專利名稱：通過使n－芳基氨基甲酸酯與鹵代雜芳基反應(yīng)制備n－雜芳基－n－芳基胺的方法和類似方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二芳基胺及其類似物的簡易合成方法。本發(fā)明的方法生產(chǎn)二芳基胺的收率和純度高。本發(fā)明還涉及可用于本發(fā)明方法的中間體。本發(fā)明還涉及由本發(fā)明方法所生產(chǎn)的二芳基胺。
背景技術(shù)：
蛋白激酶參與各種對細胞外信號的細胞應(yīng)答。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了有絲分裂原-活化蛋白激酶(MAPK)家族。這一家族成員是Ser/Thr激酶，通過磷酸化作用活化它們的底物[B.Stein等人，Ann.Rep.Med.Chem.，31，pp.289-98(1996)]。MAPK本身被多種信號活化，包括生長因子、細胞因子、UV輻射和應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)劑。
一種特別引人注意的MAPK是p38。p38也稱細胞因子抑制性抗炎藥結(jié)合蛋白(CSBP)和RK，是從被脂多糖(LPS)受體CD14轉(zhuǎn)染并且被LPS誘導(dǎo)的鼠前B細胞中分離的。p38自此已被分離和測序，在人和小鼠中都具有編碼它的cDNA。在受應(yīng)激反應(yīng)和細胞因子刺激的細胞中已經(jīng)觀察到p38的活化，前者例如脂多糖(LPS)、UV、茴香霉素或滲透壓休克的處理，后者例如IL-1和TNF。
p38激酶的抑制引起IL-1和TNF產(chǎn)生的阻斷。IL-1和TNF刺激其他促炎性細胞因子的產(chǎn)生，例如IL-6和IL-8，在急性與慢性炎性疾病和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中都有牽連[R.B.Kimble等人，Endocrinol.，136，pp.3054-61(1995)]。
基于這一發(fā)現(xiàn)，相信p38以及其他MAPK在介導(dǎo)對炎性刺激物的細胞應(yīng)答中起作用，例如白細胞蓄積、巨噬細胞/單核細胞活化、組織吸收、發(fā)熱、急性期應(yīng)答和中性白血病增多。另外，MAPK、例如p38已在癌癥、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、免疫缺陷障礙、自體免疫疾病、細胞死亡、變態(tài)反應(yīng)、骨質(zhì)疏松和神經(jīng)變性疾病中有牽連。p38抑制劑也已在疼痛控制領(lǐng)域中有牽連，它抑制前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶-2的誘導(dǎo)作用。其他與IL-1、IL-6、IL-8或TNF過度產(chǎn)生有關(guān)的疾病如WO 96/21654所述。
很多在醫(yī)藥上具備重要的對抗各種靶、包括MAPK的性質(zhì)的分子包含二芳基胺。一個實例是一類被鑒別為有力的p38 MAP激酶抑制劑的分子(例如參見WO 99/58502和WO 00/17175)。不過，盡管它們作為藥物是有效的，不過很少有制備含有芳基胺的分子而無大量副產(chǎn)物的方式。鈀催化的芳基胺與芳基鹵偶聯(lián)已經(jīng)成為傳統(tǒng)的生產(chǎn)包含二芳基胺的分子的策略。不過，當采用一元芳基胺時，向胺過量加入芳基鹵配偶體的問題已在傳統(tǒng)上導(dǎo)致低收率和雜質(zhì)的問題。為此，一元胺并不是為這種轉(zhuǎn)化所普遍采用的底物，這限制了鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)的范圍。
因此，需要二芳基胺及其類似物的簡易合成方法，它避免過度芳基化的問題，以高收率和純度得到二芳基胺。也需要由這樣一種方法生產(chǎn)的中間體。

發(fā)明內(nèi)容
按照一種實施方式，本發(fā)明提供二芳基胺的簡易合成方法，它避免過度芳基化的問題，適用于大規(guī)模制備，提供高收率。本發(fā)明也避免有害試劑的使用，例如錫化合物。具體而言，本發(fā)明提供這樣一種方法，其中通過向氮加成適合的保護基團，一元芳基胺被暫時賦予“二元性”。一旦生成，這種被保護的苯胺衍生物與芳基離去基團經(jīng)歷受堿金屬鹽促進的或過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)，生成中間體，在去保護后生成二芳基胺底物。生成產(chǎn)物的收率可以很高，副產(chǎn)物很少。
本發(fā)明提供生產(chǎn)式(I)化合物或其鹽的方法
其中Ar1和Ar2是如下所定義的。
本發(fā)明的方法包括在堿金屬鹽或過渡金屬催化劑的存在下使式(II)化合物與式(III)胺偶聯(lián)得到式(I)二芳基胺的步驟Ar1-X Ar2-NH-Y(II)(III)其中Ar1、Ar2、X和Y是如下所定義的。
本發(fā)明的方法具有允許從一元芳基胺衍生物制備式(I)化合物而無過度芳基化的問題的優(yōu)點。本發(fā)明的方法具有進一步允許以高收率與純度制備式(I)化合物的優(yōu)點，另外反應(yīng)條件簡易，容易規(guī)模化供大規(guī)模制備。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的困難和缺點，提供生產(chǎn)式(I)化合物或其鹽的方法 其中Ar1和Ar2獨立地是Q；其中每個Q是芳基或雜芳基環(huán)系，可選地與具有0-4個雜原子的飽和或不飽和5-8元環(huán)稠合；其中Q可選地在一個或多個環(huán)原子上被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素；C1-C6脂族基團，可選地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、SO2N(R′)2、N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；C1-C6烷氧基，可選地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、SO2N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；Ar3；CF3；OCF3；OR′；SR′；SO2N(R′)2；OSO2R′；SCF3；NO2；CN；N(R′)2；CO2R′；0CO2N(R′)2；C(O)N(R′)2；NR′C(O)R′；NR′CO2R′；NR′C(O)C(O)R′；NR′SO2R′；OC(O)R′；NR′C(O)R2；NR′CO2R2；NR′C(O)C(O)R2；NR′C(O)N(R′)2；OC(O)N(R′)2；NR′SO2R2；NR′R2；N(R2)2；OC(O)R2；OPO3H2；和N＝CH-N(R′)2；R′選自氫；C1-C6脂族基團；或者5-6元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，可選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羥基和C1-C6脂族基團；R2是C1-C6脂族基團，可選地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2或SO2N(R′)2取代；或者碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，可選地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2或SO2N(R′)2取代；其中Ar3是芳基或雜芳基環(huán)系，可選地與具有0-4個雜原子的飽和或不飽和5-8元環(huán)稠合；其中Ar3可選地在一個或多個環(huán)原子上被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素；C1-C6脂族基團，可選地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、SO2N(R′)2、N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；C1-C6烷氧基，可選地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、SO2N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；CF3；OCF3；OR′；SR′；SO2N(R′)2；OSO2R′；SCF3；NO2；CN；N(R′)2；CO2R′；CO2N(R′)2；C(O)N(R′)2；NR′C(O)R′；NR′CO2R′；NR′C(O)C(O)R′；NR′SO2R′；OC(O)R′；NR′C(O)R2；NR′CO2R2；NR′C(O)C(O)R2；NR′C(O)N(R′)2；OC(O)N(R′)2；NR′SO2R2；NR′R2；N(R2)2；OC(O)R2；OPO3H2；和N＝CH-N(R′)2。
