專(zhuān)利名稱(chēng)：治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法用口服的控釋醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療與預(yù)防人類(lèi)心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法用口服的控釋醫(yī)藥組合物，以及制備該組合物的方法。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法用口服的控釋醫(yī)藥組合物，該組合物以受控方式釋出卡維地洛，從而控制卡維地洛等離子體濃度，使得峰值等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比，以及卡維地洛的平均存留時(shí)間均在所述治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法的所需范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涉及一種在治療與預(yù)防人類(lèi)心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法中對(duì)卡維地洛的離子體濃度進(jìn)行所需控制的方法，上述方法是給人口服上述控釋醫(yī)藥組合物的方法。
這里所謂的心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病是指高血壓，充血性心力衰竭，心絞痛，左心室肥大，心律失常，心肌梗塞，反射性心動(dòng)過(guò)速，局部缺血的心臟病，動(dòng)脈粥樣化癥，高血壓并發(fā)糖尿病、中風(fēng)與腎衰竭。
背景技術(shù)：
第4,503,067號(hào)美國(guó)專(zhuān)利所說(shuō)明的卡維地洛，1-(9H-咔唑-4-苯氧基)-3-[[2-(2-甲氧苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，是一種具有α1阻滯作用的、競(jìng)爭(zhēng)性、非選擇性的β-腎上腺素能阻滯劑。β-腎上腺素能阻滯作用能防止高血壓中的反射性心動(dòng)過(guò)速，α1阻滯作用能使血管舒張。β-腎上腺素能阻滯作用保留在S(-)對(duì)映體，而R(+)對(duì)映體具有α1阻滯作用。該藥物用其外消旋混合物，這樣兩種對(duì)映體能共同發(fā)揮卡維地洛的醫(yī)藥作用。
卡維地洛是一種多功能新藥，對(duì)治療中、低程度高血壓與充血性心力衰竭有用。該藥物在大劑量服用時(shí)還是一種鈣通道阻滯劑?？ňS地洛的抗高血壓效果主要是通過(guò)降低全部周邊血管血壓實(shí)現(xiàn)的，不會(huì)引起與其他抗高血壓藥物通常相隨的心律的伴隨性反射性變化?？赡苁且蚱錅p少氧自由基引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化的抗氧化作用的緣故，卡維地洛還能明顯減少梗塞的面積，從而能起到心臟保護(hù)作用。對(duì)于高血壓，推薦的開(kāi)始劑量為6.25毫克，一日兩次，7-14天后如無(wú)不適則可增加至12.5毫克，一日兩次，如無(wú)不適且必要時(shí)，這一劑量可進(jìn)一步增加到25毫克，一日兩次。一日的全部劑量不得超過(guò)50毫克。對(duì)于充血性心力衰竭，推薦的開(kāi)始劑量為3.125毫克，一日兩次，兩周后如無(wú)不適則可增加至6.25毫克，一日兩次。對(duì)體重低于85公斤的患者，最大推薦劑量為25毫克，一日兩次，對(duì)體重高于85公斤的患者，最大推薦劑量為50毫克，一日兩次。
卡維地洛口服后大量代謝，導(dǎo)致其絕對(duì)生物有效性低，為25％。卡維地洛的代謝主要是通過(guò)芳香環(huán)的氧化與葡糖醛酸化。氧化的代謝物又通過(guò)葡糖醛酸化與硫酸酯化共軛進(jìn)一步代謝。苯酚環(huán)的脫甲基化與羥化產(chǎn)生了3種有β-阻滯作用的活性代謝物?；钚源x物的等離子體濃度約為卡維地洛的十分之一，其藥效作用與卡維地洛類(lèi)似?？ňS地洛的控釋?zhuān)忈屌浞娇芍频萌辗淮蔚呐浞剑裳娱L(zhǎng)卡維地洛作用的時(shí)間，因而提高藥物的生物有效性。因此，配制出一種卡維地洛的改進(jìn)的緩釋組合物是有益的，改進(jìn)的緩釋可以是遲釋、持續(xù)釋出或控釋。
醫(yī)藥治療方面遇到的幾種負(fù)面效果與經(jīng)常在服藥后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)的等離子體濃度峰值有關(guān)?？ňS地洛最初很快的釋出率會(huì)造成很高的等離子體濃度峰值，從而造成很大的負(fù)面效果。另一方面，如卡維地洛從片劑釋出過(guò)于緩慢，則不能完全吸收。在本發(fā)明中，峰值等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比在所需范圍內(nèi)?？ňS地洛的最高等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比高表明控制不良，釋出過(guò)快，而比例低則表明對(duì)釋出進(jìn)行了長(zhǎng)期的控制。12.5毫克的小劑量如比率高還表明服藥24小時(shí)后，卡維地洛的有效等離子體濃度也許就不存在了，而比率如太低，則表明卡維地洛的有效等離子體濃度根本就沒(méi)有達(dá)到。另一方面，一種治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法用口服的控釋醫(yī)藥組合物的最佳設(shè)計(jì)則要求該組合物能對(duì)等離子體濃度進(jìn)行控制，使得平均存留時(shí)間(即藥物在體內(nèi)的平均時(shí)間)在治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法所需范圍內(nèi)。
