專利名稱：作為β-分泌酶的抑制劑的氨基-吡啶的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氨基-吡啶化合物且涉及使用其調節(jié)(且優(yōu)選地為抑制)β-分泌酶(BACE)和治療β-淀粉樣蛋白沉積和神經纖維纏結的方法。

背景技術：
β-淀粉樣蛋白沉積和神經纖維纏結是與阿茲海默氏癥(Alzheimer′s disease)(AD)相關的兩種主要病理性特征。臨床上，AD的特征在于記憶、認知、推理、判斷和定向力喪失。隨著疾病的發(fā)展，也影響運動神經、感官和語言能力直到出現多種認知功能的全面受損。雖然所述認知喪失逐步發(fā)生，但通常導致嚴重受損且最終在4-12年內死亡。
患有21-三體綜合癥(Trisomy 21)(唐氏綜合癥(Down′s Syndrome))、遺傳性腦出血伴隨荷蘭型淀粉樣變性(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of theDutch-type)(HCHWA-D)和其他神經退化性病癥的患者的腦部的特征也為淀粉樣蛋白生成斑(Amyloidogenic plaque)和淀粉樣血管病(vascular amyloid angiopathy)。神經纖維纏結也出現于其他包括癡呆誘發(fā)型病癥的神經退化性病癥中(Varghese，J.，等人，Journal of Medicinal Chemistry，2003，46，4625-4630)。
β-淀粉樣蛋白沉積主要為Aβ肽的聚集體，Aβ肽又是淀粉樣蛋白前驅體蛋白(APP)的蛋白水解作用的產物。更具體來說，Aβ肽通過一種或一種以上β-分泌酶使APP在C-末端處裂解且通過β-分泌酶(BACE)在N-末端處裂解而產生，β-分泌酶又稱為天冬氨?；鞍酌?，是β-淀粉樣蛋白生成途徑的部分。
BACE活性與從APP產生Aβ肽直接相關(Sinha，等人，Nature，1999，402，537-540)，且研究越來越表明對BACE的抑制抑制Aβ肽的產生(Roberds，S.L，等人，HumanMolecular Genetics，2001，10，1317-1324)。
因此，本發(fā)明的一個目標為提供為β-分泌酶的抑制劑且適用作治療、預防或改善以患者體內β-淀粉樣蛋白沉積或β-淀粉樣蛋白的含量升高為特征的疾病或病癥的治療劑的化合物。
本發(fā)明的另一目標為提供適用于治療、預防或改善以患者體內β-淀粉樣蛋白沉積或β-淀粉樣蛋白的含量升高為特征的疾病或病癥的治療方法和醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的一個特征為所提供的化合物也可適用于進一步研究和闡明β-分泌酶。
本發(fā)明的所述和其他目標和特征將通過下文所陳述的詳細描述而變得更加明顯。


發(fā)明內容
本發(fā)明提供式I化合物
其中 X為CH2或NR； R為H或烷基； R1和R2各自獨立地為各基團視情況經取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、苯基或雜芳基； R3和R4各自獨立地為H、鹵素、NR6R7、OR8，或為各基團視情況經取代的烷基、鹵烷基或芳基； R5為H，或各自視情況經取代的烷基或鹵烷基； R6和R7各自獨立地為H，或視情況經取代的烷基；且 R8為H，或各基團視情況經取代的烷基或烯基；或 其立體異構體或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明也涉及式I氨基-吡啶化合物用于治療β-淀粉樣蛋白沉積和神經纖維纏結的用途。本發(fā)明的化合物尤其適用于治療阿茲海默氏癥、認知受損、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認知下降、老年癡呆、淀粉樣腦血管病、退化性癡呆或其他神經退化性病癥。



無
具體實施例方式 阿茲海默氏癥(AD)為臨床上表現為記憶、認知、推理、判斷和情緒穩(wěn)定性進行性喪失且逐步導致深度精神狀態(tài)惡化和死亡的主要腦部退化性疾病。雖然AD的確切原因尚未知，但越來越多的證據表明淀粉樣β肽(A-β)在所述疾病的發(fā)病機理中發(fā)揮著重要作用。(D.B.Schenk；R.E.Rydel等人，Journal of Medicinal Chemistry，1995，21，4141和D.J.Selkoe，Physiology Review，2001.81，741)。患有AD的患者展示在尸檢時在腦部檢測到的諸如β-淀粉樣血管病中的神經炎斑(neuritic plaques)和腦血管中的沉積的特征性神經病理學標記以及神經纖維纏結。A-β為AD腦中神經炎斑的主要組分。另外，β-淀粉樣蛋白沉積和β-淀粉樣血管病也為患有唐氏綜合癥、遺傳性腦出血伴隨荷蘭型淀粉樣變性和其他神經退化性病癥和癡呆誘發(fā)型病癥的個體的特征。淀粉樣蛋白前驅體蛋白(APP)的過度表現、APP裂解為A-β的改變或A-β從患者腦部的清除率的降低可增加腦中A-β可溶性或纖維狀形式的水平。1999年鑒別出β-位點APP裂解酶(BACE1)，也稱為memapsin-2或Asp-2(R.Vassar，B.D.Bennett，等人，Nature，1999，402，537)。BACE1為具有β-分泌酶的所有已知功能特性和特征的膜結合型天冬氨酸蛋白酶。已努力尋求有助于研究β-分泌酶和作為潛在治療劑的BACE1或β-分泌酶的低分子量非肽非底物相關抑制劑。
現已意外地發(fā)現式I的氨基-吡啶化合物證實抑制β-分泌酶且選擇性抑制BACE1。有利地，所述氨基-吡啶化合物可用作治療、預防或改善以患者體內β-淀粉樣蛋白沉積或β-淀粉樣含量升高為特征的疾病或病癥的有效治療劑。因此，本發(fā)明提供式I的氨基-吡啶化合物
其中 X為CH2或NR； R為H或烷基； R1和R2各自獨立地為各基團視情況經取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、苯基或雜芳基； R3和R4各自獨立地為H、鹵素、NR6R7、OR8，或各基團視情況經取代的烷基、鹵烷基或芳基； R5為H或各自視情況經取代的烷基或鹵烷基； R6和R7各自獨立地為H或視情況經取代的烷基；且 R8為H或各基團視情況經取代的烷基或烯基；或 其立體異構體或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。
優(yōu)選的式I化合物為具有式Ia結構的那些化合物
其中 Y為CR12或N； R3、R4和R5如上文關于式I所定義； R9為H、鹵素、OR12、CO2R12、NHCOR12，或各基團視情況經取代的烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基； R10和R11各自獨立地為H、鹵素、OR13，或各基團視情況經取代的烷基或鹵烷基；且 R12和R13各自獨立地為H或視情況經取代的烷基、鹵烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其中各基團視情況經取代。
應了解，權利要求書涵蓋所有可能的立體異構體和前藥。此外，除非另有說明，否則各烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基(包括苯基)或雜芳基在視情況經取代時也涵蓋在內。
視情況經取代的部分可經一個或一個以上取代基取代。視情況存在的取代基可為一個或一個以上通常用于開發(fā)醫(yī)藥化合物或修飾所述化合物以影響其結構/活性、持久性、吸收作用、穩(wěn)定性或其他有利特性的那些基團。
所述取代基的特定實例包括鹵素原子、硝基、氰基、硫氰基、氰氧基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷?；?、烷基硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨甲?；?、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、雜環(huán)基(包括雜芳基和環(huán)雜烷基)或環(huán)烷基，優(yōu)選為鹵素原子或低級烷基或低級烷氧基。除非另有說明，否則通常可存在0-4個取代基。當任何上述取代基表示或含有烷基取代基時，其可為線性或分枝基團且可含有至多12個碳原子，優(yōu)選為至多6個碳原子，更優(yōu)選為至多4個碳原子。
如本文所使用，術語“烷基”包括(C1-C10)直鏈與(C3-C12)支鏈(除非另有說明)單價飽和烴部分。飽和烴烷基部分的實例包括(但不限于)諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基的化學基團；諸如正戊基、正己基等的高級同系物。“烷基”的定義中尤其包括那些視情況經取代的烷基。合適的烷基取代包括(但不限于)CN、OH、鹵素、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
如本文所使用，術語“鹵烷基”表示具有1至2n+1個可相同或不同的鹵素原子的CnH2n+1基團。鹵烷基的實例包括CF3、CH2Cl、C2H3BrCl、C3H5F2等。
如本文所使用，術語“烯基”是指含有至少一個雙鍵的(C2-C8)直鏈或(C3-C10)支鏈單價烴部分。所述烴烯基部分可為單不飽和或多不飽和基團且可以E構型或Z構型存在。本發(fā)明的化合物意欲包括所有可能的E構型和Z構型。單不飽和或多不飽和烴烯基部分的實例包括(但不限于)諸如乙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)的化學基團和高級同系物、異構體等。
除非另有說明，否則如本文所使用，術語“環(huán)烷基”是指具有3-10個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、稠合、橋聯或螺狀單價飽和烴部分，其中碳原子位于環(huán)系統(tǒng)的內部或外部。環(huán)烷基部分的任何合適環(huán)位置均可與確定化學結構共價連接。環(huán)烷基部分的實例包括(但不限于)諸如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)已基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基、降冰片基(norbornyl)、金剛烷基、螺[4.5]癸基的化學基團和同系物、異構體等。
如本文所使用，術語“環(huán)雜烷基”表示含有1、2或3個可相同或不同的選自N、O或S的雜原子且視情況含有一個雙鍵的5至7元環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)。包括在本文所指明的術語中的例示性環(huán)雜烷基環(huán)系統(tǒng)為其中X1為NR′、O或S，且R為H或如本文所定義的可選取代基的下列環(huán)。

如本文所使用，術語“芳基”是指具有至多20個碳原子的芳族碳環(huán)部分，其可為單個環(huán)(單環(huán))或稠合在一起或共價連接的多個環(huán)(雙環(huán)，至多3個環(huán))。芳基部分的任何合適環(huán)位置均可與確定化學結構共價連接。芳基部分的實例包括(但不限于)諸如苯基、1-萘基、2-萘基、二氫萘基、四氫萘基、聯苯、蒽基、菲基、茀基、二氫茚基、亞聯苯基、苊基(acenaphthenyl)、次苊基(acenaphthylenyl)等的化學基團。術語”芳基”進一步包括未經取代的碳環(huán)基和含有1-5個取代的碳環(huán)基。
如本文所使用，術語“雜芳基”意謂具有(例如)5-20個環(huán)成員的芳族雜環(huán)系統(tǒng)，其可為單個環(huán)(單環(huán))或稠合在一起或共價連接的多個環(huán)(雙環(huán)，至多3個環(huán))。雜芳基優(yōu)選為5至6元環(huán)。所述環(huán)可含有1至4個選自氮、氧或硫的雜原子，其中氮或硫原子視情況經氧化或氮原子視情況經季銨化。雜芳基部分的任何合適環(huán)位置均可與確定化學結構共價連接。雜芳基部分的實例包括(但不限于)諸如呋喃、噻吩、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、咪唑、N-甲基咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、1H-四唑、1-甲基四唑、1，3，4-噁二唑、1H-1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1，3，4-三唑、1-甲基-1，3，4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并[b，d]呋喃、二苯并[b，d]噻吩、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、喋啶、9H-咔唑、α-咔啉等的雜環(huán)。
如本文所使用，術語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明的化合物可使用所屬領域公認的程序轉化為鹽，尤其醫(yī)藥學上可接受的鹽。與堿形成的合適的鹽為(例如)金屬鹽，諸如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；或與氨或有機胺形成的鹽，所述有機胺諸如嗎啉；硫代嗎啉；哌啶；吡咯啶；單、二或三低級烷基胺(其中低級表示1-6個碳原子)，例如乙基-叔丁基胺、二乙基胺、二異丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺；或單、二或三羥基低級烷基胺，例如單、二或三乙醇胺。此外，可形成內鹽。也包括不適合用于醫(yī)藥用途但可用于(例如)分離或純化游離化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽的鹽。如本文所使用，術語“醫(yī)藥學上可接受的鹽”是指當本發(fā)明的化合物含有堿性部分時，衍生自有機酸和無機酸的鹽，所述有機酸諸如乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似已知的可接受的酸。當本發(fā)明的化合物含有羧酸根部分或苯酚部分或類似的能夠形成堿加成鹽的部分時，鹽也可由有機堿和無機堿形成，優(yōu)選為例如鈉、鋰或鉀的堿金屬鹽。
本發(fā)明的化合物可含有不對稱碳原子且本發(fā)明的一些化合物可含有一個或一個以上不對稱中心且因此可產生光學異構體和非對映異構體。雖然不考慮式I中的立體化學而展示，但本發(fā)明包括所述光學異構體和非對映異構體；以及外消旋體和拆分的對映異構純R和S立體異構體；以及R和S立體異構體的其他混合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，若優(yōu)選立體異構體，則其可以大體上不含相應對映異構體的形式提供。因此，大體上不含相應對映異構體的對映異構體是指通過分離技術分離或分開或經制備不含相應對映異構體的化合物。如本文所使用，“大體上不含”意謂化合物由比例顯著較大的一種立體異構體組成，優(yōu)選為小于約50％、更優(yōu)選小于約75％且甚至更優(yōu)選小于約90％。
優(yōu)選的式I化合物為那些其中X為CH2與R5為H的化合物。另一組優(yōu)選化合物為那些式I化合物，其中R1為各基團視情況經取代的環(huán)烷基或苯基且R2為各基團視情況經取代的苯基或雜芳基。也優(yōu)選具有式Ia結構的那些式I化合物
其中 Y為CR12或N； R3、R4和R5如上文針對式I所定義； R9為H、鹵素、OR12、CO2R12、CONHR12、NHCOR12，或各基團視情況經取代的烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基； R10和R11各自獨立地為H、鹵素、OR13，或各基團視情況經取代的烷基或鹵烷基；且 R12和R13各自獨立地為H或視情況經取代的烷基、鹵烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其中各基團視情況經取代。
本發(fā)明的更優(yōu)選化合物為那些式Ia化合物，其中R3連接在與NHR5基團相鄰的環(huán)位置中且R4和R5為H。本發(fā)明的另一組更優(yōu)選化合物為那些式Ia化合物，其中R10為H、鹵素或視情況經取代的烷基或烷氧基，且R4、R5和R11為H。本發(fā)明的另一組更優(yōu)選化合物為那些式Ia化合物，其中Y為CH；R4、R5和R11為H；R3為H、OR8或視情況經取代的烷基；R9為H、OR12，或各基團視情況經取代的烷基、芳基或雜芳基；且R10為H、鹵素、OR13或視情況經取代的烷基。
式I或Ia中的變量的實例如下 X的實例為CH2。
R1的實例為環(huán)烷基或視情況經取代的苯基，例如視情況經一個或兩個選自鹵素、OR13、烷基或鹵烷基的取代基取代的苯基，其中R13為H、烷基、鹵烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，例如R1為氯苯基。
R2的實例為視情況經取代的基團，例如視情況經諸如苯基或雜芳基(諸如吡啶基)等R9取代的基團。R2的實例包括視情況經選自以下基團的取代基取代的苯基鹵素、OR12、CO2R12、CONHR12、NHCOR12、芳基(諸如苯基)或雜芳基(諸如吡啶基、嘧啶基)。
R9可為(例如)H、鹵素(諸如溴)、OR12、CO2R12、-CONHR12、-NHCOR12、-NH烷基、-NH雜芳基(諸如NH-嘧啶基)、芳基(諸如苯基)或雜芳基(諸如吡啶基、嘧啶基)。
R12的實例為H、烷基(諸如甲基、乙基、丁基、戊基、己基)、烯基、氰基烷基(諸如氰基丙基、氰基丁基、氰基戊基)、環(huán)烷基(諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基)、雜芳基(例如吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基)、雜芳基烷基(諸如呋喃基甲基)、例如烷基苯基、鹵苯基、烷?；交?諸如乙?；交?的視情況經取代的苯基。
R10的實例為H、鹵素(諸如氯、氟)、烷基或(例如)其中R13為烷基的OR13。
R11的實例為H。
Y的實例為CH。
R3或R4的實例H、NHR6、OR8或烷基。
R6或R7的實例為H、烷基、羥基烷基。
R8的實例為H、烷基、氰基烷基、羥基烷基。
