：
苯那普利是所附分子式(I)所示的(3S)-1-(羧甲基)-〔〔(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基〕氨基〕-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(benzazepin-2-one)。它是著名的主要用于治療高血壓(hypertension)的長效血管緊張素(angiotension)-轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑。苯那普利大概在美國專利4410520中第一次報道。
制備苯那普利地兩個關(guān)鍵中間體是式II表示的3-(S)-氨基-1-羧甲基-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮或其1-羧甲基保護的衍生物以及式III表示的(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯或其活化的類似物。這兩種中間體在堿存在下縮合得到苯那普利。
式II(R＝H) 式III
印度專利申請374/DEL/2001描述了制備苯那普利的方法。式III表示的(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯與1-叔丁氧基羰基甲基-3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(以下稱為II)在鹵化有機溶劑(例如二氯甲烷和N-甲基嗎啉)縮合，隨后用干氯化氫氣體處理得到粗油狀物得到鹽酸苯那普利。
盡管上述專利申請中提到的方法由式II所示的中間體化合物作為原料，但是該中間體的純度是一個大問題。雜質(zhì)7-溴-1-叔丁基羰基甲基-3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(以下稱為式IIa表示的雜質(zhì))在反應(yīng)產(chǎn)物中的含量通常為3-8％。
式IIa(R＝Br)
因此，需要對式II化合物進行純化，這使總產(chǎn)率降低。如果在制備苯那普利的過程中，式II化合物不進行純化除去式Iia所示雜質(zhì)直接使用的話，就會得到相應(yīng)的雜質(zhì)Ia，其含量為2-5％。從最終產(chǎn)物中除去該雜質(zhì)非常困難，需要許多純化步驟，從而再次降低了總產(chǎn)率。
美國專利4575503公開了合成苯那普利的方法。所述方法制得的苯那普利產(chǎn)率非常低。而且，在該專利中并沒有提到最終苯那普利中有IIa和Ia。
美國專利4692522公開了一種苯稠合的內(nèi)酰胺，它是CCK拮抗劑，其中公開了制備中間體II的方法。但是，該方法并沒有公開使用II合成苯那普利或其生理學(xué)上可接受的鹽。而且所公開的制備II的原料數(shù)量明顯高，從商業(yè)角度看是不經(jīng)濟的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)可制備高純度的式I所示苯那普利或其生理學(xué)上可接受的鹽，它不含或基本不含Ia的7-溴類似物。該目標(biāo)可如下得到使用純式II表示的3-(S)-氨基-1-羧甲基-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮或其1-羧甲基保護的衍生物，它當(dāng)然不含或基本不含相應(yīng)的式IIa所示7-溴類似物。
當(dāng)解決這個問題時，本發(fā)明已經(jīng)從式II化合物中除去了式IIa雜質(zhì)，除去雜質(zhì)的方法是在氫或氫源存在下使用貴金屬催化劑進行脫鹵-氫化反應(yīng)。所得式II化合物(它不包含任何可檢測量的式IIa雜質(zhì))在堿存在下與式III化合物反應(yīng)，得到高純度的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽。
然后，不含可檢測量式IIa雜質(zhì)的式II化合物可如下制備在置于甲醇中的Raney鎳存在下，氫化含式IVa所示7-溴-3-疊氮(azido)雜質(zhì)的3-疊氮叔丁酯(雜質(zhì)含量最高約8％)，得到含雜質(zhì)式IIa的外消旋式II化合物，在置于甲醇中的披鈀碳(palladium on carbon)上進行脫鹵-氫化后得到純的外消旋式II化合物，其中相應(yīng)的IIa雜質(zhì)不僅已經(jīng)除去而且也基本上完全轉(zhuǎn)換為式II化合物。
式IV(R＝H)
式Iva(R＝Br)
由本發(fā)明方法制備的苯那普利的產(chǎn)率得到了提高，這是因為在用披鈀碳進行氫化過程中進一步提高了中間體(S)-II的產(chǎn)率，其中不需要的式IVa7-溴-3一疊氮雜質(zhì)不僅已經(jīng)除去而且也轉(zhuǎn)化為所需的中間體。
發(fā)明詳述
本發(fā)明一方面提供了一種制備高純度式II化合物的方法，所述化合物不含可
檢測量的式IIa雜質(zhì)，其中該方法包括
a)在貴金屬催化劑存在下，氫化最高含約8％式IVa雜質(zhì)的式IV雜質(zhì)
式IV(R＝H)
式Iva(R＝Br)
b)分離不含可檢測量式IIa雜質(zhì)的高純外消旋式II化合物；和
c)任選將式II的外消旋化合物拆分成其立體異構(gòu)體組分。
