專利名稱：制備吡啶取代的氨基縮酮衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種制備式(I)的吡啶基取代的二烷氧基氨基乙烷衍生物的方法以及在本發(fā)明方法中的中間體。
式(I)化合物是制備藥物活性成分中的中間體。例如美國專利5,792,871描述了其中吡啶基團(tuán)在3位被取代且R’為(C1-C3)烷基的式(I)化合物的衍生物的合成。根據(jù)US 5,792,871，可以由這些衍生物開始得到式(II)化合物。
此外，式(I)化合物用作制備式(III)的吡啶基咪唑衍生物的結(jié)構(gòu)單元(J.Am.Soc.，1938，753-755) 其中R”為H、SH。
式(III)的吡啶基咪唑衍生物又用于制備新的大環(huán)內(nèi)酯抗生素，例如泰利霉素(US 5,635,485)。
制備式(I)化合物的已知方法基于在醇溶液中堿金屬醇鹽對酮肟的對甲苯磺酸酯的作用，例如式(I)的氨基縮酮衍生物以中間體存在于環(huán)狀氨基酮的制備中(F.MllerAmine durch Umlagerungsreaktionen(Neber-Umlagerung)[重排反應(yīng)生成的胺(內(nèi)布重排)]，Houben-Weyl 11/1Stickstoffverbindungen II[氮化合物II](1957)，第903-905頁)。
式(I)的1-(吡啶基)-1，1-二烷氧基-2-氨基乙烷衍生物的制備描述于美國專利5,792,871中，其使用通過下列三步方法的式(IV)的1-(3-吡啶基)-1，1-二乙氧基-2-氨基乙烷二鹽酸鹽作為實例 在該方法中，式(V)的3-乙酰基吡啶首先在甲醇中用鹽酸羥銨肟化。所得式(VI)的3-乙?；拎る客ㄟ^溶劑變化轉(zhuǎn)換成吡啶并通過多個蒸餾程序以及還加入新鮮吡啶(水含量＜5mol％)而干燥。
另外，肟化直接在吡啶中進(jìn)行并以相同方式進(jìn)行干燥。然后使所得式(VI)的3-乙?；拎る葵}酸鹽和吡啶的混合物與式(VII)的甲苯磺酰氯反應(yīng)，得到式(VIII)的3-乙酰基吡啶甲苯磺酰肟，后者以與水的混合物沉淀并分離。
然后使所得式(VIII)的甲苯磺酰肟與乙醇鉀在乙醇中以內(nèi)布重排反應(yīng)，得到氨基縮酮。所得對甲苯磺酸鉀鹽在用甲基叔丁基醚稀釋后過濾并將濾過的溶液與溶于醚中的氯化氫混合。這使得式(IV)的1-(3-吡啶基)-1，1-二乙氧基-2-氨基乙烷二鹽酸鹽以橙色固體沉淀。
根據(jù)US 5,792,871，所分離產(chǎn)物的純度由于未知雜質(zhì)的存在僅能借助1H和13C NMR數(shù)據(jù)估計為＞95％。為了進(jìn)一步反應(yīng)，將氨基縮酮二鹽酸鹽(IV)懸浮于水中并與氫氧化鈉溶液混合，以制備進(jìn)一步偶聯(lián)反應(yīng)所需的游離堿形式的氨基縮酮。
上述方法對按比例擴大到工業(yè)規(guī)模具有一些缺點首先，所得中間體各自必須通過蒸餾程序干燥。其次，式(VIII)的3-乙?；拎ぜ妆交酋ｋ恐虚g體在室溫以上長期儲存時非常容易分解而釋放出大量能量(3-乙?；拎ぜ妆交酋ｋ康姆纸饽芗s為1000J/g，還參見F.MllerAmine durchUmlagerungsreaktionen(Neber-Umlagerung)，Houben-Weyl 11/1Stickstoffverbindungen II(1957)，第903-905頁中有關(guān)甲苯磺酰酮肟酯儲存的警告)。第三，以此方式制備的1-(3-吡啶基)-1，1-二乙氧基-2-氨基乙烷二鹽酸鹽(IV)被副產(chǎn)物所污染，這一點由強烈著色所證實。第四，為了獲得游離1-(3-吡啶基)-1，1-二乙氧基-2-氨基乙烷，分離的鹽(IV)必須在額外步驟中用輔助堿釋放。第五，在該方法過程中通常要變換溶劑。然后溶劑混合物必須再次非常昂貴地處理，這導(dǎo)致環(huán)境污染。
