專(zhuān)利名稱(chēng)：：具有mch－拮抗作用的新穎酰胺化合物及包括這些化合物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎酰胺化合物，其生理學(xué)上可接受的鹽，以及其作為MCH拮抗劑的用途，及其在制備醫(yī)藥制劑上的用途，該制劑是適用于預(yù)防和/或治療因MCH所引起或以某種其他方式與MCH有原因地相關(guān)的病癥和/或疾病。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物在哺乳動(dòng)物中影響進(jìn)食行為與降低體重和/或預(yù)防任何體重增加的用途。其進(jìn)一步涉及含有根據(jù)本發(fā)明化合物的組合物與藥物，及其制法。
背景技術(shù)：
：食物的攝取及其在身體中的轉(zhuǎn)化，對(duì)所有有生命的生物而言，是生命的一個(gè)必要部分。因此，食物攝取與轉(zhuǎn)化上的偏差一般會(huì)導(dǎo)致問(wèn)題以及病癥。人類(lèi)生活方式與營(yíng)養(yǎng)的改變，特別是在已工業(yè)化國(guó)家中，于最近數(shù)十年來(lái)已促進(jìn)肥胖。在受影響的人們中，肥胖直接導(dǎo)致受限的靈活性與生命品質(zhì)的降低。其他因素是肥胖經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致其他疾病，例如糖尿病、脂血癥障礙、高血壓、動(dòng)脈硬化及冠狀心臟疾病。再者，單獨(dú)的高體重會(huì)對(duì)支撐與移動(dòng)裝置施加增加的勞損，其可能會(huì)導(dǎo)致慢性疼痛與疾病，例如關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。因此，肥胖對(duì)社會(huì)而言是一個(gè)很?chē)?yán)重的健康問(wèn)題。肥胖一詞是指脂肪組織過(guò)量。就此而論，肥胖基本上被視為增加脂肪含量，其會(huì)導(dǎo)致健康風(fēng)險(xiǎn)。在過(guò)去的分析中，并不能夠精確地描繪出正常人與患有肥胖者間的差異，但當(dāng)脂肪含量增加時(shí)，伴隨著肥胖的健康風(fēng)險(xiǎn)被假設(shè)會(huì)連續(xù)地上升。為簡(jiǎn)化起見(jiàn)，在本發(fā)明中，個(gè)人具有體重指數(shù)(BMI)，其是被定義為以千克度量的體重除以高度(以米表示)平方，高于數(shù)值25，且更特定是高于30優(yōu)先地被認(rèn)為是患有肥胖。除了體力活動(dòng)與營(yíng)養(yǎng)上的改變以外，目前對(duì)有效降低體重仍無(wú)令人信服的治療選擇。但是，由于肥胖在嚴(yán)重且甚至威脅生命的疾病發(fā)展上為主要風(fēng)險(xiǎn)因素，故最重要的是獲取預(yù)防和/或治療肥胖的醫(yī)藥活性物質(zhì)。一項(xiàng)已在極最近被提出的途徑是MCH拮抗劑的治療用途(參閱，尤其是WO01/21577、WO01/82925)。黑色素濃縮激素(MCH)為環(huán)狀神經(jīng)肽，其包含19個(gè)氨基酸。其主要是在哺乳動(dòng)物的下丘腦中合成，并通過(guò)下丘腦神經(jīng)元的凸出部分，從該處運(yùn)行至腦的其他部分。其生物學(xué)活性是在人類(lèi)中經(jīng)過(guò)兩種不同G-蛋白質(zhì)偶合受體(GPCR)調(diào)節(jié)，該受體是來(lái)自視紫質(zhì)相關(guān)的GPCR族群，即MCH受體1與2(MCH-1R、MCH-2R)。在動(dòng)物模式中，對(duì)MCH功能上的研究，已提供關(guān)于肽在調(diào)節(jié)能量平衡，即改變代謝活性與食物攝取方面的作用的良好指標(biāo)[1，2]。例如，在大白鼠中，MCH的心室內(nèi)給藥后，與對(duì)照動(dòng)物比較，食物攝取增加。此外，比起對(duì)照動(dòng)物產(chǎn)生更多MCH的轉(zhuǎn)基因大白鼠，當(dāng)給予高脂肪飲食時(shí)，是通過(guò)比未經(jīng)實(shí)驗(yàn)上改變MCH含量的動(dòng)物，顯著地增進(jìn)更多體重作回應(yīng)。也已發(fā)現(xiàn)在大白鼠下丘腦中，對(duì)食物的增加需求階段與MCHmRNA量之間有正相關(guān)。但是，使用MCH剔除老鼠的實(shí)驗(yàn)，在說(shuō)明MCH的功能上，是特別重要的。神經(jīng)肽的損失會(huì)造成具有降低的脂肪質(zhì)量的瘦動(dòng)物，其會(huì)比對(duì)照動(dòng)物顯著地食用較少食物。在嚙齒動(dòng)物中，MCH的減食欲作用是通過(guò)G_s-偶合的MCH-1R調(diào)節(jié)的[3-6]。與靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、雪貂及狗不同，迄今在嚙齒動(dòng)物中未發(fā)現(xiàn)第二種受體。在失去MCH-1R后，與對(duì)照動(dòng)物比較，剔除老鼠具有較低脂肪質(zhì)量，增加的能量轉(zhuǎn)換，且當(dāng)飲食高脂肪飲食時(shí)不會(huì)增加體重。MCH-MCH-1R系統(tǒng)在調(diào)節(jié)能量平衡上的重要性的另一個(gè)指標(biāo)，是來(lái)自使用受體拮抗劑(SNAP-7941)的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果[3]。