專(zhuān)利合作條約國(guó)際申請(qǐng)WO9924017(‘017)要求保護(hù)一種含卡維地洛的口服藥型片配方。其列舉的系統(tǒng)包括3種不同的類(lèi)型，第1種是含羥基丙基甲基纖維素以及卡波姆934P作為起控制作用的賦形劑的型片；第2種是以腸溶聚合物或受控釋出聚合物被覆的直接釋出芯部；第3種是以單硬脂酸甘油酯和雙硬脂酸甘油酯被覆的藥丸。該申請(qǐng)沒(méi)有向發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通專(zhuān)業(yè)人員說(shuō)明如何用合適的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，如釋出或溶解數(shù)據(jù)表來(lái)測(cè)試、優(yōu)選組合物，如何對(duì)卡維地洛的等離子體濃度進(jìn)行控制，使得峰值等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比以及卡維地洛的平均存留時(shí)間在治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法用口服的控釋醫(yī)藥組合物的所需的范圍內(nèi)。
因此，需要有一種口服的控釋卡維地洛醫(yī)藥組合物，該組合物以受控方式釋出卡維地洛，從而控制卡維地洛等離子體濃度，使得峰值等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比，以及卡維地洛的平均存留時(shí)間均在治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法所需的范圍內(nèi)。從而，有可能開(kāi)發(fā)出一種在治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法中對(duì)卡維地洛在人體內(nèi)的離子體濃度進(jìn)行控制的方法，上述方法是給人口服上述控釋醫(yī)藥組合物的方法?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法中，對(duì)卡維地洛在人體內(nèi)的離子體濃度進(jìn)行所需的控制，可以通過(guò)提供口服的控釋卡維地洛醫(yī)藥組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，該組合物溶解數(shù)據(jù)如下用美國(guó)藥典1型裝置，用0.1N HCl放置0-2小時(shí)，模擬腸液，pH6.8，放置2-12小時(shí)，于每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下，(a)2小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于50％；(b)4小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于70％，較好的是在25％與70％之間，更好的是在30％與60％之間；(c)8小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于90％，較好的是在50％與90％之間，更好的是在60％與80％之間；(d)12小時(shí)后釋出的卡維地洛不小于60％，較好的是不小于70％。
發(fā)明的目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法用的口服的控釋醫(yī)藥組合物，該組合物含卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯以及釋出率控制賦形劑，上述組合物能有控制地釋出卡維地洛，從而控制卡維地洛等離子體的濃度，使得峰值等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比在在治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法所需的范圍內(nèi)，較好的是在25∶1到1∶1的范圍內(nèi)，更好的是在10∶1到3∶1的范圍內(nèi)，還要好的是在7∶1到4∶1的范圍內(nèi)；使得卡維地洛的平均存留時(shí)間均在治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法所需的范圍內(nèi)，最好在約10到24小時(shí)范圍內(nèi)，更好的是在15到20小時(shí)的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種通過(guò)給人口服上述控釋醫(yī)藥組合物，在治療與預(yù)防人類(lèi)心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法中對(duì)卡維地洛的離子體濃度進(jìn)行所需控制的方法，發(fā)明概要本發(fā)明提供了一種治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法用口服的控釋醫(yī)藥組合物，該組合物含卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯以及釋出率控制賦形劑，上述組合物能有控制地釋出卡維地洛，從而控制卡維地洛等離子體的濃度，使得峰值等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比在在治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法所需的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的控釋醫(yī)藥組合物含卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯以及醫(yī)藥上可接受的釋出率控制賦形劑，使得卡維地洛能按下列數(shù)據(jù)表釋出用美國(guó)藥典1型裝置，在體外測(cè)試，用0.1N HCl放置0-2小時(shí)，模擬腸液，pH6.8，放置2-12小時(shí)，于每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下，(a)2小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于50％；(b)4小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于70％，較好的是在25％與70％之間，更好的是在30％與60％之間；(c)8小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于90％，較好的是在50％與90％之間，更好的是在60％與80％之間；(d)12小時(shí)后釋出的卡維地洛不小于60％，較好的是不小于70％。