本發(fā)明的目的是找到一種合成式(I)化合物的更有效率和更安全的方法。
本發(fā)明因此提供了一種制備式(I)的1-吡啶基-1，1-二烷氧基-2-氨基乙烷衍生物的方法，其中R1和R2各自獨立地為(C1-C6)烷基，其中烷基可以是直鏈或支化的，或其中R1和R2與氧原子一起形成其中R1和R2一起為(C2-C4)亞烷基的環(huán)狀縮酮，且其中吡啶基在2-、3-或4-位，優(yōu)選在3-位被取代，該方法包括在工藝步驟(a)中，在同時或隨后加入包含Mn+的無機堿下使用羥銨化合物水溶液如鹽酸羥銨或硫酸羥銨或羥胺水溶液將式(V)的乙?；拎まD(zhuǎn)化成式(IX)的乙酰基吡啶肟金屬鹽，其中n為1或2且n＝1時Mn+為堿金屬離子或n＝2時為堿土金屬離子，優(yōu)選Li+、Na+、K+或Ca2+。
R1和R2優(yōu)選各自為(C1-C6)烷基。特別優(yōu)選R1和R2相同且各自為(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基例如為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或正己基。
含有(C2-C4)亞烷基的環(huán)狀縮酮例如為[1，3]二氧戊環(huán)或[1，3]二噁烷基團(tuán)。
該制備可以通過單組分或多組分計量加料而分批或連續(xù)進(jìn)行?？梢匀芤夯驊腋∫悍蛛x或進(jìn)一步加工式(IX)化合物。
Mn+例如為Li+、Na+、K+或Ca2+。包含Mn+的無機堿例如為堿金屬或堿土金屬氫氧化物，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或堿金屬或堿土金屬碳酸氫鹽或其混合物，優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀。
對于100mol乙?；拎ぃ瑑?yōu)選使用98-120mol羥胺或羥銨化合物，更優(yōu)選99-101mol；以及還有200-300mol包含M+的無機堿，更優(yōu)選200-220mol，或者100-150mol包含M2+的無機堿，更優(yōu)選100-110mol。
在工藝步驟(b)中，使式(IX)的乙?；拎そ饘冫}的水溶液、含水懸浮液或分離固體與含有離去基團(tuán)Y的對甲苯磺酸衍生物(X)的溶液在水不溶性或微水溶性的合適溶劑中反應(yīng) 其中Y為F、Cl或Br，優(yōu)選Cl，得到式(XI)的乙?；拎ぜ妆交酋ｋ?br> 該反應(yīng)在水和合適的水不溶性溶劑的兩相混合物中進(jìn)行，且該反應(yīng)任選使用一種或多種相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行，所述催化劑例如為季銨或鏻鹽，優(yōu)選式(XII)的季銨鹽或式(XIII)的鏻鹽或式(XII)或式(XIII)的鹽的水合物 其中R3-R10相同或不同且各自獨立地為a)直鏈或支化的(C1-C20)烷基，b)芐基，或c)苯基，和X-為陰離子，例如氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、氫氧根離子、硫酸氫根離子、四氟硼酸根離子、乙酸根離子、三氟甲磺酸根離子、硝酸根離子、六氟銻酸根離子。
在兩相混合物中的反應(yīng)優(yōu)選使用一種或多種相轉(zhuǎn)移催化劑來進(jìn)行，但也可以不使用相轉(zhuǎn)移催化劑而進(jìn)行。