式II(R＝H)
式IIa(R＝Br)
使用Blicke等人，J.Am.Chem.Soc.，76，2317(1954)；Brenner等人，Helv.Chem.Acta，41，181(1958)和Green等人“有機合成中的保護基團”JohnWilley和Sons，New York(1998)所公開的方法可制備原料式IV所示的3-疊氮叔丁酯。在該材料中，式IVa所示7-溴-3-疊氮雜質(zhì)的含量通常為例如高達約8％，例如約2-8％，或者約3-8％。該中間體不用進行純化。本文所述方法適合制備高純化合物，而該原料或中間體中的雜質(zhì)數(shù)量(重量％)大于上述提到范圍。
步驟(a)中的氫化使用金屬催化劑進行，所述金屬催化劑選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀、披銠碳(rhodium on carbon)等。披鈀碳催化劑的市售濃度范圍為1-10％的鈀吸附在碳上。氫源可以是氫氣或在用于氫化反應(yīng)時能產(chǎn)生氫氣的化合物。氫源選自甲酸銨、甲酸、堿金屬甲酸鹽(如甲酸鈉和甲酸鉀)。當(dāng)使用這些化合物作為氫源時，可在大氣壓和低溫條件下進行該反應(yīng)。
步驟(a)通常在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自烷醇、酯和環(huán)醚或其混合物。所述烷醇包括甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇或其混合物。氫化反應(yīng)的溫度范圍可以是10-60℃。
然后，通過過濾催化劑從反應(yīng)物質(zhì)中分離所述產(chǎn)物(II)，然后濃縮所述溶劑。任選地，得到剩余物用第二有機溶劑，其中(II)是不溶或微溶的。然后過濾分離(II)，并干燥。
在該方法中，在單一方法中可達到兩種變化。首先，所述原料以及雜質(zhì)中的3-疊氮基團還原成3-氨基，其次裂解了雜質(zhì)中的7-溴基團。事實上，使用貴金屬催化劑進行氫化后，式IVa雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為所需的式II外消旋化合物。
本發(fā)明的第二方面提供了制備高純式II化合物的方法，該化合物不含可檢測量的式IIa雜質(zhì)，其中所述方法包括
a)在Raney鎳存在下，氫化最高含約8％式IVa雜質(zhì)的式IV化合物，得到最高含約8％的式IIa雜質(zhì)的外消旋式II化合物；
式IV(R＝H)
式IVa(R＝H)
式II(R＝H)
式IIa(R＝Br)
b)在貴金屬催化劑存在下氫化步驟a)所得的產(chǎn)物；
c)分離式II所示外消旋化合物，該外消旋化合物不含可檢測量的式IIa雜質(zhì)；
d)任選地將式II所示外消旋化合物拆分成其立體異構(gòu)體組分。
式IV所示化合物以及式IVa雜質(zhì)中的疊氮基團使用Raney鎳在氫或氫源存在下還原。完成該反應(yīng)后，通過例如過濾移去所述催化劑，并且所述有機溶劑進行濃縮得到式II所示的外消旋化合物，該外消旋化合物包含式IIa所示的雜質(zhì)。
所述反應(yīng)通常在醇溶劑中進行，所述醇溶劑包括例如甲醇、乙醇和異丙醇或其混合物。該還原也可在甲酸、乙酸等中進行。所述氫源可選自例如甲酸銨、甲酸、堿金屬甲酸鹽(例如甲酸鈉和甲酸鉀)。當(dāng)所述化合物用作氫源時，所述反應(yīng)可在大氣壓以及低溫條件下進行。
作為催化劑的Raney鎳不能除去芳香鹵，因此，步驟b)可這樣進行，其中包含約8％式IIa雜質(zhì)的式II化合物可進一步使用貴金屬催化劑進行氫化。所述反應(yīng)條件和分離方法與本發(fā)明第一方面所述相似。
本發(fā)明第三方面提供制備高純式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物的方法，所述化合物等不含可檢測量的式Ia雜質(zhì)，所述方法包括
式I(R＝H)
式Ia(R＝Br)
a)在金屬催化劑存在下氫化式IV所示化合物，所述化合物任選包含最高達約8％式IVa所示雜質(zhì)，以及分離式II所示外消旋化合物，所述外消旋化合物任選不含相應(yīng)的IIa雜質(zhì)。
式IV(R＝H)
式IVa(R＝Br)
式II(R＝H)
式IIa(R＝Br)
b)在貴金屬催化劑存在下氫化任選包含最高達約8％式IIa的式II所示外消旋化合物，得到高純式II外消旋化合物，所述外消旋化合物不含可檢測量的式Ia雜質(zhì)。
c)通過使用酒石酸的手性拆分將式II的高純外消旋化合物轉(zhuǎn)化成式II化合物的高純(S)對映異構(gòu)體。
d)在有機溶劑和堿存在下，使式II化合物的(S)對映異構(gòu)體與III縮合，得到式I所示高純化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
式II(R＝H)式III
在步驟(a)中，所述氫化是使用金屬催化劑進行的，所述金屬催化劑選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀、披銠碳、Raney鎳等。在步驟(b)中，所述氫化可以是任選的。例如，當(dāng)步驟(a)中的氫化用Raney鎳進行時，其必須進行。當(dāng)步驟(a)使用例如披鈀碳作為金屬催化劑進行時，步驟(b)可以省略。在該步驟中使用的金屬催化劑例如可以是披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀或披銠碳。其他條件(例如氫源、溶劑和反應(yīng)溫度)與在第一和第二方面提到的相似。