在優(yōu)選的實施方式中，Ar1和Ar2獨立地選自可選被取代的苯基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、異喹啉基、異吲哚基、吖啶基、苯并異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、四唑基、呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡咯基、噻唑基、三唑基和噻吩基。在更優(yōu)選的實施方式中，Ar1和Ar2獨立地選自可選被取代的苯基和吡啶基。在進而更優(yōu)選的實施方式中，Ar1是可選被取代的吡啶基，Ar2是可選被取代的苯基。
本發(fā)明的方法包括在堿金屬鹽或過渡金屬催化劑的存在下使式(II)化合物與式(III)胺偶聯(lián)得到式(I)二芳基胺的步驟Ar1-X Ar2-NH-Y(II) (III)其中X是離去基團；Y是-C(O)-O-Z；Z選自C1-C6脂族基團、芐基、Fmoc、-SO2R’和Q，其條件是Q不被X或炔烴取代；Ar1、Ar2、Q和R’是如上所定義的。
下列流程1描繪優(yōu)選的本發(fā)明方法流程1 其中Ar1、Ar2、X和Y是如上所定義的。上述步驟可以描述如下
步驟1使攜帶適合的離去基團X的式(II)化合物與攜帶Y-NH-部分的式(III)化合物反應(yīng)。反應(yīng)是在堿金屬鹽的存在下進行的，例如碳酸銫；或者作為替代選擇在過渡金屬催化劑的存在下，可選地在堿和一種或多種配體的存在下。
在一種實施方式中，使用過渡金屬催化劑?？梢允褂玫氖痉缎赃^渡金屬催化劑包含過渡金屬離子或原子和一種或多種適合的配體。優(yōu)選地，過渡金屬催化劑包含VIII族金屬。更優(yōu)選地，過渡金屬催化劑包含鈀。按照優(yōu)選的實施方式，在步驟1中同時使用兩種不同的配體。
按照優(yōu)選的實施方式，在步驟1中聯(lián)合使用過渡金屬催化劑和一種堿。適合的堿包括KOtBu、NaOtBu、K3PO4、Na2CO3和Cs2CO3。更優(yōu)選地，該堿是K3PO4。
在使用過渡金屬催化劑時，步驟1所優(yōu)選的溶劑包括甲苯和非極性質(zhì)子惰性溶劑，例如MTBE、DME和己烷。
在另一種實施方式中，在步驟1中使用堿金屬鹽。優(yōu)選地，堿金屬鹽是銫鹽。
在使用堿金屬鹽時，步驟1所優(yōu)選的溶劑包括極性質(zhì)子惰性溶劑，例如NMP。
步驟2在步驟2中，除去(IV)的基團Y，生成式(I)二芳基胺。
按照優(yōu)選的實施方式，在步驟2中使用一種酸，例如TFA、HCl、HBr或HI。更優(yōu)選地，該酸是TFA。
步驟2所優(yōu)選的溶劑包括氯化溶劑，例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷和氯苯。
本發(fā)明的方法具有允許從一元芳基胺衍生物制備式(I)化合物而無過度芳基化的問題的優(yōu)點。本發(fā)明的方法具有進一步允許以高收率與純度和大規(guī)模制備式(I)化合物的優(yōu)點。
步驟1試劑適合于本發(fā)明的過渡金屬催化劑包含過渡金屬原子或離子和一種或多種配體。過渡金屬可以存在任意適合的氧化狀態(tài)，從零化合價到該過渡金屬可達到的任意更高化合價。按照優(yōu)選的實施方式，過渡金屬催化劑包含VIII族金屬。更優(yōu)選地，過渡金屬催化劑包含鈀。催化劑配合物可以包括螯合配體，非限制地包括膦與二膦、亞胺、胂及其雜合物的烷基與芳基衍生物。
更優(yōu)選地，過渡金屬催化劑是式PdLn鈀催化劑，其中每個L獨立地選自Cl、-OAc、-O-甲苯基、鹵素、PPh3、dppe、dppf和BINAP；n是整數(shù)1-4。上述過渡金屬催化劑可以利用本領(lǐng)域已知的方法制備。
多種配體轉(zhuǎn)化可以發(fā)生在本發(fā)明的方法之中。配體可以在本發(fā)明的方法之中與過渡金屬鍵合，或者在全部或部分方法期間，配體相對于過渡金屬而言可以處于不穩(wěn)定構(gòu)型。因此，本文所用的術(shù)語“過渡金屬催化劑”包括任意向反應(yīng)容器中引入的過渡金屬催化劑和/或催化劑前體，如果必要的話，就地轉(zhuǎn)化為催化劑的活性形式，參與反應(yīng)。
用在本發(fā)明方法中的過渡金屬催化劑的量是任意促進二芳基胺產(chǎn)物生成的量。按照優(yōu)選的實施方式，該量是催化量，其中催化劑的用量小于相對于芳基組分而言的化學(xué)計算量。在另一種優(yōu)選的實施方式中，催化劑的含量范圍為約0.01至約20摩爾百分比，相對于非胺芳基組分而言，更優(yōu)選約1至約10摩爾百分比，進而更優(yōu)選約1至約5摩爾百分比。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地選自適當?shù)娜軇┯迷诒景l(fā)明的方法中。溶劑的含量可以是任意有利于所需方法所需要的量，不必是溶解底物和/或所需方法試劑的量。根據(jù)本發(fā)明的溶劑將不會干擾二芳基胺產(chǎn)物的生成。適合的溶劑的實例非限制地包括鹵化溶劑、烴溶劑、醚溶劑、質(zhì)子溶劑和質(zhì)子惰性溶劑。溶劑的混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。使用過渡金屬催化劑的本發(fā)明方法步驟1所優(yōu)選的溶劑包括甲苯、苯或者非極性質(zhì)子惰性溶劑，例如MTBE、DME或己烷。
按照一種實施方式，使用過渡金屬催化劑的偶聯(lián)步驟(步驟1)發(fā)生在一種堿的存在下。適合的堿的實例非限制地包括堿金屬氫氧化物、堿金屬醇鹽、金屬碳酸鹽、磷酸鹽、堿金屬芳基氧化物、堿金屬氨基化物、三元胺、(烴基)氫氧化銨和二氮雜有機堿。堿的用量可以是任意允許二芳基胺產(chǎn)物生成的量。本發(fā)明所優(yōu)選的堿包括KOtBu、NaOtBu、K3PO4、Na2CO3和Cs2CO3。
適合于本發(fā)明的堿金屬鹽包含鈉、鉀、銣或銫離子的鹽。優(yōu)選地，適合于本發(fā)明的堿金屬鹽包含鉀或銫離子的鹽。優(yōu)選的堿金屬鹽包含碳酸鹽、磷酸鹽和醇鹽。更優(yōu)選的堿金屬鹽包括碳酸鉀和碳酸銫。最優(yōu)選地，堿金屬鹽是碳酸銫。
用在本發(fā)明方法中的過渡金屬催化劑的量是任意促進二芳基胺產(chǎn)物生成的量。
使用堿金屬鹽的本發(fā)明方法步驟1所優(yōu)選的溶劑包括極性質(zhì)子惰性溶劑，例如NMP。
步驟2試劑按照優(yōu)選的實施方式，保護基團除去步驟(步驟2)發(fā)生在一種酸的存在下。適合的酸的實例非限制地包括HCl、HBr、HI和有機酸，包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、苯磺酸和三氟乙酸。本發(fā)明所優(yōu)選的酸包括HCl、HBr、HI和TFA。
本發(fā)明方法步驟2所優(yōu)選的溶劑包括氯化溶劑，例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷和氯苯。
在本發(fā)明的一種實施方式中，X是離去基團。按照優(yōu)選的實施方式，X選自由Cl、Br、I、F、OTf、OTs、碘鎓和重氮基組成的組。
在本發(fā)明的一種實施方式中，Y是氨基甲酸酯類胺保護基團。按照優(yōu)選的實施方式，Y是Boc。
正如本文所用的，應(yīng)當適用下列定義，另有指示除外。而且，取代基的組合僅在這類組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時才是可允許的。
一些用在說明書全文(包括化學(xué)式)中的縮寫有Boc＝叔丁氧羰基Fmoc＝芴基甲氧羰基Tf＝三氟甲磺酸酯Ts＝對-甲苯磺酰Ms＝甲磺酰