在長(zhǎng)期試驗(yàn)中，用拮抗劑處理的動(dòng)物會(huì)損失顯著量的體重。除了其減食欲作用以外，MCH-1R拮抗劑SANP-7941也在施行于大白鼠的行為實(shí)驗(yàn)中，實(shí)現(xiàn)附加的抗焦慮與抗抑郁作用[3]。因此，明顯地顯示出MCH-MCH-1R系統(tǒng)不僅涉及調(diào)節(jié)能量平衡，也涉及易感性。文獻(xiàn)1.Qu，D.，等人，Aroleformelanin-concentratinghormoneinthecentralregulationoffeedindbehaviour.Nature，1996.380(6571)第243-7頁(yè)。2.Shimada，M.，等人，Micelackingmelanin-concentratinghormonearehypophagicandlean.Nature，1998.396(6712)第670-4頁(yè)。3.Borowsky，B.，等人，Antidepressant，anxiolyticandanorecticeffectsofamelanin-concentratinghormone-1receptorantagonist.NatMed，2002.8(8)第825-30頁(yè)。4.Chen，Y.，等人，Targeteddisruptionofthemelanin-concentratinghormonereceptor-1resultsinhyperphagiaandresistancetodiet-inducedobesity.Endocrinology，2002.143(7)第2469-77頁(yè)。5.Marsh，D.J.，等人，Melanin-concentratinghormoneIreceptor-deficientmicearelean，hyperactive，andhyperphagicandhavealteredmetabolism.ProcNatlAcadSciUSA，2002.99(5)第3240-5頁(yè)。6.Takekawa，S.，等人，T-226296Anovel，orallyactiveandselectivemelanin-concentratinghormonereceptorantagonist.EurJPharmacol，2002.438(3)第129-35頁(yè)。在專(zhuān)利文獻(xiàn)中，某些胺化合物是被提出作為MCH拮抗劑。因此，WO01/21577(Takeda)是描述下式化合物，其中Ar1表示環(huán)狀基團(tuán)，X表示間隔基(spacer)，Y表示化學(xué)鍵(bond)或間隔基，Ar表示芳族環(huán)，其可與非芳族環(huán)稠合，R1與R2彼此獨(dú)立表示H或烴基，同時(shí)R1與R2和相鄰的N原子一起，可形成含N雜環(huán)，且R2與Ar也可形成螺環(huán)狀環(huán)，R與相鄰的N原子及Y一起，可形成含N雜環(huán)，其是作為治療肥胖的MCH拮抗劑。此外，WO01/82925(Takeda)也描述了下式化合物，其中Ar1表示環(huán)狀基團(tuán)，X與Y表示間隔基，Ar表示任選取代的稠合多環(huán)狀芳族環(huán)，R1與R2彼此獨(dú)立表示H或烴基，同時(shí)R1與R2和相鄰的N原子一起，可形成含N雜環(huán)，且R2與相鄰的N原子及Y一起，可形成含N雜環(huán)，其是作為尤其是治療肥胖的MCH拮抗劑。在EP073016A1(BoehringerIngelheim)中，通式如下的1-芳氧基-3-烷基氨基-2-丙醇，其中R1可尤其是表示芳氧基亞烷基，其是被提出作為心臟或冠狀治療劑使用，或用于降低血壓。但是，未提及這些化合物具有MCH-拮抗活性。US3,994,900提及特別是n-(4-烷氧基-苯基)-3-苯基-丙烯酰胺、n-(4-烷硫基-苯基)-3-苯基-丙烯酰胺、n-(4-烷基亞磺?；?苯基)-3-苯基-丙烯酰胺及n-(4-烷基磺酰基-苯基)-3-苯基-丙烯酰胺，作為合成二氫喹啉酮衍生物的起始物質(zhì)。DE1088955列出特別是化合物N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯基-丙烯酰胺與N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺。WO00/06153，其是提出具有CCR5受體活性的化合物，提及特別是化合物3-(3，4-二氯-苯基)-N-[3-(2-二異丙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-丙烯酰胺。FR1176918提及化合物(N-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺)與N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺。在由A.P.Tamiz等人，J.Med.Chem.42(17)，1999，3412-3420所著的論文中，提及化合物(3-(4-氯-苯基)-N-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙基}-丙烯酰胺)。在DE3016827，其涉及對(duì)心血管系統(tǒng)具有作用的化合物，尤其是在第55頁(yè)提及的化合物N-{2-[3-(4-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙?；被鵠-乙基}-苯氧基)-2-羥基-丙基氨基]-乙基}-異丁酰胺、環(huán)己酸{2-[3-(4-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙?；被鵠-乙基}-苯氧基)-2-羥基-丙基氨基]-乙基}-酰胺及2-(4-氯-苯氧基)-N-(2-{4-[2-羥基-3-(2-苯乙?；被?乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-乙基)-乙酰胺。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明目的本發(fā)明的目的是為發(fā)現(xiàn)新穎酰胺化合物，特別是具有作為MCH拮抗劑的活性的那些。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是為提供新穎酰胺化合物，其使得能夠影響哺乳動(dòng)物的進(jìn)食行為，且特別是在哺乳動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)體重降低，和/或預(yù)防體重增加。本發(fā)明進(jìn)一步提供了新穎的藥物組合物，其適用于預(yù)防和/或治療因MCH所引起的或以其他方式有原因與MCH有關(guān)的病癥和/或疾病。具體地講，本發(fā)明的目的是為提供治療代謝病癥的藥物組合物，例如肥胖和/或糖尿病，以及和肥胖與糖尿病有關(guān)聯(lián)的疾病和/或病癥。本發(fā)明的其他目的涉及證實(shí)根據(jù)本發(fā)明化合物的有利用途。本發(fā)明也提供了制備根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物的方法。本發(fā)明的其他目的將為一般技術(shù)人員自前文及后文陳述中顯而易見(jiàn)的得出。本發(fā)明的主題事項(xiàng)本發(fā)明的第一個(gè)目的是包括通式I酰胺化合物通式I酰胺化合物、其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、混合物及其鹽，其中R1，R2彼此獨(dú)立表示H、C1-8-烷基或C3-7-環(huán)烷基，任選被基團(tuán)R11取代，同時(shí)在5-、6-或7-員環(huán)烷基的位置3或4上的-CH2-基團(tuán)可被-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4-烷基)-或-N(CO-O-C1-4-烷基)-置換，或苯基或吡啶基，任選被基團(tuán)R12單或多取代，和/或被硝基單取代，或R1與R2形成C2-8-亞烷基橋基，其中-一或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-CH＝N-或-CH＝CH-置換，和/或-一或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-C＝N-O-R18-、-CO-、-C(＝CH2)-或-NR13-置換，其方式是使雜原子不會(huì)彼此直接相連，同時(shí)在上文定義的亞烷基橋基中，一或多個(gè)H原子可被R14置換，且同時(shí)上文定義的亞烷基橋基可被一或兩個(gè)相同或不同碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)Cy取代，其方式是使亞烷基橋基與基團(tuán)Cy間的鍵結(jié)以下述方式形成-通過(guò)單或雙鍵，-通過(guò)共用C原子，形成螺環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，-通過(guò)兩個(gè)共用、相鄰C和/或N原子，形成稠合的雙環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，或-通過(guò)三個(gè)或更多個(gè)C和/或N原子，形成橋接環(huán)系統(tǒng)，R3表示H、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基，X表示C1-8-亞烷基橋基，其中--CH2-基團(tuán)可被-CH＝CH-或-C≡C-置換，和/或-一或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-或-NR4-置換，其方式是使在各情況下，兩個(gè)O、S或N原子或一個(gè)O與一個(gè)S原子不會(huì)彼此直接相連，同時(shí)橋基X可連接至R1，包括連接至R1與X的N原子，形成雜環(huán)基團(tuán)，同時(shí)橋基X也可另外連接至R2，包括連接至R2與X的N原子，形成雜環(huán)基團(tuán)，且亞烷基橋基的兩個(gè)C原子或一個(gè)C與一個(gè)N原子可通過(guò)另一個(gè)C1-4-亞烷基橋基連接在一起，且C原子可被R10取代，和/或一或兩個(gè)C原子在各情況下可被一或兩個(gè)相同或不同取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C4-7-環(huán)烯基及C4-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基，同時(shí)兩個(gè)烷基和/或烯基取代基可連接在一起，形成碳環(huán)系統(tǒng)，且W選自-CR6aR6b-O-、-CR7a＝CR7c-、-CR6aR6b-NR8-、-CR7aR7b-CR7cR7d-及-NR8-CR6aR6b-，Z表示單鍵、C1-4-亞烷基，其中兩個(gè)相鄰C原子可與另一個(gè)C1-4-亞烷基橋基連接在一起，同時(shí)亞烷基橋基的C原子可被R10取代，和/或一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