原手性胺的外消旋化合物用手性活性有機酸處理可轉(zhuǎn)化成它們的非對映鹽。然后，非對映體的混合物可用合適的方法分離，例如結(jié)晶或氣相色譜。接著，所需的非對映體可用堿處理變回手性胺。進行步驟(c)中手性拆分，得到式II化合物的所需(S)對映異構(gòu)體。所用有機酸可以是例如手性活性L-(+)-酒石酸。以鹽形式使用的有機溶劑可選自烷醇、酯、醚和酮或其混合物。所述烷醇可選自例如甲醇、乙酸、丙醇和異丙醇或其混合物。用式V化合物的純(S)對映異構(gòu)體接種(seeding)反應(yīng)混合物，然后冷卻，這樣可以使式V鹽化合物的純(S)對映異構(gòu)體結(jié)晶。
(S)-V鹽
式V鹽化合物的(S)對映異構(gòu)體水解產(chǎn)生式II化合物的游離(S)對映異構(gòu)體。這可如下得到在水或有機溶劑存在下，用堿處理式V鹽化合物的(S)對映異構(gòu)體，所述有機溶劑選自極性質(zhì)子溶劑或極性非質(zhì)子溶劑。加入所述堿后反應(yīng)物質(zhì)的pH可調(diào)節(jié)到約7.5到12之間。所用堿可以是無機堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。氨水或氫氧化銨也可用作堿?？墒褂糜袡C堿，例如三乙基胺、二異丙基胺和環(huán)己基胺。然后，該產(chǎn)物在鹵化有機溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)中萃取，然后通過真空蒸餾除去溶劑。接著，通過加入其他溶劑從剩余物中分離剩余物，所述其他溶劑選自例如二乙基醚、二異丙基醚、環(huán)己烷、己烷和庚烷或其混合物。
在步驟(d)中，式II的高純化合物在有機溶劑和堿存在下用式III化合物處理。式III的中間體化合物可用印度專利申請374/DEL/2001所述方法制備。
在步驟(d)中用于縮合的有機溶劑可選自例如鹵化烷烴，例如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二溴乙烷和二氯乙烷或其混合物。
所用的堿可選自例如吡啶及其衍生物、嗎啉及其衍生物、三烷基胺和環(huán)胺或其混合物。
式I的苯那普利或其生理學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物可如下制備在有機溶劑中與酸反應(yīng)后，處理所得式VI化合物。在該處理過程中，保護性叔丁基以及鹽形式可一起除去。
式VI(R＝H)
所述酸可以是以氣體形式使用的氯化氫，并吹掃在有機溶劑中的式I化合物溶液，或者所述酸可以是氯化氫氣體在有機溶劑中的溶液。所述有機溶劑可以是烷醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇)或酯(例如乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯)或酮(丙酮)、或醚(例如二乙醚、二丙醚、四氫呋喃)或其混合物。
所得粗I可進行溶解結(jié)晶。用于結(jié)晶的溶解包括烷醇(例如甲醇、乙醇和異丙醇)或醚(例如乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯)或酮(例如丙酮、乙基甲基酮、甲基異丁基酮、二異丁基酮)或其混合物。
本發(fā)明第四方面提供了一種式II所示的高純化合物，所述高純化合物不含靈敏HPLC方法可檢測量的式IIa雜質(zhì)。
本發(fā)明第五方面提供了一種式I所示的高純苯那普利或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物，所述高純苯那普利等不含靈敏HPLC方法可檢測量的式Ia雜質(zhì)。
本發(fā)明第六方面提供了一種制備式I所示苯那普利或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物的方法，其中式II所示高純化合物不含可檢測量的式IIa雜質(zhì)，所述高純化合物可用作中間體。
本發(fā)明第七方面提供了一種藥物組合物，所述組合物包含式I所示高純苯那普利或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，所述高純苯那普利等不含式Ia所示雜質(zhì)。
本發(fā)明第八方面提供了一種拮抗血管緊張素-轉(zhuǎn)換酶(ACE)的方法，所述方法包括向需要的哺乳動物給藥治療有效量的式I高純苯那普利或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物，所述苯那普利等不含可檢測量的式Ia雜質(zhì)。
在下述實施例中，僅僅通過描述本發(fā)明的優(yōu)選實例來描述本發(fā)明的方法。但是，它們并沒有限制本發(fā)明的范圍。
氣相色譜參數(shù)
所用的柱是Kromasil C-15，5微米(150毫米×4.6毫米)。移動相是漸變的物質(zhì)(gradient)，它起初包含60％磷酸鹽緩沖劑(pH5.6)、20％甲醇、20％四氫呋喃。在20分鐘時，該漸變的物質(zhì)聯(lián)系變成30％緩沖劑、50％甲醇、20％四氫呋喃。在25分鐘時，所述漸變的物質(zhì)連續(xù)變成60％緩沖劑、20％甲醇和20％四氫呋喃，其中注入20微升后所述漸變的物質(zhì)維持35分鐘。流動速率為1.0毫升/分鐘。在240毫米處進行檢測。
