專(zhuān)利名稱(chēng)：一種5－三正丁基錫－2－[2－(二甲基氨基甲基苯基巰基)]苯胺合成方法的改進(jìn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種5-三正丁基錫-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巰基)]苯胺合成方法的改進(jìn)，涉及碘標(biāo)記前體的合成。
背景技術(shù)：
目前，普遍認(rèn)為5-羥色胺(5-HT)在調(diào)節(jié)腦內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能方面起著重要的作用，如調(diào)節(jié)情緒、食欲、睡眠、疼痛和攻擊行為等，與抑郁癥也有著密切的關(guān)系。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)，位于5-羥色胺神經(jīng)元中和末端，調(diào)節(jié)5-羥色胺的水平。很多抗抑郁癥藥物就是通過(guò)與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合來(lái)降低5-羥色胺的重吸收，從而起到抗抑郁癥的作用。
5-三正丁基錫-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巰基)]苯胺，[5-(tri-n-butyltin)-2-((2-((dimethylamino)methyl)phenyl)thio)phenylamine]，簡(jiǎn)寫(xiě)為SnBu3-ADAM，是*I-ADAM[2-((2-((dimethylamino)methyl)phenyl)thio)-5-iodophenylamine，2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巰基)]5-碘苯胺的標(biāo)記前體，*I-ADAM與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體有很好的親和性和選擇性，125I標(biāo)記的ADAM的腦內(nèi)分布研究表明，腦內(nèi)放射性的分布很好地反映了腦內(nèi)SERT的分布，配合單光子計(jì)算機(jī)發(fā)射斷層(SPECT)就可以得到SERT在腦內(nèi)分布的圖像，可用于與SERT變化相關(guān)疾病的研究。
現(xiàn)有的相關(guān)合成路線見(jiàn)文獻(xiàn)[1]Yiyun Huang，et al，Nuclear Medicine andBiology，Vol.29，pp.741～751.報(bào)道，僅見(jiàn)用于合成5-溴-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巰基)]苯甲胺。
還見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)[2]Shunichi Oya，et al，Nuclear Medicine andBiology，Vol.27，pp.249～254，2000；報(bào)道 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種5-三正丁基錫-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巰基)]苯胺合成方法的改進(jìn)，對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線進(jìn)行改進(jìn)，使之更實(shí)用，且所得總產(chǎn)率(42％)也明顯高于文獻(xiàn)(30％)。
本發(fā)明的技術(shù)方案SnBu3-ADAM合成路線 產(chǎn)物(4)合成產(chǎn)物(5)，產(chǎn)物(5)合成產(chǎn)物(6)，產(chǎn)物(6)合成產(chǎn)物(7)的工藝與文獻(xiàn)報(bào)道的相同。本發(fā)明采用2，5-二溴硝基苯和2-巰基苯甲酸為原料先合成2-(4-溴-2-硝基苯基巰基)苯甲酸(產(chǎn)物3)，再由產(chǎn)物3與二甲胺水溶液于0℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，合成2-(4-溴-2-硝基苯基巰基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(產(chǎn)物4)。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明合成5-三正丁基錫-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巰基)]苯胺的路線對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的路線進(jìn)行了改進(jìn)，起始原料廉價(jià)易得，性質(zhì)穩(wěn)定，避免了文獻(xiàn)中使用的2-巰基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，該化合物化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，需要新鮮制備，而且很難制備。且以本發(fā)明所用的原料為起始原料，所得總產(chǎn)率(42％)也明顯高于文獻(xiàn)(30％)。
合成2-(4-溴-2-硝基苯基巰基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(產(chǎn)物4)時(shí)

且文獻(xiàn)報(bào)道為黃色粘稠油狀物，本文所得為黃色固體mp126～128℃，更易分離純化，其結(jié)構(gòu)由IR、HNMR和MS得到確證。利用SnBu3-ADAM進(jìn)行了125I和131I標(biāo)記，標(biāo)記率大于90％，而且其在大鼠腦內(nèi)和體內(nèi)的生物學(xué)行為與文獻(xiàn)一致。
具體實(shí)施例方式
2-(4-溴-2-硝基苯基巰基)苯甲酸(產(chǎn)物3)的合成取2，5-二溴硝基苯(11.8g，42mmoL)，2-巰基苯甲酸(6.2g，40mmoL)，銅粉(0.73g)和碳酸鉀(12.7g)加入100mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加熱至65℃，反應(yīng)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入冰水中，過(guò)濾，濾液用6N HCl酸化，二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得粗品，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)物3(14g)，黃色固體，mp 162～164℃，產(chǎn)率為94％，IR(cm-1)3083，1680，1532，1344；MS354，352(M-1)(由于產(chǎn)物3中含有溴，所以質(zhì)譜中反映出溴的兩個(gè)同位素峰)；NMRδ8.26(d，1H)，8.06～8.12(dd，1H)，7.42～7.58(m，4H)，6.90～6.94(d，1H)。