被一或兩個(gè)相同或不同C1-6-烷基取代，同時(shí)兩個(gè)烷基可連接在一起形成碳環(huán)，且Y表示給定的Cy的含義之一，同時(shí)R1可連接至Y，包括基團(tuán)X及連接至R1與X的N原子，形成稠合至Y的雜環(huán)基團(tuán)，和/或X可連接至Y，形成稠合至Y的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，且A表示給定的Cy的含義之一，B表示給定的Cy的含義之一，b表示數(shù)值0或1，Cy表示碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，選自下列含義之一-飽和3-至7-員碳環(huán)基團(tuán)，-不飽和4-至7-員碳環(huán)基團(tuán)，-苯基，-飽和4-至7-員或不飽和5-至7-員雜環(huán)基團(tuán)，具有N、O或S原子作為雜原子，-飽和或不飽和5-至7-員雜環(huán)基團(tuán)，具有兩個(gè)或多個(gè)N原子，或具有一或兩個(gè)N原子與一個(gè)O或S原子作為雜原子，-芳族雜環(huán)5-或6-員基團(tuán)，具有一或多個(gè)相同或不同選自N、O和/或S的雜原子，同時(shí)上文所提及的4-、5-、6-或7-員基團(tuán)可通過(guò)兩個(gè)稠合至苯基或吡啶環(huán)的共用、相鄰C原子連接，且在上文所提及的5-、6-或7-員基團(tuán)中，一或兩個(gè)非相鄰-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-CO-、-C(＝CH2)-、-(SO)-或-(SO2)-基團(tuán)置換，且上文所提及的飽和6-或7-員基團(tuán)也可以橋接環(huán)系統(tǒng)存在，具有亞胺基、N-(C1-4-烷基)-亞胺基、亞甲基、C1-4-烷基-亞甲基或二-(C1-4-烷基)-亞甲橋，且上文所提及的環(huán)狀基團(tuán)可在一或多個(gè)C原子處被R20單-或多取代，在苯基的情況中，其也可另外被硝基單取代，和/或一或多個(gè)NH基團(tuán)可被R21取代，R4具有給定的R17的含義之一、C2-6-烯基或C3-6-炔基，R6a，R6b表示H、C1-4-烷基或CF3，R7a，R7b，R7c，R7d表示H、F、C1-4-烷基或CF3，R8表示H、C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基，R10表示羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C1-3-烷基、氨基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷氧基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷氧基或環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C1-3-烷氧基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基或環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-羰基，R11表示C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO或Cy，R12具有給定的R20的含義之一，R13具有給定的R17的含義之一，除羧基外，R14表示鹵素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-烷基、R15-O-CO-C1-3-烷基、R15-O-CO-NH、R15-SO2-NH、R15-O-CO-NH-C1-3-烷基-、R15-SO2-NH-C1-3-烷基-、R15-CO-C1-3-烷基、R15-CO-O-C1-3-烷基、R16R17N-C1-3-烷基、R18R19N-CO-C1-3-烷基或Cy-C1-3-烷基，R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基，R16表示H、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C4-7-環(huán)烯基、C4-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基、ω-羥基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、氨基-C2-6-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基或環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C2-6-烷基，R17具有給定的R16的含義之一，或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基、二氧戊環(huán)-2-基、-CHO、C1-4-烷基羰基、羧基、羥基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3-烷基、N-(C1-4-烷基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基磺?；?、C1-4-烷基磺?；被?C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺?；?