本發(fā)明還涉及一種在治療與預(yù)防人類(lèi)心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法中對(duì)卡維地洛的離子體濃度進(jìn)行所需控制的方法，上述方法是給人口服上述控釋、含卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯以及釋出率控制賦形劑醫(yī)藥組合物的方法，上述組合物釋出卡維地洛的方式能使得峰值等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比，以及卡維地洛的平均存留時(shí)間在在治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法所需的范圍內(nèi)。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是表示在服用本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例的含12.5毫克卡維地洛的口服控釋醫(yī)藥組合物后，經(jīng)時(shí)等離子體濃度同即釋組合物等同劑量所得經(jīng)時(shí)濃度對(duì)照的數(shù)據(jù)表。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明在本發(fā)明的口服控釋醫(yī)藥組合物中，卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯的用量可在相當(dāng)于約5毫克到100毫克卡維地洛的范圍內(nèi)。具體地說(shuō)，本發(fā)明的口服控釋醫(yī)藥組合物含卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯的量可相當(dāng)于12.5毫克，25毫克或50毫克的卡維地洛。
本發(fā)明的口服控釋醫(yī)藥組合物能有控制地釋出卡維地洛，從而控制卡維地洛等離子體的濃度，使得峰值等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比在25∶1到1∶1的范圍內(nèi)，更好的是在10∶1到3∶1的范圍內(nèi)，還要好的是在7∶1到4∶1的范圍內(nèi)。這里所說(shuō)的口服可以是在有食物下，也可以在無(wú)食物下，即空腹或進(jìn)食后，服用組合物。
本發(fā)明的口服控釋醫(yī)藥組合物將卡維地洛在體內(nèi)的平均存留時(shí)間提高到10到24小時(shí)的范圍內(nèi)，更好的是在15到20小時(shí)的范圍內(nèi)。與即釋組合物相比，平均存留時(shí)間提高了3至4倍。與即釋組合物相比，卡維地洛的半衰期延長(zhǎng)了2至4倍。
本發(fā)明的控釋醫(yī)藥組合物含卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯以及釋出率控制賦形劑，使得卡維地洛能按下列溶解數(shù)據(jù)表釋出用美國(guó)藥典1型裝置測(cè)試，用0.1N HCl放置0-2小時(shí)，模擬腸液，pH6.8，放置2-12小時(shí)，于每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下，(a)2小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于50％；(b)4小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于70％；(c)8小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于90％；(d)12小時(shí)后釋出的卡維地洛不小于60％。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供的控釋醫(yī)藥組合物含卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯以及釋出率控制賦形劑，使得卡維地洛能按下列溶解數(shù)據(jù)表釋出用美國(guó)藥典1型裝置測(cè)試，用0.1N HCl放置0-2小時(shí)，模擬腸液，pH6.8，放置2-12小時(shí)，于每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下，(a)2小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于50％；(b)4小時(shí)后釋出的卡維地洛在25％與70％之間；(c)8小時(shí)后釋出的卡維地洛在50％與90％之間；(d)12小時(shí)后釋出的卡維地洛不小于70％。
更進(jìn)一步具體地說(shuō)，本發(fā)明提供的控釋醫(yī)藥組合物含卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯以及釋出率控制賦形劑，使得卡維地洛能按下列溶解數(shù)據(jù)表釋出用美國(guó)藥典1型裝置測(cè)試，用0.1N HCl放置0-2小時(shí)，模擬腸液，pH6.8，放置2-12小時(shí)，于每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下，(a)2小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于50％；(b)4小時(shí)后釋出的卡維地洛在30％與60％之間；(c)8小時(shí)后釋出的卡維地洛在60％與80％之間；(d)12小時(shí)后釋出的卡維地洛不小于70％。
控制釋出率的賦形劑可以是能降低成藥藥物釋出率的任何材料。通常，釋出率控制賦形劑為聚合物或脂肪類(lèi)化合物或其混合物，它還可以包括離子交換樹(shù)脂?？捎糜诒景l(fā)明的釋出率控制聚合物的例子有，但不限于纖維素醚，如甲基纖維素(MC)，乙基纖維素(EC)，羥乙基纖維素(HEC)，羥丙基纖維素(HPC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基乙基纖維素(HPEC)，羧甲基纖維素(CMC)，交聯(lián)羧甲基纖維素及其堿鹽，乙基羥基纖維素(EHEC)，羥乙基甲基纖維素(HEMC)，恐水改性的羥乙基纖維素(HMHEC)，疏水變性乙基羥基纖維素(HMEHEC)，羧甲基羥乙基纖維素(CMHEC)，羧甲基疏水變性羥乙基纖維素(CMHMHEC)等等；乙烯基吡咯烷酮聚合物，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮共聚物和乙烯基醋酸鹽；亞烷基氧化物均聚物，如聚丙烯氧化物，最好是乙烯氧化物均聚物超粉碎的聚合物，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)羧甲基鈉纖維素，羧甲基纖維素淀粉，羧甲基鈉纖維素淀粉，異丁烯酸鉀雙乙基苯共聚物，聚乙烯醇，直鏈淀粉，交聯(lián)直鏈淀粉、淀粉衍生物、微晶質(zhì)纖維素和纖維素衍生物、α-，β-與γ-環(huán)狀糊精和糊精衍生物，如交聯(lián)的羧甲基纖維素。