TFA＝三氟乙酸Ac＝乙酰dba＝反式，反式-二亞芐基丙酮dppe＝1，2-雙-(二苯膦基)乙烷dppf＝1，1′-雙-(二苯膦基)二茂鐵dppp＝丙烷-1，3-二基雙(二苯膦)BINAP＝2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘MTBE＝甲基叔丁基醚DME＝二甲氧基乙烷CDI＝1，1′-羰基二咪唑DCC＝N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺EDC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽HOBt＝N-羥基苯并三唑NMP＝N-甲基吡咯烷酮DMF＝二甲基甲酰胺MCPBA＝間-氯過苯甲酸MMPP＝單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物DIBAL-H＝二異丁基氫化鋁LAH＝氫化鋁鋰超氫化物＝三乙基硼氫化鋰L-selectride＝三仲丁基硼氫化鋰Red-Al＝雙(甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉IPA＝異丙醇甘醇二甲醚＝二甲氧基乙烷二甘醇二甲醚＝雙(2-甲氧基乙基)醚正如本文所用的，應(yīng)當適用下列定義，另有指示除外。措辭“可選被取代的”與措辭“取代或未取代的”是可互換使用的。而且，取代基的組合僅在這類組合導(dǎo)致化學(xué)上穩(wěn)定的化合物時才是可允許的。另外，除非另有指示，官能團是獨立地加以選擇的。
本文所用的術(shù)語“離去基團”具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的定義(參見March，Advanced Organic Chemistry，4th Edition，JohnWiley & Sons，pp.352-357，1992，引用在此作為參考)。離去基團的實例非限制地包括鹵素，例如F、Cl、Br和I；重氮基、芳基-與烷基-磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
本文所用的術(shù)語“脂族基團”表示直鏈或支鏈C1-C12烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元。術(shù)語“脂族基團”還包括單環(huán)C3-C8烴或二環(huán)C8-C12烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的(所述環(huán)狀烴鏈這里也被稱為“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)，具有單一的與分子其余部分連接的點，其中所述二環(huán)環(huán)系中的任意一個環(huán)具有3-7個成員。例如，適合的脂族基團包括但不限于直鏈或支鏈烷基、烯基、炔基及其雜合物，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。
單獨或者作為較大部分的一部分使用的術(shù)語“烷基”、“烷氧基”、“羥基烷基”、“烷氧基烷基”和“烷氧基羰基”包括含有一至十二個碳原子的直鏈與支鏈。單獨或者作為較大部分的一部分使用的術(shù)語“烯基”和“炔基”應(yīng)當包括含有二至十二個碳原子的直鏈與支鏈，其中烯基包含至少一條雙鍵，炔基包含至少一條三鍵。
本文所用的術(shù)語“化學(xué)上穩(wěn)定的”或“化學(xué)上可行的與穩(wěn)定的”表示這樣一種化合物結(jié)構(gòu)，它賦予該化合物足以允許借助本領(lǐng)域已知方法制造和對哺乳動物給藥的穩(wěn)定性。通常，這類化合物在40℃或以下的溫度下、在沒有水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件的存在下是穩(wěn)定的，達至少一周。
術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”表示被一個或多個鹵原子取代的烷基、烯基或烷氧基，視情況而定。術(shù)語“鹵素”表示F、Cl、Br或I。
術(shù)語“雜原子”表示N、O或S，應(yīng)當包括氮和硫的任意氧化形式，和任意堿性氮的季銨化形式。
單獨或者作為較大部分一部分使用的術(shù)語“胺”或“氨基”表示三價氮，它可以是一元的或者可以被1-2個脂族基團取代。
單獨或者作為較大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語“芳基”表示具有總計五至十四個成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至8個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”表示具有五至十四個環(huán)成員的非芳族單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)成員是雜原子，其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認識到，穩(wěn)定的、化學(xué)上可行的雜環(huán)或雜芳族環(huán)中的最大雜原子數(shù)取決于環(huán)的大小、不飽和的程度和雜原子的化合價。一般而言，雜環(huán)或雜芳族環(huán)可以具有一至四個雜原子，只要該雜環(huán)或雜芳族環(huán)是化學(xué)上可行的和穩(wěn)定的。
單獨或者作為較大部分“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”表示具有總計五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，并且該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族”互換使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等)可以含有一個或多個取代基。芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的不飽和碳原子上適合的取代基選自鹵素、鹵代烷基、-CF3、-R4、-OR4、-SR4、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、被保護的OH(例如酰氧基)、苯基(Ph)、被R4取代的Ph、-OPh、被R4取代的-OPh、-CH2Ph、被R4取代的-CH2Ph、-CH2CH2Ph、被R4取代的-CH2CH2Ph、-NO2、-CN、-N(R4)2、-NR4C(O)R4、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R4、-NR4NRC(O)R4、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4NR4C(O)R4、-NR4NR4C(O)N(R4)2、-NR4NR4CO2R4、-C(O)C(O)R4、-C(O)CH2C(O)R4、-CO2R4、-C(O)R4、-C(O)N(R4)2、-OC(O)N(R4)2、-SO2R4、-SO2N(R4)2、-S(O)R4、-NR4SO2N(R4)2、-NR4SO2R4、-C(＝S)N(R4)2、-C(＝NH)-N(R4)2、-(CH2)yNHC(O)R4、-(CH2)yR4、-(CH2)yNHC(O)NHR4、-(CH2)yNHC(O)OR4、-(CH2)yNHS(O)R4、-(CH2)yNHSO2R4或-(CH2)yNHC(O)CH(V-R4)R4，其中每個R4獨立地選自氫、可選被取代的C1-6脂族基團、未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)、苯基(Ph)、-O-Ph、-CH2(Ph)；其中y是0-6；V是連接基團。當R4是C1-6脂族基團時，它可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-NH2、-NH(C1-4脂族基團)、-N(C1-4脂族基團)2、-S(O)(C1-4脂族基團)、-SO2(C1-4脂族基團)、鹵素、-(C1-4脂族基團)、-OH、-O-(C1-4脂族基團)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團)、-O-(鹵代C1-4脂族基團)或-鹵代(C1-4脂族基團)；其中每個C1-4脂族基團是未取代的。
術(shù)語“連接基團”或“連接劑”表示連接化合物兩個部分的有機部分。連接劑由-O-、-S-、-NR*-、-C(R*)2-、-C(O)或亞烷基鏈構(gòu)成。亞烷基鏈是飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-6碳鏈，它是可選被取代的，其中該鏈至多兩個不相鄰的飽和碳可選地被-C(O)-、-C(O)C(O)-、-C(O)NR*-、-C(O)NR*NR*-、NR*NR*-、-NR*C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR*-、-SO2NR*-或-NR*SO2-代替；其中R*選自氫或脂族基團。亞烷基鏈上可選的取代基是如下關(guān)于脂族基團所述的。
