專利名稱：制備工業(yè)化學品的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備工業(yè)有機化學品的方法，該方法的一個實施方案包括例如烯烴特別是脂肪酸或脂肪酸衍生物的酶介導異構化的不飽和位置的異構化與易位化學的結合。
背景技術：
用于生產各種工業(yè)產品如涂料、溶劑、合成纖維和塑料的有機化學品，目前主要從石油基產品合成。另外，大部分的藥物和精細化學品也從衍生自石油的有機化學品生產。實際上，美國每年生產的上億噸以上的精細化學品，特別是中間化學品和日用化學品中，僅有十分之一的這些化合物品是基于生物而生產的，即，從可再生資源生產。Committee on Biobased Industrial Products，Biobased Industrial ProductsResearch and Commercialization Priorities，National Academies PressWashington，DC，1999，pp.17，18。越來越需要用衍生自可再生資源的化學品替代衍生自石油的化學品。
不飽和化合物，如鏈烯(其在本文中也稱作烯烴)，是用于生產各種產品的特別重要的化學原料，包括聚乙烯、聚丙烯和聚丁烯聚合物。通過與各種不飽和化學品共聚，這些聚合物得以改性。例如，直鏈低密度聚乙烯(LLDPE)通過乙烯和1-辛烯共聚生產。已知用于從石油基資源生產1-辛烯的方法，如費-托法或SHOP型乙烯齊聚法，效率低下而且以統(tǒng)計學比例生成低聚產品的混合物。因此，生產了大量不需要的材料，因此，目前1-辛烯缺乏，由于1-辛烯的供應受到限制而約束了LLDPE的生產。
另一個與目前的方法有關的不利之處是，在煤炭和石油的提取和加工過程中，釋放污染物，對環(huán)境和人體健康造成了巨大的潛在危害。因此，除了經(jīng)濟學影響之外，越來越多的對環(huán)境和健康的擔憂提供了從可再生資源開發(fā)生物基產品來替代石油基產品的動力。
形成不飽和工業(yè)化學品的一個可能的方法是易位化學法。易位通常包括使兩種不同的化合物通過互換兩種分子之間的原子或原子的基團而反應。烯烴易位反應可以被認為是這樣一種反應，其中烯烴中的碳-碳雙鍵斷開，并以統(tǒng)計學方式重新排列。鏈烯易位的例子在圖解1中說明。
圖解1最近幾年中，隨著新的、明確的、耐官能團的易位催化劑的開發(fā)，已經(jīng)將易位化學應用到高分子化學和絡合物全合成中。例如參見Fürstner，A.Olefin Metathesis and Beyond.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2000，39，3012-3043。
Newman等人的PCT申請第WO 02/076920(Newman)中公開了不飽和脂肪酸酯或者不飽和脂肪酸與短鏈烯烴的易位法。Newman公開了“在易位催化劑的存在下，將不飽和脂肪酸酯或者不飽和脂肪酸…與乙烯接觸”，Newman，第5頁，第22-24行。Newman陳述了在“與此有關的最優(yōu)選實施方案中，不飽和脂肪酸是油酸；低級烯烴是乙烯；烯烴易位產品包括1-癸烯和9-癸烯酸”，Newman，第5頁第32行到第6頁第2行。然而，Newman未公開任何用于使脂肪酸或者脂肪酸衍生物異構化的方法，也未教導共軛亞油酸或其制備方法。紐曼也未公開生產1-辛烯的方法。
因此，考慮到上述原因，希望用于將可再生資源轉化成工業(yè)化學品如1-辛烯的新方法。

發(fā)明內容
根據(jù)本文公開的該方法的實施方案，具有工業(yè)重要性的不飽和烴從可再生資源生產。在具體實施方案中，可再生資源是脂肪酸或者脂肪酸衍生物。具有至少一個不飽和位置的脂肪酸可容易地得自植物油，包括但不限于大豆、蓖麻子、脫水蓖麻子、玉米、黃瓜、罌粟種子、紅花、亞麻子、油菜籽、諸葛菜(lesquerella)、亞麻子、葡萄子、向日葵、胡桃、南瓜、棉籽、白芒花、芥菜籽、花生、紫蘇、tall、桐樹和芝麻油。在某些實施方案中，加工油如吹制油是脂肪酸的來源。盡管植物油是實施本發(fā)明方法的實施方案的優(yōu)選資源，但是也可使用得自動物脂肪的脂肪酸，包括但不限于豬油和魚油，例如沙丁魚油和鯡魚油等等。如上所述，在某些實施方案中，所需的脂肪酸或者脂肪酸前體從實際發(fā)現(xiàn)的植物或動物生產。然而，特定的脂肪酸或者脂肪酸前體有利地得自基因改性有機物，如基因改性植物。這些基因改性有機物經(jīng)設計用于以生物合成的方式生產所需脂肪酸或者脂肪酸前體，或用于生產大量的這些化合物。