R5的實例為H。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括 N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺； N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-溴-苯甲酰胺； N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-苯甲酰胺； 6-[2-(4-溴-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺； 6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺； 4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯酚； 6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-丙氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 6-[2-(4-丁氧基-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-己氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 4-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-丁腈鹽酸鹽； 5-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-戊腈鹽酸鹽； 6-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-己腈鹽酸鹽； 6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺二鹽酸鹽； 6-{2-(2-氯-苯基)-5-[2-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺二鹽酸鹽； 6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-苯氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 6-[2-聯苯-4-基-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺； 6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(1，2-二氫-吡啶-3-基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺； 6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-嘧啶-5-基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺； 6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-吡啶-3-基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺； 6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(噻唑-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(噠嗪-3-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 1-(4-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-苯基)-乙酮鹽酸鹽； 6-[2-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-2-硝基-吡啶； 6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 3-{6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-吡啶-2-基氨基}-丙-1-醇鹽酸鹽； 2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-醇鹽酸鹽； 6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2，3-二胺鹽酸鹽； 3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇鹽酸鹽； 4-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-丁腈鹽酸鹽； 2-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氨基}-乙醇鹽酸鹽； 3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氨基}-丙-1-醇鹽酸鹽； 2-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇鹽酸鹽； 2-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇鹽酸鹽； 2-{2-氨基-6-[2-(4-溴-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇； {4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-嘧啶-5-基-胺； 2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3-基氧基)-乙醇； 2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3-基氨基)-乙醇； 戊酸{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-酰胺； 6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊基氨基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽； 2-[(2-氨基-6-{[2-(2-氯苯基)-5-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙醇； 6-[(2，5-二苯基-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-胺； 6-{[2-苯基-5-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}吡啶-2-胺； 4-[1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸乙酯； 4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酸乙酯； 4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺； 4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-乙基苯甲酰胺； 4-[1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]-N-乙基苯甲酰胺； 4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-異丙基苯甲酰胺； 4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-丁基苯甲酰胺； N-烯丙基-4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酰胺； 4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-丙基苯甲酰胺； 4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺； 4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-環(huán)丁基苯甲酰胺； 其立體異構體或醫(yī)藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可使用利用容易獲得的試劑和起始物質的常規(guī)方法制備。用于制備本發(fā)明的化合物的試劑可在市面上獲得或可通過文獻中描述的標準程序制備。本發(fā)明的代表性化合物可使用以下合成流程制備。技術人員應知道如何利用這些在所屬領域中本身為熟知的反應順序的變體。舉例來說，其中X為CH2的式I化合物(Ib)可如以下流程1所示制備。
流程1
在流程1中，在諸如甲苯的溶劑和催化量的諸如對甲苯磺酸(p-TsOH)的酸存在下，使二酮II與氨基甲基吡啶III反應以產生所需的式Ib化合物。
其中R9不為H的式Ia化合物(Ic)可如以下流程2所示制備，其中Hal表示Cl或Br。
流程2
在流程2中，如上文流程1中所示，使二酮IV與氨基甲基吡啶III反應以產生化合物V。在Pd(PPh3)4和諸如Na2CO3的堿存在下，使化合物V與其中R9不為H的適當硼酸R9B(OH)2反應以產生所需的其中R9不為H的式Ia化合物(Ic)。
類似地，其中X為NR的式I化合物(Id)可如以下流程3所示制備。
流程3
在流程3中，在諸如甲苯的溶劑和催化量的諸如對甲苯磺酸(p-TsOH)的酸存在下，使二酮II與受保護的2，6-二氨基吡啶VI反應且然后去保護以產生所需的式Id化合物。
有利地，式I化合物充當BACE抑制劑用于治療與諸如阿茲海默氏癥、21-三體綜合癥(唐氏綜合癥)、遺傳性腦出血伴隨荷蘭型淀粉樣變性(HCHWA-D)和其他神經退化性病癥的疾病相關的β-淀粉樣蛋白沉積和神經纖維纏結。因此，本發(fā)明提供調節(jié)BACE和治療、預防或改善與諸如阿茲海默氏癥、21-三體綜合癥(唐氏綜合癥)、遺傳性腦出血伴隨荷蘭型淀粉樣變性(HCHWA-D)和其他神經退化性病癥的疾病和病癥相關的β淀粉樣蛋白沉積和神經纖維纏結的方法。所述方法通常包括向懷疑患有或易患疾病或損傷的患者投與有效量的式I化合物。根據本發(fā)明也提供治療人類或其他哺乳動物中阿茲海默氏癥和相關老年癡呆的方法，所述方法包含向人類或其他哺乳動物投與有效量的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明也提供治療懷疑患有與過度BACE活性相關的疾病的患者的方法，所述方法包含向所述患者投與有效量的至少一種式I化合物的步驟。代表性疾病包括阿茲海默氏癥、認知受損、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認知下降、老年癡呆、淀粉樣腦血管病、退化性癡呆或其他神經退化性病癥。這些疾病中的某些的特征在于產生β-淀粉樣蛋白沉積或神經纖維纏結。
本發(fā)明也提供調節(jié)(且優(yōu)選為抑制)BACE活性的方法，所述方法包含向患者投與有效量的至少一種式I化合物和/或使其受體與有效量的至少一種式I化合物接觸。某些方法進一步包含在所述接觸步驟之前或之后測定BACE活性。
本發(fā)明也提供改善哺乳動物體內β-淀粉樣蛋白沉積的方法，所述方法包含向所述哺乳動物投與有效量的至少一種式I化合物。其他方法改善哺乳動物體內的神經纖維纏結且包含向所述哺乳動物投與有效量的至少一種式I化合物。
也提供改善哺乳動物體內以下疾病的癥狀的方法阿茲海默氏癥、認知受損、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認知下降、老年癡呆、淀粉樣腦血管病、退化性癡呆或其他神經退化性病癥，所述方法包含向所述哺乳動物投與有效量的至少一種式I化合物。
其他方法預防哺乳動物體內的阿茲海默氏癥、認知受損、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認知下降、老年癡呆、淀粉樣腦血管病、退化性癡呆或其他神經退化性病癥，所述哺乳動物已知患有所述疾病或懷疑處于患所述疾病的危險中。這些方法包含向所述哺乳動物投與有效預防所述疾病的一定量的至少一種式I化合物。
如根據本發(fā)明所使用，術語“提供”就提供本發(fā)明所涵蓋的化合物或物質來說意謂直接投與所述化合物或物質或投與會在體內形成有效量的化合物或物質的前藥、衍生物或類似物。本發(fā)明也涵蓋提供本發(fā)明的化合物以治療所述化合物適合治療的本文所揭露的病狀。
如本文所使用，術語“患者”是指哺乳動物，優(yōu)選為人類。
如本文所使用，術語“投與”或“投藥”是指直接向患者投與化合物或組合物或向患者投與會在患者體內形成等效量的活性化合物或物質的化合物的前藥、衍生物或類似物。
如本文所使用，術語“有效量”、”治療有效量”和“有效劑量”是指當投與患者時至少部分有效地改善(且在優(yōu)選實施例中，治愈)懷疑患者患有的病狀的化合物的量。
應了解，本發(fā)明的活性化合物的有效劑量可根據所使用的特定化合物、投藥模式、病狀和所治療的病狀的嚴重性以及與所治療的個體有關的多種身體因素而變化。就治療阿茲海默氏癥和其他相關老年癡呆來說，當以每公斤體重約0.1毫克至約1毫克的每日劑量、優(yōu)選地以每天兩至六次分次給藥或以緩釋形式向有需要的個體投與本發(fā)明的化合物時，通?？色@得令人滿意的結果。對大多數哺乳動物來說，總每日劑量為約3.5mg至約140mg，優(yōu)選為約3.5mg至約5mg。在70公斤成人的情況下，總每日劑量通常應為約7mg至約70mg且可調整以提供最佳治療結果?？烧{整這一方案以提供最佳治療反應。
在一個方面，本發(fā)明針對包含一種或一種以上式I化合物和一種或一種以上醫(yī)藥學上可接受的載劑的組合物。
本發(fā)明也包含包括上述式I的化合物和醫(yī)藥學上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。
如本文所使用，術語“載劑”應涵蓋載劑、賦形劑和稀釋劑。載劑的實例為所屬領域的技術人員所熟知且根據可接受的醫(yī)藥程序制備，諸如那些描述于Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro編，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中的醫(yī)藥程序。醫(yī)藥學上可接受的載劑為那些與配方中的其他成分相容且為生物學上可接受的載劑。
本發(fā)明的化合物可單獨或與常規(guī)醫(yī)藥載劑組合經口或非經腸投與。適用的固體載劑可包括一種或一種以上也可充當調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或錠劑崩解劑或包裹物質的物質。其以常規(guī)方式，例如以類似于用于已知抗高血壓劑、利尿劑和β-阻斷劑的方式調配。含有本發(fā)明的活性化合物的口服配方可包含任何常用的口服形式，包括錠劑、膠囊、頰形式、片劑、含片和口服液體、懸浮液或溶液。在散劑中，載劑為細粉狀固體，其為與細粉狀活性成分的混合物。在錠劑中，使活性成分與具有必要的壓縮特性的載劑以合適的比例混合且壓實為所需要的形狀和大小。散劑和錠劑優(yōu)選含有高達99％的活性成分。
膠囊可含有活性化合物與諸如醫(yī)藥學上可接受的淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉末狀纖維素(諸如結晶和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等的惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物。
適用的錠劑配方可通過常規(guī)壓縮、濕式造?；蚋墒皆炝７椒ㄖ苽淝依冕t(yī)藥學上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改質劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑，其包括(但不限于)硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯樹膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點蠟和離子交換樹脂。優(yōu)選表面改質劑包括非離子型和陰離子型表面改質劑。表面改質劑的代表性實例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer 188)、氯化苯甲烴銨、硬脂酸鈣、十八十六醇(cetostearl alcohol)、聚西托醇乳化蠟(cetomacrogol emulsifyingwax)、脫水山梨糖醇酯、膠狀二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基磺酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文的口服配方可能利用標準延遲配方或延時配方來改變活性化合物的吸收?？诜浞揭部捎赏杜c于水或果汁中的活性成分組成，需要時含有適當的增溶劑或乳化劑。
在制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑時可使用液體載劑。本發(fā)明的活性成分可溶解或懸浮于醫(yī)藥學上可接受的液體載劑中，所述載劑諸如水、有機溶劑、兩者的混合物或醫(yī)藥學上可接受的油或脂肪。液體載劑可含有其他合適的醫(yī)藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調節(jié)劑。用于經口或非經腸投藥的液體載劑的合適實例包括水(尤其含有以上添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選為羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和其衍生物以及油(例如分餾的椰子油和花生油)。就非經腸投藥來說，載劑也可為油狀酯，諸如油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。在供非經腸投藥的無菌液體形式的組合物中使用無菌液體載劑。用于加壓組合物的液體載劑可為鹵化烴或其他醫(yī)藥學上可接受的推進劑。
為無菌溶液或懸浮液的液體醫(yī)藥組合物可通過(例如)肌肉內、腹膜內或皮下注射使用。無菌溶液也可經靜脈內投與。用于經口投藥的組合物可為液體形式或固體形式。
醫(yī)藥組合物優(yōu)選為單位劑型，例如呈錠劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或栓劑形式。在所述形式中，將組合物再分為含有適當量的活性成分的單位劑量；單位劑型可為包裝組合物，例如小包裝散劑、小瓶、安瓿或含有液體的預填充注射器或藥囊。單位劑型本身可為(例如)膠囊或錠劑，或其可為適當數目的呈包裝形式的任何所述組合物。所述單位劑型可含有約1mg/kg至約250mg/kg，且可以單次劑量或兩次或兩次以上分開的劑量給予。所述劑量可以任何適用于將本文的活性化合物引入到接受者的血流中的方式投與，包括經口、經由植入物、非經腸(包括靜脈內、腹膜內和皮下注射)、經直腸、經陰道和經皮。所述投藥可使用本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽以洗劑、乳膏、發(fā)泡體、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(直腸和陰道)形式進行。
當為治療或抑制特定病狀或病癥而投與時，應了解有效劑量可根據所使用的特定化合物、投藥模式、病狀或所治療的病狀的嚴重性以及與所治療的個體有關的多種身體因素而變化。在治療應用中，向已患有疾病的患者提供足以治愈或至少部分改善疾病的癥狀和其并發(fā)癥的量的本發(fā)明的化合物。足以實現此情況的量定義為“治療有效量”。治療特定病例中所使用的劑量必須由主治醫(yī)師主觀確定。所涉及的變量包括特定的病狀以及患者的體型、年齡和反應模式。
在一些情況下，可能希望以氣霧劑形式直接將化合物投與到氣管中。對通過鼻內或支氣管內吸入投藥來說，可將本發(fā)明的化合物調配為水性或部分水性溶液。
本發(fā)明的化合物可非經腸或腹膜內投與。這些呈游離堿或醫(yī)藥學上可接受的鹽形式的活性化合物的溶液或懸浮液可通過在水中適當地與諸如羥基丙基纖維素的表面活性劑混合來制備。分散液也可在甘油、液體聚乙二醇和其油狀混合物中制備。在普通存儲和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以抑制微生物生長。
適于注射使用的醫(yī)藥形式包括無菌水性溶液或分散液和用于臨時制備無菌注射溶液或分散液的無菌散劑。在所有情況下，所述形式必須為無菌的且必須為達到存在易注射性的程度的流體。其在制造和存儲條件下必須為穩(wěn)定的，且必須保藏以免受諸如細菌和真菌的微生物的污染作用。載劑可為含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇)、其合適混合物和植物油的溶劑或分散介質。
本發(fā)明的化合物可通過使用經皮貼片經皮投與。出于本揭露案的目的，應了解經皮投藥包括遍及身體表面和包括上皮組織和粘膜組織的身體通道的內層的所有投藥。所述投藥可使用本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽以洗劑、乳膏、發(fā)泡體、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(直腸和陰道)形式進行。
經皮投藥可通過使用含有活性化合物和對活性化合物為惰性，對皮膚無毒且使藥劑通過皮膚遞送到血流中以便全身性吸收的載劑的經皮貼片實現。載劑可采用任何數目的諸如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠劑和阻塞裝置的形式。乳膏和軟膏可為粘性液體或水包油型或油包水型半固體乳液。包含含有活性成分的分散于石油或親水性石油中的吸收性粉末的糊劑也可為合適的。多種阻塞裝置可用于將活性成分釋放到血流中，諸如覆蓋含有或不含載劑的含有活性成分的儲蓄器或含有活性成分的基質的半透膜。其他阻塞裝置已在文獻中知曉。
本發(fā)明的化合物可以常規(guī)栓劑形式經直腸或陰道投與。栓劑配方可由包括可可油、添加或不添加改變栓劑熔點的蠟和甘油的傳統(tǒng)物質制備。也可使用諸如具有各種分子量的聚乙二醇的水溶性栓劑基質。
在某些實施例中，本發(fā)明針對前藥。所屬領域已知多種形式的前藥，例如，如以下文獻中所討論，例如Bundgaard(編)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder，等人(編)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，等人(編)，″Design and Application of Prodrugs″，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285以下各頁(1988)；和Higuchi和Stella(編)Prodrugs asNovel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)。