通過這些參數(shù)，對于式IIa化合物的檢測極限為3ppm，對于式IVa化合物和式Ia化合物的檢測極限為0.006％w/v。
通過用50毫升20∶80的水∶甲醇溶液(稀釋劑)稀釋5毫升甲醇制備空白溶液。如下制備系統(tǒng)相配溶液稱重約20毫克3(S)-胺-叔丁酯工作標(biāo)準(zhǔn)，并轉(zhuǎn)移到50毫升VSL米制燒瓶中，溶解在5毫升甲醇中，加入稀釋劑直到標(biāo)稱刻度，并過濾。同樣制備樣品溶液。當(dāng)且僅當(dāng)對于3(S)-胺-叔丁酯包裝物(pack)的USP標(biāo)記物不小于1500或不超過1.5時，才能滿足系統(tǒng)相配性。
實施例1使用10％披鈀碳和氫氣制備式II所示高純(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
向式IV所示的1-叔丁氧基羰基甲基-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(5克，15.8毫摩爾)的甲醇(25毫升)溶液中加入10％披鈀碳(0.5克，50％重量)，所述式IV所示化合物包含式IVa所示1-叔丁氧基羰基甲基-7-溴-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮作為雜質(zhì)(7.67％)。在40-50psi氫氣氣氛中、在周期性排氣以及室溫條件下攪拌混合物。16小時后，所述反應(yīng)物質(zhì)通過硅藻土床過濾除去披鈀碳，在真空下濃縮濾液到干燥，以提供粘性油狀物形式的標(biāo)題產(chǎn)物，它在存儲過程中固化。
產(chǎn)率4.5克，98％
純度87.47％
雜質(zhì)IIaHPLC沒有檢測到。
實施例2使用10％披鈀碳和甲酸銨作為氫源制備式II所示高純(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
向式IV所示1-叔丁氧基羰基甲基-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(5克，15.8毫摩爾)的甲醇(25毫升)溶液中加入甲酸銨(10.0克，15.75毫摩爾)，所述式IV所示化合物包含式IVa所示1-叔丁氧基羰基甲基-7-溴-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮作為雜質(zhì)，所述溶液包含披鈀碳催化劑(0.5克，10％，50％重量)。反應(yīng)物質(zhì)的溫度緩慢上升到40-50℃，并在該溫度攪拌16小時。通過TLC確認所述反應(yīng)完成后，通過過濾除去所述催化劑，在真空條件下濃縮濾液，將剩余物溶解在二氯甲烷(50毫升)和水(50毫升)中。分離有機層。在真空條件下除去溶劑得到無定形固體形式的標(biāo)題產(chǎn)物。
產(chǎn)率4.55克，99％
純度89.88％
雜質(zhì)IIaHPLC沒有檢測到。
實施例3制備式II所示高純(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕-苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
部分a制備式II所示(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
向式IV所示1-叔丁氧基羰基甲基-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(5克，15.8毫摩爾)的甲醇(25毫升)溶液中加入Raney鎳(0.82克)，所述式IV所示化合物包含式IVa所示1-叔丁氧基羰基甲基-7-溴-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮作為雜質(zhì)(7.67％)。在40-50psi壓力的氫氣氣氛、周期性排氣和50-55℃條件下攪拌混合物。16小時后，通過硅藻土床過濾反應(yīng)物質(zhì)，除去Raney鎳，且在真空條件下濃縮濾液到干燥，以提供粘性油狀物形式的標(biāo)題產(chǎn)物，它在保藏過程中固化。
產(chǎn)率4.5克，98％
純度87.47％
雜質(zhì)IIa5.28％
部分B將式II所示(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮轉(zhuǎn)化為式II所示的高純(±)1-叔丁氧基氧基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