工藝步驟(b)可以分批或連續(xù)進(jìn)行，優(yōu)選連續(xù)進(jìn)行，此時將從安全角度看是關(guān)鍵的式(XI)化合物的濃度保持在低水平。然后通過相分離的常規(guī)方法分離所得溶劑和水相的混合物。水相含有溶解的所用金屬鹽。將水相供入生物凈化中。任選地，隨后可以用合適的水不溶性溶劑將水相洗滌一次或多次并合并溶劑相和進(jìn)一步一起加工。溶劑相含有式(XI)化合物。
在工藝步驟(b)中，對于100mol式(IX)的3-乙?；拎る葵}，優(yōu)選使用0.1-50mol，優(yōu)選0.2-10mol的相轉(zhuǎn)移催化劑。
式(XII)的季銨鹽的實例是四甲基溴化銨，四甲基氯化銨，四乙基氯化銨，正丁基三乙基氯化銨，甲基三異丙基氯化銨，甲基三正丁基氯化銨(Aliquat175)，甲基三正丁基溴化銨，甲基三正丁基硫酸氫銨，甲基四正丁基氯化銨，甲基三正辛基氯化銨(Aliquat336)，甲基正辛基氫氧化銨，甲基三辛基氯化銨，甲基三辛基氫氧化銨，二甲基芐基(C8-C18)烷基氯化銨，四正丙基氯化銨，三乙基己基氯化銨，三乙基正辛基氯化銨，三乙基正辛基溴化銨，三乙基正癸基溴化銨，三乙基正十六烷基溴化銨，苯基三乙基氯化銨，乙基三正辛基溴化銨，四正丁基氯化銨，四正丁基溴化銨，四正丁基氯化銨，四正丁基硫酸氫銨，四甲基碘化銨，四甲基氫氧化銨五水合物，四甲基氫氧化銨，甲基三乙基溴化銨，四甲基氯化銨一水合物，四甲基溴化銨，四甲基碘化銨，四甲基四氟硼酸銨，(正己基)三甲基溴化銨，苯基三甲基氯化銨，苯基三甲基碘化銨，芐基三甲基氯化銨，芐基三甲基碘化銨，芐基三甲基氫氧化銨，(正辛基)三甲基溴化銨，(正壬基)三甲基溴化銨，四正丙基溴化銨，苯基三乙基碘化銨，(正癸基)三甲基溴化銨，芐基三乙基氯化銨，芐基三乙基溴化銨，芐基三乙基四氟硼酸銨，芐基三乙基氫氧化銨，(正十二烷基)三甲基氯化銨，(正十二烷基)三甲基溴化銨，芐基三正丙基氯化銨，四正丁基溴化銨，四正丁基碘化銨，四正丁基乙酸銨，四正丁基硫酸氫銨，四正丁基氫氧化銨，四正丁基三氟甲磺酸銨，(正十四烷基)三甲基氯化銨，(正十四烷基)三甲基溴化銨，(正十六烷基)三甲基溴化銨，四正戊基氯化銨，四正戊基碘化銨，芐基三正丁基氯化銨，芐基三正丁基溴化銨，(正十六烷基)氯化吡啶鎓一水合物，(正十六烷基)溴化吡啶鎓一水合物，四正己基溴化銨，四正己基硫酸氫銨，四正辛基溴化銨，四正十二烷基碘化銨或四正十二烷基硝酸銨。
式(XIII)的鏻鹽的實例是四正丁基氯化鏻，四苯基溴化鏻，甲基三正辛基氯化鏻，甲基三苯基溴化鏻，乙基三正辛基溴化鏻，四正丁基溴化鏻，四苯基氯化鏻，四苯基碘化鏻，四苯基六氟銻酸鏻，四苯基四氟硼酸鏻，(正十六烷基)三正丁基溴化鏻或三苯基甲基三苯基氯化鏻。
水不溶混性或微水溶性或水不溶性的合適溶劑例如是脂族或芳族烴類，其未被取代或被一個或多個(C1-C4)烷基如甲基，或一個或多個選自氟、氯和溴的取代基取代，優(yōu)選甲苯、二甲苯(純異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物)、乙苯、庚烷或二氯甲烷。還合適的是上述合適溶劑的混合物。
對于1mol對甲苯磺酸衍生物(X)，優(yōu)選使用0.6-1.1kg合適溶劑。在100mol式(IX)的乙?；拎る葵}的反應(yīng)中，優(yōu)選使用99-150mol，更優(yōu)選100-110mol對甲苯磺酸衍生物(X)。
術(shù)語兩相混合物指兩種液相-包含乙?；拎る葵}(IX)的水相和包含對甲苯磺酸衍生物(X)的溶劑相-的混合物。當(dāng)使用相轉(zhuǎn)移催化劑時，該催化劑可以存在于水相或溶劑相中，或分配于兩相之間。通過分批或連續(xù)工藝操作的常規(guī)方法攪拌和/或混合兩相混合物，從而確保各相的良好分布。
在工藝步驟(b)中的反應(yīng)溫度在分批程序中優(yōu)選為0-50℃，更優(yōu)選5-30℃，在連續(xù)程序中該溫度為0-60℃，更優(yōu)選5-40℃。