脂族基團或非芳族雜環(huán)可以含有一個或多個取代基。脂族基團或非芳族雜環(huán)的飽和碳上適合的取代基選自如上關(guān)于芳基或雜芳基的不飽和碳所列舉的那些和如下基團＝O、＝S、＝NNHR5、＝NN(R5)2、＝NR5、-OR5、＝NNHC(O)R5、＝NNHCO2R5、＝NNHSO2R5或＝NR5，其中每個R5獨立地選自氫或可選被取代的C1-6脂族基團。當R5是C1-6脂族基團時，它可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-NH2、-NH(C1-4脂族基團)、-N(C1-4脂族基團)2、鹵素、-OH、-O-(C1-4脂族基團)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團)、-O-(鹵代C1-4脂族基團)或-(鹵代C1-4脂族基團)；其中每個C1-4脂族基團是未取代的。
非芳族雜環(huán)氮上的取代基選自-R6、-N(R6)2、-C(O)R6、-CO2R6、-C(O)C(O)R6、-C(O)CH2C(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R6)2、-C(＝S)N(R6)2、-C(＝NH)-N(R6)2或-NRSO2R；其中每個R6獨立地選自氫、可選被取代的C1-6脂族基團、可選被取代的苯基(Ph)、可選被取代的-O-Ph、可選被取代的-CH2(Ph)或者未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)。當R6是C1-6脂族基團或苯基環(huán)時，它可以被一個或多個取代基取代，所述取代基選自-NH2、-NH(C1-4脂族基團)、-N(C1-4脂族基團)2、鹵素、-(C1-4脂族基團)、-OH、-O-(C1-4脂族基團)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團)、-O-鹵代(C1-4脂族基團)或-(鹵代C1-4脂族基團)；其中每個C1-4脂族基團是未取代的。
流程2-8闡述流程1方法應(yīng)用于吡啶基芳基胺衍生物的合成。按照本發(fā)明合成的這些吡啶基二芳基胺可以進一步按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以官能化，目的是生成有力的p38激酶抑制劑化合物。
流程2
其中R3選自C1-C6脂族基團；芳基；和被C1-C6脂族基團、芳基、硝基、CN、CO2R′、CO2N(R′)2、OR′、NCO2R′、NR′C(O)N(R′)2或OC(O)N(R′)2取代的芳基；其條件是R3不是叔丁基；G1、G2、G3、G4和G5獨立地選自氫、脂族基團、芳基、取代的芳基、硝基、CN、OR′、CO2R′、CO2N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)N(R′)2、CO(O)N(R′)2、F、Cl、Br、I、O-Ts、O-Ms、OSO2R′和OC(O)R′；X是離去基團；Y是-C(O)-O-Z；Z選自C1-C6脂族基團、芐基、Fmoc、-SO2R′或Q，其條件是Q不被X或炔烴取代；其中Q和R′是如上所定義的。
流程2所述各步可以描述如下步驟1原料21可以按照本領(lǐng)域已知工藝從2-氯煙酸合成得到(例如參見流程3)。使原料21與被保護的芳基胺22偶聯(lián)(例如參見流程3)，反應(yīng)條件為在堿金屬鹽的存在下，例如碳酸銫，在溶劑中，例如NMP；或者作為替代選擇，在催化劑的存在下，例如乙酸鈀，可選地在配體的存在下，例如BINAP或dppe，可選地在堿的存在下，例如磷酸鉀，在相容性溶劑中，例如甲苯、MTBE、DME或己烷，得到式23被保護的偶聯(lián)產(chǎn)物。
步驟2在適合的溶劑中，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯苯，使被保護的偶聯(lián)產(chǎn)物23與酸反應(yīng)，例如TFA，得到式24化合物。
流程3a闡述原料21的合成，流程3b例證流程2的去保護的偶聯(lián)產(chǎn)物24的進一步衍生化。
流程3a
其中R3、G1、G2、G3、G4和G5是如上流程2所述的。
流程3a和3b所述各步可以描述如下步驟A在HOBt和N-羥基琥珀酰亞胺的存在下，在極性質(zhì)子惰性溶劑中，例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、DMF或NMP，在加熱下，使煙酸衍生物31與氯甲酸酯活化劑反應(yīng)，例如SOCl2、氨甲酸苯基酯或氯甲酸對-硝基苯基酯，可以使31活化。然后加入式R3OH醇，生成化合物32。
步驟B在催化劑和堿的存在下，前者例如乙酸鈀，后者例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鋰，在溶劑中，例如甲苯、MTBE、DME或己烷，使化合物32與硼酸偶聯(lián)，例如33，得到34。
步驟C然后在一種試劑的存在下，例如MCPBA、過乙酸或MMPP，在氯化溶劑中，例如CH2Cl2或1，2-二氯乙烷，N-氧化偶聯(lián)產(chǎn)物34，得到35。
步驟D在一種試劑的存在下，例如POCl3、POBr3、SOCl2、SO2Cl2或SOBr2，使N-氧化物35活化，得到21。
步驟1和2是如上流程2所述的。
步驟E使游離胺24與活化羰基反應(yīng)，例如X4C(O)X5，其中X4和X5各自獨立地選自Cl、Br、I、咪唑、O-Ph、對-硝基苯氧基、取代的O-芳基或離去基團，衍生成對應(yīng)的脲，然后在溶劑中，例如甲苯、DME或MTBE，使羰基與氫氧化銨反應(yīng)，生成36。
步驟F在還原劑的存在下，例如DIBAL、LAH、超氫化物、L-Selectide、LiBH4、NaBH3(?；桨?、Red-Al或NaBH4，在溶劑中，例如THF、DME、MTBE、MeOH、EtOH、IPA、t-BuOH、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚，將36的酯官能團還原為對應(yīng)的醇，生成37。
步驟G37的醇可以進一步官能化，例如用X4C(O)X5活化，其中X4和X5是如上步驟E所述的，然后使羰基與OH(CH2)2NH2反應(yīng)，生成38。
盡管流程4-7的方法是用具體試劑和原料加以闡述的，不過將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會的是可以使用適合的類似反應(yīng)劑和原料制備類似化合物。
流程4提供利用本發(fā)明方法生產(chǎn)二芳基胺的實例。
流程4
流程4所述各步可以簡要描述如下步驟16-氯-2-(4-氟苯基)-煙酸甲基酯41可以從2-氯煙酸合成得到(例如參見流程5)。使41與被保護的芳基胺偶聯(lián)，例如Boc-2，6-二氟苯胺42(例如參見流程5)，反應(yīng)條件為在堿金屬鹽的存在下，例如碳酸銫，在溶劑中，例如NMP；或者作為替代選擇，在催化劑的存在下，例如乙酸鈀，可選地在配體的存在下，例如BINAP，可選地在堿的存在下，例如磷酸鉀，在相容性溶劑中，例如甲苯，得到式43被保護的偶聯(lián)產(chǎn)物。
步驟2在適合的溶劑中，例如二氯甲烷，使被保護的偶聯(lián)產(chǎn)物43與酸反應(yīng)，例如TFA，得到式44化合物。
更一般地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到式44化合物可以借助41a與42a的反應(yīng)生成 其中X和Y是如上所述的。
流程5a闡述原料41的合成，流程5b闡述流程4的去保護的偶聯(lián)產(chǎn)物44的進一步衍生化。
流程5a
流程5b 流程5a和5b所述各步可以簡要描述如下步驟A在HOBt和N-羥基琥珀酰亞胺的存在下，在極性質(zhì)子惰性溶劑中，例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、DMF或NMP，在加熱下，使6-氯煙酸51與氯甲酸酯活化劑反應(yīng)，例如SOCl2、氯甲酸苯基酯或氯甲酸對-硝基苯基酯，或者與碳二亞胺活化劑反應(yīng)，例如CDI、DCC或EDC，使51活化。然后加入醇，例如甲醇，生成6-氯煙酸甲基酯52。