應了解，投與這些化合物的劑量、方案和模式將根據所治療的疾病和個體而變化且將遵循所涉及的醫(yī)師的判斷。優(yōu)選為一種或一種以上本文的化合物的投藥是以低劑量開始且遞增直到獲得所要的效應。
本發(fā)明化合物在以下實例中進一步描述。使用以下縮寫DMSO為二甲亞砜，DMF為N，N-二甲基甲酰胺，HNMR為質子核磁共振，且MS為質譜，其中(+)指通常產生M+1(或M+H)吸收的正電荷模式，其中M＝分子質量。所有化合物至少通過MS和NMR分析。
質子核磁共振光譜在Bruker AVANCE 300光譜儀上在300MHz下獲得。光譜以ppm(δ)為單位給出且耦合常數(J值)以赫茲(Hertz)報導。四甲基硅烷用作內參比標準。紅外光譜在Nicolet Nexus 470(ATR)光譜儀上獲得。質譜在Perkin Elmer Sciex 100大氣壓電離(APCI)質譜儀上或在Finnigan LCQ Duo LCMS離子阱電噴霧電離(ESI)質譜儀上獲得。薄層色譜法(TLC)使用Analtech硅膠板執(zhí)行且通過紫外(UV)光或碘觀察。HPLC分析使用Waters Symmetry C18管柱(4.6×250mm)在254nm下UV檢測使用標準溶劑梯度程式(方法1和方法2)獲得。制備型HPLC純化使用Phenomenex C18管柱(21.2×150mm)在254nm下UV檢測使用標準溶劑梯度程式(方法3)執(zhí)行。元素分析通過Quantitative Technologies，Inc.(Whitehouse，NJ)執(zhí)行。
方法1 A＝具有0.05％v/v三氟乙酸的水 B＝具有0.05％v/v三氟乙酸的乙腈 方法2 A＝具有0.05％v/v三氟乙酸的水 B＝具有0.05％v/v三氟乙酸的乙腈 方法3 A＝具有0.05％v/v三氟乙酸的水 B＝具有0.05％v/v三氟乙酸的乙腈 實例1 制備N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺
步驟1制備中間體3 方法A將氯化鋅(24.5g，180mmol)在真空下在200℃下干燥15min。冷卻至室溫后，添加苯(90mL)、三乙胺(13.7g，135mmol)，然后添加叔丁醇(10.0g，135mmol)且將混合物在室溫下攪拌。3小時后，添加化合物1(21.9g，90.0mmol)和化合物2(20.9g，135mmol)且繼續(xù)攪拌5天。然后，用5％H2SO4水溶液(200mL)使反應中止且用乙酸乙酯(1500mL)和水(150mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(500mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮以提供34.6g淡黃色固體。從乙酸乙酯中再結晶提供呈黃棕色固體狀的中間體3(16.5g，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝9.0Hz，2H)，8.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.45-7.36(m，3H)，3.51-3.43(m，4H)。
方法B在室溫下攪拌溴化乙基鎂(8.00mL于乙醚中的3.0M溶液，24.0mmol)和二乙胺(1.75g，24.0mmol)于甲苯(60mL)中的混合物。15分鐘后，將混合物用冰浴冷卻且用化合物1(4.88g，20.0mmol)和化合物2(3.71g，24.0mmol)于甲苯(30mL)中的混合物處理。將混合物在冰浴溫度下攪拌1小時，然后除去冷卻浴且使混合物在室溫下攪拌1小時。然后添加HCl(1N，40mL)，分離有機層且用三乙胺(2.03g，20.0mmol)處理。使混合物在室溫下靜置過夜，然后用水(20mL)、1N HCl(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮以提供5.38g暗紅色糖漿狀物質。通過快速色譜(二氧化硅，1∶5乙酸乙酯/己烷)純化提供呈棕褐色固體狀的中間體3(0.90g，14％)。通過1H NMR分析，這一物質與使用方法A制備的物質相同。
步驟2制備中間體4 將化合物3(1.50g，4.72mmol)、鐵粉(1.32g，23.6mmol)和氯化銨(1.89g，35.4mmol)于1∶1水/乙醇(90mL)中的混合物在回流下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，再添加鐵粉(0.40g，7.2mmol)和氯化銨(0.39g，7.20mmol)且繼續(xù)再回流1.5小時。在室溫下靜置過夜后，添加乙酸乙酯(45mL)和碳酸鈉(4g)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后經硅藻土過濾且將固體用乙酸乙酯(100mL)洗滌。將有機層分離且用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮以提供呈黃色固體狀的中間體4(1.08g，80％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.41-7.30(m，3H)，6.66(d，J＝8.7Hz，2H)，4.12(br s，2H)，3.40-3.33(m，4H)；ESI MS m/z 388[ClNC16H14ClNO2+H]+。
步驟3制備中間體6 向4(0.30g，1.04mmol)和三乙胺(0.11g，1.04mmol)于THF(6mL)中的攪拌冰冷混合物中添加間甲苯甲酰氯(0.16g，1.04mmol)。在冰浴溫度下攪拌1.5小時且在室溫下再攪拌1小時后，將反應混合物用乙酸乙酯(100)稀釋，用水(50mL)、1NHCl(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂干燥且濃縮以提供呈淡黃棕色固體狀的中間體61H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70-7.64(m，3H)，7.43-7.36(m，5H)，3.50-3.46(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，2.45(s，3H)。
步驟4制備N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺 將6(0.20g，0.49mmol)、6-氨基甲基-吡啶-2-基胺(0.06g，0.49mmol)和單水合對甲苯磺酸(0.005g，0.024mmol)于甲苯(12mL)中的混合物在110℃下加熱22小時。將混合物冷卻且濃縮以提供0.26g黃色固體。通過快速色譜(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)純化提供呈白色固體狀的8a(0075g，31％)Rf 0.31(1∶1乙酸乙酯/己烷)；mp 108-118℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.69(s，1H)，7.62-7.59(m，3H)，7.42-7.35(m，5H)，7.25-7.18(m，4H)，6.40(d，J＝3.5Hz，1H)，6.33(d，J＝3.5Hz，1H)，6.21(d，J＝8.1Hz，1H)，5.76(d，J＝7.4Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.20(s，2H)，2.44(s，3H)；IR(ATR)1655，1610，1585，1514，1484cm-1；ESI MS m/z 493[C30H25ClN40+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUG)，tR＝13.74min。C30H25ClN4O·0.5H2O的分析計算值C，71.78；H，5.22；N，11.16。實驗值C，71.47；H，5.06；N，10.93。
實例2 制備N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-溴-苯甲酰胺
大體上如實例1，步驟4所述進行6a與7的反應。通過快速色譜(二氧化硅，2∶3乙酸乙酯/己烷)純化提供呈灰白色固體狀的標題化合物(53.0mg，17％)Rf 0.44(1∶4乙酸乙酯/己烷)；mp 116-122℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.80-7.50(m，5H)，7.45-7.30(m，4H)，7.30-7.20(m，4H)，6.41(d，J＝3.5Hz，1H)，6.33(d，J＝3.5Hz，1H).6.21(d，J＝8.1Hz，1H)，5.76(d，J＝7.1Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.36(s，2H)；IR(ATR)1522，1461，1316cm-1；ESI MS m/z 559[C29H22BrClN4O+H]+HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝14.31min。C29H22BrClN4O的分析計算值C，62.44；H，3.97；N，10.04。實驗值C，62.05；H，4.04；N，9.51。
實例3 制備N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-苯甲酰胺
大體上如實例1，步驟4所述進行6b與7的反應。通過快速色譜(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)純化提供呈淺黃色固體狀的標題化合物(121mg，31％)Rf 0.31(1∶1乙酸乙酯/己烷)；mp 196-198℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝6.6Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.62-7.21(m，12H)，6.41(d，J＝3.5Hz，1H)，6.33(d，J＝3.6Hz，1H)，6.21(d，J＝8.2Hz，1H)，5.76(d，J＝7.2Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.21(s，2H)；IR(ATR)1576，1517，1462cm-1；ESI MS m/z 479[C29H23ClN4O+H]+；HPLC(方法1)98.8％(AUC)，tR＝13.39min。
實例4 制備6-[2-(4-溴-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺
步驟1制備中間體10 方法A大體上如實例1，步驟1，方法A所述進行2與9的反應。通過以乙醚濕磨純化提供呈白色固體狀的10(4.50g，71％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64-7.61(m，3H)，7.43-7.38(m，3H)，3.44-3.85(m，4H)。
方法B大體上如實例1，步驟1，方法B所述進行2與9的反應。通過快速色譜(二氧化硅，1∶10乙酸乙酯/己烷)純化提供呈灰白色固體狀的10(1.02g，40％)。通過1H NMR分析，這一物質與使用方法A制備的物質相同。
步驟2制備6-[2-(4-溴-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺 大體上如實例1，步驟4所述進行10與7的反應。通過快速色譜(二氧化硅，1∶4乙酸乙酯/己烷，然后1∶3乙酸乙酯/己烷)純化提供呈淺黃色固體狀的標題化合物(81.0mg，23％)Rf 0.23(1∶4乙酸乙酯/己烷)；mp 154-158℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.39(m，3H)，7.28-7.15(m，6H)，6.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.31(d，J＝3.6Hz，1H)，6.21(d，J＝8.1Hz，1H)，5.72(d，J＝7.4Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.21(brs，2H)；IR(ATR)1638，1603，1574cm-1；ESI MS m/z 440[C22H17BrClN3+H]+；HPLC(方法1)96.3％(AUC)，tR＝14.02min。C22H17BrClN3·0.5H2O的分析計算值C，59.01；H，4.05；N，9.38。實驗值C，59.31；H，3.67；N，9.06。
實例5 制備6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基1-吡啶-2-基胺
步驟1制備中間體13 (a)將氯化鋅(5.72g，42.0mmol)在真空下在250℃下干燥30分鐘。冷卻至室溫后，添加三乙胺(3.22g，32.0mmol)、甲苯(50mL)，然后添加叔丁醇(2.37g，32mmol)且將混合物在60℃下攪拌1.5小時以使大部分固體溶解。然后，使反應冷卻至室溫且添加2′-氯苯乙酮(5.00g，32.0mmol)和4-甲氧基苯甲酰甲基溴(4.94g，21.0mmol)。將反應在室溫下攪拌4天，用6N HCl(150mL)中止且用乙酸乙酯(300mL)稀釋。將有機層分離且用飽和碳酸氫鈉(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/己烷)純化提供呈無色糖漿狀的標題化合物(2.55g，40％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，3.37(t，J＝6.0Hz，2H)。
(b)在室溫下攪拌溴化乙基鎂(6.46mL于乙醚中的3.0M溶液，19.4mmol)和二乙胺(1.42g，19.4mmol)于甲苯(25mL)中的混合物。15分鐘后，將混合物用冰浴冷卻且用2′-氯苯乙酮(3.00g，19.4mmol)和4-甲氧基苯甲酰甲基溴(3.71g，16.2mmol)于甲苯(5mL)中的溶液處理。除去冷卻浴且使反應加熱且在室溫下攪拌1小時。將反應用6N HCl(150mL)和乙酸乙酯(300mL)稀釋。將有機層分離且用飽和碳酸氫鈉(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/己烷)純化提供呈無色油狀的13(2.64g，54％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，3.37(t，J＝6.0Hz，2H)；ESI MS m/z 303[C17H15ClO3+H]+。
步驟2制備6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺 將7(0.90g，7.30mmol)、13(1.11g，3.65mmol)和對甲苯磺酸(0.18g，0.95mmol)于3∶1甲苯/乙醇(120mL)中的混合物在回流下加熱過夜。將反應冷卻，濃縮且用二氯甲烷(500mL)和水(100mL)稀釋。將有機層分離，用鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，99.5∶0.5二氯甲烷/甲醇)純化提供呈粉紅色固體狀的標題化合物(0.66g，46％)Rf 0.60(50∶50己烷/乙酸乙酯)；mp 147-148℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.50(m，7H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.33(d，J＝3.6Hz，1H)，6.29(d，J＝3.6Hz，1H)，6.20(d，J＝7.8Hz，1H)，5.75(d，J＝7.8Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.23(s，2H)，3.80(s，3H)；IR(ATR)3476，3146，2935，1609，1574，1485，1460，1288，1245，883，758cm-1；ESI MS m/z 390[C23H20ClN3O+H]+；HPLC(方法1)97.8％(AUC)，tR＝13.13min。C23H20ClN3O的分析計算值C，70.85；H，5.17；N，10.78。實驗值C，70.17；H，5.26；N，10.78。
實例6 制備4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯酚
將14(0.50g，1.28mmol)于二氯甲烷(16mL)中的溶液冷卻至-78℃且用三溴化硼(6.42mL于二氯甲烷中的1.0M溶液，6.42mmol)逐滴處理。將反應混合物溫至室溫且攪拌過夜，用冰水中止且用乙酸乙酯(300mL)稀釋。將有機層分離，用鹽水(150mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)純化提供呈灰白色固體狀的標題化合物(0.40g，83％)Rf 0.25(50∶50己烷/乙酸乙酯)；mp 170-172℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.50(m，7H)，6.68(d，J＝8.6Hz，2H)，6.32(s，2H)，6.23(d，J＝7.8Hz，1H)，5.75(d，J＝7.8Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.22(s，2H)；IR(ATR)3485，3375，3058，2565，1619，1576，1468，1266，1235，835，752，732cm-1；ESI MS m/z 376[C22H18ClN3O+H]+；HPLC(方法1)97.5％(AUG)，tR＝12.19min。C22H18ClN3O的分析計算值C，70.30；H，4.83；N，11.18。實驗值C，69.45；H，4.66；N，10.45。
實例7 制備6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-丙氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺
將15(0.12g，0.320mmol)和碳酸銫(1.04g，3.20mmol)于丙酮(25mL)中的混合物在回流下加熱10分鐘，用1-碘丙烷(0.064g，0.38mmol)處理且繼續(xù)再加熱30分鐘。然后將混合物冷卻至室溫，濃縮且用二氯甲烷(150mL)和水(50mL)稀釋。將有機層分離，用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，99.5∶0.5二氯甲烷/甲醇)純化提供呈無色糖漿狀的標題化合物(0.14g，定量) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.50(m，7H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.32(d，J＝3.6Hz，1H)，6.29(d，J＝3.6Hz，1H)，6.20(d，J＝8.4Hz，1H)，5.73(d，J＝8.4Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.23(s，2H)，3.90(t，J＝6.6Hz，2H)，1.76(tq，J＝7.3，6.6Hz，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
實例8-13 制備6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-烷氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺衍生物
使用上文實例7中所述的大體上相同的程序且使用適當的烷基碘，獲得表I中所展示的化合物且通過HNMR和質譜分析鑒別。
表I
實例14 制備6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-丙氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽
將6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-丙氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺(50.0mg，0.12mmol)和HCl(0.06mL于乙醚中的2.0M溶液，0.12mmol)于乙醚(10mL)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。將混合物濃縮且將所獲得的固體用己烷濕磨以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(48.0mg，88％)Rf 0.65(50∶50己烷/乙酸乙酯)；mp 68-76℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.60(m，7H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，6.65(br s，1H)，6.45(d，J-8.2Hz，1H)，6.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.35(d，J＝3.6Hz，1H)，5.75(d，J＝8.2Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.93(t，J＝6.6Hz，2H)，1.80(tq，J＝7.5，6.6Hz，2H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)；IR(ATR)3292，3105，2964，2711，1661，1628，1486，1244，1174，833，755，722cm-1；ESI MSm/z 418[C25H24ClN3O+H]+；HPLC(方法1)97.1％(AUC)，tR＝14.53min。C25H24ClN3O·HCl·0.5H2O的分析計算值C，64.80；H，5.66；N，9.07。實驗值C，64.63；H，5.50；N，8.65。
實例15-20 制備6-[2-(4-烷氧基苯基)-5-(2-氯苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺鹽酸鹽
使用實例14中所述的大體上相同的程序且使用適當底物，獲得表II中所展示的鹽酸鹽且通過HNMR和質譜分析鑒別。
表II
實例21 制備6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺
使15(0.05g，0.13mmol)、碳酸銫(0.16g，0.47mmol)和4-溴吡啶鹽酸鹽(0.039g，0.20mmol)于二甲亞砜(2mL)中的混合物在160℃和150W下經受微波照射20分鐘。將反應冷卻至室溫且用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)稀釋。將有機層分離，用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過制備型HPLC(方法3)純化提供呈無色糖漿狀的標題產物(0.041g，68％)ESI MS m/z 453[C27H21ClN4O+H]+。
實例22 制備6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(吡啶-2-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺
使用實例21中所述的大體上相同的程序且使用2-溴吡啶，獲得標題產物。通過制備型HPLC(方法3)純化提供呈無色糖漿狀的標題產物(27.0mg，22％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(t，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.50(m，10H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.30(d，J＝3.6Hz，1H)，6.25(d，J-8.1Hz，1H)，5.76(d，J-8.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.23(s，2H)；ESI MS m/z 453[C27H21ClN4O+H]+。
實例23 制備6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]吡咯-基甲基}-吡啶-2-基胺二鹽酸鹽
使用實例14中所述的大體上相同的程序且使用6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺提供呈灰白色固體狀的標題化合物(61.0mg，86％)mp 180-185℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.69(d，J＝7.2Hz，2H)，7.20-7.70(m，11H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)，6.50(d，J＝3.6Hz，1H)，6.39(d，J＝3.6Hz，1H)，5.89(d，J＝8.1Hz，1H)，5.22(s，2H)；IR(ATR)3483，3432，3144，2644，1661，1630，1479，1285，1193，1168，830，780，755cm-1；ESI MS m/z 453[C27H21ClN4O+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUG)，tR＝10.79min。C27H21ClN4O·2HCl·1.5H2O的分析計算值C，58.65；H，4.74；N，10.13。實驗值C，58.80；H，4.50；N，10.08。
實例24 制備6-{2-(2-氯苯基)-5-[2-(吡啶-2-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺二鹽酸 鹽
使用實例14中所述的大體上相同的程序且使用6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(吡啶-2-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺提供呈灰白色固體狀的標題化合物(25.0mg，80％)Rf 0.45(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 150-155℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(t，J＝8.4Hz，1H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.50(m，9H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J-8.1Hz，1H)，6.45(6，J＝3.6Hz，1H)，6.37(d，J＝3.6Hz，1H)，5.88(d，J＝8.1Hz，1H)，5.19(s，2H)；IR(ATR)3300，3089，2921，2709，1661，1627，1483，1466，1427，1242，1163，766，722cm-1；ESI MS m/z 453[C27H21ClN4O+H]+；HPLC(方法1)93.7％(AUG)，tR＝13.38min。
實例25 制備6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺
步驟1制備中間體20 將10(0.352g，1.00mmol)、乙酸鈀(0.005g，0.02mmol)、2-(二-叔丁基膦基)聯苯(0.009g，0.030mmol)、乙酸鉀(0.424g，2.00mmol)和苯酚(0.110g，1.20mmol)于甲苯(3mL)中的混合物在110℃下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫，用乙醚(40mL)稀釋，用1N NaOH(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮以提供琥珀色糖漿狀物質。通過快速色譜(二氧化硅，1∶10乙酸乙酯/己烷)純化提供呈無色糖漿狀的20(0.132g，36％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.9Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.43-7.20(m，6H)，7.08(dd，J＝8.6，1.2Hz，2H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，3.45-3.36(m，4H)；ESI MS m/z 365[C22H17ClO3+H]+。
步驟2制備6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺 將20(0.129g，0.35mmol)、7(0.044g，0.35mmol)和對甲苯磺酸(0.004g，0.02mmol)于甲苯(10mL)中的混合物在110℃下加熱。15小時后，再添加6-氨基甲基-吡啶-2-基胺(0.044g，0.35mmol)且繼續(xù)再回流24小時。此后，將混合物冷卻且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯/己烷)純化殘余物提供呈黃色糖漿狀的標題化合物(0.075g，51％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.10(m，10H)，7.01(d，J＝7.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，6.37(d，J＝3.5Hz，1H)，6.32(d，J＝3.5Hz，1H)，6.21(d，J＝8.1Hz，1H)，5.77(d，J＝7.4Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.22(s，2H)。
實例26 制備6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺鹽酸鹽
將6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-苯氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺(0.071g，0.16mmol)和HCl(0.16mL于乙醚中的1.0M溶液，0.16mmol)于乙醇(10mL)中的混合物在室溫下攪拌8小時。將混合物濃縮且通過用乙醚濕磨純化以提供呈淺黃色固體狀的標題化合物(0.060g，78％)Rf 0.22(1∶3乙酸乙酯/己烷)；mp 145-148℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.27(m，7H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，7.02-6.98(m，4H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39(d，J＝3.6Hz，1H)，6.34(d，J＝3.6Hz，1H)，5.86(d，J＝7.3Hz，1H)，5.14(s，2H)；IR(ATR)3081，1660，1481，1231cm-1；ESI MS m/z 452[C28H22ClN3O+H]+；HPLC(方法1)98.6％(AUG)，tR＝14.99min。C28H22ClN3O·HCl·0.25H2O的分析計算值C，68.23；H，4.60；N，8.52。實驗值C，68.29；H，4.79；N，8.34。
實例27 制備6-[2-聯苯-4-基-5-(2-氯苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺
將11(0.048g，0.11mmol)、苯硼酸(0.016g，0.013mmol)、肆三苯基膦鈀(0)(tetrakistriphenylphosphinopalladium(0))(0.006g，0.005mmol)和碳酸鈉(0.035g，0.33mmol)于2∶1DME/水(3mL)中的混合物在80℃下加熱3小時。將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(20mL)稀釋，然后用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯/己烷)純化提供呈灰白色固體狀的標題化合物(0.027g，56％)Rf 0.21(1∶3乙酸乙酯/己烷)；mp 181-185℃； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.18(m，14H)，6.45(d，J＝3.5Hz，1H)，6.34(d，J＝3.5Hz，1H)，6.22(d，J＝8.1Hz，1H)，5.80(d，J＝7.4Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.21(s，2H)；IR(ATR)1639，1605，1574cm-1；ESI MS m/z 436[C28H22ClN3+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝14.99min。
實例28 制備6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(1，2-二氫-吡啶-3-基)苯基]-吡咯-1-基甲基}吡啶-2-基胺
使用上文實例27中所述的大體上相同的程序且使用3-吡啶基硼酸，獲得標題產物。通過快速色譜(二氧化硅，2∶1乙酸乙酯/己烷)純化提供呈白色固體狀的標題化合物(0.069g，63％)Rf 0.29(2∶1乙酸乙酯/己烷)；mp 163-166℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝1.7Hz，1H)，8.57(dd，J-4.7，1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55-7.17(m，10H)，6.47(d，J-3.6Hz，1H)，6.35(6，J＝3.6Hz，1H)，6.22(d，J＝8.3Hz，1H)，5.79(d，J＝7.4Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.22(s，2H)；IR(ATR)1607，1572，1464cm-1；ESI MS m/z437[C27H21ClN4+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝10.91min。C27H21ClN4·0.25H2O的分析計算值C，73.46；H，4.91；N，12.69。實驗值C，73.35；H，4.90；N，12.33。
實例29 制備6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-嘧啶-5-基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺
使用上文實例27中所述的大體上相同的程序且使用5-嘧啶基硼酸，獲得標題產物。通過快速色譜(二氧化硅，3∶1乙酸乙酯/己烷)純化提供呈白色固體狀的標題化合物(0.061g，55％)Rf 0.22(3∶1乙酸乙酯/己烷)；mp 163-164℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.95(s，2H)，7.56(s，4H)，7.41(m，1H)，7.25-7.12(m，4H)，6.49(d，J＝3.6Hz，1H)，6.36(d，J＝3.6Hz，1H)，6.22(d，J＝8.1Hz，1H)，5.79(d，J＝7.4Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.23(s，2H)；IR(ATR)1637，1603，1409cm-1；ESI MS m/z 438[C26H20ClN5+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝12.31min。
實例30 制備6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-吡啶-3-基-苯基)-吡咯-1基甲基]-吡啶-2-基胺 流程6
步驟1制備中間體25 經10分鐘的時間向N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(6.13g，62.8mmol)和三乙胺(17.5g，126mmol)于二氯甲烷(100mL)中的攪拌冰冷混合物中逐滴添加2-氯苯甲酰氯(10.0g，57.1mmol)溶液。除去冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌20小時。然后將混合物用水(100mL)、1N HCl(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮以提供呈無色液體狀的25(10.7g，94％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.28(m，4H)，3.47(s，3H)，3.93(s，3H)；ESI MS m/z 200[C9H10ClNO2+H]+。
步驟2制備中間體27 經10分鐘的時間，向25(10.7g，53.5mmol)于THF(100mL)中的攪拌混合物中添加由2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊環(huán)(26，11.6g，64.2mmol)和鎂(1.56g，64.2mmol)制備的格林納試劑(Grignard reagent)于THF(125mL)中的溶液。在室溫下攪拌20小時后，將混合物濃縮且在乙醚(150mL)與1N HCl(100mL)之間分溶。將有機層分離且用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮以提供黃色液體。通過快速色譜(二氧化硅，1∶4乙酸乙酯/己烷)純化提供呈無色液體狀的27(3.72g，29％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.29(m，4H)，4.99(t，J＝4.2Hz，1H)，3.97-3.82(m，4H)，3.10-3.05(m，2H)，2.17-2.10(m，2H)。
步驟3制備中間體28 將27(0.750g，3.12mmol)和草酸(0.700g，7.79mmol)于乙醇(15mL)和水(20mL)中的混合物在75℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫且用乙醚(75mL)稀釋。將有機層分離，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮以提供呈黃色液體狀的28(0.580g，95％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H)，7.59-7.31(m，4H)，3.27(t，J＝6.0Hz，2H)，2.95(t，J＝6.0Hz，2H)。
步驟4制備中間體29 將28(0.570g，2.90mmol)、7(0.360g，2.90mmol)和對甲苯磺酸(0.028g，0.14mmol)于5∶1甲苯/乙醇(72mL)中的混合物在75℃下加熱15小時。將混合物冷卻且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶2乙酸乙酯/己烷)純化提供呈灰白色固體狀的29(0.489g，60％)Rf 0.31(1∶2乙酸乙酯/己烷)；mp 73-76℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(d，J＝6.9Hz，1H)，7.30-7.19(m，4H)，6.83(t，J＝1.8Hz，1H)，6.31-6.23(m，3H)，5.96(d，J＝7.5Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.33(s，2H)；IR(ATR)1600，1469，1454cm-1；ESI MS m/z284[C16H14ClN3+H]+；HPLC(方法1)98.5％(AUG)，tR＝11.56min。C16H14ClN3的分析計算值C，67.72；H，4.97；N，14.81。實驗值C，67.35；H，4.90；N，14.64。