在工藝步驟(c)中，將包含式(XI)的乙?；拎ぜ妆交酋ｋ康娜軇┫嘣诟稍锖蠡蛟跊]有預(yù)先干燥下計量加入堿金屬醇鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬醇鹽或堿土金屬氫氧化物和醇的混合物中，其中“醇鹽”是指R1O-和/或R2O-且其中醇是指R1OH和/或R2OH，以及R1和R2如式(I)化合物中所定義，并轉(zhuǎn)化成式(I)的1-(吡啶基)-1，1-二烷氧基-2-氨基乙烷衍生物。
在工藝步驟(c)中，對于100mol式(XI)的乙?；拎ぜ妆交酋ｋ浚瑑?yōu)選使用99-500mol堿金屬醇鹽，更優(yōu)選100-200mol；或99-500mol堿金屬氫氧化物，更優(yōu)選100-300mol；或50-250mol堿土金屬醇鹽，更優(yōu)選50-100mol，或50-250mol堿土金屬氫氧化物，更優(yōu)選50-150mol。
在工藝步驟(c)中，優(yōu)選使用堿金屬氫氧化物或醇鹽，特別是氫氧化鋰、甲醇鋰、乙醇鋰、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、氫氧化銫、甲醇銫或乙醇銫。
醇鹽和/或醇的選擇取決于所需烷氧基的引入。例如，為了制備1-(吡啶基)-1，1-二甲氧基-2-氨基乙烷，使用堿金屬或堿土金屬甲醇鹽在甲醇中的混合物或堿金屬氫氧化物在甲醇中的混合物。為了制備其中R1和R2與氧原子一起形成環(huán)狀縮酮的化合物1-(吡啶基)-1-([1，3]二氧戊環(huán))-2-氨基乙烷，例如使用在二醇中的堿金屬氫氧化物。
對于1mol式(XI)的乙酰基吡啶肟甲苯磺酸鹽，優(yōu)選使用0.3-3kg，優(yōu)選0.5-1.5kg的對應(yīng)醇。例如在0-90℃，更優(yōu)選10-60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
在反應(yīng)之后，首先蒸除一部分溶劑，以使對甲苯磺酸鹽副產(chǎn)物在室溫下沉淀出來。通過常規(guī)方法進(jìn)行蒸餾。蒸除的溶劑混合物(餾出液)可以直接再用于工藝步驟(c)。
通過常規(guī)過濾方法除去對甲苯磺酸堿金屬或堿土金屬鹽。剩余的溶劑餾分通過在大氣壓力或優(yōu)選在減壓下以常規(guī)方法蒸餾而除去。
然后通過真空蒸餾或精餾或通過由在前面的蒸餾中得到的蒸餾殘余物結(jié)晶而任選以高度純凈的形式分離式(I)的氨基縮酮衍生物。例如，可以通過蒸餾提純其中R1和R2各自為甲基的式(I)化合物。
真空蒸餾或精餾中的產(chǎn)率可以任選通過向蒸餾殘余物中加入熔劑而改進(jìn)。術(shù)語“熔劑”是指其粘度在受熱時降低并因此改進(jìn)待蒸餾殘余物的流動性能，但同時沸點顯著高于待蒸餾產(chǎn)物的液體或蠟狀固體。所用熔劑例如為分子量大于400的聚乙二醇(例如聚乙二醇600或聚乙二醇1000)，石蠟(CnH2n+2，其中n＞15)，多元醇(具有不止一個OH基團(tuán)的醇，例如甘油)或酯，例如癸二酸二2-乙基酯。
結(jié)晶可以通過常規(guī)方法進(jìn)行，使用或不使用有機溶劑?？梢允褂萌垠w或溶劑方法。
本發(fā)明方法的優(yōu)點首先是以高純度和非常良好的產(chǎn)率直接分離游離堿形式的式(I)化合物；其次，選擇的反應(yīng)條件允許以連續(xù)程序進(jìn)行肟化和甲苯磺酰化反應(yīng)，這總是僅產(chǎn)生少量與安全相關(guān)的式(XI)的中間體，而不需以固體形式分離從安全角度看關(guān)鍵的乙?；拎ぜ妆交酋ｋ?，因為在短的延遲時間之后，它們直接在連續(xù)設(shè)備中轉(zhuǎn)化成式(I)的氨基縮酮，后者從安全角度看并不關(guān)鍵；第三，式(I)化合物以高純度(大于97％)和產(chǎn)率(基于所用乙?；拎ご笥?5％)以游離堿形式并以適合工業(yè)規(guī)模的方式制備；第四，以純凈形式或以混合物形式使用可以直接再用于該方法中的溶劑，從而使對環(huán)境的影響保持很小。
