專利名稱：用于制備苯那普利(benazepril)及其類似物的中間體的動(dòng)力學(xué)拆分的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于治療高血壓、慢性心力衰竭、進(jìn)行性慢性腎機(jī)能不全的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑的制備方法。本發(fā)明方法尤其用于3-[(1’-(烷氧羰基)-3’-苯丙基)氨基]-2-氧代-[1]-苯并氮雜(benzazepine)及其衍生物的商業(yè)制備。更值得一提的是，本發(fā)明說(shuō)明了一個(gè)獨(dú)特的方法，其利用了一類化合物的差向異構(gòu)化(epimerization)和動(dòng)力學(xué)拆分方法(kineticresolution)將合成苯那普利的中間體化合物從R，S型非對(duì)映體轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)苯那普利所需要的另一種S，S型非對(duì)映體。
2.相關(guān)技術(shù)說(shuō)明一種最常用的ACE抑制劑是苯那普利，即3-[(1-(乙酯基)-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-10(3S)-苯并氮雜-1-乙酸，其具有如下所示的通式并且通常以單鹽酸鹽的形式(苯那普利HCL)銷售，在治療應(yīng)用中是口服給藥。
先前的許多出版物和專利已經(jīng)公開(kāi)了制備苯那普利的方法，包括Helvetica Chimica Acta(第337頁(yè)，vol.71，1988)，化學(xué)學(xué)會(huì)雜志(Journalof the Chemical Society)Perkin Transaction I(第1011頁(yè)，1986)，美國(guó)專利Nos.4410520(1983)，4473575(1984)，4575503(1986)，4600534(1986)，4785089(1988)，5066801(1991)和5098841(1992)。
現(xiàn)有方法都是利用2-(R)-羥基-4-苯基丁酸(butonate)酯烷基酯和3-(S)-氨基-ε-己內(nèi)酰胺縮合的磺酸酯來(lái)合成苯那普利。然而，利用磺酸酯則需要手性2-(R)-羥基-4-苯基丁酸酯烷基酯和昂貴的取代苯基磺酸酯形式的離去基團(tuán)。此外，該反應(yīng)有時(shí)還生成不需要的外消旋化。
美國(guó)專利Nos.4410520和4575503披露了3-氨基-[1]-苯并氮雜-2-酮-1-鏈烷酸的制備方法。該方法非常復(fù)雜，首先通過(guò)將手性氨基鍵合到1-位羰基上，或者通過(guò)兩步反應(yīng)用一個(gè)較好的離去基團(tuán)將手性氨基連接到3-位碳上因此該方法需要幾步復(fù)雜的反應(yīng)步驟，這樣使得實(shí)施費(fèi)用比較高。
需要一個(gè)簡(jiǎn)單而更加有效的方法來(lái)制備3-[(1’-(烷氧羰基)-3’-苯丙基)氨基]-2-氧代-[1]-苯并氮雜-(1-烷基酸)。本發(fā)明揭示了這樣的方法，直接將手性氨基酸酯鍵合到2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮衍生物的3-位碳上以生成非對(duì)映體的混合物，然后通過(guò)新的差向異構(gòu)過(guò)程和拆分過(guò)程高產(chǎn)率的將不需要的R，S型非對(duì)映體轉(zhuǎn)化為需要的S，S型非對(duì)映體。這樣生產(chǎn)S，S型的苯那普利就變得非常簡(jiǎn)單了。
對(duì)于用作藥物的某些化合物來(lái)說(shuō)，只有一種特定的立體結(jié)構(gòu)體有效。相同化合物的其它異構(gòu)體效力很小甚至根本就無(wú)效。作為一種常用技術(shù)，動(dòng)力學(xué)拆分(在差向異構(gòu)期間結(jié)晶)已經(jīng)廣泛用于從混合物中進(jìn)行立體異構(gòu)選擇性生產(chǎn)單一的非對(duì)映體，參見(jiàn)Marianne Langston等人的，有機(jī)過(guò)程研究&發(fā)展(OrganicProcess Research & Development)，4530-533(2000)。這種方法的成功主要取決于非對(duì)映體間的溶解度相差很大和促進(jìn)所需旋光中心有效差向異構(gòu)化的條件。所以在預(yù)定的溶劑中，所需的非對(duì)映體應(yīng)該溶解度很小并容易沉淀，而不需要的非對(duì)映體應(yīng)該溶解度大且因此保留在溶劑中。當(dāng)所需的非對(duì)映體形成晶體時(shí)，其在溶液中的濃度很低的，這樣的條件有助于進(jìn)一步將不想要的非對(duì)映體轉(zhuǎn)化為所需的非對(duì)映體。