公開的本發(fā)明方法的一個實施方案包括提供不飽和化合物，如共軛亞油酸(例如Δ9，11-十八碳二烯酸)，使該化合物與易位催化劑接觸，生產所需的低級烯烴?；蛘?，公開的實施方案包括提供不飽和化合物，例如脂肪酸或者脂肪酸衍生物，使脂肪酸或者脂肪酸衍生物中的不飽和位置異構化，生產異構化的脂肪酸或者脂肪酸衍生物，然后使該異構化的脂肪酸或者脂肪酸酯與低級烯烴或炔在易位催化劑的存在下接觸。如本文所用的，“低級”通常是指具有至多20個碳原子、通常具有1個-約10個碳原子的化合物。對于易位反應，在提供至少一種不飽和產品，該不飽和產品是鏈烯、炔、或二者都是的條件下進行接觸步驟。通常，在該實施方案中，經(jīng)受易位反應的不飽和脂肪酸衍生物是二烯；然而，也可以使用單不飽和脂肪酸以及具有至少兩個不飽和位置的脂肪酸。在該方法的一個方面中，單不飽和脂肪酸從多不飽和脂肪酸生產。
在有或沒有隨后的酯化作用或者酯交換的條件下，可通過脂肪酸或者脂肪酸酯的異構化生產異構化的脂肪酸或者脂肪酸酯。異構化可以通過生化技術或者化學技術催化。例如，可使用異構酶如亞油酸異構酶將亞油酸的順式9，順式12異構體異構化為順式9，反式11異構體。該異構化方法是立體有擇的，然而，可使用非立體有擇方法，因為順反異構體兩者都適用于易位。例如，可替代的方法使用了化學異構化催化劑，如酸性或者堿性催化劑，可用于使在分子中的一個位置處具有不飽和位置的不飽和脂肪酸或者脂肪酸衍生物異構化，變成在分子中的不同位置處具有不飽和位置的不飽和脂肪酸或者脂肪酸衍生物。金屬或者有機金屬催化劑也可用于不飽和脂肪酸或者脂肪酸衍生物的異構化。例如，已知鎳催化劑催化脂肪酸衍生物中不飽和位置的位置異構化。同樣地，原料化合物或者產品例如脂肪酸或者脂肪酸衍生物的酯化作用、酯交換、還原、氧化和/或其它改性可通過生化技術或者化學技術催化。例如，脂肪酸或者脂肪酸衍生物在異構化之前或之后可以通過脂肪酶、酯酶、還原酶或者其他酶改性。
在特別公開的實施方案中，該方法涉及了使用亞油酸異構酶將亞油酸或者亞油酸衍生物轉化成順式9，反式11異構體，然后順式9，反式11異構體在乙烯的存在下經(jīng)受易位反應條件。所得易位反應生成了工業(yè)上有用的產品，包括1，3-丁二烯，1-辛烯和9-癸烯酸或其衍生物。特定的衍生物包括9-癸烯酸酯，如9-癸烯酸低級烷基酯。
在該方法的另一個實施方案中，在固定化反應器中使用了酶例如異構酶，使易位反應底物可被連續(xù)地生產。在具體實施方案中，亞油酸異構酶與固相支持體結合，固定化酶反應器使用經(jīng)過分離的結合亞油酸異構酶構建。
在公開的本發(fā)明方法的另一個實施方案中，使用了固定化易位催化劑。易位催化劑的固定能夠得到要用于易位法的流動條件并可幫助催化劑再循環(huán)。


圖1是轉化率-時間(小時)曲線，說明了在各種易位催化劑的存在下通過乙烯醇分解從Δ9，11-十八碳二烯酸向9-癸烯酸甲酯轉化的時程。
圖2是轉化率-時間(小時)曲線，說明了在各種易位催化劑的存在下通過乙烯醇分解從Δ9，11-十八碳二烯酸向1-辛烯轉化的時程。
發(fā)明詳述根據(jù)公開的本發(fā)明方法的實施方案，工業(yè)化學品可從可再生資源生產，農作物可用作用于生產這些工業(yè)化學品的化學原料。盡管本發(fā)明的方法不局限于使用脂肪酸作為用于生產工業(yè)化學品的前體，特別公開的本發(fā)明方法的實施方案使用了可得自可再生資源的脂肪酸和脂肪酸衍生物。如本文所用，術語“脂肪酸”泛指任何通過水解從脂肪，特別是那些在動植物油中發(fā)現(xiàn)的脂肪得來的羧酸。代表性地，然而并非必要地，脂肪酸是具有約3到約20個碳原子的直鏈烴。也可以理解，某些化合物等價于脂肪酸，例如，脂肪酸及其相應的鹽和酯可容易地互換。通常，在本發(fā)明方法中使用的酯衍生物是低級烷基酯，所述低級烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基等。另外，包括來源于脂肪酸或理論上來源于脂肪酸的任何化合物或者化合物的一部分的脂肪酸衍生物，包括但不限于酯化、脫水、還原和氧化的脂肪酸衍生物。例如，脂肪酸可以在羧化物或者在不飽和位置被還原，得到可用于根據(jù)本發(fā)明的方法生產工業(yè)化學品的脂肪酸衍生物。