步驟B在催化劑和堿的存在下，前者例如乙酸鈀，后者例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鋰，在溶劑中，例如甲苯、MTBE、DME或己烷，使化合物52與硼酸偶聯(lián)，例如53，得到54。
步驟C然后在一種試劑的存在下，例如MCPBA、過乙酸或MMPP，在氯化溶劑中，例如CH2Cl2或1，2-二氯乙烷，使偶聯(lián)產(chǎn)物54N-氧化，得到55。
步驟D在一種試劑的存在下，例如POCl3、POBr3、SOCl2、SO2Cl2或SOBr2，使活化N-氧化物55鹵化，得到41。
步驟1和2是如上流程4所述的。
步驟E使游離胺44與活化羰基反應(yīng)，例如X4C(O)X5，其中X4和X5各自獨立地選自Cl、Br、I、咪唑、O-Ph、對-硝基苯氧基、取代的O-芳基或離去基團，衍生成對應(yīng)的脲，然后在溶劑中，例如甲苯、DME或MTBE，使羰基與氫氧化銨反應(yīng)，生成56。
步驟F在還原劑的存在下，例如DIBAL、LAH、超氫化物、L-Selectide、LiBH4、NaBH3(?；桨?、Red-Al或NaBH4，在溶劑中，例如THF、DME、MTBE、MeOH、EtOH、IPA、t-BuOH、甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚，將56的酯官能團還原為對應(yīng)的醇，生成57。
步驟G57的醇可以進一步官能化，例如與X4C(O)X5反應(yīng)，其中X4和X5是如上步驟E所述的，然后使羰基與OH(CH2)2NH2反應(yīng)，生成58。
流程6提供利用本發(fā)明方法生產(chǎn)二芳基胺的實例。
流程6
流程6所述各步可以簡要描述如下步驟16-氯-2-(2，4-二氟苯基)-煙酸乙基酯61可以從2-氯煙酸合成得到(例如參見流程7)。使61與被保護的芳基胺偶聯(lián)，例如Boc-2，6-二氟苯胺42(例如參見流程7)，反應(yīng)條件為在堿金屬鹽的存在下，例如碳酸銫，在溶劑中，例如NMP；或者作為替代選擇，在催化劑的存在下，例如乙酸鈀，可選地在配體的存在下，例如BINAP，可選地在堿的存在下，例如磷酸鉀，在相容性溶劑中，例如甲苯，得到式62被保護的偶聯(lián)產(chǎn)物。
步驟2在適合的溶劑中，例如二氯甲烷，使被保護的偶聯(lián)產(chǎn)物62與酸反應(yīng)，例如TFA，得到式63化合物。
更一般地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到式63化合物可以借助61a與42a的反應(yīng)生成 其中X和Y是如上所定義的。
流程7a闡述原料61的合成，流程7b闡述流程6的去保護的偶聯(lián)產(chǎn)物63的進一步衍生化。
流程7a
流程7b 流程7a和7b所述各步可以簡要描述如下步驟A在HOBt和N-羥基琥珀酰亞胺的存在下，在極性質(zhì)子惰性溶劑中，例如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、DMF或NMP，在加熱下，使6-氯煙酸51與氯甲酸酯活化劑反應(yīng)，例如SOCl2、氯甲酸苯基酯或氯甲酸對-硝基苯基酯，或者與碳二亞胺活化劑反應(yīng)，例如CDI、DCC或EDC，使51活化。然后加入醇，例如乙醇，生成6-氯煙酸乙基酯71。
步驟B在催化劑和堿的存在下，前者例如乙酸鈀，后者例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鋰，在溶劑中，例如甲苯、MTBE、DME或己烷，使化合物71與硼酸偶聯(lián)，例如72，得到73。
步驟C然后在一種試劑的存在下，例如MCPBA、過乙酸或MMPP，在氯化溶劑中，例如CH2Cl2或1，2-二氯乙烷，使偶聯(lián)產(chǎn)物73N-氧化，得到74。
步驟D在一種試劑的存在下，例如POCl3、POBr3、SOCl2、SO2Cl2或SOBr2，使活化N-氧化物74鹵化，得到61。
步驟1和2是如上流程6所述的。
步驟E在堿的存在下，例如NaOH，在溶劑中，例如THF，使63的酯官能團皂化，然后在酸的存在下酸化，例如HCl，生成75。
步驟F然后使75與雙光氣、繼之以NH4OH反應(yīng)，生成酰胺-脲化合物76。
流程8 流程8所述各步可以簡要描述如下步驟A6-氯-2-(2，4-二氟苯基)-煙酸乙基酯61可以從2-氯煙酸合成得到。在堿金屬鹽的存在下，例如碳酸銫，在相容性溶劑中，例如NMP，使原料61與被保護的芳基胺偶聯(lián)，例如Boc-2，6-二氟苯胺42，得到被保護的偶聯(lián)產(chǎn)物。然后在適合的溶劑中，例如二氯甲烷，使被保護的偶聯(lián)產(chǎn)物與酸反應(yīng)，例如TFA，得到式63化合物。
步驟B在堿的存在下，例如NaOH，在溶劑中，例如THF，使63的酯官能團皂化，然后在酸的存在下酸化，例如HCl，生成75。
步驟C然后使75與雙光氣、繼之以NH4OH反應(yīng)，生成酰胺-脲化合物76。
下列實施例以可以實施的方式闡述本發(fā)明，但是不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明方法總體范圍的限制。
酌情采用下列HPLC方法，另有指示除外含0.1％TFA的水∶乙腈梯度(90∶10→10∶90→90∶10)在1ml/分鐘和254nm下歷經(jīng)26分鐘。該方法采用Zorbax SB Phenyl 4.6×25cm柱，5μm。術(shù)語“Tret”表示與化合物有關(guān)的保留時間，以分鐘計。
按照另一種實施方式，本發(fā)明的方法提供式(A)或式(B)化合物 或 其中每個X1、X2、X3和X4獨立地選自氟或氯；R是H或甲基。
式(A)和式(B)化合物可用作p38抑制劑。國際PCT公報WO99/58502(下稱“’502公報”，其公開內(nèi)容引用在此作為參考)公開了涵蓋式(A)和式(B)化合物的一類化合物。本發(fā)明的方法可以容易地用于生產(chǎn)’502公報的化合物。
按照優(yōu)選的式(A)實施方式，每個X1、X2、X3和X4是氟。按照另一種優(yōu)選的式(A)實施方式，R是H。
按照優(yōu)選的式(B)實施方式，每個X1、X2和X4是氟。按照另一種優(yōu)選的式(B)實施方式，R是H。
按照最優(yōu)選的式(B)實施方式，本發(fā)明的方法生產(chǎn)下列化合物77
具體實施例方式
實施例1 2-氯-煙酸甲基酯(52)52是按照Synth.Comm.26(12)，2257-2272(1996)的方法制備的。向用氮凈化過的燒瓶加入2-氯-煙酸(1000.0g，6.0mol，1.0當量)，繼之以9L二氯甲烷。向其中加入亞硫酰氯(1.4L，19.7mol，3.2當量)，將反應(yīng)物加熱至40C，同時在氮下劇烈攪拌過夜。將酰氯溶液在冰浴中冷卻，緩慢加入甲醇(3L，74mol，12當量)，同時保持溫度在20℃。限速參數(shù)是大量HCl氣體的劇烈放出。加入后，HPLC分析[Tret原料＝7.5分鐘，Tret52＝11分鐘]顯示已有產(chǎn)物立即生成。在真空中除去揮發(fā)物，用EtOAc從10％Na2CO3中萃取殘余物。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮至淡黃色油。
實施例2 2-(4-氟-苯基)-煙酸甲基酯(54)向用氮凈化過的燒瓶加入Pd(Ph3)4(1.84g，1.6mmol，0.005當量)、碳酸鈉(42.8g，404mmol，1.3當量)、52(55.5g，320.6mmol，1.0當量)、對-氟苯基硼酸(53.8g，384.7mmol，1.2當量)，繼之以1.3L變性EtOH。將反應(yīng)物加熱至78℃，同時在N2下劇烈攪拌過夜。反應(yīng)混合物的HPLC分析[Tret52＝10分鐘，Tret54＝12分鐘]顯示原料已被完全消耗，生成后洗脫的峰。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在真空下除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc，洗滌，干燥(MgSO4)，通過硅藻土過濾，濃縮，得到淡黃色固體54。
實施例3 2-(4-氟-苯基)-1-氧基-煙酸甲基酯(55)向用氮凈化過的燒瓶加入脲過氧化氫(86.9g，924mmol，4.0當量)、二芳基吡啶54(53.4g，231mmol，1.0當量)和530mL乙酸。將淺黃色均勻溶液加熱至70-75℃，同時在氮下劇烈攪拌，直至HPLC分析[Tret54＝12分鐘，Tret55＝10分鐘]顯示＞97％完全。將反應(yīng)物冷卻至室溫，將內(nèi)容物緩慢倒在500g冰上。向劇烈攪拌的冰狀混合物緩慢加入6N NaOH至pH7，同時維持溫度為30℃。加入EtOAc和NaHCO3(固體)，直至達到8-9的水性pH，固體溶解。分離各層，水層用EtOAc反萃取。合并有機層，用5％NaHCO3洗滌，然后用過氧化物試紙測試氧化劑的存在。如果有機層為過酸陽性，那么重復(fù)碳酸氫鹽洗滌，直至試驗為陰性。一旦為過酸陰性，合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮至淡黃色固體55。