合成重要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑苯那普利的困難在于需要制備化合物的S，S型非對(duì)映體形式。以化學(xué)方法溶解早期中間體或以化學(xué)方法合成手性中間體的要求都會(huì)大大增加合成的費(fèi)用。例如，Novartis制藥報(bào)道了基于結(jié)晶技術(shù)來(lái)制備(S)-手性胺的方法。這種方法制備的所需的S-手性胺的產(chǎn)率很高，而在隨后制備(S)-高苯基丙氨酸(homophenyl alanine)部分這一必要步驟時(shí)花費(fèi)相當(dāng)大。此外，在加工期間，用于這一過(guò)程的價(jià)格昂貴的S-苯乙胺完全喪失，更進(jìn)一步增加了費(fèi)用。如果S-高苯基丙氨酸能與苯內(nèi)酰胺(benzlactam)部分偶聯(lián)而又沒(méi)有外消旋，隨后所需的(S)型手性被秀導(dǎo)出現(xiàn)在內(nèi)酰胺的α位置，這樣就更是我們所需要的。在本發(fā)明中論證了這些步驟。
附圖詳述

圖1示意了本發(fā)明，其中S-高苯基丙氨酸與苯內(nèi)酰胺偶聯(lián)并且通過(guò)差向異構(gòu)和動(dòng)力學(xué)拆分步驟來(lái)拆分形成的兩個(gè)非對(duì)映體，動(dòng)力學(xué)拆分大大提高所需的S，S型非對(duì)映體的量。
圖2說(shuō)明了將(1’S，3S)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜轉(zhuǎn)化為一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑苯那普利鹽酸鹽。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是證明一種制備3-[(S)-(1’-(烷氧羰基)-3’-苯丙基)氨基]-2-氧代-[1]-苯并氮雜及其衍生物的有效方法。通式(III)的化合物可由通式(I)化合物與通式(II)化合物在質(zhì)予惰性的極性溶劑中存在相轉(zhuǎn)移催化劑的堿性條件下反應(yīng)得到，其中通式(II)中的R2是低級(jí)烷基如乙基，丙基(proplyl)和丁基。通過(guò)添加堿金屬鹵化物如碘化鈉或碘化鉀能進(jìn)一步催化該反應(yīng)。
其中Z1＝鹵化物如溴，氯和碘 其中R1＝氫，低級(jí)烷基或氫和烷基的組合R2＝有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基
Z2＝鹵化物如溴、氯和碘在優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(II)化合物是S-高苯基丙氨酸烷基酯。如果S-高苯基丙氨酸烷基酯是旋光純的，在2-位的手性中心可與通式(I)化合物反應(yīng)，沒(méi)有外消旋作用，以形成較高產(chǎn)率的化合物(III)。
所以，通過(guò)此處所公開(kāi)方法得到的最初產(chǎn)品是只有兩種非對(duì)映體(下文中的“S，S/R，S”)的純混合物。
利用傳統(tǒng)的方法，即通過(guò)簡(jiǎn)單結(jié)晶就能分離出所需的S，S型。然而，只能獲得僅僅約30％的低產(chǎn)率，所以約70％的這種昂貴材料就被浪費(fèi)了。有必要采用一種方法將這些材料再循環(huán)進(jìn)行結(jié)晶。這就需要一種方法恰好選擇性地在內(nèi)酰胺的α中心進(jìn)行差向異構(gòu)又不破壞敏感的S-高苯基丙氨酸基序的手性。因?yàn)镾-高苯基丙氨酸酯部分的去除和差向異構(gòu)化在所研究的條件下是很容易做到的，我們需要一種方法以高產(chǎn)率和高旋光純度來(lái)完成差向異構(gòu)。本發(fā)明提供了這樣一種能選擇性差向異構(gòu)不需要的R，S型成為所需的(R，S)，S型非對(duì)映體混合物的方法，其能重復(fù)的用在結(jié)晶過(guò)程中。此外，令人驚奇的是，本發(fā)明還提供了一種通過(guò)動(dòng)力學(xué)拆分而不需要再循環(huán)中間體就能直接將R，S型轉(zhuǎn)化為所需的S，S型的方法。此方法已在圖1中進(jìn)行了示意性的說(shuō)明，且將在下面進(jìn)行討論。