向?qū)嵤├?部分A所得式II所示1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(5克，17.24毫摩爾)的甲醇(25毫升)溶液中加入10％披鈀碳(0.5克，50％重量)和甲酸銨(10克，15.75毫摩爾)，所述式II化合物包含式IIa所示1-叔丁氧基羰基甲基-7-溴-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮雜質(zhì)(5.28％)。在室溫攪拌混合物。12小時后，通過硅藻土床過濾所述反應(yīng)物質(zhì)，除去披鈀碳，在真空條件下濃縮濾液得到粘性油狀物形式的標(biāo)題產(chǎn)物。所得油狀物在用二氯甲烷(50毫升)和水(50毫升)進一步處理。有機層用稀釋的碳酸氫鈉溶液小心處理，在真空中除去溶劑得到剩余物，該剩余物在乙醚中進一步結(jié)晶得到所需標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率4.75％，98％
純度95％
雜質(zhì)IIaHPLC沒有檢測到
實施例4使用酒石酸手性拆分高純(+)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
部分A制備式V所示高純(S)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮酒石酸鹽
式II所示高純1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(5.0克，17.24毫摩爾)在乙醇(12.5毫升)中和50-55℃加熱25分鐘。該溫度進一步提高到60-65℃，并向其中加入L-(+)-酒石酸(1.8克，11.9毫摩爾)的乙醇(7.5毫升)溶液。反應(yīng)混合物在60-65℃攪拌24小時，然后冷卻到35-37℃，并在相同溫度下過濾得到粗產(chǎn)物(2.75克，72％)。所述粗產(chǎn)物懸浮在乙醇(11毫升)中，并在62-65℃攪拌3小時，然后冷卻到45-47℃并過濾得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.55克，93％
純度99.87％
部分B由高純酒石酸鹽形成式II所示高純(S)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
向式V所示高純酒石酸鹽(5.0克，11.36毫摩爾)的水(50毫升)懸浮液中逐漸逐滴加入氫氧化銨(～5毫升)，直到pH為約9.0-9.2。攪拌溶液并向其中加入二氯甲烷(12.5毫升)。反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，并分離各層。在真空條件下濃縮溶劑，得到剩余物，所述剩余物從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.6克，80％
純度99.88％
雜質(zhì)IIaHPLC沒有檢測到
實施例5制備高純鹽酸苯那普利
部分B制備式VI所示高純苯那普利叔丁酯
在室溫條件下，向式III所示(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯在15毫升二氯甲烷中的溶液中逐滴加入5.67克式II所示高純(S)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮和2.46克N-甲基嗎啉的二氯甲烷溶液。所述反應(yīng)混合物攪拌2小時。通過HPLC檢測反應(yīng)的完成。所述反應(yīng)通過加入40毫升水和60毫升二氯甲烷猝滅(quench)。用10％碳酸氫鈉溶液將pH調(diào)節(jié)到8.5。分離有機層，并用水洗滌二次。然后，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑得到作為油狀剩余物的標(biāo)題化合物。
部分B制備高純鹽酸苯那普利
用干燥氯化氫氣體緩慢吹掃冷卻到約10-12℃的式VI所示叔丁酯在乙酸乙酯中的溶液，且沒有使溫度上升。用TLC檢測鹽形式，且反應(yīng)完成后，在真空條件下完全除去氯化氫和溶劑。在該剩余物中加入45毫升丙酮，所得混合物在5-8℃攪拌1小時。過濾產(chǎn)物并在45-50℃干燥到恒定重量，得到8.27gm幾乎白色的產(chǎn)物，且非對映體比例SS∶SR＝99.36∶0.18，產(chǎn)率為91.6％。
將所得產(chǎn)物溶解在甲醇中，并用活性炭處理。所述溶液通過硅藻土過濾除去活性炭，然后在真空條件下濃縮回收甲醇得到油狀剩余物。將乙酸乙酯逐滴加入到該剩余物中，直到開始出現(xiàn)輕微霧度。霧狀溶液用純鹽酸苯那普利接種(seed)，并攪拌。逐滴加入更多乙酸乙酯，并冷卻到約5-10℃。所述混合物再攪拌5小時，過濾分離的產(chǎn)物。濕產(chǎn)物的漿料在乙酸乙酯中攪拌。過濾產(chǎn)物并在45-55℃的真空爐中干燥，得到高純鹽酸苯那普利。
產(chǎn)率8.27克，91.9％
非對映體比例SS∶SR＝99.36∶0.18
純度99.75％
雜質(zhì)IaHPLC沒有檢測到。
權(quán)利要求
1.一種制備高純式II所示3-氨基叔丁酯的方法，其中R是氫，所述式II所示3-氨基叔丁酯不含可檢測量的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯，其中R是Br，所述方法包括
a)在貴金屬催化劑存在下，氫化式IV所示3-疊氮叔丁酯，所述IV所示3-疊氮叔丁酯包含最高約8％的式IVa所示7-溴-3-疊氮叔丁酯；以及
式IV(R＝H)
式IVa(R＝Br)
b)分離式II所示高純外消旋3-氨基叔丁酯，所述式II所示高純外消旋3-氨基叔丁酯不含可檢測量的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯
式II(R＝H)
式IIa(R＝Br)
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述貴金屬催化劑選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀和披銠碳。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述貴金屬催化劑是披鈀碳。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述氫化中使用氫氣。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述氫化中使用氫氣源。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述氫氣源選自甲酸銨、甲酸和堿金屬甲酸鹽或其混合物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述堿金屬甲酸鹽選自甲酸鈉或甲酸鉀。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述氫化是在有機溶劑中進行的。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述有機溶劑選自烷醇、酯和環(huán)醚或其混合物。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、二異丙醚或其混合物。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述有機溶劑是甲酸或乙酸。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述氫化是在約10-60℃的溫度進行的。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，它還包括通過手性拆分得到式II所示化合物的S-對映異構(gòu)體。
14.一種制備式II所示高純3-氨基叔丁酯的方法，所述式II所示高純3-氨基叔丁酯不含可檢測量的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯雜質(zhì)，所述方法包括
a)在Raney鎳存在下，氫化式IV所示3-疊氮叔丁酯，得到式II所示外消旋3-氨基叔丁酯，所述式IV所示3-疊氮叔丁酯包含最高約8％的式IVa所示7-溴-3-疊氮叔丁酯，所述式II所示外消旋3-氨基叔丁酯包含最高約8％的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯；
式IV(R＝H)
式IVa(R＝Br)
式II(R＝H)
式IIa(R＝Br)
b)在貴金屬催化劑存在下氫化步驟a)得到的產(chǎn)物；
c)分離式II所示高純外消旋3-氨基叔丁酯，它不含可檢測量的式IIa所示7-溴-3氨基叔丁酯。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于步驟a)中的氫化步驟是在有機溶劑中進行的。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于所述有機溶劑包括醇、或低級羧酸。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于所述醇是甲醇、乙醇、異丙醇或其混合物。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于所述低級羧酸選自甲酸或乙酸或其混合物。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述貴金屬催化劑選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀和披銠碳。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于所述貴金屬催化劑是披鈀碳。
21.如權(quán)利要求14所述的方法，它還包括通過手性拆分分離式II所示化合物的S-對映異構(gòu)體。
22.一種制備不含可檢測量式Ia所示7-溴類似物的式I所示高純苯那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的方法，所述方法包括
式I(R＝H)
式Ia(R＝Br)
a)在金屬催化劑存在下，氫化任選包含最高約8％式IVa所示7-溴-3-疊氮叔丁酯的式IV所示3-疊氮叔丁酯，并分離式II所示外消旋3-氨基叔丁酯，它任選不含相應(yīng)的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯雜質(zhì)；
式IV(R＝H)
式IVa(R＝Br)
式II(R＝H)
式IIa(R＝Br)
b)在貴金屬催化劑存在下，氫化任選包含最高約8％式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯的式II所示外消旋3-氨基叔丁酯，得到不含可檢測量的式IIa所示7-溴酯的高純外消旋式II化合物；
c)通過手性拆分將式II所示高純外消旋3-氨基叔丁酯轉(zhuǎn)化為式II所示高純(S)-3-氨基叔丁酯；