實施例4 6-氯-2-(4-氟-苯基)-煙酸甲基酯(41)向用氮凈化過的燒瓶加入N-氧化物55(45g，182mmol，1.0當量)，繼之以300mL二氯乙烷。一次性加入磷酰氯(101mL，1080mmol，6當量)，導(dǎo)致溫度立即從17℃升至19℃，之后逐漸溫?zé)?。將溶液在氮下加熱?0-75℃，直至HPLC分析[Tret55＝10分鐘，Tret41＝17分鐘]顯示＞94％完全。將反應(yīng)物冷卻至室溫，在真空下濃縮內(nèi)容物，以除去大多數(shù)POCl3。將殘余物緩慢倒在450g冰上進行猝滅。使冰融化后，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。合并有機層，干燥(MgSO4)，通過硅藻土過濾，用二氯甲烷洗脫，濃縮至固體41。
實施例5 6-(2，6-二氟-苯基氨基)-2-(4-氟-苯基)-煙酸甲基酯(44)向用氮凈化過的燒瓶加入乙酸鈀(13.2g，59mmol，0.04當量)、外消旋BINAP(36.6g，59mmol，0.04當量)，繼之以1.9L甲苯。將不均勻漿液在氮下加熱至50℃達2小時，冷卻至30℃，然后一次性加入吡啶基氯41(386.4g，1.45mol，1.0當量)、Boc-2，6-二氟苯胺42(386.4g，1.69mol，1.2當量)和K3PO4(872g，4.1mol，2.8當量)，繼之以1.9L甲苯?jīng)_洗。將不均勻反應(yīng)混合物加熱至100℃過夜，用HPLC監(jiān)測。當HPLC顯示反應(yīng)完全轉(zhuǎn)化為43時[Tret41＝17分鐘，Tret43＝20.5分鐘，Tret44＝17.6分鐘，在229nm下監(jiān)測](通常在18-20小時之間)，將反應(yīng)物冷卻至室溫，內(nèi)容物用1.94L EtOAc稀釋。向其中加入1×1.94L 6N HCl，兩層通過硅藻土過濾。將硅藻土的濕濾餅用2×1.9L EtOAc沖洗。分離各層，將有機層用1×1.9L鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮至褐色粘性的油。為了除去Boc保護基團，將油溶于1.94L二氯甲烷，加入388mL TFA。將反應(yīng)物攪拌過夜，以利于Boc的除去。在真空中除去揮發(fā)物，加入EtOAc(1.9L)和足量的1或6N NaOH，直至pH為2-7。然后加入足量的5％NaHCO3，調(diào)節(jié)pH至8-9。分離有機層，用1×5％NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮至褐色的油/液體。將粗油/液體用足量甲苯共沸干燥兩次。隨著游離堿沉淀出來，形成漿液。將殘余物溶于500mL甲苯，加入1.6L 1N HCl/乙醚溶液，導(dǎo)致固體破碎。加熱，直至勻化/固體分解。如果必要的話，可以加入200mL EtOAc，以利于分解。冷卻后，真空過濾分離固體44。
實施例6 6-[1-(2，6-二氟-苯基)-脲基]-2-(4-氟-苯基)-煙酸甲基酯(56)向用氮凈化過的燒瓶加入44的氨基酯HCl鹽(262g，0.67mol，1.0當量)，繼之以1.2L甲苯。向不均勻混合物加入光氣(1.4L的1.93M甲苯溶液，2.7mol，4.0當量)，將反應(yīng)物在氮下加熱至50℃過夜。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)生成-NC(O)Cl部分的進程[Tret44＝17.6分鐘，Tret氨甲?；虚g體＝19.7分鐘，Tret56＝16.4分鐘，在229nm下監(jiān)測]。一旦氮完全反應(yīng)，將褐色溶液冷卻至大約-5℃，緩慢遞加NH4OH(0.84L，12.4mol，18.5當量)。隨著加入接近完成，有固體生成。將漿液與1L水攪拌，真空過濾收集。將濕濾餅用1×390mL甲苯洗滌，以除去后洗脫的雜質(zhì)。
實施例7 1-(2，6-二氟-苯基)-1-[6-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-吡啶-2-基]-脲(57)向用氮凈化過的燒瓶加入脲-酯56(10.0g，24.92mmol，1.0當量)，繼之以10mL THF。將混合物冷卻至0-5℃。向冷卻過的溶液歷經(jīng)20-30分鐘滴加DIBAL-H/THF溶液(149.5mL，149.5mmol，6.0當量)。將混合物在15-20℃下攪拌，同時用HPLC監(jiān)測反應(yīng)進展[Tret56＝16.4分鐘，Tret57＝14.0分鐘，在229nm下監(jiān)測]。將反應(yīng)混合物猝滅至冷卻了的(5-10℃)15％H2SO4水溶液(150mL)中。猝滅完成后，將混合物攪拌10-15分鐘。向混合物加入TBME(150mL)。將混合物在50℃下加熱60分鐘。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，除去水層。將有機層濃縮至大約35mL剩余體積。然后重復(fù)稀釋和濃縮過程。將剩余混合物冷卻至0-2℃，在該溫度下保持45分鐘。抽吸過濾收集灰白色固體57，使用冷的甲苯(25mL)作為沖洗溶劑。將固體在真空和環(huán)境溫度下干燥3-5小時，得到80％的校正收率。
實施例8 (2-羥基-乙基)-氨基甲酸6-[1-(2，6-二氟-苯基)-脲基]-2-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基酯(58)向用氮凈化過的燒瓶加入芐型醇57(7.1g，19.0mmol，1.0當量)和CDI(6.2g，38.0mmol，2.0當量)，繼之以71mL THF。將溶液在室溫下攪拌1-2小時，然后試驗性猝滅到無水乙腈/過量乙醇胺中。如果活化不完全，可以加入額外的CDI，直至猝滅試驗顯示完全轉(zhuǎn)化。一旦猝滅試驗顯示完全轉(zhuǎn)化為58，緩慢加入2.0當量乙醇胺(0.64mL，38mmol)猝滅反應(yīng)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時，HPLC分析[Tret57＝14.2分鐘，Tret58＝13.6分鐘，在229nm下監(jiān)測]指示完全轉(zhuǎn)化為58。在真空下除去THF，將殘余物溶于71mL乙酸乙酯，用NH4Cl水溶液(2×71mL)、繼之以鹽水(1×71mL)洗滌。將有機層用EtOAc共沸干燥(2×71mL)。將殘余物用71mL EtOAc再生，過濾，重新濃縮。向最終的殘余物加入7.1mL EtOAc和63mL甲苯，然后溫和加熱至35-40℃。冷卻后，有白色固體生成，真空過濾分離，用冷甲苯洗滌。
實施例9
2-(2，4-二氟苯基)-6-(2，6-二氟苯基氨基)-煙酸乙基酯(63)在配有液上機械攪拌器、加熱套、回流冷凝器和熱電偶的1L4頸圓底燒瓶中加入61(50g)、Cs2CO3(150g)和0.15L NMP。將溶液劇烈攪拌，加熱至65℃，此時向懸液歷經(jīng)10分鐘加入42(60g)的0.10L NMP溶液。在65℃下加熱18小時，HPLC顯示大約85％的61轉(zhuǎn)化為所需的Boc加合物。此時提高溫度至75℃，加熱另外18小時后，HPLC分析顯示大約97％的61轉(zhuǎn)化為所需的Boc加合物62(未顯示)。然后將混合物冷卻至20℃，一次性倒入2.0L水中，在配有液上機械攪拌器和熱電偶的4頸3L圓底燒瓶中攪拌。作為加入NMP溶液的結(jié)果，水的溫度從22℃升至27℃。然后將懸液冷卻至15℃，過濾收集黃褐色固體，用水沖洗，在濾器上吸干2小時。
在配有液上機械攪拌器和熱電偶的2L 4頸圓底燒瓶中加入該黃褐色固體和0.8L CH2Cl2。向攪拌的溶液一次性加入70mL TFA。在環(huán)境溫度下攪拌2小時后，HPLC檢測沒有Boc保護的物料，借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮混合物。將油性殘余物溶于0.7L EtOAc，用0.7L飽和NaHCO3處理，在此期間產(chǎn)生氣體。將EtOAc層用0.25L飽和NaCl洗滌，借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。向所得褐色的油加入0.2L EtOAc，將溶液用HCl的Et2O溶液(0.4L的2.0M溶液)處理，攪拌60分鐘。過濾收集產(chǎn)物63，為黃色粉末(70.5％收率)。