實施例1制備1-(3-吡啶基)-1，1-二甲氧基-2-氨基乙烷，方法11(a)在反應(yīng)器中使174g 40％鹽酸羥銨溶液、121g 3-乙?；拎ず?45g 33％氫氧化鈉溶液以3組分計量加入方式在15-25℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。使所得3-乙?；拎る康拟c鹽溶液與2g甲基三丁基氯化銨反應(yīng)。
1(b)然后使該溶液在連續(xù)方法(經(jīng)由帶有部分排料的靜態(tài)混合器的再循環(huán)方法)中與193g對甲苯磺酰氯和655g甲苯的溶液反應(yīng)，直到內(nèi)部溫度為35-38℃。然后將所得兩相混合物通過分離區(qū)并將溶劑相與水相分離。
1(c)使溶劑相直接流入940g甲醇(或來自第一次溶劑蒸餾的甲醇/甲苯混合物，見下)和216g 30％甲醇鈉溶液的初始加料溶液中。溫度保持在20-40℃范圍內(nèi)。使反應(yīng)溶液繼續(xù)反應(yīng)另外5-10小時。在70-90℃和大氣壓力下以與甲苯的共沸混合物從反應(yīng)混合物中蒸出甲醇(第一次溶劑蒸餾)。該共沸溶劑混合物可以再用于上述反應(yīng)中(見上)。在蒸餾之后，將蒸餾殘余物冷卻至25℃，隨后濾出對甲苯磺酸鈉鹽并用85g甲苯洗滌。然后通過在減壓(約100-200毫巴)下蒸餾濃縮濾液直到內(nèi)部溫度為約120-130℃。然后，將10-20g聚乙二醇600加入蒸餾殘余物中并經(jīng)由短柱在1-10毫巴和100-160℃的內(nèi)部蒸發(fā)器溫度下以水清澈液體蒸出1-(3-吡啶基)-1，1-二甲氧基-2-氨基乙烷。得到157.3g 1-(3-吡啶基)-1，1-二甲氧基-2-氨基乙烷，純度為98-99％(通過滴定、HPLC-MS和NMR而與參比標(biāo)準(zhǔn)對比測定)。這對應(yīng)于產(chǎn)率為理論值的85％，基于所用3-乙?；拎ぁ?br> 實施例2制備1-(3-吡啶基)-1，1-二甲氧基-2-氨基乙烷，方法22(a)在反應(yīng)器中使174g 40％鹽酸羥銨溶液、121g 3-乙酰基吡啶和245g 33％氫氧化鈉溶液以3組分計量加入方式在15-25℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。向所得3-乙酰基吡啶肟的鈉鹽溶液中加入2g甲基三丁基氯化銨。
2(b)然后使該溶液在連續(xù)方法(經(jīng)由帶有部分排料的靜態(tài)混合器的再循環(huán)方法)中與193g對甲苯磺酰氯和655g甲苯的溶液反應(yīng)，直到內(nèi)部溫度為35-38℃。然后使所得兩相混合物通過分離區(qū)并將溶劑相與水相分離。
2(c)使溶劑相直接流入940g甲醇(或來自第一次溶劑蒸餾的甲醇/甲苯混合物，見下)和48g氫氧化鈉的初始加料溶液中。溫度保持為20-40℃。使該反應(yīng)溶液繼續(xù)反應(yīng)另外5-10小時。以與甲苯的共沸混合物從反應(yīng)混合物中蒸出甲醇(第一次溶劑蒸餾)。該共沸溶劑混合物可以再用于上述反應(yīng)中(見上)。在蒸餾之后，將蒸餾殘余物冷卻至25℃，然后濾出對甲苯磺酸鈉鹽并用85g甲苯洗滌。然后通過在減壓(約100-200毫巴)下蒸餾而濃縮濾液直到內(nèi)部溫度為約120-130℃。然后，將10-20g聚乙二醇600加入蒸餾殘余物中并經(jīng)由短柱在1-10毫巴和100-160℃的內(nèi)部蒸發(fā)器溫度下以水清澈液體蒸出1-(3-吡啶基)-1，1-二甲氧基-2-氨基乙烷。