d)在有機溶劑和堿存在下，使式II所示高純(S)-3-氨基叔丁酯與式III所示(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯縮合，得到式I所示高純化合物或生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，
式II(R＝H)式III
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于步驟a)中所述金屬催化劑選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀、披銠碳或Raney鎳。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于步驟b)中所述貴金屬催化劑選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀或披銠碳。
25.如權(quán)利要求22或23所述的方法，其特征在于，如果步驟a)中使用選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀和披銠碳的金屬催化劑，則不進行步驟b)。
26.如權(quán)利要求22或23所述的方法，其特征在于，如果步驟a)中所用金屬催化劑是Raney鎳，則進行所述步驟b)。
27.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于所述步驟c)提供了(S)-II的酒石酸鹽，它接著轉(zhuǎn)化為(S)-II游離堿。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于中間體S-II的酒石酸鹽通過結(jié)晶進行純化。
29.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于步驟d)中所用的有機溶劑選自氯化烴。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于所述氯化烴選自氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二溴乙烷、二氯乙烷或其混合物。
31.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于步驟d)中所用的堿選自吡啶及其衍生物、嗎啉及其衍生物、三烷基胺和環(huán)胺或其混合物。
32.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于在高純S-II和III之間反應(yīng)完成后分離中間體化合物VI。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于用酸處理所述中間體化合物VI，將其進一步轉(zhuǎn)化為高純式I化合物。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于所用酸是無機酸或有機酸。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于所述無機酸是氣體形式或水溶液形式的鹽酸。
36.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于I的生理學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。
37.一種式II所示的高純化合物，它不含可檢測量的IIa。
38.一種式I所示高純苯那普利或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物，它不含可檢測量的Ia。
39.一種制備式I所示苯那普利或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物的方法，用作中間體的式II所示高純化合物不含可檢測量的IIa。
40.一種藥物組合物，它包括式I所示高純苯那普利或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，所述式I所示高純苯那普利或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物不含可檢測量的Ia。
41.一種拮抗血管緊張素-轉(zhuǎn)換酶(ACE)的方法，所述方法包括向需要的哺乳動物給藥治療有效量的不含可檢測量的Ia的式I所示高純苯那普利或其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式I所示高純苯那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的改進方法，其中R是氫，該方法包括完全除去式Ia所示雜質(zhì)苯那普利的7－溴類似物，其中R是溴。
文檔編號C07D223/16GK1829696SQ20048002219
公開日2006年9月6日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月31日
發(fā)明者Y·庫馬, S·沙希亞納拉亞納, S·迪, M·雷夫克 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司