這一經(jīng)濟(jì)的方法變得復(fù)雜是因?yàn)楦弑交彼狨サ氖中晕恢迷诙喾N差向異構(gòu)條件下比苯內(nèi)酰胺的手性位置更不穩(wěn)定。在錯(cuò)誤位置進(jìn)行差向異構(gòu)會(huì)徹底毀壞材料再循環(huán)的能力。然而，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)將酯先轉(zhuǎn)化為羧酸能夠取得兩個(gè)所需的效果(1)能夠鈍化在錯(cuò)誤位置的差向異構(gòu)作用，即在高苯基丙氨酸的手性位置，和(2)能誘導(dǎo)在所需位置發(fā)生反應(yīng)，即在苯內(nèi)酰胺的手性位置。因而在堿性或中性條件下，在內(nèi)酰胺位置上進(jìn)行選擇性差向異構(gòu)使得羧酸化合物的R，S型非對(duì)映體進(jìn)行差向異構(gòu)作用產(chǎn)生RS，S型非對(duì)映體混合物。另外，通過(guò)適當(dāng)?shù)倪x擇差向異構(gòu)和結(jié)晶的條件，可以進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分將R，S型非對(duì)映體以很高的產(chǎn)率直接轉(zhuǎn)化為所需的S，S型非對(duì)映體。一旦R，S羧酸化合物主要都轉(zhuǎn)化為S，S型非對(duì)映體，其通過(guò)酯化作用轉(zhuǎn)化為酯類化合物而無(wú)手性損失。
如果所需的S，S型非對(duì)映體在介質(zhì)中溶解度很小，那么就可以在多種條件下進(jìn)行前述的差向異構(gòu)和動(dòng)力學(xué)拆分。最好的結(jié)果是得到游離酸而不是酸式鹽。差向異構(gòu)可在熱的條件下發(fā)生，因此需要足夠高的溫度。高溫條件可通過(guò)使用高沸點(diǎn)的溶劑或是壓力條件下加熱反應(yīng)混合物以提高其沸點(diǎn)溫度而獲得。只要滿足溶解度和熱量需要，在極性還是非極性溶劑中都能獲得好的效果。例如，發(fā)現(xiàn)二甲苯和乙二醇(ethylene glycol)-水系統(tǒng)都適用于進(jìn)行差向異構(gòu)和手性誘導(dǎo)方法。丙酸和乙酸也適用于進(jìn)行差向異構(gòu)和手性誘導(dǎo)方法?？梢悦黠@的看出，該方法可以適用在不同的溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行，但優(yōu)選溶劑為芳烴如二甲苯。溫度為25℃～150℃，在多種非極性溶劑中，需要更高的溫度。在實(shí)施例中描述了使用不同有機(jī)溶劑的差向異構(gòu)或外消旋研究的結(jié)果。
羧酸化合物能夠通過(guò)重酯化過(guò)程轉(zhuǎn)化為所需的乙基酯而同時(shí)又沒(méi)有手性損失?？梢员绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多方法進(jìn)行酯化，但是優(yōu)選的一種方法是在極性溶劑比如二甲基乙酰胺中與乙基溴和碳酸鉀反應(yīng)。
根據(jù)下面的實(shí)施例可以更具體理解本發(fā)明，但其是舉例說(shuō)明而不是限制本圖1
實(shí)施例實(shí)施例1步驟(a) 用Helvetica Chimica Acta(第337頁(yè)，vol.71，1988)提供的類似方法來(lái)制備3-溴-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮(17.68g)。通過(guò)在碳酸鈉溶液(15g Na2CO3溶于100ml的H2O中)中用乙酸乙酯萃取L-高苯基丙氨酸乙基酯的鹽酸鹽(L-HPAE，HCL，30g)來(lái)制備L-高苯基丙氨酸乙基酯(L-HPAEE，19.91g)。
在氮?dú)獾臈l件下，依次將下列化合物加入燒瓶中碳酸氫鈉(6.84g)，四-n-丁基溴化銨(TBAB，1.191g)，3-溴-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-2-酮(17.68g)和N，N-二甲基乙酰胺(40ml)。L-HPAEE與N，N-二甲基乙酰胺(30ml)混合，然后將混合物加到燒瓶中。攪拌并加熱混合物到110℃，保持6個(gè)小時(shí)。在該溫度下碳酸氫鈉主要轉(zhuǎn)化為碳酸鈉。
進(jìn)一步萃取混合物，并且通過(guò)高壓液相色譜(HPLC)進(jìn)行分析，結(jié)果表明有39.5％的(1’S，3S)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜和40.31％的(1’S，3R)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜。利用乙酸乙酯和庚烷溶劑結(jié)晶出所需產(chǎn)品的S，S型，產(chǎn)率為25％～33％。