-N(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基R18，R19彼此獨(dú)立表示H或C1-6-烷基，R20表示鹵素、羥基、氰基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、羥基-C1-4-烷基、R22-C1-3-烷基或給定的R22的含義之一，R21表示C1-4-烷基、ω-羥基-C2-3-烷基、ω-C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、ω-二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基、ω-環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C2-6-烷基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、C1-4-烷氧基-羰基或C1-4-烷基磺?；琑22表示苯基-C1-3-烷氧基、OHC、HO-N＝HC、C1-4-烷氧基-N＝HC、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、環(huán)-C3-6-烷基-氨基-羰基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-羰基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C2-4-烷基-氨基羰基、苯基-氨基-羰基、C1-4-烷基-磺酰基、C1-4-烷基-亞磺?；?、C1-4-烷基-磺?；被?、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基-氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基、苯基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-4-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基、乙?；被?、丙?；被?、苯基羰基氨基、苯基羰基甲基氨基、羥基-烷基氨基羰基、(4-嗎啉基)羰基、(1-吡咯烷基)-羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氫-1-氮雜_基azepinyl)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亞甲二氧基、氨基羰基-氨基或烷基氨基羰基氨基，同時(shí)在上文所提及的基團(tuán)與殘基中，尤其是在A，B，W，X，Y，Z，R1至R4，R6a，R6b，R7a，R7b，R7c，R7d，R8，R10至R22中，特別是在各情況下，一或多個(gè)C原子可另外被F單或多取代，和/或在各情況下一或兩個(gè)C原子可另外彼此獨(dú)立被Cl或Br單取代，和/或在各情況下一或多個(gè)苯環(huán)可彼此獨(dú)立另外具有一、二或三個(gè)取代基，該取代基選自F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰基氨基、氨基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基-及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基，和/或可被硝基單取代，且任何存在羧基的H原子或結(jié)合至N原子的H原子可各被一種可在活體內(nèi)分裂的基團(tuán)置換，條件是下列(M1)、(M2)及(M3)(M1)在Y表示被-CN取代的亞苯基，X表示-CH2-CH(OH)-CH2-O-，Z表示單鍵，R1表示具有1至10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，及R2與R3表示H的情況中，則W不表示-CR6aR6b-O-，(M2)在W表示-CH＝CH-，且Y表示亞苯基，及Z為單鍵的情況中，則在基團(tuán)Y的亞苯基環(huán)處的橋基X與Z是在彼此的對(duì)位，并符合至少一種下列條件(a)代表亞苯基的基團(tuán)Y至少被單取代，(b)b具有數(shù)值0，且基團(tuán)A至少被二取代，(c)b具有數(shù)值1；(M3)未包括下列個(gè)別化合物N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺，N-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺，3-(4-氯-苯基)-N-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙基}-丙烯酰胺，N-{2-[3-(4-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙酰基氨基]-乙基}-苯氧基)-2-羥基-丙基氨基]-乙基}-異丁酰胺，環(huán)己酸{2-[3-(4-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙?；被鵠-乙基}-苯氧基)-2-羥基-丙基氨基]-乙基}-酰胺，2-(4-氯-苯氧基)-N-(2-{4-[2-羥基-3-(2-苯乙?；被?乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-乙基)-乙酰胺。