根據(jù)公開的本發(fā)明方法的實施方案，前體脂肪酸是經(jīng)過分離的。脂肪酸可經(jīng)過改性得到脂肪酸衍生物。然后通過至少一種易位反應，脂肪酸衍生物轉化為一種或多種工業(yè)化學品。在該方法的某些方面，脂肪酸直接經(jīng)受易位條件而無任何化學改性。這種直接易位法的產品可選擇性地經(jīng)過化學改性，生產出所需衍生物。后面將進一步描述本發(fā)明方法的各個步驟的實施方案。
I.可再生資源用于工業(yè)化學品的生物基生產的原材料包括油，如植物油和動物脂肪。目前只有少數(shù)具有工業(yè)重要性的化學品可通過這些原材料與鏈烯或者炔的直接易位生產。為了解決這一問題，本發(fā)明方法的實施方案提供了在易位之前對這些原材料異構化，從這些原材料生產工業(yè)化學品的方法。例如，目前1-辛烯不足，但是不能直接通過任何常見的脂肪酸的易位獲得1-辛烯。
根據(jù)本發(fā)明方法的特定實施方案，可通過異構化法和易位法的結合使用，從可再生資源生產1-辛烯。例如，亞油酸可異構化為共軛亞油酸(CLA)。CLA是指亞油酸的幾個共軛異構體的通用術語。任何在9和11位具有烯(順式或反式)的CLA可用于生產工業(yè)有用的化學品1-辛烯，丁二烯和9-癸烯酸。
歷史上，已經(jīng)通過在強堿性材料如氫氧化物的存在下加熱亞油酸而生產共軛亞油酸。這一工序提供了具有共軛位置的異構體的混合物、以及順式和反式雙鍵的混合物。本發(fā)明方法的實施方案展示了酶促變換的選擇性，其生產出在9和11位具有烯并基本上沒有其它CLA異構體的CLA。
不飽和脂肪酸在本文中的命名根據(jù)它們的普通名稱，系統(tǒng)名稱，或由碳數(shù)表示的簡寫名稱，后面跟有任意雙鍵的數(shù)目和位置，其從羧化物的碳開始數(shù)起。例如，具有普通名稱亞油酸的結構8(圖解2)，具有十八個碳原子和兩個雙鍵，第一個雙鍵在第九和第十個碳之間，第二個雙鍵在第十二和第十三個碳之間。因此，亞油酸8系統(tǒng)命名為Δ9，12-十八碳二烯酸，其中“十八”是指具有18個碳原子，“二烯”是指具有兩個雙鍵，Δ9，12是指鏈烯碳。“酸(oic)”是指該化合物是游離羧酸，而不是酯化羧酸。用于命名亞油酸8的簡記體系為18:2Δ9，12，其中18是指碳數(shù)，2是指雙鍵數(shù)，Δ9，12是指碳鏈上兩個雙鍵的位置。
對于圖解2，在酶，即亞油酸異構酶的存在下，Δ9，12-十八碳二烯酸8異構化為Δ9，11-十八碳二烯酸10。在本發(fā)明方法的另一個實施方案中，單烯脂肪酸如具有C-11烯的11-十八碳烯酸異構體通過異構化反應、氫化反應、或通過這兩種方法生產。例如，在該方法的一個方面中，具有C-11烯的二烯和另一種烯烴被選擇地酶促還原，得到Δ11-十八碳烯酸。這種變換通過例如魯門微生物實施，參見Kelly等人的J.Nutr.1998，128，881-885，起被并入本文作為參考。這種11-十八碳烯酸異構體也是用于通過易位生產1-辛烯的有用的中間體。
圖解2根據(jù)公開的本發(fā)明方法的實施方案，其使用酶來異構化不飽和位置，該酶可以是經(jīng)過分離的酶或可作為全細胞制劑被使用?！胺蛛x的”是指經(jīng)過部分純化或基本上完全純化的酶。分離酶可提高酶活性。經(jīng)過分離的酶的例子包括粗提物、膜結合酶、可溶性酶、重組生產的酶、增溶酶等等。在特定實施方案中，酶可通過與脂質、蛋白質、人工膜或其組合被增溶或者穩(wěn)定化。
在使用亞油酸異構酶的實施方案中，該酶可以是經(jīng)過分離的，或以全細胞形式使用，根據(jù)Rosson等人在PCT公開第WO 99/32604中公開的方法。某些實施方案可以使用全細胞生產Δ9，11-十八碳二烯酸，根據(jù)Pariza和Yang在美國專利第6,060,304中公開的發(fā)酵方案。公開的PCT公開第WO 99/32604和美國專利第6,060,304被并入本文作為參考。