實(shí)施例2重復(fù)實(shí)施例A的步驟，除了加入碘化鈉(0.96g)以提高置換鹵素的反應(yīng)速度，且降低副產(chǎn)物的產(chǎn)量。結(jié)果表明混合物含有40.7％的(1’S，3S)-3-[(1’ -(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜和41.4％的(1’S，3R)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜。
實(shí)施例3(1’S，3R，S)-3-[(1’-羧基-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜(IV)將(1’S，3R，S)-3-[(1’-羧基-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜乙基酯(III)(2.47kg)溶于1升的甲醇中。隨后，將3N氫氧化鈉水溶液(2.4L)加入到反應(yīng)混合物中，并在溫度40～50℃下攪拌混合物2小時(shí)。然后冷卻稀漿，加入2N鹽酸(3436ml)以酸化溶液。蒸餾除去甲醇以生產(chǎn)出固體，該固體經(jīng)過(guò)過(guò)濾、用水洗滌，減壓干燥，最后得到1.86g的粗酸(IV)。
實(shí)施例4(1’S，3，S)-3-[(1’-羧基-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜(V)將二甲苯(30L)加入1.86kg的化合物IV中。在約1.5atm壓力下，在150-155℃下加熱稀漿8小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集固體，并且減壓干燥，得到1.67kg的(S，S)型非對(duì)映體(V)，通過(guò)HPLC測(cè)定其為S，S型∶R，S型非對(duì)映本之比為98∶2的混合物。通過(guò)HPLC測(cè)定的對(duì)映體比率為S，S型∶R，R型＝93∶7，化學(xué)產(chǎn)品的產(chǎn)率是92％。化合物的特征如下所示mp287-290℃；1HNMR(DMSO，400MHz)d1.63-1.82(m，2H)，1.88-2.04(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，2.50-2.80(m，4H)，3.01(t，J＝6.2Hz，1H)，3.15(dd，J＝7.8，11.0Hz，1H)，4.02(br，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.16(m，4H)，7.18-7.31(m，4H)，9.88(s，1H)。
實(shí)施例5用與實(shí)施例4類似的方式，將二甲苯(2.76L)加入化合物IV(83g)中。加熱稀漿達(dá)到138-143℃，并恒溫3小時(shí)。這個(gè)階段之后，使混合物冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集固體，且減壓干燥，得到74.7g的(S，S)型化合物V，通過(guò)HPLC分析，其為97∶03非對(duì)映體混合物。通過(guò)HPLC測(cè)定的對(duì)映體比率為S，S型∶R，R型＝95∶05，產(chǎn)率為86％。
實(shí)施例6用與實(shí)施例4類似的方式，將丙酸(12ml)加入到化合物IV(2g)中。在60℃下攪拌稀漿30分鐘。這個(gè)階段之后，冷卻反應(yīng)混合物至25℃。通過(guò)過(guò)濾收集固體，且用乙酸乙酯洗滌減壓干燥以得到1.5g的化合物V，通過(guò)HPLC測(cè)定，其為70∶30非對(duì)映體混合物。通過(guò)HPLC測(cè)定的對(duì)映體比率為S，S型∶R，R型＝86∶14，產(chǎn)率為75％。
實(shí)施例7用與實(shí)施例4類似的方式，將乙酸(6ml)加入到化合物IV(1g)中。在室溫下攪拌稀漿1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集固體，且用乙酸乙酯洗滌、減壓干燥以得到0.7g的化合物V，通過(guò)HPLC測(cè)定為99∶1的非對(duì)映體混合物。通過(guò)HPLC測(cè)定的對(duì)映體比率為S，S型∶R，R型＝85∶15，產(chǎn)率為70％。