本發(fā)明還涉及一些化合物，其是呈個(gè)別光學(xué)異構(gòu)體，個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體或外消旋物的混合物形式，呈互變異構(gòu)體形式，及呈游離堿或與藥理學(xué)上安全酸的相應(yīng)酸加成鹽形式。本發(fā)明的主題還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物，包括其鹽，其中一或多個(gè)氫原子是被氘置換。本發(fā)明還包括如前文與后文所述的根據(jù)本發(fā)明酰胺化合物的生理學(xué)上可接受鹽。本發(fā)明還涉及組合物，其含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，任選和一或多種生理學(xué)上可接受的賦形劑一起。本發(fā)明還包括藥物組合物，其含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，任選和一或多種惰性載體和/或稀釋劑一起。本發(fā)明還涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物，在影響哺乳動(dòng)物進(jìn)食行為中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物，在降低哺乳動(dòng)物體重和/或預(yù)防體重增加中的用途。本發(fā)明還涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物，在制備藥物組合物中的用途，該組合物具有MCH受體-拮抗活性，特別是具有MCH-1受體-拮抗活性。本發(fā)明還涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物，在制備藥物組合物中的用途，該組合物適合用于預(yù)防和/或治療因MCH所引起的或以其他方式有原因地與MCH相關(guān)的病癥和/或疾病。本發(fā)明的進(jìn)一步目的為至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物，在制備藥物組合物中的用途，該組合物適合用于預(yù)防和/或治療代謝病癥和/或進(jìn)食病癥，特別是肥胖、善饑、神經(jīng)性貪食癥、惡病質(zhì)、食欲缺乏、神經(jīng)性厭食癥及飲食過(guò)多。本發(fā)明還涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物，在制備藥物組合物中的用途，該組合物適合用于預(yù)防和/或治療與肥胖有關(guān)的疾病和/或病癥，特別是糖尿病，尤其是第II型糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病、胰島素耐受性、病理學(xué)葡萄糖耐量、腦出血、心功能不全、心血管疾病，特別是動(dòng)脈硬化與高血壓，關(guān)節(jié)炎及膝關(guān)節(jié)炎。此外，本發(fā)明涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物，在制備藥物組合物中的用途，該組合物適合用于預(yù)防和/或治療高脂血癥、蜂窩織炎、脂肪蓄積、惡性肥大細(xì)胞增多癥、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、情緒紊亂、情感病癥、抑郁、焦慮、睡眠病癥、生殖病癥、性病癥、記憶病癥、癲癇、癡呆癥形式及激素病癥。本發(fā)明還涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，包括被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物，在制備藥物組合物中的用途，該組合物適合用于預(yù)防和/或治療泌尿問(wèn)題，例如尿失禁、膀胱活動(dòng)過(guò)度、尿急、夜尿及遺尿。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的方法，其特征在于通過(guò)非化學(xué)方法，將至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，摻入到一或多種惰性載體和/或稀釋劑中。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其含有第一種活性物質(zhì)，其是選自根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物和/或其相應(yīng)的鹽，包括被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物，以及第二種活性物質(zhì)，其選自治療糖尿病的活性物質(zhì)、治療糖尿病并發(fā)癥的活性物質(zhì)，治療肥胖的活性物質(zhì)，優(yōu)選不是MCH拮抗劑，治療高血壓的活性物質(zhì)、治療高脂血癥包括動(dòng)脈硬化的活性物質(zhì)、治療關(guān)節(jié)炎的活性物質(zhì)、治療焦慮狀態(tài)的活性物質(zhì)及治療抑郁的活性物質(zhì)，任選與一或多種惰性載體和/或稀釋劑在一起。發(fā)明詳述除非另有指明，否則基團(tuán)、殘基及取代基，特別是A，B，W，X，Y，Z，R1至R4，R6a，R6b，R7a，R7b，R7c，R7d，R8，R10至R22及指數(shù)b，均具有前文給定的含義。