某些實施方案中，酶或具有酶的細胞可被固定化。例如，可通過選自基質截留、微囊法、吸附、和共價鍵合的技術固定酶。表達酶的細胞可通過使用雙官能或多官能交聯(lián)劑交聯(lián)到表面上而固定，或可通過非共價相互作用，如蛋白質-配體相互作用結合到表面上。在這些實施方案中，可使用流動反應器進行異構化反應。
另一個變?yōu)榛衔?0的路線使用了Δ9-十八碳烯酸(未示出)并使用了Δ11-去飽和酶來生產化合物10。或者，另一個路線使用了飽和原材料，硬脂酸和Δ11-脫氫酶來生產Δ11-十八碳烯酸(未示出)，其通常稱作11-十八碳烯酸，這種路線同樣可使用Δ9-去飽和酶來生產化合物10。Δ11-十八碳烯酸是用于生產1-辛烯的有用的中間體，并且該脂肪酸也可通過容易獲得的Δ9，12-十八碳二烯酸異構化為Δ9，11-十八碳二烯酸，然后通過Δ9雙鍵的選擇性酶促還原而生產。
II.易位根據(jù)本發(fā)明方法的實施方案，任何已知的或將來開發(fā)出的易位催化劑可以單獨使用、或與一種或多種其它催化劑組合使用。用于該所公開的實施方案的典型的易位催化劑包括基于過渡金屬例如釕的金屬碳烯催化劑。示例性的釕基易位催化劑包括那些由結構12(通常稱作Grubbs′s催化劑)的市售催化劑，結構14和16表示的催化劑。
下面所述的結構18-28代表了其它有用的釕基易位催化劑。使用催化劑12-28以及其它有關的易位催化劑的技術在PCT公開第WO99/26949、WO 00/71554、WO 02/14376和美國專利申請公開第2002/0177710中公開。這些專利公開文獻被全文并入本文作為參考。
其它易位催化劑包括但不限于選自鉬、鋨、鉻、錸、鎢和鎢碳烯復合物的金屬碳烯復合物。術語“絡合物”是指金屬原子如過渡金屬原子與至少一種與所述金屬原子協(xié)同或結合的配體或絡合劑。這種配體在可用于鏈烯、炔或者鏈烯易位的金屬碳烯復合物中通常是路易斯堿。這種配體的典型實例包括膦、鹵化物和穩(wěn)定的碳烯。一些易位催化劑使用多種金屬或者金屬共催化劑。例如，德國專利公開第A1-282591(并入本文作為參考)公開了包括鎢鹵化物、四烷基錫化合物和有機鋁化合物的催化劑。
固定化催化劑可用于易位法。例如參見Blechert等人的Synthesisand Application of a Permanently Immobilized Olefin MetathesisCatalyst，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，2000，39，3898-3901，并入本文作為參考。這種固定化酶可用于流水作業(yè)，該作業(yè)是本領域技術人員公開的。固定化酶可簡化產品的純化和催化劑的回收，方便催化劑的再循環(huán)。
用于生產工業(yè)化學品的易位法可在任何足夠生產所需易位產品或者各種產品的條件下進行。例如，可選擇化學計算法、大氣、溶劑、溫度與壓力來生產所需產品并使不受歡迎的副產品最小化。易位法通常在惰性氣氛下進行。同樣地，如果提供的烯烴或者炔試劑是氣體，則可使用惰性氣體稀釋劑。惰性氣氛或者惰性氣體稀釋劑通常是惰性氣體，是指氣體不影響易位催化劑以基本上阻礙催化作用。例如，特定的惰性氣體選自氦、氖、氬、氮及其組合。再某些實施方案中，使用了氣態(tài)的低級不飽和試劑。在這種實施方案中，可以在有氣體稀釋劑或無氣體稀釋劑的條件下使用低級不飽和試劑。
同樣地，如果使用了溶劑，則通常選擇的溶劑相對于易位催化劑基本上是惰性的。例如，基本上為惰性的溶劑包括但不限于芳香族烴，例如苯、甲苯、二甲苯等等；鹵化芳香族烴，例如氯苯和二氯苯；脂肪族溶劑，包括戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷等等；氯化鏈烷，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等等。