實(shí)施例8用與實(shí)施例4類似的方式，將乙二醇(9ml)和水(1ml)加入到化合物IV(1g)中。加熱稀漿達(dá)到138℃，在該溫度下攪拌3.5小時(shí)。這個(gè)階段之后，冷卻反應(yīng)混合物至25℃。通過(guò)過(guò)濾收集固體，且用乙酸乙酯洗滌、減壓干燥以得到0.83g的化合物V，通過(guò)HPLC測(cè)定為99∶01的非對(duì)映體混合物。通過(guò)HPLC測(cè)定的對(duì)映體比率為S，S型∶R，R型＝81∶19，產(chǎn)率為83％。
實(shí)施例9將(1’S，3R)-3-[(1’-羧基-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜(100mg)和THF(5ml)混合，冷卻至0℃。然后往反應(yīng)混合物中加入CH3ONa(30mg)。然后將反應(yīng)溫度保持25℃1小時(shí)。用3N鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值為2.5-2.0。過(guò)濾出固體且減壓干燥以得到93mg化合物(IV)，通過(guò)HPLC測(cè)定為S，S型∶R，S型之比為54∶46的非對(duì)映體混合物。
實(shí)施例10(1’S，3S)-3-[(1’-(乙酯基)-3’-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氫-2-氧代-1H-苯并氮雜(VI)將化合物V(450g)、N，N-二甲基乙酰胺(2L)、溴乙烷(115ml)和碳酸鉀(65g)加入到反應(yīng)燒瓶中。加熱反應(yīng)混合物達(dá)到60-70℃，并在該溫度下攪拌2小時(shí)。冷卻混合物且在10℃下往混合物中加入3.5L的水。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀物，用2L水進(jìn)行洗滌，減壓干燥以得到520g的粗固體。在40-50℃下，將該固體溶解在0.6L的乙酸乙酯和1.2L庚烷的混合物中。將溶液冷卻到30℃，通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)品以得到390g的VI(S，S)，通過(guò)HPLC測(cè)定為＞99∶1的非對(duì)映體混合物。通過(guò)HPLC測(cè)定的對(duì)映體比率為SS∶RR＞99.5∶0.5，產(chǎn)率為80％。化合物的特征如下所示mp119-120℃；[α]20-204°(c＝0.99，EtOH)，IR(KBr)3250，1726，1671cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)d1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.91-2.07(m，3H)，2.43-2.53(m，2H)，2.59-2.64(m，2H)，2.68-2.75(m，2H)，2.82-2.92(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，4.01-4.11(m，2H)，6.95-7.04(m，1H)，7.10-7.29(m，8H)，8.64-8.80(br s，1H)；13CNMR(CDCl3，50MHz)d 14.1，28.8，32.0，35.0，37.8，56.6，60.0，60.5，122.0，125.8，125.9，127.5，128.2，129.5，134.3，136.5，141.3，174.2，175.2；HRMS，C22H26O3N2計(jì)算值366.1945(M+)，實(shí)際366.1950(M+)。
圖2 苯那普利鹽酸鹽本發(fā)明并不局限于上述實(shí)施方案，其僅作為實(shí)施例存在，但在所附權(quán)利要求限定的保護(hù)范圍內(nèi)可進(jìn)行各種方式的變更。
因此，盡管已經(jīng)顯示、描述和指出應(yīng)用于優(yōu)選實(shí)施方案中的本發(fā)明的基本新特性，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解不背離本發(fā)明之精神而在所述裝置的形式和細(xì)節(jié)上及其操作上進(jìn)行各種省略、替代和變化是可以的。例如，可以明顯想到的是，以實(shí)際上相同的方式達(dá)到實(shí)際上相同功能以獲得相同結(jié)果的那些要素和/或方法步驟的組合都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。而且，必須認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明所公開(kāi)的形式或?qū)嵤┓桨革@示和/或描述的要素和/或方法步驟可以與作為常規(guī)設(shè)計(jì)選擇的其它公開(kāi)或描述或建議的形式或具體實(shí)施方案相結(jié)合。