得到148g 1-(3-吡啶基)-1，1-二甲氧基-2-氨基乙烷，純度為98-99％(通過滴定、HPLC-MS和NMR而與參比標(biāo)準(zhǔn)對比測定)。這對應(yīng)于產(chǎn)率為理論值的80％，基于所用3-乙?；拎?。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的1-(吡啶基)-1，1-二烷氧基-1-氨基乙烷衍生物的方法 其中R1和R2各自獨立地為(C1-C6)烷基，其中烷基可以是直鏈或支化的，或其中R1和R2與氧原子一起形成其中R1和R2一起為(C2-C4)亞烷基的環(huán)狀縮酮，且其中吡啶基團(tuán)在2-、3-或4-位，優(yōu)選3-位被取代，該方法包括在工藝步驟(a)中，在加入包含Mn+的無機堿下使用羥銨化合物水溶液或羥胺水溶液將式(V)的乙?；拎まD(zhuǎn)化成式(IX)的乙?；拎る拷饘冫}，其中n為1或2且Mn+為堿金屬或堿土金屬離子 在工藝步驟(b)中，使式(IX)的乙酰基吡啶金屬鹽與含有離去基團(tuán)Y的對甲苯磺酸衍生物(X)的溶液在水不溶混性或微水溶性或水不溶性的合適溶劑中反應(yīng) 其中Y為F、Cl或Br，得到式(XI)的乙?；拎ぜ妆交酋ｋ?該反應(yīng)在水和合適溶劑的兩相混合物中進(jìn)行，任選使用一種或多種相轉(zhuǎn)移催化劑，以及在工藝步驟(c)中，將式(XI)的乙酰基吡啶甲苯磺酰肟在堿金屬醇鹽、堿金屬氫氧化物、堿土金屬醇鹽或堿土金屬氫氧化物和醇的混合物中轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物，其中“醇鹽”是指R1O-和/或R2O-且其中醇是指R1OH和/或R2OH，以及R1和R2各自如對式(I)化合物所定義，以及對于各工藝步驟(a)-(c)獨立地連續(xù)或分批進(jìn)行該方法。
2.如權(quán)利要求1所要求的方法，其中吡啶基在3-位被取代。
3.如權(quán)利要求1或2所要求的方法，其中R1和R2各自為(C1-C6)烷基。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所要求的方法，其中在工藝步驟(a)中使用羥胺、鹽酸羥銨或硫酸羥銨。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所要求的方法，其中在工藝步驟(a)中，Mn+是指Li+、Na+、K+或Ca2+。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所要求的方法，其中在工藝步驟(a)中，包含Mn+的無機堿是氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或氫氧化鈣。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所要求的方法，其中在工藝步驟(b)中，離去基團(tuán)Y是Cl。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所要求的方法，其中在工藝步驟(b)中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為式(XII)的季銨鹽或式(XIII)的鏻鹽 其中R3-R10相同或不同且各自獨立地為a)直鏈或支化的(C1-C20)烷基，b)芐基，或c)苯基，和X-為陰離子，例如氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、氫氧根離子、硫酸氫根離子、四氟硼酸根離子、乙酸根離子、三氟甲磺酸根離子、硝酸根離子、六氟銻酸根離子，優(yōu)選甲基三丁基氯化銨。