將粗鹽在4mL EtOH/g粗產(chǎn)物中加熱至回流，然后冷卻至環(huán)境溫度，可以使產(chǎn)物重結(jié)晶。
盡管我們已經(jīng)如上介紹了本發(fā)明的一些實施方式，不過顯然可以改變基本構(gòu)成，以提供采用本發(fā)明方法的其他實施方式。因此，將被領(lǐng)會的是本發(fā)明的范圍受到隨附權(quán)利要求而非上面舉例介紹的具體實施方式
的限定。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)式(I)二芳基胺化合物或其鹽的方法 所述方法包括在堿金屬鹽或過渡金屬催化劑的存在下使式(II)化合物與式(III)胺偶聯(lián)的步驟Ar1-X Ar2-NH-Y(II)(III)其中Ar1和Ar2獨立地是Q；其中每個Q是芳基或雜芳基環(huán)系，可選地與具有0-4個雜原子的飽和或不飽和5-8元環(huán)稠合；其中Q可選地在一個或多個環(huán)原子上被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素；C1-C6脂族基團，可選地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、SO2N(R′)2、N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；C1-C6烷氧基，可選地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、SO2N(R′)2、N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；Ar3；CF3；OCF3；OR′；SR′；SO2N(R′)2；OSO2R′；SCF3；NO2；CN；N(R′)2；CO2R′；CO2N(R′)2；C(O)N(R′)2；NR′C(O)R′；NR′CO2R′；NR′C(O)C(O)R′；NR′SO2R′；OC(O)R′；NR′C(O)R2；NR′CO2R2；NR′C(O)C(O)R2；NR′C(O)N(R′)2；OC(O)N(R′)2；NR′SO2R2；NR′R2；N(R2)2；OC(O)R2；OPO3H2；和N＝CH-N(R′)2；R′選自氫；C1-C6脂族基團；或者5-6元碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，可選地被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、氨基、羥基和C1-C6脂族基團；R2是C1-C6脂族基團，可選地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2或SO2N(R′)2取代；或者碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系，可選地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2或SO2N(R′)2取代；其中Ar3是芳基或雜芳基環(huán)系，可選地與具有0-4個雜原子的飽和或不飽和5-8元環(huán)稠合；其中Ar3可選地在一個或多個環(huán)原子上被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素；C1-C6脂族基團，可選地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、SO2N(R′)2、N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；C1-C6烷氧基，可選地被N(R′)2、OR′、CO2R′、C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、SO2N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)R′、N＝CH-N(R′)2或OPO3H2取代；CF3；OCF3；OR′；SR′；SO2N(R′)2；OSO2R′；SCF3；NO2；CN；N(R′)2；CO2R′；CO2N(R′)2；C(O)N(R′)2；NR′C(O)R′；NR′CO2R′；NR′C(O)C(O)R′；NR′SO2R′；OC(O)R′；NR′C(O)R2；NR′CO2R2；NR′C(O)C(O)R2；NR′C(O)N(R′)2；OC(O)N(R′)2；NR′SO2R2；NR′R2；N(R2)2；OC(O)R2；OPO3H2；和-N＝CH-N(R′)2；X是離去基團；Y是-C(O)-O-Z；Z是C1-C6脂族基團、芐基、Fmoc、-SO2R’或Q，其條件是Q不被X或炔烴取代；
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，進一步包括從偶聯(lián)的胺中除去基團Y生成式(I)化合物的步驟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該方法是用過渡金屬催化劑進行的。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中該過渡金屬催化劑包含鈀。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中該催化劑是PdLn，其中每個L獨立地選自-OAc、-O-甲苯基、鹵素、PPh3、dppe、dppf、dba和BINAP；n是整數(shù)0-4。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中使式(II)化合物與式(III)胺偶聯(lián)的步驟是在堿的存在下進行的。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中該堿選自KOtBu、NaOtBu、K3PO4、Na2CO3和Cs2CO3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該方法是用堿金屬鹽進行的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中該堿金屬鹽選自鉀、銣或銫離子的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中該堿金屬鹽選自碳酸鉀或碳酸銫。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中該堿金屬鹽是碳酸銫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中X選自由-Cl、-Br、-I、-F、-OTf、-OTs、碘鎓和重氮基組成的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中Y是Boc。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，用于生產(chǎn)下式二芳基胺化合物 包括在堿金屬鹽或過渡金屬催化劑的存在下使式21化合物與式22胺偶聯(lián)的步驟 其中R3選自脂族基團；芳基；或者被脂族基團、芳基、硝基、CN、CO2R′、CO2N(R′)2、OR′、NCO2R′、NR′C(O)N(R′)2或OC(O)N(R′)2取代的芳基；其條件是R3不是叔丁基；G1、G2、G3、G4和G5獨立地選自氫、脂族基團、芳基、取代的芳基、硝基、CN、OR′、CO2R′、CO2N(R′)2、NR′CO2R′、NR′C(O)N(R′)2、OC(O)N(R′)2、F、Cl、Br、I、O-TOs、O-Ms、OSO2R′和OC(O)R′；X和Y是如權(quán)利要求1所定義的。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，進一步包括從偶聯(lián)的胺中除去基團Y生成式24化合物的步驟。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中該方法是用過渡金屬催化劑進行的。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中該過渡金屬催化劑包含鈀。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中該催化劑是PdLn，其中每個L獨立地選自-OAc、-O-甲苯基、鹵素、PPh3、dppe、dppf、dba和BINAP；n是整數(shù)0-4。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中使式21化合物與式22胺偶聯(lián)的步驟是在堿的存在下進行的。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中該堿選自KOtBu、NaOtBu、K3PO4、Na2CO3和Cs2CO3。