因此，其僅僅限定為如所附權(quán)利要求的范圍。這里引用的參考文獻(xiàn)全文引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(III)化合物的方法，包括使通式(I)的化合物與通式(II)的化合物在質(zhì)子惰性的極性溶劑中在相轉(zhuǎn)移催化劑催化下進(jìn)行反應(yīng)的步驟， 其中Z1為鹵素，其中R1為氫、低級(jí)烷基或氫和烷基的組合；R2是具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；Z2為鹵素。
2.權(quán)利要求1的方法，其中相轉(zhuǎn)移催化劑選自四-烷基鹵銨，N-十二烷基-N-甲基-鹵化麻黃素(ephedrinium halide)，苯基三甲基鹵銨，甲基硫酸苯基三甲基銨，芐基三甲基鹵銨，N-芐基鹵化金雞寧素(N-benzylcinchoninium halide)，芐基二甲基十二烷基鹵銨和苯索鹵銨。
3.權(quán)利要求1的方法，其中用堿土金屬鹵化物鹽對(duì)反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步催化。
4.權(quán)利要求3的方法，其中鹽是碘化鈉或碘化鋰。
5.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行。
6.權(quán)利要求5的方法，其中通過(guò)加入堿來(lái)形成堿性條件，其中堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鋰和碳酸鋇。
7.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)溫度為60℃至140℃。
8.一種通式(IV)的化合物。
9.一種制備通式(V)的羧酸的方法，其包括在含有極性或非極性溶劑的溶液中使IV(R，S)差向異構(gòu)化以得到化合物V，其中R1和R2獨(dú)立地為H，芐基，烷基甲硅烷基或氨基甲酸酯。
10.權(quán)利要求9的方法，其中通過(guò)加熱溶液來(lái)進(jìn)行差向異構(gòu)化。
11.權(quán)利要求9的方法，其中R1＝H，R2＝H，且通過(guò)加熱溶液來(lái)進(jìn)行差向異構(gòu)化。
12.權(quán)利要求11的方法，其中溶劑為醇、有機(jī)酸或芳烴。
13.權(quán)利要求9的方法，其中R1＝H，R2＝H且使用堿以差向異構(gòu)化IV(R，S)。
14.權(quán)利要求13的方法，其中堿選自醇鹽、氫氧化物、碳酸鹽和胺。
15.權(quán)利要求14的方法，其中R1＝H，R2＝H，堿是甲醇鈉，溶劑為甲醇。
16.權(quán)利要求9的方法，進(jìn)一步包括在差向異構(gòu)過(guò)程中，選擇性沉淀通式V的化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中通過(guò)加熱溶液來(lái)進(jìn)行差向異構(gòu)化。
18.權(quán)利要求17的方法，其中溶劑為芳烴或有機(jī)酸。
19.權(quán)利要求18的方法，其中有機(jī)酸為乙酸或丙酸。
20.權(quán)利要求18的方法，其中有機(jī)溶劑是二甲苯并且差向異構(gòu)化溫度高于120℃。
21.權(quán)利要求9的方法，其中通式V的羧酸通過(guò)酯化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為烷基酯。
22.權(quán)利要求21的方法，其中酯化反應(yīng)在有機(jī)溶劑中用烷基鹵化物和碳酸鉀或碳酸鈉來(lái)進(jìn)行。
23.權(quán)利要求22的方法，其中有機(jī)溶劑是二甲基乙酰胺。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通過(guò)使中間化合物差向異構(gòu)化和動(dòng)力學(xué)拆分(kinetic resolution)來(lái)制備苯那普利(benazepril)及其類似物的有效合成方法。
文檔編號(hào)A61P9/02GK1537103SQ02810137
公開(kāi)日2004年10月13日 申請(qǐng)日期2002年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月18日
發(fā)明者曾偉宏, G·施羅米爾, 陳高明, 陳建文, 鄭智文, 廾錐 申請(qǐng)人:臺(tái)灣神隆股份有限公司