步驟5制備中間體30 經2分鐘的時間向29(0.421g，1.48mmol)于DMF(5mL)中的攪拌冰冷溶液中逐滴添加N-溴代琥珀酰亞胺(0.264g，1.48mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液。再攪拌20分鐘后，將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(30mL)、5％氯化鋰水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮以提供琥珀色糖漿狀物質。將這一物質與來自另一次執(zhí)行(AMRI批次#KDB-E-88)的粗產物組合，且通過快速色譜(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯/己烷)純化以提供呈灰白色固體狀的30(0.501g，79％)Rf 0.29(1∶3乙酸乙酯/己烷)；mp 91-92℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.16(m，5H)，6.36(d，J＝3.7Hz，1H)，6.30(d，J＝8.1Hz，1H)，6.26(d，J＝3.8Hz，1H)，5.83(d，J＝7.5Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.32(s，2H)；IR(ATR)1639，1602，1567，1446cm″1；ESI MS m/z 362[C16H13BrClN3+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUG)，tR＝12.32min。C16H13BrClN3的分析計算值C，52.99；H，3.61；N，11.59。實驗值C，52.94；H，3.57；N，11.24。
步驟6制備6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-吡啶-3-基-苯基)-吡咯-1-基甲基-吡啶-2-基胺 將30(0.100g，0.276mmol)、吡啶-3-硼酸(0.041g，0.331mmol)，肆三苯基膦鈀(0)(0.016g，0.014mmol)和碳酸鈉(0.088g，0.827mmol)于2∶1DME/水(6mL)中的混合物在80℃下加熱30小時。此后，再添加吡啶-3-硼酸(0.021g，0.166mmol)和肆三苯基膦鈀(0)(0.016g，0.014mmol)且繼續(xù)在80℃下再加熱16小時。然后將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，4∶1乙酸乙酯/己烷)純化提供呈淺黃色固體狀的標題化合物(0.017g，17％)Rf 0.23(4∶1乙酸乙酯/己烷)；mp 139-145℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.48(d，J＝3.3Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.42(m，1H)，7.26-7.18(m，5H)，6.46(d，J＝3.3Hz，1H)，6.35(d，J＝1.9Hz，1H)，6.21(d，J＝8.0Hz，1H)，5.76(d，J＝7.5Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.24(s，2H)；ESI MS m/z 361[C21H17ClN4+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝10.12min。
實例31 制備6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽
使15(0.060g，0.160mmol)和碳酸銫(0.056g，0.160mmol)于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中的混合物脫氣且用2-溴嘧啶(0.025g，0.160mmol)、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(0.003g，0.0160mmol)和氯化亞銅(I)(0.008g，0.080mmol)處理。使反應再次脫氣且在120℃下在氮下加熱過夜。然后將反應冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(3×20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，98∶2二氯甲烷/甲醇)且然后通過制備型HPLC(方法3)純化提供呈無色糖漿狀的標題產物的游離胺(0.032g，44％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.70(d，J＝4.8Hz，2H)，7.50-7.00(m，10H)，6.42(d，J＝3.6Hz，1H)，6.32(d，J＝3.6Hz，1H)，6.20(d，J＝8.5Hz，1H)，5.85(d，J＝8.5Hz，1H)，5.02(s，2H)。
向6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]吡咯-1-基甲基}吡啶-2-基胺(0.032g，0.070mmol)于乙醚(1mL)中的溶液中添加HCl(0.035mL，0.070mmol)于乙醚中的2.0M溶液，且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后將懸浮液濃縮且將所得固體用己烷濕磨以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(0.032g，86％)Rf 0.38(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 135-140℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.60(d，J＝4.8Hz，2H)，7.50-7.00(m，10H)，6.65(d，J＝8.7Hz，1H)，6.44(6，J＝3.6Hz，1H)，6.36(d，J＝3.6Hz，1H)，5.86(d，J＝8.7Hz，1H)，5.16(s，2H)；IR(ATR)3303，3086，2714，1662，1628，1567，1484，1401，1300，1211，902，855，757cm-1；ESI MS m/z 454[C26H20ClN5O+H]+；HPLC(方法1)95.7％(AUC)，tR＝12.48min。C26H20ClN5O·HCl·1.25H2O的分析計算值C，60.88；H，4.62；N，13.65。實驗值C，61.12；H，4.54；N，13.31。
實例32-36 制備6-{2-(2-氯苯基)-5-(雜芳基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽衍生物
使用上文實例31中所述的大體上相同的程序且使用適當的雜芳基碘或雜芳基溴，獲得表III中所展示的化合物且通過HNMR和質譜分析鑒別。
表III
實例37 制備1-(4-{4-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯苯基)-1H吡咯-2-基]苯氧基}-苯基)乙酮鹽酸鹽
將15(0.050g，0.133mmol)、4′-氟苯乙酮(0.018g，0.133mmol)和碳酸銫(0.070g，0.200mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物在回流下加熱2小時。然后將反應冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(3×20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，98∶2二氯甲烷/甲醇)且然后通過制備型HPLC(方法3)純化提供呈無色糖漿狀的標題產物的游離胺(0.019g，29％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝2.1Hz，2H)，7.50-6.90(m，11H)，6.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.33(d，J＝3.6Hz，1H)，6.22(d，J＝7.8Hz，1H)，5.77(d，J＝7.8Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.25(s，2H)，2.57(s，3H)。
大體上如實例31所述進行1-(4-{4-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯苯基)-1H-吡咯-2-基]苯氧基}-苯基)乙酮至鹽酸鹽的轉化以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(0.019g，89％)Rf 0.75(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 125-130℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75-7.00(m，11H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.44(d，J＝3.6Hz，1H)，6.38(d，J＝3.6Hz，1H)，5.88(d，J＝8.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，2.57(s，3H)；IR(ATR)3295，3081，1660，1593，1481，1235，1165，872，835，757，720cm-1；ESI MS m/z 494[C30H24ClN3O2+H]+；HPLC(方法1)91.4％(AUC)，tR＝14.19min。
實例38 制備6-[2-[4-(4-溴苯氧基)苯基]-5-(2-氯苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2-基胺鹽酸鹽
步驟1制備中間體37 將4-溴苯酚(2.00g，11.6mmol)、4′-氟苯乙酮36(1.60g，11.6mmol)和碳酸鉀(2.40g，17.3mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(20mL)中的混合物在回流下加熱2小時。將反應冷卻至室溫且用水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(3×100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮為棕色殘余物。將這一殘余物在水(100mL)中濕磨且通過過濾收集固體且干燥以提供呈棕色固體狀的37(4.02g，定量)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，2.58(s，3H)。
步驟2制備中間體38 將37(1.66g，5.70mmol)于乙酸乙酯(40mL)中的混合物用溴(0.870g，5.40mmol)且然后用40％溴化氫(0.05mL)逐滴處理。在室溫下攪拌過夜后，然后在50℃下攪拌1小時，將反應冷卻至室溫且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，2∶98乙酸乙酯/己烷)純化提供呈白色固體狀的38(0.94g，69％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝7.2Hz，2H)，7.52(d，J＝6.9Hz，2H)，7.02(d，J＝7.2Hz，2H)，6.97(d，J＝6.9Hz，2H)，4.40(s，2H)。
步驟3制備中間體39 在室溫下攪拌溴化乙基鎂(0.47mL于乙醚中的3.0M溶液，1.40mmol)和二乙胺(0.103g，19.4mmol)于甲苯(3mL)中的混合物。15分鐘后，將混合物放置于冰浴中且用2′-氯苯乙酮(0.220g，1.40mmol)和38(0.420g，1.16mmol)于甲苯(2mL)中的溶液處理。經1小時使反應溫至室溫，然后用1N HCl(50mL)和乙酸乙酯(200mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，0.5∶99.5乙酸乙酯/己烷)純化提供呈無色油狀的39(0.220g，43％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝6.6Hz，2H)，7.70-6.90(m，11H)，3.44(t，J＝4.2Hz，2H)，3.38(t，J＝4.2Hz，2H)。
步驟4制備6-[2-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽 將39(0.220g，0.496mmol)、7(0.061g，0.496mmol)和單水合對甲苯磺酸(0.009g，0.0496mmol)于5∶1甲苯/乙醇(6mL)中的混合物在回流下加熱過夜。然后將反應冷卻至室溫且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶9至1∶4乙酸乙酯/己烷)純化提供呈無色糖漿狀的標題化合物的游離胺(0.120g，46％)ESI MS m/z 530[C28H21BrClN3O+H]+。
大體上如實例31所述進行游離胺至鹽酸鹽的轉化以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(0.090g，70％)Rf 0.88(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 130-138℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20-7.70(m，9H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.34(d，J＝3.6Hz，1H)，5.86(d，J＝8.1Hz，1H)，5.15(s，2H)；IR(ATR)3290，3085，1661，1477，1232，1067，828，756，722cm-1；ESI MSm/z 530[C28H21BrClN3O+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUG)，fR＝16.19min。C28H21BrClN3O·HCl·0.5H2O的分析計算值C，58.35；H，4.02；N，7.29。實驗值C，58.22；H，3.96；N，7.09。
實例40 制備6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基吡啶-2-基胺鹽酸鹽
步驟1制備中間體48 將3-羥基-6-甲基-2-硝基吡啶47(15.0g，97.3mmol)、碳酸鉀(20.2g，146mmol)和碘甲烷(13.8g，97.3mmol)于二甲亞砜(150mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然后，將反應且用乙酸乙酯(500mL)和水(200mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(3×300mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮以提供呈白色固體狀的48(15.9g，97％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.54(s，3H)；ESI MS m/z 169[C7H8N2O3+H]+。
步驟2制備中間體49 將48(11.0g，66.0mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(12.8g，72.0mmol)、AIBN(1.08g，6.60mmol)和過氧化苯甲酰(1.60g，6.60mmol)于四氯化碳(110mL)中的混合物在回流下加熱過夜。將混合物冷卻，濃縮且將殘余物用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(2×100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮以提供粗溴化物。將這一粗溴化物和酞酰亞胺鉀(12.8g，69.3mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)稀釋，將有機層分離且用鹽水(2×100mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。通過從70∶30乙酸乙酯/1己烷的混合物中再結晶使殘余物純化提供呈白色固體狀的49(11.0g，68％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(m，2H)，7.75(m，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.94(s，3H)；ESI MS m/z 314[C15H11N3O5+H]+。
步驟3制備中間體50 將49(11.0g，35.1mmol)和單水合肼(1.85g，37.0mmol)于乙醇(100mL)中的混合物在回流下加熱2小時。冷卻至室溫后，添加2N HCl(19.3mL，38.6mmol)且繼續(xù)攪拌30分鐘。然后濃縮所得混合物，且添加水(100mL)。通過過濾除去不溶物質且將濾液用乙酸乙酯(100mL)洗滌，用碳酸氫鈉(3.28g，39.0mmol)中和且濃縮以提供固體殘余物。將乙醇(200mL)添加到這一殘余物中且通過過濾除去不溶物質。濃縮濾液以提供呈白色固體狀的50(4.62g，72％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.87(s，2H)；ESI MS m/z 184[C7H9N3O3+H]+。
步驟4制備中間體51 將50(0.840g，2.34mmol)、35(0.430g，2.34mmol)和單水合對甲苯磺酸(0.045g，0.234mmol)于5∶1甲苯/乙醇(12mL)中的混合物在回流下加熱過夜。因為反應不完全，所以然后將混合物轉移到密封管中且在150℃下加熱7小時。將反應冷卻至室溫，濃縮且將殘余物用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(2×50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶19至1∶4乙酸乙酯/己烷)純化提供呈黃色油狀的標題化合物(0.280g，24％)Rf 0.79(50∶50乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60-7.20(m，7H)，6.91(d，J＝7.5Hz，2H)，6.61(d，J＝9.0Hz，1H)，6.27(d，J＝3.6Hz，1H)，6.24(d，J＝3.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.77(tt，J＝7.2，6.6Hz，2H)，1.60-1.30(m，4H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；APCI MS m/z 506[C28H28ClN3O4+H]+；HPLC(方法1)98.3％(AUC)，tR＝27.96min。
步驟5制備6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-吡啶-2-基胺鹽酸鹽 將51(0.050g，0.099mmol)、氯化銨(0.053g，0.990mmol)和鐵粉(0.039g，0.990mmol)于1∶1水/乙醇(20mL)中的混合物在回流下加熱過夜。將反應冷卻至室溫，濃縮且用乙酸乙酯(100mL)和碳酸氫鈉(50mL)稀釋。將有機層分離，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶19至2∶3乙酸乙酯/己烷)純化提供呈無色油狀的標題產物的游離胺(0.030g，64％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.00(m，6H)，6.74(d，J＝8.7Hz，2H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，6.15(d，J＝3.6Hz，1H)，6.10(d，J＝3.6Hz，1H)，5.54(d，J＝8.1Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.82(t，J＝6.3Hz，2H)，3.61(s，3H)，1.70-1.50(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.85(t，J＝7.2Hz，3H)；ESIMS m/z 476[C28H30ClN3O2+H]+。