植物、動(dòng)物、礦物或合成膠，如(i)從海洋植物獲得的瓊脂，藻酸鹽，角叉菜，帚叉藻聚糖膠，(ii)從地面植物獲得的瓜爾豆膠，阿拉伯膠，黃芪膠，刺梧桐膠，，芙蓉角膠，果膠，(iii)微生物多聚糖，如葡聚糖，欄膠，鼠李膠，黃原膠，以及(iv)合成或半合成膠，如丙烯乙二醇藻酸鹽，羥丙基瓜爾豆膠，與改性淀粉，如淀粉乙醇酸鈉鹽等等；丙烯酸聚合物，如商品名為卡波(Carbopol)的交聯(lián)聚合物，或以商品名歐特拉吉(Eudragit)，特別是以歐特拉吉RS(EudragitRS)和歐特拉吉RL(EudragitRL)銷(xiāo)售的丙烯酸鹽均聚物和共聚物，或異丁烯酸單體，例如聚異丁烯酸酯。
可以在本發(fā)明中用作釋出率控制賦形劑的脂肪類(lèi)化合物的例子包括各種蠟，如易消化的長(zhǎng)鏈(C8-C50，特別是C12-C40)，取代或未取代的碳?xì)浠衔铮缰舅?，脂肪酒精，脂肪酸甘油基酯?lèi)，礦物油和菜以及蠟。最好是熔點(diǎn)在25℃與90℃之間的碳?xì)浠衔?。在這些長(zhǎng)鏈碳?xì)浠衔锊牧现?，最好的是脂?脂肪族)酒精。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，釋出率控制賦形劑是一種親水膨脹的聚合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，該親水膨脹聚合物為聚乙烯氧化物。聚乙烯氧化物是乙烯氧化物的非離子均聚物，含2000至100,000多重覆的氧乙烯基團(tuán)。聚乙烯氧化物分子量在100,000道爾頓和7,000,000道爾頓之間。商業(yè)上可從聯(lián)合碳化公司購(gòu)得，商品名波利奧克斯(Polyox.)。在本發(fā)明的更佳的實(shí)施例中，使用了分子量等級(jí)比較高(分子量為3,000,000道爾頓到7,000,000道爾頓)的聚乙烯氧化物，如平均分子量在5,000,000道爾頓的波利奧克斯WSR(PolyoxWSR)凝結(jié)劑來(lái)延遲、維持、控制藥物的釋出。該聚合物與使用環(huán)境中的含水流體接觸后會(huì)膨脹，形成親水性凝膠型片。該型片隨時(shí)間而膨脹，使藥物按所用聚合物的濃度與等級(jí)以一定的速率擴(kuò)散。在一個(gè)更好的實(shí)施例中，采用了濃度為片劑重量約20％至60％的波利奧克斯WSR(PolyoxWSR)凝結(jié)劑作為膨脹劑。
該實(shí)施例的醫(yī)藥組合物還可以包含各種醫(yī)藥上可接受的賦形劑，例如抽吸劑，如微晶纖維素；分散劑，如淀粉，纖維素衍生物，膠，交聯(lián)聚合物等；粘合劑，如淀粉，凝膠，糖，纖維素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮等；潤(rùn)滑劑，如滑石，硬脂酸鎂，二氧化硅膠，聚乙二醇以及它們的混合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，用微晶纖維素作為抽吸劑。微晶纖維素分散于親水膨脹聚合物，最好是聚乙烯氧化物的型片中。
本發(fā)明的口服控釋醫(yī)藥組合物可以有型片配方，被覆組合物，離子交換組合物，由被覆了半滲透膜藥芯構(gòu)成的的滲透系統(tǒng)，以及其他各種普通技術(shù)人員已知的控釋組合物等形式。
本發(fā)明的型片配方包括由卡維地洛構(gòu)成的藥芯，以及較好是親水膨脹聚合物，更好是聚乙烯氧化物，還要好的是分子量為5,000,000道爾頓的聚乙烯氧化物構(gòu)成的釋出率控制賦形劑。
卡維地洛控釋被覆組合物的制法是用釋出率控制賦形劑，以普通專(zhuān)業(yè)人員公知的方法被覆含藥物的藥芯。卡維地洛控釋滲透系統(tǒng)包括一個(gè)含藥物與其他醫(yī)藥上可接受的賦形劑的藥芯，被覆著半滲透膜，該膜上有孔，可在一定的時(shí)間內(nèi)有控制地釋出卡維地洛。
含釋出率賦形劑的型片配方可以用將卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯與釋出率賦形劑混合的方法制得。控釋醫(yī)藥組合物還可以用釋出率控制賦形劑被覆卡維地洛的粒子、片劑、藥丸或藥品制得，賦形劑有如硬化凝膠，甲基纖維素，乙基纖維素，異丁烯酸酯，如異丁烯酸陰離子聚合物與帶羧基的異丁烯酸酯，帶二甲基氨基乙醇銨基的陽(yáng)離子聚合物，帶與羧甲基鈉纖維素結(jié)合的四價(jià)銨基的丙烯酸與異丁烯酸酯共聚物，帶四價(jià)銨基的丙烯酸與異丁烯酸酯共聚物等等，商品名為歐特拉吉(Eudragit)，例如歐特拉吉RS(EudragitRS)，歐特拉吉RL(EudragitRL)，歐特拉吉L(EudragitL)，歐特拉吉E(EudragitE)，歐特拉吉S(EudragitS)，歐特拉吉RD(EudragitRD)等等，羥基乙基纖維素，蟲(chóng)膠，各種蠟等等。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，口服的控釋卡維地洛醫(yī)藥組合物是一種片劑，含卡維地洛，一種用作釋出率控制賦形劑的膨脹劑以及其他醫(yī)藥上可接受的賦形劑。本實(shí)施例可用的膨脹劑可以從上述釋出率控制賦形劑，如纖維素醚，聚乙烯吡咯烷酮，亞烷基氧化物均聚物，超粉碎的聚合物，天然膠以及丙烯酸聚合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，口服的控釋卡維地洛醫(yī)藥組合物是一種口服滲透控制藥物輸送系統(tǒng)，包括含卡維地洛，以及含一種或幾種可膨脹的親水聚合物、誘導(dǎo)滲透用的水溶性化合物與其他醫(yī)藥賦形劑的聚合物膨脹劑的藥芯，藥芯被有釋出卡維地洛的通道的半滲透膜包裹。本實(shí)施例可用的可膨脹的親水聚合物包括纖維素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮聚合物，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮共聚物與聚乙烯醋酸酯，以及天然與合成膠。在本實(shí)施例中，最好用藥芯重量的約5％到10％的黃原膠，交聯(lián)羧甲基鈉纖維素作為聚合物膨脹劑。