21.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中該方法是用堿金屬鹽進行的。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該堿金屬鹽選自鉀、銣或銫離子的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中該堿金屬鹽選自碳酸鉀或碳酸銫。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中該堿金屬鹽是碳酸銫。
25.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中X選自由-Cl、-Br、-I、-F、-OTf、-OTs、碘鎓和重氮基組成的組。
26.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中Y是Boc。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，用于生產(chǎn)下式二芳基胺化合物或其鹽 所述方法包括在堿金屬鹽或過渡金屬催化劑的存在下使式41a化合物與式42a胺偶聯(lián)的步驟 其中X和Y是如上權(quán)利要求1所定義的。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，進一步包括從偶聯(lián)的胺中除去基團Y生成式44化合物的步驟。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中該方法是用過渡金屬催化劑進行的。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中該過渡金屬催化劑包含鈀。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中該催化劑是PdLn，其中每個L獨立地選自-OAc、-O-甲苯基、鹵素、PPh3、dppe、dppf、dba和BINAP；n是整數(shù)0-4。
32.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中使式41a化合物與式42a胺偶聯(lián)的步驟是在堿的存在下進行的。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中該堿選自KOtBu、NaOtBu、K3PO4、Na2CO3和Cs2CO3。
34.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中該方法是用堿金屬鹽進行的。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中該堿金屬鹽選自鉀、銣或銫離子的鹽。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該堿金屬鹽選自碳酸鉀或碳酸銫。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中該堿金屬鹽是碳酸銫。
38.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中X選自由-Cl、-Br、-I、-F、-OTf、-OTs、碘鎓和重氮基組成的組。
39.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中Y是Boc。
40.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，用于生產(chǎn)下式二芳基胺化合物或其鹽 所述方法包括在堿金屬鹽或過渡金屬催化劑的存在下使式61a化合物與式42a胺偶聯(lián)的步驟 其中X和Y是如上權(quán)利要求1所定義的。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，進一步包括從偶聯(lián)的胺中除去基團Y生成式63化合物的步驟。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中該方法是用過渡金屬催化劑進行的。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中該過渡金屬催化劑包含鈀。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中該催化劑是PdLn，其中每個L獨立地選自-OAc、-O-甲苯基、鹵素、PPh3、dppe、dppf、dba和BINAP；n是整數(shù)0-4。
45.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中使式61a化合物與式42a胺偶聯(lián)的步驟是在堿的存在下進行的。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中該堿選自KOtBu、NaOtBu、K3PO4、Na2CO3和Cs2CO3。
47.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中該方法是用堿金屬鹽進行的。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中該堿金屬鹽選自鉀、銣或銫離子的鹽。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中該堿金屬鹽選自碳酸鉀或碳酸銫。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中該堿金屬鹽是碳酸銫。
51.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中X選自由-Cl、-Br、-I、-F、-OTf、-OTs、碘鎓和重氮基組成的組。
52.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中Y是Boc。
53.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，用于生產(chǎn)下式二芳基胺化合物或其鹽 所述方法包括在適當?shù)膲A金屬鹽或過渡金屬催化劑的存在下使式61化合物與式42胺偶聯(lián)的步驟
54.根據(jù)權(quán)利要求53的方法，進一步包括從偶聯(lián)的胺中除去Boc基團生成式63化合物的步驟。
55.根據(jù)任意權(quán)利要求53或54的方法，其中該方法是用碳酸銫進行的。
56.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，進一步包括下列步驟(a)使式63化合物與堿反應(yīng)；和(b)酸化在步驟(a)中生成的反應(yīng)混合物，生成式75化合物
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中步驟(a)中的堿是NaOH。
58.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中步驟(b)中的酸是HCl。
59.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，進一步包括下列步驟(c)使式75化合物與雙光氣反應(yīng)；和(d)將在步驟(c)中生成的反應(yīng)混合物用NH4OH處理，生成式76化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及生產(chǎn)式(I)二芳基胺化合物或其鹽的方法，所述方法包含在堿金屬鹽或過渡金屬催化劑的存在下使式(II)化合物與式(III)胺偶聯(lián)的步驟，其中Ar
文檔編號C07D213/75GK1761653SQ200480007137
公開日2006年4月19日 申請日期2004年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月10日
發(fā)明者J·R·史努尼安, P-A·奧利弗-沙菲爾 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司