大體上如實例31所述進行游離胺至鹽酸鹽的轉化以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(0.028g，87％)Rf 0.71(50∶50己烷/乙酸乙酯)；mp 55-60℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.20-7.50(m，6H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，6.30(d，J＝3.6Hz，1H)，6.28(d，J＝3.6Hz，1H)，5.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.89(s，3H)，1.77(tt，J＝6.9，6.3Hz，2H)，1.20-1.50(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；IR(ATR)3303，3149，2931，2868，1661，1610，1572，1484，1271，1245，1011，833，758cm-1；ESI MS m/z 476[C28H30ClN3O2+H]+；HPLC(方法1)98.7％(AUC)，tR＝16.68min。C28H30ClN3O2·HCl·H2O的分析計算值C，63.39；H，6.27；N，7.92。實驗值C，63.87；H，6.07；N，7.54。
實例41 制備3-{6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基]-吡啶-2-基氨基}-丙-1-醇鹽酸鹽
將51(0.150g，0.300mmol)和3-氨基-1-丙醇(0.070g，0.890mmol)于乙醇(20mL)中的混合物在125℃下在密封管中加熱過夜，然后在175℃下在密封管中加熱24小時。將反應冷卻至室溫且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，3∶7至1∶1乙酸乙酯/己烷)純化提供呈淺黃色糖漿狀的標題產物的游離胺(0.0791g，49％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.10(m，6H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.30(d，J＝3.3Hz，1H)，6.29(d，J＝3.3Hz，1H)，5.60(d，J＝8.1Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.80-4.70(br s，1H)，3.92(t，J＝6.6Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.50-3.30(m，4H)，1.50-1.90(m，4H)，1.20-1.50(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 534[C31H36ClN3O3+H]+。
大體上如實例31所述進行游離胺至鹽酸鹽的轉化以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(0.070g，83％)Rf 0.57(50∶50己烷/乙酸乙酯)；mp 86-88℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，6.30(d，J＝3.3Hz，1H)，6.27(d，J＝3.3Hz，1H)，5.69(d，J＝7.9Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(t，J＝6.6Hz，2H)，1.90-1.50(m，4H)，1.50-1.20(m，4H)，0.93(t，J＝7.0Hz，3H)；IR(ATR)3256，2931，2868，1637，1580，1485，1459，1268，1245，1011，833，757cm-1；ESI MS m/z 534[C31H36ClN3O3+H]+；HPLC(方法1)98.0％(AUC)，fR＝15.79min。C31H36ClN3O3·HCl·H2O的分析計算值C，63.26；H，6.68；N，7.14；實驗值C，63.09；H，6.60；N，6.89。
實例42A和42B 制備2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-3-醇鹽酸鹽(A)和6-[-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2，3-二胺鹽酸鹽(B)
步驟1制備中間體56a和56b 將51(0.800g，1.58mmol)于30％氫氧化銨水溶液(50mL)和乙醇(25mL)中的混合物在130℃下在密封管中加熱過夜。將反應冷卻至室溫，濃縮且用乙酸乙酯(300mL)和水(50mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶1二氯甲烷/己烷)純化提供呈黃色糖漿狀的56a(0.322g，41％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.03(s，1H)，7.50-7.10(m，7H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，6.50(d，J＝8.7Hz，1H)，6.36(s，2H)，5.19(s，2H)，3.93(t，J＝6.3Hz，2H)，1.90-1.20(m，6H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 492[C27H26ClN3O4+H]+。進一步洗提產生呈黃色糖漿狀的56b(0.267g，34％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.10(m，6H)，7.04(d，J＝8.7Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.34(s，2H)，6.33(d，J＝8.7Hz，1H)，5.76(s，2H)，5.15(s，2H)，3.94(t，J＝6.6Hz，2H)，1.90-1.20(m，6H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 491[C27H27ClN4O3+H]+。
步驟2制備2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-醇鹽酸鹽(42A) 大體上如實例40，步驟5所述進行56a的還原。通過快速色譜(二氧化硅，99∶1至97∶3二氯甲烷/甲醇)純化提供呈無色糖漿狀的2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]吡啶-3-醇(A)(0.015g，18％)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，6.86(m，2H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.23(d，J＝3.5Hz，1H)，6.19(d，J＝3.5Hz，1H)，5.66(d，J＝8.0Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.95(t，J＝6.5Hz，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.50-1.30(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 462[C27H28ClN3O2+H]+。
大體上如實例31所述進行A至鹽酸鹽的轉化以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(0.013g，80％)Rf 0.64(95∶5二氯甲烷/甲醇)；mp 92-95℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，6.95(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.30(d，J＝3.5Hz，1H)，6.28(d，J＝3.5Hz，1H)，5.76(d，J＝8.0Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.98(t，J＝6.5Hz，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI MS m/z 462[C27H28ClN3O2+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUG)，tR＝15.30min。
步驟3制備6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2，3-二胺鹽酸鹽(42B) 大體上如實例40，步驟5所述進行56b的還原。通過快速色譜(二氧化硅，98∶2二氯甲烷/甲醇)純化提供呈無色糖漿狀的6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-2，3-二胺(B)(0.014g，74％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝3.3Hz，1H)，6.19(d，J＝3.3Hz，1H)，5.58(d，J＝7.8Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.94(t，J＝6.3Hz，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 461[C27H29ClN4O+H]+。
大體上如實例31所述進行B至鹽酸鹽的轉化以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(0.013g，86％)Rf 0.45(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 95-100℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.29(d，J＝3.3Hz，1H)，6.27(d，J＝3.3Hz，1H)，5.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.93(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 461[C27H29ClN4O+H]+；HPLC(方法1)96.6％(AUC)，tR＝15.80min。
實例43A和43B 制備3-{2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)吡咯-1-基甲基]吡啶-3-基氧基}丙-1-醇鹽酸鹽(43A)和4-{2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}丁腈鹽酸鹽(43B)
步驟1制備中間體59a 將56a(0.050g，0.100mmol)、碳酸鉀(0.030g，0.200mmol)和3-溴-1-丙醇(0.015g，0.110mmol)于二甲亞砜(3mL)中的混合物在70℃下加熱1.5小時。然后將反應冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(3×50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，98∶2二氯甲烷/甲醇)純化提供呈黃色糖漿狀的59a(0.035g，64％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60-7.20(m，7H)，6.88(m，2H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(s，2H)，5.14(s，2H)，4.30-4.30(m，6H)，2.20-1.00(m，8H)，0.92(t，J-7.2Hz，3H)；ESI MS m/z 550[C30H32ClN3O5+H]+。
步驟2制備3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇鹽酸鹽 大體上如實例40，步驟5所述進行59a的還原。通過快速色譜(二氧化硅，98∶2二氯甲烷/甲醇)純化提供呈無色糖漿狀的3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇(0.033g，定量)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝3.6Hz，1H)，6.22(d，J＝3.6Hz，1H)，5.63(d，J＝7.8Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.71(t，J＝6.3Hz，2H)，3.35(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(t，J＝6.6Hz，2H)，1.95(t，J＝6.6Hz，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 520[C30H34ClN3O3+H]+。
大體上如實例31所述進行3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇至鹽酸鹽的轉化以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(0.030g，85％)Rf 0.75(95∶5二氯甲烷/甲醇)；mp 120-130℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.30(d，J＝3.6Hz，1H)，6.29(d，J＝3.6Hz，1H)，5.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，2.10-1.70(m，4H)，1.50-1.20(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；IR(ATR)3299，3155，2931，2870，1660，1570，1486，1467，1270，1245，1176，1041，831，759cm-1；ESI MS m/z 520[C30H34ClN3O3+H]+；HPLC(方法1)96.8％(AUG)，tR＝15.49min。C30H34ClN3O3·HCl·1.5H2O的分析計算值C，61.75；H，6.56；N，7.20。實驗值C，61.94；H，6.34；N，6.86。
步驟3制備中間體59b 大體上如上文步驟1所述進行56a與4-溴丁腈的反應。然后將反應冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(3×20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮以提供呈黃色糖漿狀的59b(0.10g，98％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60-7.20(m，7H)，6.87(m，2H)，6.50(d，J＝8.5Hz，1H)，6.35(m，2H)，5.15(s，2H)，4.10-4.00(m，2H)，3.95(t，J＝6.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.20-1.20(m，8H)，0.91(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI MS m/z 559[C31H31ClN4O4+H]+。
步驟4制備4-{2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)吡咯-基甲基]吡啶-3-基氧基}丁腈鹽酸鹽(43B) 大體上如實例40，步驟5所述進行59b的還原。通過快速色譜(二氧化硅，99.5∶0.5二氯甲烷/甲醇)純化提供呈無色糖漿狀的4-{2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]吡啶-3-基氧基}丁腈(0.070g，74％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(d，J＝3.6Hz，1H)，6.22(d，J＝3.6Hz，1H)，5.63(d，J＝7.8Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.71(t，J＝6.3Hz，2H)，3.35(t，J＝6.0Hz，2H)，3.51(t，J＝6.6Hz，2H)，1.95(t，J＝6.6Hz，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI MS m/z 529[C31H33ClN4O2+H]+。
大體上如實例31所述進行4-{2-氨基-6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-戊氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]吡啶-3-基氧基}丁腈至鹽酸鹽的轉化以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(0.070g，94％)Rf 0.69(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 65-73℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.20(m，6H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.29(d，J＝3.5Hz，1H)，6.26(d，J＝3.5Hz，1H)，5.79(d，J＝8.1Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.10(t，J＝5.7Hz，2H)，3.97(t，J＝6.5Hz，2H)，2.67(t，J＝7.0Hz，2H)，2.30-2.00(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.50-1.20(m，4H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H)；IR(ATR)3298，3142，2931，2869，2679，2245，1660，1571，1486，1270，1245，1176，1036，834，758，718cm-1；ESI MS m/z 529[C31H33ClN4O2+H]+；HPLC(方法1)98.6％(AUC)，fR＝16.73min。C31H33ClN4O2·HCl·0.5H2O的分析計算值C，64.81；H，6.14；N，9.75。實驗值C，64.65；H，5.99；N，9.54。
實例44-47 制備1-(2-氨基-6-吡啶基甲基)-2，5-二苯基吡咯衍生物
使用上文實例44和45中所述的大體上相同的程序且使用適當底物和合適鹵烷醇或氨基烷醇，獲得表IV中所展示的化合物且通過HNMR和質譜分析鑒別。
表IV
*游離胺 實例48 制備{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-嘧啶-5-基-胺
使11(0.269g，0.613mmol)和碳酸銫(0.200g，0.613mmol)于甲苯(40mL)中的混合物脫氣且用5-氨基嘧啶(0.058g，0.613mmol)、乙酸鈀(II)(0.014g，0.061mmol)和外消旋-2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯萘(0.057g，0.092mmol)處理。將反應再次脫氣且在120℃下在密封管中加熱過夜。然后將反應冷卻至室溫且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，96∶4二氯甲烷/甲醇)且然后通過制備型HPLC(方法3)純化殘余物提供呈灰白色固體狀的標題化合物0.060g(22％)Rf 0.32(95∶5二氯甲烷/甲醇)；mp 88-90℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.56(s，1H)，8.52(s，2H)，7.46-7.13(m，9H)，6.32(6，J＝3.6Hz，1H)，6.25(d，J＝7.1Hz，1H)，6.24(d，J＝3.6Hz，1H)，5.65(d，J＝7.1Hz，1H)，4.94(s，2H)；IR(ATR)3472，3316，3041，1611，1571，1528，1460，1417，1315，1159，754，718cm-1；ESI MS m/z 453[C26H21ClN6+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUG)，tR＝11.96min。C26H21ClN6·1.5H2O的分析計算值C，65.06；H，5.04；N，17.51。實驗值C，64.83；H，4.32；N，16.97。