所用的誘導(dǎo)滲透用的水溶性化合物可以包括一種或幾種在藥典，如美國(guó)藥典，以及在雷明頓(Remington)所著“醫(yī)藥科學(xué)與實(shí)踐”(第20版；里平科·威廉斯與維爾京斯出版社，費(fèi)城(2000))中所說(shuō)的醫(yī)藥上可接受，藥理學(xué)上惰性的水溶性化合物，其用量為藥芯重量的約10％到50％?？蓪⒁环N或幾種醋酸纖維素與增塑劑共用形成半滲透壁。通道包括穿透用各種方法，如第3,916,899號(hào)美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)的方法制成的半滲透壁的孔，眼，細(xì)孔等等。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的一個(gè)實(shí)施例可包括將卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和釋出率控制與其他醫(yī)藥上可接受的賦形劑混合，用傳統(tǒng)方法形成藥劑形式的步驟。在另一個(gè)實(shí)施例中，藥芯可用卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和醫(yī)藥上可接受的賦形劑的混合物形成，它可含，也可不含釋出率控制賦形劑；然后藥芯被被覆含釋出率控制賦形劑的組合物。藥劑的形式可以用各種公知方法形成?？梢詫⒖ňS地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯和醫(yī)藥上可接受的賦形劑灌入膠囊來(lái)形成膠囊?；蛘?，混合物可以用傳統(tǒng)方法，如干燥造粒，濕法造粒，擠壓，成粒等方法形成藥丸或顆粒。藥丸或顆?？梢猿淙肽z囊或壓成片劑。
在一個(gè)具體的的實(shí)施例中，口服的控釋醫(yī)藥組合物可以采用口服滲透控制藥物輸送系統(tǒng)的形式?？ňS地洛的口服滲透控制藥物輸送系統(tǒng)的制法可以是將卡維地洛與聚合物膨脹劑和水溶性滲透誘導(dǎo)劑加以混合，然后用粘結(jié)劑溶液將混合物造粒，接著用普通專(zhuān)業(yè)人員公知的方法對(duì)潤(rùn)滑的混合物施壓制成藥芯。然后用在合適溶劑中的醋酸纖維素與增塑劑溶液形成半滲透膜。用普通專(zhuān)業(yè)人員公知的方法將醋酸纖維素溶液涂到藥芯上，涂到所需重量。然后用機(jī)械打孔或激光打孔在半滲透膜上開(kāi)出通道。
在另一個(gè)實(shí)施例中，卡維地洛的口服的控釋醫(yī)藥組合物的制法是將卡維地洛與乙基纖維素混合制成干粉混合物。將該混合物與異丙醇混合，讓濕混合物通過(guò)20號(hào)篩造粒。將粒子在流動(dòng)床干燥器內(nèi)，在50℃下進(jìn)行干燥，再次通過(guò)合適的篩，除去細(xì)粉。然后用合適的溶劑系，在流動(dòng)床涂覆機(jī)上對(duì)粒子涂覆含乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，鄰苯二甲酸二丁酯以及滑石的溶液。粒子涂覆的重量為增加粒子重量的約15％到20％。干燥粒子可灌入膠囊，或用轉(zhuǎn)壓機(jī)壓成片劑。
上述口服的控釋醫(yī)藥組合物是供人口服的，可對(duì)人體內(nèi)的卡維地洛等離子體濃度提供治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法所需的控制?？诜目蒯屷t(yī)藥組合物可供患者空腹服用或餐后服用。
下面的例子是進(jìn)行說(shuō)明用的，并不限制發(fā)明的范圍。
例1該例說(shuō)明本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的一個(gè)實(shí)施例及其制法。根據(jù)下面的表1的配方制成片劑。
表1
在將各成分過(guò)60號(hào)篩(按美國(guó)試驗(yàn)與材料學(xué)會(huì)ASTM的定義)后，按表1所述的量將卡維地洛，微晶纖維素與淀粉干燥混合。將聚乙烯氧化物過(guò)20號(hào)篩(按美國(guó)試驗(yàn)與材料學(xué)會(huì)ASTM的定義)后，加入該干粉混合物中。將溶解于足量異丙醇中的PVP K-30用來(lái)將干粉混合物造粒。讓濕混合物通過(guò)20號(hào)篩制成藥粒。將粒子在流動(dòng)床干燥器內(nèi)干燥，干燥的粒子再次過(guò)20號(hào)篩，除去細(xì)粉。用通過(guò)60號(hào)篩的滑石，硬脂酸鎂與Aerosil200的混合物潤(rùn)滑干粒。用7毫米標(biāo)準(zhǔn)凹面沖壓機(jī)將潤(rùn)滑的混合物壓制成最終片劑。
用美國(guó)藥典1型溶解設(shè)備，在每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下對(duì)這樣制得的片劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)。所用溶解媒體為900毫升0.1N HCl，進(jìn)行2小時(shí)，900毫升模擬腸液，pH6.8，進(jìn)行2-12小時(shí)。溶解試驗(yàn)的結(jié)果如下面表2所示。
表2
例2該例說(shuō)明本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的另一個(gè)實(shí)施例及其制法。根據(jù)下面的表3的配方制成控釋藥物。
表3
卡維地洛與部分乙基纖維素混合，用異丙醇造粒。讓濕混合物通過(guò)20號(hào)篩制成藥粒，將粒子在流動(dòng)床干燥器內(nèi)在50℃下進(jìn)行干燥，干燥后再次過(guò)合篩，除去細(xì)粉。在流動(dòng)床涂覆機(jī)上對(duì)粒子涂覆剩余的乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸二丁酯與滑石在適當(dāng)溶劑中的溶液，使其達(dá)到一定增量。
例3該例說(shuō)明本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的口服滲透釋出控制片劑的形式及其制備方法。根據(jù)下面的表4的配方制成卡維地洛的口服滲透釋出控制片劑。
表4
將卡維地洛與氯化鈉，甘露醇，黃原膠，丙交聯(lián)羧甲基鈉纖維素(Ac-Di-Sol)，黃色氧化鐵與紅色氧化鐵混合，過(guò)60號(hào)篩(按ASTM的定義)后，用PVP K-30在的異丙醇溶液造粒。讓粒子通過(guò)20號(hào)篩(按ASTM的定義)并干燥。將滑石，硬脂酸鎂與二氧化硅膠混合，過(guò)60號(hào)篩。將該化合物與干?；旌?。經(jīng)潤(rùn)滑的化合物壓制成藥芯。用醋酸纖維素與聚乙二醇(PEG 3350)的丙酮溶液涂覆藥芯，使其增重5％。然后用激光在被覆的片劑上鉆孔。