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項所要求的方法，其中在工藝步驟(c)中使用氫氧化鋰、甲醇鋰、乙醇鋰、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、甲醇鉀、乙醇鉀、氫氧化銫、甲醇銫或乙醇銫。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所要求的方法，其中在工藝步驟(c)中不預(yù)先干燥而使用式(XI)的乙酰基吡啶甲苯磺酰肟。
11.制備式(IX)的乙酰基吡啶肟金屬鹽的方法 其中n為1或2和Mn+為堿金屬離子或堿土金屬離子，且其中吡啶基在2-、3-或4-位被取代，該方法包括使用羥胺水溶液或羥銨化合物水溶液在加入包含Mn+的無機堿下將式(V)的乙?；拎?轉(zhuǎn)化成式(IX)的乙酰基吡啶肟金屬鹽，并連續(xù)或分批進(jìn)行該方法。
12.如權(quán)利要求11所要求的方法，其中吡啶基在3-位被取代。
13.如權(quán)利要求11或12所要求的方法，其中Mn+為Li+、Na+、K+或Ca2+。
14.如權(quán)利要求11-13中任一項所要求的方法，其中所述包含Mn+的無機堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或氫氧化鈣。
15.如權(quán)利要求11-14中任一項所要求的方法，其連續(xù)進(jìn)行。
16.一種制備式(XI)化合物的方法 其中吡啶基在2-、3-或4-位被取代，該方法包括使式(IX)的乙?；拎そ饘冫} 其中n為1或2和Mn+為堿金屬離子或堿土金屬離子，與含有離去基團(tuán)Y的對甲苯磺酸衍生物(VII)的溶液在水不溶性或微水溶性的合適溶劑中反應(yīng) 其中Y為F、Cl或Br，得到式(XI)的乙?；拎ぜ妆交酋ｋ?，該反應(yīng)在水和合適的水不溶性溶劑的兩相混合物中進(jìn)行且任選使用一種或多種相轉(zhuǎn)移催化劑，并連續(xù)或分批進(jìn)行該方法。
17.如權(quán)利要求16所要求的方法，該方法使用一種或多種相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑為式(XII)的季銨鹽或式(XIII)的鏻鹽 其中R3-R10相同或不同且各自獨立地為a)直鏈或支化的(C1-C20)烷基，b)芐基，或c)苯基，和X-為陰離子，例如氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、氫氧根離子、硫酸氫根離子、四氟硼酸根離子、乙酸根離子、三氟甲磺酸根離子、硝酸根離子、六氟銻酸根離子，優(yōu)選甲基三丁基氯化銨。
18.如權(quán)利要求16或17所要求的方法，其中吡啶基在3-位被取代。
19.如權(quán)利要求16-18中任一項所要求的方法，其連續(xù)進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)的1－(吡啶基)－1，1－二烷氧基－2－氨基乙烷衍生物的有效方法，該方法可以高純度和高產(chǎn)率以及游離堿的形式制備式(I)的化合物，而不需以固體分離從安全角度看為關(guān)鍵產(chǎn)物的式(XI)的乙酰基吡啶肟。
文檔編號C07D213/51GK1747932SQ200480003478
公開日2006年3月15日 申請日期2004年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月11日
發(fā)明者H-W·費萊明, G·科布, J·米勒-萊哈爾, W·韋伯 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司