實例49 制備6-{2-(2-氯苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-3-甲氧基-2-硝基吡啶
步驟1制備中間體77 將鈉(1.45g，63.0mmol)逐份添加到甲醇(100mL)中且在室溫下攪拌直到獲得均勻溶液。然后，將溶液用5-溴嘧啶76(5.00g，31.4mmol)處理且在密封管中在110℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，在＜40℃的溫度下在減壓下濃縮至體積為約20mL，用水(20mL)稀釋，且然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將組合的有機層經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮以提供呈白色固體狀的77(2.99g，86％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.42(s，2H)，3.93(s，3H)。
步驟2制備中間體78 將77(2.99g，27.2mmol)和粉末狀氫氧化鉀(85％，8.96g，136mmol)于甲醇(50mL)中的混合物在密封管中在150℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，通過添加乙酸中和且在減壓下濃縮。將所獲得的殘余物用熱乙腈(2×100mL)濕磨且將乙腈萃取物在減壓下濃縮以提供7.51g灰白色固體。將這一固體用熱乙酸乙酯(100mL)濕磨且將乙酸乙酯萃取物在減壓下濃縮以提供1.81g灰白色固體。通過快速色譜(二氧化硅，9∶1二氯甲烷/甲醇)進一步純化提供呈灰白色固體狀的78(1.11g，43％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(br s，1H)，8.67(s，1H)，8.34(s，2H)。
步驟3制備中間體79 將4′-氟苯乙酮(0.36g，2.60mmol)、78(0.25g，2.60mmol)和碳酸鉀(0.43g，3.12mmol)于二甲基乙酰胺(2.5mL)中的混合物在120℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫且用水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)稀釋。將有機層分離，用鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)純化提供呈白色固體狀的79(0.21g，38％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.56(s，2H)，8.02(dd，J＝6.9，1.8Hz，2H)，7.09(dd，J＝6.9，1.8Hz，2H)，2.63(s，3H)；ESI MSm/z 215[C12H10N2O2+H]+。
步驟4制備中間體81 將氯化鋅(1.73g，12.7mmol)在真空下在200℃下干燥30分鐘。冷卻至室溫后，添加苯(6.5mL)、三乙胺(0.96g，9.52mmol)，然后添加叔丁醇(0.70g，9.52mmol)且將混合物在室溫下攪拌。1.5小時后，添加79(1.36g，6.35mmol)和2-氯苯甲酰甲基溴(1.48g，6.35mmol)且在室溫下繼續(xù)攪拌7天。將反應且用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)純化提供1.24g黃色固體，其如1HNMR分析確定為81與79的6∶4混合物。這一物質無需進一步純化即可用于隨后的步驟中。
步驟5制備6-(2-(2-氯苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]吡咯-1-基甲基}-3-甲氧基-2-硝基吡啶 將81(1.23g，純度為約60％)、50(0.61g，3.35mmol)和單水合對甲苯磺酸(0.032g，0.168mmol)于5∶1甲苯/乙醇(90mL)中的混合物在回流下加熱7天。將混合物冷卻且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)純化提供呈黃色固體狀的標題產物(0.46g，經兩個步驟為14％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.51(s，2H)，7.42-7.37(m，3H)，7.29-7.24(m，4H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，6.52(d，J＝8.6Hz，1H)，6.40(m，2H)，5.16(s，2H)，3.87(s，3H)；ESI MS m/z 514[C27H20ClN5O4+H]+。
實例50 制備2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3-基氧基)-乙醇
步驟1制備中間體83 將82(0.150g，0.292mmol)和氯化鋰(0.014g，0.321mmol)于二甲基甲酰胺(3.0mL)中的混合物在155℃下加熱5小時。將反應冷卻至室溫且用乙酸乙酯(300mL)和1N HCl(100mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(2×50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮以提供呈黃色油狀的83(0.150g，100％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.41(s，2H)，7.37-6.96(m，9H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，6.35(d，J＝3.5Hz，1H)，6.30(d，J＝3.5Hz，1H)，5.12(s，2H)；ESI MS m/z 500[C26H18ClN5O4+H]+。
步驟2制備中間體84 將83(0.150g，0.300mmol)、碳酸鉀(0.062g，0.450mmol)和2-溴乙醇(0.056g，0.450mmol)于二甲亞砜(5mL)中的混合物在70℃下加熱3.5小時。然后將反應冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(3×20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，7∶3己烷/乙酸乙酯)純化提供呈黃色油狀的84(0.11g，67％)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，8.53(s，2H)，7.60-7.11(m，9H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(d，J＝3.6Hz，1H)，6.27(d，J＝3.6Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.13(d，J＝4.8Hz，2H)，3.81(d，J＝4.8Hz，2H)；ESI MS m/z 544[C28H22ClN5O5+H]+。
步驟3制備2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3-基氧基)-乙醇 如方法A所述進行84的還原。通過快速色譜(二氧化硅，97.5∶2.5至90∶10二氯甲烷/甲醇)純化提供呈白色固體狀的標題化合物(0.10g，96％)Rf 0.36(95∶5二氯甲烷/甲醇)；mp 78-81℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，8.52(s，2H)，7.47-7.09(m，8H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.35(d，J＝3.6Hz，1H)，6.24(d，J＝3.6Hz，1H)，5.65(d，J＝8.1Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.95(t，J＝4.2Hz，2H)，3.83(t，J＝4.2Hz，2H)；IR(ATR)3338，2924，1615，1560，1475，1407，1251，1185，1035，757，717cm-1；ESI MS m/z 514[C28H24ClN5O3+H]+；HPLC(方法1)95.1％(AUG)，tR＝12.16min。C28H24ClN5O3·0.25H2O的分析計算值C，64.86；H，4.76；N，13.51。實驗值C，64.73；H，4.57；N，13.14。
實例51 制備2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3-基氨基)-乙醇
步驟1制備中間體86 將82(0.150g，0.292mmol)、乙醇胺(1.0mL)、水(2.0mL)和乙醇(2.0mL)的混合物在120℃下在密封管中加熱6小時。將反應冷卻至室溫，濃縮且用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)稀釋。將有機層分離且用鹽水(2×20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶9乙酸乙酯/己烷)純化提供0.10g黃色油狀物，其如1H NMR分析確定為86與硝基易位副產物的2∶1混合物。這一物質無需進一步純化即可用于隨后的步驟中。
步驟2制備2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3-基氨基)-乙醇 大體上如實例40，步驟5所述進行86的還原。通過快速色譜(二氧化硅，95∶5二氯甲烷/甲醇)純化提供呈灰白色固體狀的標題化合物(0.060g)Rf 0.23(95∶5二氯甲烷/甲醇)；mp 78-82℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，8.51(s，2H)，7.46-7.08(m，8H)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H)，6.35(d，J＝3.6Hz，1H)，6.23(d，J＝3.6Hz，1H)，5.70(d，J＝8.1Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.71(t，J＝5.6Hz，2H)，3.13(t，J＝5.6Hz，2H)；IR(ATR)3349，2924，1676，1580，1560，1481，1407，1252，1200，757，717cm-1；ESI MS m/z513[C28H25ClN6O2+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝12.16min。C28H25ClN6O2·1.25H2O的分析計算值C，62.80；H，5.18；N，15.69。實驗值C，63.05；H，4.76；N，14.82。
實例52 制備戊酸{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基)-酰胺}
步驟1制備中間體88 將4(0.20g，0.695mmol)、戊酸酐(0.155g，0.834mmol)、三乙胺(0.084g，0.834mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.085g，0.695mmol)于四氫呋喃(5mL)中的混合物在50℃下加熱4小時。將反應冷卻至室溫且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶9至1∶1乙酸乙酯/己烷)純化提供呈白色固體狀的88(0.22g，85％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.93(m，3H)，7.65(m，3H)，7.47-7.33(m，3H)，3.45-3.42(m，2H)，3.38-3.35(m，2H)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.35(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z 372[C21H22ClNO3+H]+。
步驟2制備戊酸{4-H-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基)-酰胺 將88(0.22g，0.592mmol)、7(0.073g，0.592mmol)和單水合對甲苯磺酸(0.011g，0.059mmol)于5∶1甲苯/乙醇(6mL)中的混合物在120℃下加熱過夜。將混合物冷卻且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，1∶1乙酸乙酯/己烷)純化提供呈白色固體狀的標題化合物(0.161g，59％)Rf 0.09(97.5∶2.5二氯甲烷/甲醇)；mp 145-150℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.54-7.15(m，9H)，6.31(d，J＝3.6Hz，1H)，6.25(d，J＝7.2Hz，1H)，6.24(d，J＝3.6Hz，1H)，5.63(d，J＝7.2Hz，1H)，4.91(s，2H)，2.36(t，J＝7.8Hz，2H)，1.66(m，2H)，1.39(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)；IR(ATR)3385，3174，2956，2929，1658，1596，1528，1463，1307，1184，837，756，720cm-1；ESI MS m/z 459[C27H27ClN4O+H]+；HPLC(方法1)＞99％(AUC)，tR＝13.19min。C27H27ClN4O的分析計算值C，69.29；H，6.03；N，11.97。實驗值C，69.68；H，5.93；N，11.63。
實例53 制備6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊基氨基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽
將89(0.060g，0.131mmol)和硼烷-四氫呋喃絡合物(0.66mL于四氫呋喃中的1.0M溶液，0.66mmol)于四氫呋喃(10mL)中的混合物在室溫下攪拌5小時，然后在回流下加熱過夜。將反應冷卻至室溫且逐滴添加HCl(8mL于水中的6.0M溶液，4.80mmol)。然后，將混合物在回流下加熱2小時，冷卻至室溫，用碳酸氫鈉固體(4.03g，4.80mmol)中和且濃縮。通過快速色譜(二氧化硅，3∶1乙酸乙酯/甲醇，然后100∶0至99∶1二氯甲烷/甲醇)純化提供呈淡黃色糖漿狀的標題產物的游離胺(0.022g，38％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.10(m，8H)，6.55(m，2H)，6.29(s，2H)，6.18(d，J＝7.8Hz，1H)，5.75(d，J-7.8Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.20(s，2H)，3.09(t，J＝6.9Hz，2H)，1.61(m，2H)，1.25-1.46(m，4H)，0.91(t，J-7.2Hz，3H)；ESI MS m/z 445[C27H29ClN4+H]+。
大體上如實例31所述進行游離胺至鹽酸鹽的轉化以提供呈灰白色固體狀的91(0.025g，100％)Rf 0.33(2∶1己烷/乙酸乙酯)；mp 145-147℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67-7.19(m，9H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.37(s，1H)，5.87(d，J-8.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.30(m，2H)，1.85(m，2H)，1.45-1.35(m，4H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；IR(ATR)3295，3088，2858，2669，2461，1660，1627，1486，1387，1345，1170，994，760cm-1；ESI MS m/z 445[C27H29ClN4+H]+；HPLC(方法1)98.8％(AUC)，tR＝12.94min。C27H29ClN4·2HCl·1.5H2O的分析計算值C，59.51；H，6.29；N，10.28。實驗值C，60.10；H，5.97；N，9.69。
實例54 制備2-[(2-氨基-6-{[2-(2-氯苯基)-5-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙醇
步驟1制備1-(2-氯苯基)-4-(4-丙氧基苯基)-丁烷-1，4-二酮(中間體101)向11.7mg(85.6mmol)熔化的ZnCl2于20mL苯中的溶液中添加8.50mL(64mmol)三乙胺和6.12mL(64mmol)無水叔丁醇。溶解后，在室溫下添加11.45mg(64mmol)1-(4-丙氧基苯基)乙酮100和10.0mg(42.8mmol)2-溴-1-(2-氯苯基)乙酮99。使混合物在室溫下攪拌6天。在減壓下除去溶劑且將殘余物添加到100mL水中。將水相用乙酸乙酯(200mL)萃取兩次。將組合的有機層用水(150mL)、飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)且在減壓下除去溶劑。使用2％-4％-8％乙酸乙酯-己烷進行殘余物的柱色譜產生5.3mg(37％)淡黃色固體。將其從熱己烷-乙酸乙酯中再結晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(t，3H，J＝7.42Hz)，1.82(m，2H)，3.36(m，2H)，3.42(m，2H)，3.98(t，2H，J＝6.5Hz)，6.92(d，2H J＝8.9Hz)，7.38(m，3H)，7.64(m，1H)，7.97(m，2H)。
步驟2制備乙酸2-(6-甲基-2-硝基-吡啶-3-基氧基)-乙酯(中間體94) 向5.0mg(32.4mmol)3-羥基-6-甲基-2-硝基吡啶1于90mL DMF中的溶液中添加5.65mg(97.3mmol)KF且使溶液在室溫下攪拌1小時。向溶液中添加5.95mg(35.6mmol)乙酸2-溴乙酯93。使非均質混合物在室溫下攪拌72小時。將溶液傾入200mL水中且用EtOAc萃取兩次(300mL)。將組合的有機層用水、飽和鹽水洗滌兩次(300mL)且然后干燥(無水Na2SO4)且在減壓下除去溶劑。使用10％-20％EtOAc-己烷作為洗提劑進行殘余物的柱色譜產生4.5mg(產率58％)黃色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07(s，3H)，2.52(s，3H)，4.28(t，2H，J＝4.8Hz)，4.40(t，2H，J＝4.8Hz)，7.35(d，2H，J＝8.5Hz)，7.4(d，2H J＝8.5Hz)。
步驟3制備乙酸2-(6-溴甲基-2-硝基-吡啶-3-基氧基)-乙酯(中間體95) 向2.16mg(9.0mmol)乙酸2-(6-甲基-2-硝基-吡啶-3-基氧基)-乙酯94、1.76mg(9.9mmol)N-溴代琥珀酰亞胺于125mL CCl4中的溶液中添加0.074mg(44.9μmol)AIBN且將反應加熱至回流歷時1小時。1小時后，使用500瓦日光燈再照射回流的溶液4小時。將混合物傾入300mL CCl4中且用水(兩次)(150mL)、飽和鹽水洗滌，且干燥(無水Na2SO4)有機層，且在減壓下除去溶劑。使用50％-30％-10％CH2Cl2-己烷進行殘余物的柱色譜產生1.06mg(37％)淡黃色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06(s，3H)，4.31(t，2H，J＝4.1Hz)，4.41(t，2H，J＝4.1Hz)，4.48(s，2H)，7.49(d，2H，J＝8.5Hz)，7.65(d，2HJ＝8.5Hz)。