用美國(guó)藥典1型溶解設(shè)備，在每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下對(duì)這樣制得的片劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)。所用溶解媒體為900毫升0.1N HCl進(jìn)行0-2小時(shí)，900毫升模擬腸液pH6.8進(jìn)行2-12小時(shí)。溶解試驗(yàn)的結(jié)果如下面表5所示。
表5
例4在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)下面的表6的配方制成卡維地洛的口服滲透釋出控制片劑表6
按照上述例3的程序制成。用美國(guó)藥典1型溶解設(shè)備，在每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下對(duì)這樣制得的片劑進(jìn)行溶解試驗(yàn)。所用溶解媒體為900毫升0.1N HCl進(jìn)行0-2小時(shí)，900毫升模擬腸液pH6.8進(jìn)行2-12小時(shí)。溶解試驗(yàn)的結(jié)果如下面表7所示。
表7
例5對(duì)本發(fā)明的控釋卡維地洛配方(12.5毫克片劑，例1)與傳統(tǒng)即釋卡維地洛配方(2×6.25毫克)的生物有效性進(jìn)行了研究。還以7天的淘汰期間，對(duì)此進(jìn)行了一項(xiàng)單劑量，開(kāi)放標(biāo)簽，隨機(jī)的，比較和雙向交叉對(duì)比研究?？ǖ贤?Cardivas)(太陽(yáng)醫(yī)藥工業(yè)公司生產(chǎn)，批號(hào)JK10381，有效期2003年3月)12.5毫克(2×6.25毫克片劑)被用作卡維地洛即釋配方。
根據(jù)血樣測(cè)得的卡維地洛等離子體濃度進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)估。血樣是在服藥前與服用對(duì)照藥物與試驗(yàn)藥物0.5，1.5，2，2.5，3，3.5，4，5，6，8，10，12，16，24，28與32小時(shí)時(shí)取的。
6名健康的男性志愿者參加了研究，所有的人都完成了雙向交叉研究。試驗(yàn)對(duì)象服藥前一夜未進(jìn)食，此后4小時(shí)也未進(jìn)食。服藥前2小時(shí)，服藥后2小時(shí)禁止喝水，但其他時(shí)間可以隨便喝。服藥后4小時(shí)與8小時(shí)以及此后的適當(dāng)時(shí)間供給標(biāo)準(zhǔn)餐。兩段時(shí)間的餐飲相同。
試驗(yàn)對(duì)象在一夜未進(jìn)食后，在室溫下服用一片卡維地洛控釋藥片(12.5毫克，例1)與240毫升水，作為試驗(yàn)藥物，而對(duì)照藥物則服用兩片卡迪瓦(太陽(yáng)醫(yī)藥工業(yè))，每片6.25毫克。
從不同時(shí)間采取的血樣得出卡維地洛濃度，以6個(gè)志愿者來(lái)平均。其數(shù)據(jù)見(jiàn)下表8。等離子體濃度與時(shí)間的關(guān)系見(jiàn)圖1。
表8
從上述平均等離子體濃度算出控釋片劑的峰值等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比約為5.2。即釋配方的比率算不出來(lái)，但是可以清楚地看出該比率很大，與控釋片劑相比，也許要大10至20倍。
還從試驗(yàn)對(duì)象各人的等離子體數(shù)據(jù)算出峰值等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比。有5個(gè)對(duì)象的比率為9.0，4.0，5.6，9.2與5.26；對(duì)第6個(gè)對(duì)象的生物有效性較低，卡維地洛濃度低于試驗(yàn)報(bào)告的靈敏度極值。5個(gè)值的中間值±標(biāo)準(zhǔn)偏差為6.6±2.36。
從試驗(yàn)對(duì)象各人的等離子體濃度算出半衰期，其值見(jiàn)下表9。
表9
計(jì)算出的其他藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括曲線(AUCα)以下的面積以及時(shí)間曲線(AUMCα)以下的面積。AUC用下列公式計(jì)算AUCα=ΣCavg×Δt+Clastλn]]>AUMC用下列公式計(jì)算AUMCα=(Σ(Ct)avg×Δt)+(Clast×tlastλn)+(Clastλn2)]]>所得的AUCα與AUMCα值用來(lái)計(jì)算例1的控釋配方的平均存留時(shí)間，用即釋配方作對(duì)照。平均存留時(shí)間(MRT)用下列公式計(jì)算MRT=AUMCαAUCα]]>結(jié)果發(fā)現(xiàn)例1的控釋配方的平均存留時(shí)間為16.02±6.73小時(shí)，而與之做對(duì)比的即釋配方的平均存留時(shí)間為5.50±2.76小時(shí)。
上面參照具體的實(shí)施例對(duì)發(fā)明進(jìn)行了說(shuō)明，這僅僅是為了說(shuō)明，不能認(rèn)為是對(duì)發(fā)明思想與發(fā)明范圍的限制。
權(quán)利要求
1.一種含卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯以及釋出率控制賦形劑，治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法用口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是所述組合物以受控方式釋出卡維地洛，從而控制卡維地洛等離子體濃度，使得峰值等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比，以及卡維地洛的平均存留時(shí)間均在所述治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法所需的范圍內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是所述卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯的量在5毫克至100毫克范