在某些實施方案中，將配體加入到易位反應混合物中。通常配體是可穩(wěn)定催化劑從而增加催化劑周轉率的分子。有時候，配體可改變反應選擇性和產品分布。可用配體的例子包括路易斯堿配體，例如但不限于三烷基膦，例如，三環(huán)己基膦和三丁基膦；三芳基膦，如三苯基膦；二芳基烷基膦，如二苯基環(huán)己基膦；吡啶，例如2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶；以及其它的路易斯堿性配體，如氧化膦和phosphinite。
使用目前已知的催化劑，易位反應溫度很大程度上是速率依賴性變量，其中選擇溫度來以可接受的生產率提供所需產品。所選溫度通常大于約-40℃，通常大于約-20℃，更通常大于約0℃，最典型地大于約20℃。通常，易位反應溫度通常小于約150℃，優(yōu)選小于約120。因此，易位反應目前的優(yōu)選溫度范圍為大于約20℃到約120℃。可使用更低的溫度，例如，來使不希望有的雜質的產生最小化，或有利于特定的反應通路。使用溫度控制反映速率和改變反應產物的例子在PCT公開第WO 02/094748(作為參考引入本文)中公開。
易位反應可在任何氣體鏈烯、炔和/或稀釋劑的壓力下進行?？倝毫νǔ４笥诩s30kPa，更通常大于約100kPa。通常，總壓力小于約7,000kPa，更通常小于約3,000kPa。因此，易位反應的可能有用的壓力范圍為約100kPa到約3,000kPa之間的壓力。
任何可用量的所選易位催化劑可被用于目前的方法中。如果催化劑具有比較高的周轉率，則易位反應前體如不飽和脂肪酸或者脂肪酸衍生物對催化劑的摩爾比可高達約10,000,000比1，但通常小于約500,000比1。不飽和脂肪酸或者脂肪酸衍生物對催化劑的摩爾比典型地大于約5比1，優(yōu)選大于約50比1，更優(yōu)選大于約100比1。幾個具體實施例使用了底物對催化劑的摩爾比為25比1。
III.工業(yè)化學品的生產工業(yè)化學品通常源自于石油資源。使用目前的方法可從可再生資源，通過選擇適當?shù)牟伙柡偷那绑w脂肪酸和適當?shù)牟伙柡驮噭┥a所需的工業(yè)化學品。該過程的逆合成在圖解3中說明。
圖解3對于圖解3，結構36表示所需化合物，結構32和34表示向36轉化的母體，具有結構32和34的化合物可通過易位反應轉化為具有結構36的化合物。結構32可使用異構化反應從可再生資源30獲得。
在優(yōu)選實施方案中，生產出不止一個工業(yè)有用的產品。如圖解4中逆合成路線中所說明的，可形成結構36和38的兩種產品化合物。
或者，可生產出三種或多種產品。例如，根據(jù)本發(fā)明方法的實施方案，具有兩個或更多不飽和位置的多不飽和脂肪酸生成兩種或多種產品，參見以下的圖解5。
圖解3-5所示的本發(fā)明方法的實施方案特別用于生產那些不能直接通過易位反應從可容易獲得的可再生資源獲得的化學品。特別有價值的工業(yè)化學品類型包括α-烯烴。α-烯烴是末端鏈烯，并主要用作與第二烯烴生產聚烯烴的共聚單體。用于生產α-烯烴的特別有用的方法包括以乙烯作為原材料。例如，對于上述的圖解3-5，R3是氫，化合物34是乙烯。
參考圖解3-5，在圖解3-5中公開的本發(fā)明方法通常使用烯烴試劑如結構34的化合物。然而，在具體的實施方案中，可使用炔烴試劑代替烯烴試劑。在這種實施方案中，通過鏈烯-炔烴(烯炔)易位形成1，3-二烯衍生物。烯烴或炔烴試劑與脂肪酸反應，產生至少一種所需的化學品。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，烯烴或炔烴為低級不飽和試劑，如低級烯烴或炔烴。在定義上，低級不飽和試劑具有至少一個碳碳雙鍵或三鍵，或可具有多個碳碳雙鍵或三鍵。低級烯烴可含有內部雙鍵或三鍵、或末端雙鍵或三鍵、或同時含有內部或末端雙鍵或三鍵。雙鍵可以被四、三、二、或單取代。用于低級不飽和試劑的適當?shù)娜〈ǖ幌抻谥咀濉⒎枷阕?、羥基、醚、酮、醛、和鹵素官能團。優(yōu)選地，脂肪族取代基為低級烷基取代基。優(yōu)選的低級烯烴包括乙烯、丙烯、丁烯、丁二烯、戊烯、己烯、及其異構體。優(yōu)選的低級炔烴包括乙炔和丙炔。
公開的本發(fā)明方法的實施方案的收率定義為相對于脂肪酸前體的摩爾百分數(shù)。代表性地，易位方法的至少一種不飽和產品的收率大于約35摩爾百分數(shù)，更代表性地大于約50摩爾百分數(shù)。