2-(4-溴-2-硝基苯基巰基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(產(chǎn)物4)的合成取產(chǎn)物3(2.0g，5.65mmoL)溶于過(guò)量的氯化亞砜，回流反應(yīng)4小時(shí)，減壓蒸去剩余的氯化亞砜，冷至0℃，加入10mL四氫呋喃(THF)，滴加二甲胺水溶液5mL，反應(yīng)液0℃攪拌1小時(shí)，倒入水中，CH2Cl2(30mL×4)萃取，合并有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，過(guò)硅膠柱，得產(chǎn)物4(2.0g)，黃色固體，mp126～128℃，產(chǎn)率為96.6％，IR(cm-1)3095，1631，1511，1332；MS383，381(M+1)，405，403(M+Na)；NMRδ8.28(d，1H)，7.37～7.58(m，5H)，6.76～6.80(d，1H)，3.00(s，3H)，2.80(s，3H)。
2-(4-溴-2-硝基苯基巰基)-N，N-二甲基-苯甲胺(產(chǎn)物5)的合成取產(chǎn)物4(3.0g，8.5mmoL)溶于15mL干燥的THF中，冷至0℃，通過(guò)注射器加入20.0mL BH3-THF復(fù)合物(20mmoL)，反應(yīng)液加熱80℃回流2小時(shí)，冷至室溫，攪拌過(guò)夜，反應(yīng)液再冷至0℃，加濃鹽酸，溶劑減壓蒸去，水的部分用50mL水稀釋?zhuān)亓?0分鐘，冷至室溫，混合物用10％NaHCO3溶液調(diào)pH值至8，CH2Cl2(30mL×4)萃取，合并有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，過(guò)硅膠柱，得產(chǎn)物5(2.5g)，重結(jié)晶得淡黃色晶體，mp97～98℃，產(chǎn)率為86.5％，IR(cm-1)2816，1586，1522，1334；MS243[M-N(CH3)2-Br]，276，278[M-N(CH3)2-NO2]，322，324[M-N(CH3)2]，369，367(M+1)，391，389(M+Na)；NMRδ8.36(d，1H)，7.62～7.66(1d，1H)，7.46～7.56(m，2H)，7.30～7.40(m，2H)，6.56～6.60(d，1H)，3.58(s，2H)，2.10(s，6H)。
5-溴-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巰基)]苯胺(產(chǎn)物6)的合成取產(chǎn)物5(1.02g，2.78mmoL)溶于30mL甲醇，加入8mL濃鹽酸，將這懸濁液冷至0℃，在通N2保護(hù)下，加入1.9g SnCl2(10mmoL)，反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，混合物用80mL水稀釋?zhuān)缓笥靡宜嵋阴?30mL×2)萃取，有機(jī)層棄去，水層用1moL/L NaOH調(diào)pH值至10，乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合并有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得產(chǎn)物6(0.8g)，無(wú)色油狀物，產(chǎn)率為86％，IR(cm-1)2856，1605，1471，1221；MS213[M-N(CH3)2-Br]，292，294[M-N(CH3)2]，339，337(M+1)，361(M+Na)；NMRδ6.80～7.35(m，7H)，4.65(s，2H)，3.58(s，2H)，2.25(s，6H)。
5-三正丁基錫-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巰基)]苯胺(產(chǎn)物7)的合成取產(chǎn)物6(0.3g，0.89mmoL)溶于6.0mL三乙胺，加3mL雙三丁基錫和60mg(0.048mmoL)tetrakis(triphenylphosphine)paiiadium(0)，混合物在密封容器中加熱至100℃，反應(yīng)48小時(shí)，溶劑(三乙胺)減壓除去，剩余物過(guò)硅膠柱，得產(chǎn)物7(0.3g)，無(wú)色油狀物，產(chǎn)率為61.6％，IR(cm-1)2954，2922，1602，1463；MS548(M+1)，571(M+Na)；NMRδ6.78～7.80(m，7H)，4.45(s，2H)，3.60(s，2H)，2.38(s，6H)，0.9～1.70(m，31H)。
權(quán)利要求
1.一種5-三正丁基錫-2-[2-(二甲基氨基甲基苯基巰基)]苯胺合成方法的改進(jìn)，其特征是工藝路線為 采用2，5-二溴硝基苯和2-巰基苯甲酸為原料先合成2-(4-溴-2-硝基苯基巰基)苯甲酸(產(chǎn)物3)，再由產(chǎn)物3與二甲胺水溶液于0℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，合成2-(4-溴-2-硝基苯基巰基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(產(chǎn)物4)，產(chǎn)物(4)合成產(chǎn)物(5)，產(chǎn)物(5)合成產(chǎn)物(6)，產(chǎn)物(6)合成產(chǎn)物(7)的工藝與文獻(xiàn)報(bào)道相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法的改進(jìn)，其中的2-(4-溴-2-硝基苯基巰基)苯甲酸(產(chǎn)物3)的合成，取2，5-二溴硝基苯(11.8g，42mmoL)，2-巰基苯甲酸(6.2g，40mmoL)，銅粉(0.73g)和碳酸鉀(12.7g)加入100mL N，N-二甲基甲酰胺中，加熱至65℃，反應(yīng)攪拌過(guò)夜，反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入冰水中，過(guò)濾，濾液用6N HCl酸化，二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得粗品，乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)物3(14g)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法的改進(jìn)，其中的2-(4-溴-2-硝基苯基巰基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺(產(chǎn)物4)的合成，取產(chǎn)物3(2.0g，5.65mmoL)溶于過(guò)量的氯化亞砜，回流反應(yīng)4小時(shí)，減壓蒸去剩余的氯化亞砜，冷至0℃，加入10mL四氫呋喃，滴加二甲胺水溶液5mL，反應(yīng)液0℃攪拌1小時(shí)，倒入水中，CH2Cl230mL萃取，重復(fù)萃取四次，合并有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，過(guò)硅膠柱，得產(chǎn)物4(2.0g)。
全文摘要
一種5－三正丁基錫－2－[2－(二甲基氨基甲基苯基巰基)]苯胺合成方法的改進(jìn)，涉及碘標(biāo)記前體的合成。SnBu
文檔編號(hào)C07F7/00GK1583764SQ200410044900
公開(kāi)日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2004年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月28日
發(fā)明者陸春雄, 吳春英, 蔣泉福, 陳正平, 傅榕賡, 張同興, 李曉敏, 王頌佩, 朱鈞清, 曹?chē)?guó)憲, 項(xiàng)景德 申請(qǐng)人:江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所