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是人服用后峰值卡維地洛等離子體濃度與服藥后24小時(shí)卡維地洛等離子體濃度之比在25∶1至1∶1的范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是人服用后峰值卡維地洛等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比在10∶1至3∶1的范圍內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是人服用后峰值卡維地洛等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比在7∶1至4∶1的范圍內(nèi)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是卡維地洛的平均存留時(shí)間在約10小時(shí)至24小時(shí)的范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是卡維地洛的平均存留時(shí)間在約15小時(shí)至20小時(shí)的范圍內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是卡維地洛的平均存留時(shí)間與即釋組合物相比提高了大約3至4倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是卡維地洛的半衰期與即釋組合物相比提高了大約2至4倍。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是醫(yī)藥上可接受的釋出率控制賦形劑是親水性膨脹聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是醫(yī)藥上可接受的釋出率控制賦形劑是不溶于水的聚合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是親水性膨脹聚合物是聚乙烯氧化物(PEO)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是聚乙烯氧化物的分子量在3,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓的范圍內(nèi)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是聚乙烯氧化物的分子量為5,000,000道爾頓。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是具有作為抽吸劑的微晶纖維素。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是所述組合物是一種口服滲透控制藥物輸送系統(tǒng)，包括a.含卡維地洛，以及聚合物膨脹劑，一種或一種以上誘導(dǎo)滲透用的水溶性化合物，還可含其他醫(yī)藥賦形劑的藥芯；b.能向周?chē)后w滲透，但不能向藥芯內(nèi)容滲透的、包裹著藥芯(a)的半滲透膜；c.釋出藥芯內(nèi)容的、貫穿膜(b)的通道。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是聚合物膨脹劑包括一種或一種以上可膨脹的親水聚合物，親水聚合物可從纖維素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮聚合物，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮共聚物與聚乙烯醋酸酯，以及天然與合成膠組成的一組材料中選出。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是聚合物膨脹劑包括羧甲基鈉纖維素與黃原膠按1∶1比例混合的混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是含卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯以及釋出率控制賦形劑，使得卡維地洛按下列溶解數(shù)據(jù)表釋出用美國(guó)藥典1型裝置測(cè)試，用0.1N HCl放置0-2小時(shí)，模擬腸液，pH6.8，放置2-12小時(shí)，于每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下，(a)2小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于50％；(b)4小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于70％；(c)8小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于90％；(d)12小時(shí)后釋出的卡維地洛不小于60％。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是卡維地洛按下列溶解數(shù)據(jù)表釋出用美國(guó)藥典1型裝置測(cè)試，用0.1N HCl放置0-2小時(shí)，模擬腸液，pH6.8，放置2-12小時(shí)，于每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下，(a)2小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于50％；(b)4小時(shí)后釋出的卡維地洛在25％與70％之間；(c)8小時(shí)后釋出的卡維地洛在50％與90％之間；(d)12小時(shí)后釋出的卡維地洛不小于70％。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征是卡維地洛按下列溶解數(shù)據(jù)表釋出；用美國(guó)藥典1型裝置測(cè)試，用0.1N HCl放置0-2小時(shí)，模擬腸液，pH6.8，放置2-12小時(shí)，于每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下，(a)2小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于50％；(b)4小時(shí)后釋出的卡維地洛在30％與60％之間；(c)8小時(shí)后釋出的卡維地洛在60％與80％之間；(d)12小時(shí)后釋出的卡維地洛不小于70％。