參考圖解6，根據(jù)本發(fā)明方法的實施方案，從共軛亞油酸如亞油酸甲酯衍生物48開始，生產1-辛烯。可以如圖解2中所示將亞油酸(18:2Δ9，12)異構化為共軛亞油酸異構體10(18:2Δ9，11)制備化合物48。10與甲醇的酯化得到48。然后在乙烯的存在下使共軛亞油酸甲酯衍生物48與易位催化劑接觸，得到1-辛烯50、9-癸烯酸甲酯52和丁二烯54?；蛘?，可無需先前的酯化，在易位反應中直接使用共軛亞油酸異構體10，生成50、54和9-癸烯酸(未表示)。
圖解6圖解6中所示的三種產品50、52和54都是工業(yè)上有用的化學品。例如，1-辛烯50在工業(yè)上用作與乙烯共聚的單體生產LLDPE。9-癸烯酸甲酯52可用于生產壬二酸、癸醇、癸酸、氨基癸酸和其它工業(yè)上有用的化合物。這些化合物工業(yè)上用于生產尼龍和熱固性樹脂以及其它產品。丁二烯54工業(yè)上用于橡膠和膠乳橡膠生產中。
圖解7說明通過區(qū)域選擇性還原反應從亞油酸衍生物48(18:2Δ9，11)生產11-十八碳烯酸衍生物56(18:1Δ11)的選擇性的實施方案。隨后與乙烯的易位得到1-辛烯50和11-十二碳烯酸甲酯58。如圖解6中所示，選擇性實施方案使用了亞油酸異構體10代替了甲酯48。在這一實施方案中，生產了化合物56和58的相應的游離酸。
圖解7圖解8說明適合于生產有用的工業(yè)化學品9-癸烯酸甲酯的公開的本發(fā)明方法的實施方案。在這一實施方案中，通過區(qū)域選擇性酶促還原方法從亞油酸衍生物60(18:2Δ9，12)生產油酸衍生物62。隨后與乙烯的易位得到1-癸烯64和9-癸烯酸甲酯66。與在本發(fā)明方法的其它實施例中一樣，可直接使用化合物60的相應的脂肪酸得到9-癸烯酸。
圖解8實施例提供以下實施例用于說明本公開的某些具體實施方案?？梢岳斫?，不限于這些所述具體特征的另外的實施方案與以下實施例是一致的。
實施例1本實施例描述從亞油酸生產Δ9，11-共軛亞油酸10(CLA)的方法。本文中使用的細胞Lactobacillus reuteri PYR8(ATCC保藏號55739，1996年2月15日在American Type Culture Collection(ATCC)中保藏，10801 University Boulevard，Manassas，VA 20110，USA)在具有有限頂部空間的密閉容器中在MRS Lactobacillus Broth(BBL)中生長。大量的培養(yǎng)物在沒有攪拌的2-L瓶中在37℃下生長(1-2％接種物)約36到約40小時，通過離心收獲，用0.1M bis-tris、0.9％NaCl、pH6.0緩沖液洗滌一次，立即使用或在約-80℃下儲存。
使Lactobacillus reuteri(或攜帶亞油酸異構酶基因的另一種生物體)的細胞在由40g/L酵母抽提物、20g/L Hy-soy和40g/L葡萄糖改性的AV培養(yǎng)基中生長到細胞密度為約3-4g/L的細胞干重。當細胞達到靜止期時，將它們收獲并以5到20g細胞干重/升的濃度再懸浮在破壞緩沖液中。優(yōu)選在4℃到8℃之間的溫度下進行生物轉化，以保持最佳的酶活性?？蓪営退嶙鳛槔缂兌燃s99％的純物質加入，或將其作為另一種油如豆油的組分加入，所述油具有約50％的亞油酸濃度?；蛘撸梢詫営退崛芙庥诠踩軇┤绫贾?。代表性地，通過將亞油酸以若干小份的較小量的亞油酸加入使其濃度為約0.5到4g/L?？梢噪S著反應的進行在隨后的步驟中加入細胞得到更高的CLA產品濃度。在這種條件下使用公開的亞油酸濃度，在約2到約8小時內亞油酸向CLA的轉化率為80％到100％。
可以從如上所述生產的化合物10制備Δ9，11-十八碳二烯酸甲酯以及其它酯。在制備這種酯的一個方法中，在Dean-Stark條件下在1％硫酸的存在下用甲醇使化合物10酯化，得到相應的甲酯。在沒有更多水放出之后，蒸餾過量的甲醇，留下Δ9，11-十八碳二烯酸甲酯。