步驟4制備乙酸2-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-硝基-吡啶-3-基氧基]-乙酯(中間體97) 向0.31mg(0.97mmol)于7mL DMF中的溶液中添加0.189mg(1.02mmol)酞酰亞胺鉀96且使溶液在室溫下攪拌18小時。將固體過濾且用己烷洗滌以產生0.35mg(94％)白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03(s，3H)，4.26(m，2H)，4.37(m，2H)，4.94(s，3H)，7.44(d，2H，J＝8.6Hz)，7.48(d，2H J＝8.6Hz)，7.72(m，2H)，7.85(m，2H)。
步驟5制備乙酸2-(6-氨基甲基-2-硝基吡啶-3-基氧基)-乙酯(中間體98) 在室溫下，向0.35mg(0.97mmol)乙酸2-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-硝基-吡啶-3-基氧基]-乙酯97于5mL乙醇中的溶液中添加0.051mL(1.01mmol)水合肼。使反應混合物攪拌4小時。然后，用乙酸乙酯轉移混合物且在減壓下除去溶劑。將殘余物溶解于CHCl3(200mL)中且用水(100mL)、飽和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2SO4)且在減壓下除去溶劑。其無需進一步純化或表征即可使用。
步驟6制備2-{6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-丙氧基苯基)-吡咯-1基甲基]-2-硝基-吡啶-3-基氧基}-乙醇(中間體102) 向0.2mg乙酸2-(6-氨基甲基-2-硝基吡啶-3-基氧基)-乙酯(0.8mmol)于3mL 5∶1甲苯-乙醇中的溶液中添加0.20mg的1-(2-氯苯基)-4-(4-丙氧基苯基)-丁烷-1，4-二酮和10mg p-TsOH。將反應混合物在100℃下攪拌72小時。將反應混合物傾入200mL CHCl3中且用水(100mL)、飽和鹽水洗滌兩次，干燥(Na2SO4)且在減壓下除去溶劑。將殘余物通過柱色譜使用4％甲醇-氯仿作為洗提劑純化以產生100mg(產率25％)油狀物。其無需進一步純化或表征即可使用。
步驟7制備2-[(2-氨基-6-{[2-(2-氯苯基)-5-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙醇 向0.1mg(0.2mmol)2-{6-[2-(2-氯苯基)-5-(4-丙氧基苯基)-吡咯-1-基甲基]-2-硝基-吡啶-3-基氧基}-乙醇于4mL 1∶1乙醇-乙酸中的溶液中添加0.55mg鐵粉。使反應混合物在96℃下攪拌2小時。將混合物冷卻且傾入100mL飽和NaHCO3中且用CH2Cl2萃取兩次。將組合的有機層干燥(Na2SO4)且在減壓下除去溶劑。將殘余物通過柱色譜使用1％-2％甲醇-氯仿-0.5％Et3N作為洗提劑純化以產生0.037mg(產率39％)固體(mp 89-92℃)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.00(t，3H，J＝7.4Hz)，1.23(brs，3H)，1.77(m，2H)，3.88(m，4H)，3.98(t，2H，J＝4.3Hz)，4.99(s，2H)，5.65(d，1H，J＝8.05Hz)，6.29(s，2H)，6.72(d，1H，J＝8.05Hz)，6.84(d，1H，J＝8.78Hz)，7.21(m，2H)，7.25(m，3H)，7.36(m，1H)；MS(ES)m/z 478.2([M+H]+)。
實例55 制備6-[(2，5-二苯基-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-胺
將6-(氨基甲基)吡啶-2-胺(0.050g，0.4mmol)溶解于EtOH(2mL)中且添加甲苯(10mL)。向這一混合物中添加pTSA(5mg)和1，4-二苯基-1，4-丁二酮(0.124g，0.4mmol)。將溶液加熱至回流過夜。除去溶劑且通過快速色譜(20∶1 CHCl3∶MeOH)使殘余物純化以產生呈白色固體狀的6-[(2，5-二苯基-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-胺。mp143-144℃；1H NMR(500MHz，DMSO-c/6)δ5.06(s，2H)，5.50(d，1H，J＝7.3Hz)，5.82(s，2H)，6.16(d，1H，J＝8.1Hz)，6.34(s，2H)，7.18(t，1H，J＝7.47Hz)，7.28(t，2H，J＝8.5Hz)，7.36(m，4H)，7.40(m，4H)；MS(ES)m/z 326.3。
實例56-67 制備6-[(2，5-二苯基-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-胺衍生物
使用實例55中所述的大體上相同的程序且使用適當經取代的1，4-二苯基丁烷二酮作為反應物，獲得表V中所展示的化合物且通過HNMR和質譜分析鑒別。
表V
實例68 評估測試化合物的BACE-1結合親和力 熒光動力學檢定 最終檢定條件10nM人類BACE1(或10nM鼠類BACE1)，25μM底物(WABC-6，MW 1549.6，來自AnaSpec)，緩沖液50mM乙酸鈉，pH 4.5，0.05％CHAPS，25％PBS，室溫。乙酸鈉是來自Aldrich，目錄號24，124-5；CHAPS是來自Research Organics，目錄號1304C 1×；PBS是來自Mediatech(Cellgro)，目錄號21-031-CV；肽底物AbzSEVNLDAEFRDpa是來自AnaSpec，肽名稱WABC-6。
測定儲備底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)濃度使用肽重量和MW在DMSO中制備約25mM的儲備溶液，且以1×PBS稀釋至約25μM(1∶1000)。通過在354nm下吸收使用為18172M-1cm-1的消光係數ε測定濃度，修正儲備底物的濃度且將儲備底物以小等分試樣存儲在-80℃下。[儲備底物]＝ABS354nm×106/18172(mM)。
消光係數ε354nm是獲自具有相同猝滅劑-熒光團對的TACE肽底物。
測定儲備酶濃度通過在280nm下吸收使用64150M-1cm-1的ε測定hBACE1和MuBACE1于6M鹽酸胍(來自Research Organics，目錄號5134G-2)(pH值為約6)中的各酶的儲備濃度?；谝阎被峤M成和公開的Trp殘余物的消光係數(5.69M-1cm-1)和Tyr殘余物的消光係數(1.28M-1cm-1)(Anal.Biochem.182，319-326)計算各酶的消光係數ε280nm。
稀釋和混合步驟總反應體積100μL 制備于緩沖液A(66.7mM乙酸鈉，pH 4.5，0.0667％CHAPS)中的2×抑制劑稀釋液， 制備于緩沖液A(66.7mM乙酸鈉，pH 4.5，0.0667％CHAPS)中的4×酶稀釋液， 制備于1×PBS中的100μM底物稀釋液，且 將50μL 2×抑制劑、25μL 100μM底物添加到96孔板(來自DYNEX Technologies，VWR#11311-046)的各孔中，緊接著添加25μL 4×酶(添加到抑制劑和底物混合物中)，且開始熒光讀數。
熒光讀數在室溫下，每40秒在λex 320nm和λem420nm下進行讀數歷時30分鐘且測定底物裂解速率(vi)的線性斜率。
計算抑制％ 抑制％＝100×(1-vi/v0) vi存在抑制劑的情況下底物的裂解速率 v0不存在抑制劑的情況下底物的裂解速率 IC50測定 抑制％＝((B×IC50n)+(100×I0n))/(IC50n+I0n) (Excel中的LSW工具欄中的39號模式，其中B為酶對照的抑制％，應接近于0)。將抑制％相對于抑制劑濃度(I0)作圖且將數據擬合于上式中以獲得各化合物的IC50值和Hill數(n)。優(yōu)選為測試至少10種不同抑制劑濃度。所獲得的數據展示于下表VI中。
對表VI來說 A＝0.01μM-0.10μM B＝0.11μM-1.00μM C＝1.10μM-5.0μM D＝＞5.0μM 表VI 表VI(續(xù)) 表VI(續(xù))
權利要求
1.一種式I的化合物
其中
X為CH2或NR；
R為H或烷基；
R1和R2各自獨立地為各基團視情況經取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、苯基或雜芳基；
R3和R4各自獨立地為H、鹵素、NR6R7、OR8，或各基團視情況經取代的烷基、鹵烷基或芳基；
R5為H或各自視情況經取代的烷基或鹵烷基；
R6和R7各自獨立地為H或視情況經取代的烷基；且
R8為H或各基團視情況經取代的烷基或烯基；或
其立體異構體或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中X為CH2。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的化合物，其中R1為視情況經取代的環(huán)烷基或苯基。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中R1為視情況經一個或兩個選自以下基團的取代基取代的苯基鹵素、OR13、烷基或鹵烷基，其中R13為H或視情況經取代的烷基、鹵烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基。
5.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的化合物，其中R2為視情況經取代的苯基或雜芳基。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中R2為視情況經選自以下基團的取代基取代的苯基鹵素、OR12、CO2R12、CONHR12、NHCOR12，或各自視情況經取代的烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基。
7.根據權利要求1所述的化合物，其具有式Ia的結構
其中
Y為CR12或N；
R3、R4和R5如上文關于式I所定義；
R9為H、鹵素、OR12、CO2R12、CONHR12、NHCOR12，或各基團視情況經取代的烷基、鹵烷基、芳基或雜芳基；
R10和R11各自獨立地為H、鹵素、OR13，或各基團視情況經取代的烷基或鹵烷基；且
R12和R13各自獨立地為H或視情況經取代的烷基、鹵烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，其中各基團視情況經取代。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中R10為H、鹵素、OR13或視情況經取代的烷基。
9.根據權利要求7所述的化合物，其中R10為H、鹵素、烷基或烷氧基，且R11為H。
10.根據權利要求7至9中任一權利要求所述的化合物，其中Y為CH。
11.根據權利要求7至10中任一權利要求所述的化合物，其中R9為H、OR12，或各基團視情況經取代的烷基、芳基或雜芳基。
12.根據權利要求1至11中任一權利要求所述的化合物，其中R3為H、OR8或烷基；
13.根據權利要求1至12中任一權利要求所述的化合物，其中R3連接在與NHR5基團相鄰的環(huán)位置中且R4為H。
14.根據權利要求1至13中任一權利要求所述的化合物，其中R5為H。
15.根據權利要求7所述的化合物，其是選自由以下各物組成的群組
N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-甲基-苯甲酰胺；
N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-3-溴-苯甲酰胺；
N-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-苯甲酰胺；
6-[2-(4-溴-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯酚；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-丙氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
6-[2-(4-丁氧基-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-己氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
4-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-丁腈鹽酸鹽；
5-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-戊腈鹽酸鹽；
6-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-己腈鹽酸鹽；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺二鹽酸鹽；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[2-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺二鹽酸鹽；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-苯氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
6-[2-聯苯-4-基-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(1，2-二氫-吡啶-3-基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-嘧啶-5-基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-吡啶-3-基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(噻唑-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(噠嗪-3-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
1-(4-{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-苯基)-乙酮鹽酸鹽；
6-[2-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-2-硝基-吡啶；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
3-{6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-3-甲氧基-吡啶-2-基氨基}-丙-1-醇鹽酸鹽；
2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-醇鹽酸鹽；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2，3-二胺鹽酸鹽；
3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇鹽酸鹽；
4-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-丁腈鹽酸鹽；
2-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氨基}-乙醇鹽酸鹽；
3-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氨基}-丙-1-醇鹽酸鹽；
2-{2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇鹽酸鹽；
2-(2-氨基-6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊氧基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇鹽酸鹽；
2-{2-氨基-6-[2-(4-溴-苯基)-5-(2-氯-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇；
{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-嘧啶-5-基-胺；
2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3-基氧基)-乙醇；
2-(2-氨基-6-{2-(2-氯-苯基)-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)-苯基]-吡咯-1-基甲基}-吡啶-3-基氨基)-乙醇；
戊酸{4-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-5-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-2-基]-苯基}-酰胺；
6-[2-(2-氯-苯基)-5-(4-戊基氨基-苯基)-吡咯-1-基甲基]-吡啶-2-基胺鹽酸鹽；
2-[(2-氨基-6-{[2-(2-氯苯基)-5-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}吡啶-3-基)氧基]乙醇；
6-[(2，5-二苯基-1H-吡咯-1-基)甲基]吡啶-2-胺；
6-{[2-苯基-5-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-1-基]甲基}吡啶-2-胺；
4-[1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸乙酯；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酸乙酯；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-乙基苯甲酰胺；
4-[1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]-N-乙基苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-異丙基苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-丁基苯甲酰胺；
N-烯丙基-4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-丙基苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲酰胺；
4-{1-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-2-基}-N-環(huán)丁基苯甲酰胺；
其立體異構體；和
其醫(yī)藥學上可接受的鹽。
16.一種用于治療有需要的患者體內與過度BACE活性相關的疾病或病癥的方法，其包含向所述患者提供有效量的權利要求1至15中任一權利要求所述的化合物。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述疾病或病癥的特征在于產生β-淀粉樣蛋白沉積或神經纖維纏結。
18.根據權利要求16或17所述的方法，其中所述疾病或病癥是選自由以下各病組成的群組阿茲海默氏癥(Alzheimer′s disease)、認知受損、唐氏綜合癥(Down′sSyndrome)、HCHWA-D、認知下降、老年癡呆、淀粉樣腦血管病和神經退化性病癥。
19.一種用于調節(jié)BACE活性的方法，其包含使其受體與有效量的權利要求1至15中任一權利要求所述的化合物接觸。
20.一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學上可接受的載劑和有效量的權利要求1至15中任一權利要求所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式(I)的氨基-吡啶化合物。本發(fā)明也提供使用其抑制β-分泌酶(BACE)和治療β-淀粉樣蛋白沉積和神經纖維纏結的方法。
文檔編號A61P25/00GK101111489SQ200680003660
公開日2008年1月23日 申請日期2006年1月26日 優(yōu)先權日2005年2月1日
發(fā)明者邁克爾·索蒂里奧斯·馬拉馬斯, 威廉·弗洛伊德·福貝爾, 威廉·羅納德·小索爾維比萊, 弗蘭克·埃爾德里奇·洛夫林, 杰弗里·斯科特·康登, 艾伯特·瓊·羅比肖 申請人:惠氏公司