22.一種在治療與預(yù)防人類(lèi)心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法中對(duì)卡維地洛的離子體濃度進(jìn)行所需控制的方法，其特征是所述方法是給人口服所述控釋、含卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯以及釋出率控制賦形劑醫(yī)藥組合物的方法，所述組合物以受控的方式釋出卡維地洛，使得峰值等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比，以及卡維地洛的平均存留時(shí)間在在治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法所需的范圍內(nèi)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其特征是人服用后峰值卡維地洛等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比在25∶1至1∶1的范圍內(nèi)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征是人服用后峰值卡維地洛等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比在10∶1至3∶1的范圍內(nèi)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其特征是人服用后峰值卡維地洛等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比在7∶1至4∶1的范圍內(nèi)。
26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其特征是卡維地洛的平均存留時(shí)間在10小時(shí)至24小時(shí)的范圍內(nèi)。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征是卡維地洛的平均存留時(shí)間在15小時(shí)至20小時(shí)的范圍內(nèi)。
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其特征是卡維地洛的平均存留時(shí)間與即釋組合物相比提高了約3至4倍。
29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其特征是卡維地洛的半衰期與即釋組合物相比提高了約2至4倍。
30.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其特征是含卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯以及釋出率控制賦形劑，使得卡維地洛按下列溶解數(shù)據(jù)表釋出用美國(guó)藥典1型裝置測(cè)試，用0.1N HCl放置0-2小時(shí)，模擬腸液，pH6.8，放置2-12小時(shí)，于每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下，(a)2小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于50％；(b)4小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于70％；(c)8小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于90％；(d)12小時(shí)后釋出的卡維地洛不小于60％。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其特征是卡維地洛按下列溶解數(shù)據(jù)表釋出用美國(guó)藥典1型裝置測(cè)試，用0.1N HCl放置0-2小時(shí)，模擬腸液，pH6.8，放置2-12小時(shí)，于每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下，(a)2小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于50％；(b)4小時(shí)后釋出的卡維地洛在25％與70％之間；(c)8小時(shí)后釋出的卡維地洛在50％與90％之間；(d)12小時(shí)后釋出的卡維地洛不小于70％。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其特征是卡維地洛按下列溶解數(shù)據(jù)表釋出用美國(guó)藥典1型裝置測(cè)試，用0.1N HCl放置0-2小時(shí)，模擬腸液，pH6.8，放置2-12小時(shí)，于每分鐘100轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速下，(a)2小時(shí)后釋出的卡維地洛不大于50％；(b)4小時(shí)后釋出的卡維地洛在30％與60％之間；(c)8小時(shí)后釋出的卡維地洛在60％與80％之間；(d)12小時(shí)后釋出的卡維地洛不小于70％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有卡維地洛或其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯以及釋出率控制賦形劑，治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法用口服的控釋醫(yī)藥組合物，其特征在于所述組合物以受控方式釋出卡維地洛，從而控制卡維地洛等離子體濃度，使得峰值等離子體濃度與服藥后24小時(shí)等離子體濃度之比，以及卡維地洛的平均存留時(shí)間均在所述治療與預(yù)防心臟病與循環(huán)系統(tǒng)疾病的日服一次療法所需的范圍內(nèi)。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1525855SQ02810129
公開(kāi)日2004年9月1日 申請(qǐng)日期2002年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月17日
發(fā)明者迪里普·桑迪拉·桑維, 巴拉·拉美沙·R·沙里, 齊阿丁·Z·泰博齊, Z 泰博齊, 拉美沙 R 沙里, 迪里普 桑迪拉 桑維 申請(qǐng)人:太陽(yáng)醫(yī)藥工業(yè)有限公司