實施例2本實施例描述脂肪酸分析方法，測定亞油酸向Δ9，11-CLA的轉化。從實施例1中所述的反應混合物中，加入0.5mL的5M NaCl后，從約1mL到約2.5mL含水樣品中提出出脂肪酸。將樣品在具有Teflon螺紋帽的玻璃螺紋管中與5mL的氯仿/甲醇的2∶1混合物振搖。分液，并取出約1到2mL的氯仿層。用Na2SO4干燥有機層并濃縮。通過采用由Chin等人，J.Food Composition，1992，5，185-192中所述方法改進的以下過程將濃縮的脂肪酸轉化為相應的甲酯將預熱到60℃的約6mL的4％HCl甲醇溶液加入到含有脂肪酸樣品的玻璃管中。用聚四氟乙烯螺紋帽密封管并在60℃的管式加熱器中培養(yǎng)20分鐘，冷卻到室溫并加入2mL的水和3mL的己烷。振搖后，分液，Na2SO4干燥，并通過氣相色譜法分析。
實施例3本實施例描述通過乙烯醇分解從Δ9，11-十八碳二烯酸甲酯生產工業(yè)化學品。在惰性氣氛下的手套箱中，將實施例1生產的Δ9，11-十八碳二烯酸甲酯(2.95g；0.01mol)溶解于二氯甲烷中，制備100mL的0.1M原液。另外，還在二氯甲烷(1mL)中制備20(60mg，0.1mmol)的0.1M溶液。然后在裝備有攪拌棒的Fisher-Porter瓶中進料共軛亞油酸甲酯溶液(25mL)。通過微型注射器加入催化劑20的溶液(100μL)并在瓶上安裝裝備有壓力計和浸漬管的Fisher-Porter瓶該。將系統(tǒng)密封并取出手套箱，連接于乙烯管道。然后用乙烯清洗容器(3次)，增壓到150psi(1034kPa)的乙烯并至于30℃的油浴中。通過在不同的反應時間通過浸漬管收集樣品并通過加入三羥甲基膦的溶液促滅各個樣品監(jiān)測反應。然后在60℃加熱樣品至少1小時，用蒸餾水洗，用己烷萃取并通過氣相色譜法(GC)分析。在反應過程中，可以通過GC觀察到以下的乙烯醇分解產物1-辛烯(C8，圖解6，化合物50)；1，3-癸二烯(C10)；9-癸烯酸甲酯(圖解6，化合物52)；7-十四碳烯(C14)；9，11-十二碳二烯酸甲酯(C12)；和9-十八碳烯二酸-1，18-二甲酯(C18)。這些產物在反應混合物中的隨時間的百分比(％)記錄于表1中。
表1

NI＝未統(tǒng)計實施例4本實施例描述通過使用催化劑12的乙烯醇分解生產工業(yè)化學品。使用實施例2中所述的通用過程和條件，監(jiān)測催化劑12催化的共軛亞油酸甲酯隨時間的乙烯醇分解。反應混合物中乙烯醇分解產物隨時間的百分比(％)記錄于表2中。
表2

實施例5本實施例描述通過使用催化劑16的乙烯醇分解生產工業(yè)化學品。使用實施例2中所述的通用過程和條件，監(jiān)測催化劑16催化的共軛亞油酸甲酯隨時間的乙烯醇分解。反應混合物中乙烯醇分解產物隨時間的百分比(％)記錄于表3中。
表3

實施例6本實施例描述通過使用催化劑18的乙烯醇分解生產工業(yè)化學品。使用實施例2中所述的通用過程和條件，監(jiān)測催化劑18催化的共軛亞油酸甲酯隨時間的乙烯醇分解。反應混合物中乙烯醇分解產物隨時間的百分比(％)記錄于表4中。
表4

實施例7本實施例描述通過使用催化劑14的乙烯醇分解生產工業(yè)化學品。使用實施例3中所述的通用過程和條件，監(jiān)測催化劑14催化的共軛亞油酸甲酯隨時間的乙烯醇分解。反應混合物中乙烯醇分解產物隨時間的百分比(％)記錄于表5中。
表5

實施例8本實施例描述通過使用催化劑26的乙烯醇分解生產工業(yè)化學品。使用實施例3中所述的通用過程和條件，監(jiān)測催化劑26催化的共軛亞油酸甲酯隨時間的乙烯醇分解。反應混合物中乙烯醇分解產物隨時間的百分比(％)記錄于表6中。
表6

實施例9本實施例描述通過使用催化劑28的乙烯醇分解生產工業(yè)化學品。使用實施例3中所述的通用過程和條件，監(jiān)測催化劑28催化的共軛亞油酸甲酯隨時間的乙烯醇分解。反應混合物中乙烯醇分解產物隨時間的百分比(％)記錄于表7中。
表7

實施例10本實施例描述通過使用催化劑24的乙烯醇分解生產工業(yè)化學品。使用實施例3中所述的通用過程和條件，監(jiān)測催化劑24催化的共軛亞油酸甲酯隨時間的乙烯醇分解。反應混合物中乙烯醇分解產物隨時間的百分比(％)記錄于表8中。
表8

實施例11使用高壓Parr反應器，除了乙烯壓力增加到800psi(5517kPa)之外，以與實施例3-10中一樣在室溫(24℃)下進行Δ9，11-十八碳二烯酸甲酯(圖解6，化合物48)的乙烯醇分解反應。如前所述分析樣品。在使用不同催化劑的反應混合物中在2小時觀察的乙烯醇分解產品的百分比(％)記錄在表9中。
表9

對于本領域技術人員來說，顯而易見，可對本發(fā)明的方法進行多種修改和變化而不脫離本發(fā)明的范圍和精神實質。考慮本說明書和本文中公開的過程的實踐，該方法的其它實施方案對于本領域技術人員來說是顯而易見的。認為本發(fā)明的說明書和實施例只是示例性的，本發(fā)明的真實的范圍和精神實質由以下權利要求表明。
權利要求
1.生產工業(yè)化學品的方法，其包括提供異構化前體；使前體中不飽和位置異構化，生成異構化的衍生物；和在易位催化劑的存在下使異構化的衍生物與不飽和化合物反應，生成至少一種所需的工業(yè)化學品。
2.權利要求1的方法，其中異構化前體是不飽和脂肪酸或脂肪酸衍生物。
3.權利要求2的方法，其中脂肪酸或脂肪酸衍生物是多不飽和脂肪酸。
4.權利要求1的方法，其中易位催化劑是釕基催化劑。
5.權利要求2的方法，其中使脂肪酸或脂肪酸衍生物異構化包括使脂肪酸或脂肪酸衍生物與酶接觸。
6.權利要求1的方法，其中異構化生成共軛二烯衍生物。
7.權利要求6的方法，其中共軛二烯衍生物是共軛亞油酸。
8.權利要求7的方法，其中共軛亞油酸是18∶2 Δ9，11亞油酸。
9.權利要求1的方法，其中使異構化的衍生物反應生成至少一種選自丁二烯、1-辛烯、9-癸烯酸、其衍生物、及其組合的化合物。
10.權利要求2的方法，其中使脂肪酸或脂肪酸衍生物與不飽和化合物反應生成至少一種選自丁二烯、1-辛烯、9-癸烯酸、其衍生物、及其組合的化合物。
11.權利要求10的方法，其中使脂肪酸或脂肪酸衍生物與不飽和化合物反應生成1-辛烯。
12.生產1-辛烯的方法，其包括提供亞油酸或其衍生物；使亞油酸或其衍生物中的不飽和位置酶促異構化，生成異構化的亞油酸或異構化的亞油酸低級酯；和在乙烯的存在下使異構化的亞油酸或異構化的亞油酸低級酯與易位催化劑反應，從而生成1-辛烯。
13.權利要求12的方法，其中異構化的亞油酸為Δ9，11-十八碳二烯酸。
14.權利要求13的方法，其中在易位催化劑的存在下與乙烯反應之前將Δ9，11-十八碳二烯酸酯化，提供低級烷基酯。
15.權利要求12的方法，其中易位催化劑是釕基催化劑。
16.權利要求15的方法，其中易位催化劑為
17.權利要求12的方法，其中亞油酸衍生自大豆油。
18.生產1-辛烯的方法，其包括提供得自大豆油的亞油酸；使亞油酸與亞油酸異構酶接觸，生成Δ9，11-十八碳二烯酸；使Δ9，11-十八碳二烯酸酯化，生成低級烷基酯；和在乙烯的存在下使酯與易位催化劑接觸，從而生成1-辛烯。
19.權利要求18的方法，其中在乙烯的存在下使酯與易位催化劑接觸，生成9-癸烯酸酯。
20.權利要求18的方法，其中催化劑為釕烯催化劑。
21.權利要求20的方法，其中催化劑選自
22.生產1-辛烯的方法，其包括提供脂肪酸二烯或其酯；將脂肪酸二烯或其酯轉化為11-十八碳烯酸或其酯；和在乙烯的存在下使11-十八碳烯酸或其酯與易位催化劑接觸，從而生成1-辛烯。
23.生產1-辛烯的方法，其包括提供Δ9，11-十八碳二烯酸或其衍生物；和在乙烯的存在下使Δ9，11-十八碳二烯酸或其衍生物與易位催化劑接觸，從而生成1-辛烯。
24.權利要求23的方法，其中Δ9，11-十八碳二烯酸或其衍生物以Δ9，11-十八碳二烯酸的酯或鹽的形式提供。
25.權利要求24的方法，其中提供包括提供十八碳二烯酸的低級烷基酯。
26.權利要求25的方法，其中酯為甲酯。
27.權利要求23的方法，其中該方法生成9-癸烯酸。
28.權利要求23的方法，其中易位催化劑是釕基催化劑。
29.權利要求23的方法，其中易位催化劑選自
全文摘要
本發(fā)明公開了從可再生資源生產具有工業(yè)重要性的化學品的方法。“生物基”方法采用容易得到的可再生資源包括脂肪酸而不是采用礦物資源如煤炭和石油。在本發(fā)明方法的一個實施方案中，通過酶介導的異構化反應，然后通過與乙烯的易位反應，從亞油酸生產1－辛烯、以及9－癸烯酸酯和丁二烯。亞油酸可以分離自植物油如大豆油。
文檔編號C07C5/23GK1802341SQ200480002172
公開日2006年7月12日 申請日期2004年1月13日 優(yōu)先權日2003年1月13日
發(fā)明者詹姆斯·R·米利斯, 麥克爾·J·圖皮, 蒂莫西·W·亞伯拉罕, 默文·L·德蘇扎 申請人:卡吉爾公司