根據(jù)一項(xiàng)具體實(shí)施例，基團(tuán)R1，R2，X，Z，b，R10，R14，R15，R17，R20，R21，R22具有下述意義R1，R2彼此獨(dú)立表示H、C1-8-烷基或C3-7-環(huán)烷基，任選被基團(tuán)R11取代，或苯基，任選被基團(tuán)R12單或多取代，和/或被硝基單取代，或R1與R2形成C2-8-亞烷基橋基，其中-一或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-CH＝N-或-CH＝CH-置換，和/或-一或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-O-、-S-、-CO-、-C(＝CH2)-或-NR13-置換，以使雜原子不會(huì)彼此直接相連，同時(shí)在上文所定義的亞烷基橋基中，一或多個(gè)H原子可被R14置換，且同時(shí)前文定義的亞烷基橋基可被一或兩個(gè)相同或不同碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)Cy取代，以致使亞烷基橋基與基團(tuán)Cy間的鍵結(jié)是以下述方式形成-通過(guò)單或雙鍵，-通過(guò)共用C原子，形成螺環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，-通過(guò)兩個(gè)共用、相鄰C和/或N原子，形成稠合的雙環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，或-通過(guò)三個(gè)或更多個(gè)C和/或N原子，形成橋接環(huán)系統(tǒng)，X表示C1-8-亞烷基橋基，其中--CH2-基團(tuán)可被-CH＝CH-或-C≡C-置換，和/或-一或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-或-NR4-置換，其方式是使在各情況下，兩個(gè)O、S或N原子或一個(gè)O與一個(gè)S原子不會(huì)直接連接在一起，同時(shí)橋基X可連接至R1，包括連接至R1與X的N原子形成雜環(huán)基團(tuán)，且亞烷基橋基的兩個(gè)C原子或一個(gè)C與一個(gè)N原子可通過(guò)另一個(gè)C1-4-亞烷基橋基連接在一起，且C原子可被R10取代，和/或一或兩個(gè)C原子在各情況下可被一或兩個(gè)相同或不同C1-6-烷基取代，且Z表示單鍵、C1-4-亞烷基，其中兩個(gè)相鄰C原子可通過(guò)另一個(gè)C1-4-亞烷基橋基連接在一起，同時(shí)亞烷基橋基的C原子可被R10取代，和/或一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被一或兩個(gè)相同或不同C1-6-烷基取代，且b具有數(shù)值0，R10表示羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C1-3-烷基、氨基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷氧基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷氧基或環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C1-3-烷氧基，R14表示鹵素、C1-6-烷基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-烷基-、R15-O-CO-C1-3-烷基、R15-CO-C1-3-烷基、R15-CO-O-C1-3-烷基、R16R17N-C1-3-烷基、R18R19N-CO-C1-3-烷基或Cy-C1-3-烷基，R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基，R17具有給定的R16的含義之一，或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基、羥基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3-烷基、N-(C1-4-烷基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷基磺?；被?C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺酰基)-N(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基，R20表示鹵素、羥基、氰基、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、羥基-C1-4-烷基、R22-C1-3-烷基或給定的R22的含義之一，R21表示C1-4-烷基、ω-羥基-C2-3-烷基、ω-C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、ω-二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基、ω-環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C2-6-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、羧基、C1-4-烷氧基-羰基或C1-4-烷基磺?；?，R22表示苯基、苯基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-羰基、C1-4-烷基-磺?；?、C1-4-烷基-亞磺?；1-4-烷基-磺?；被被?、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基、苯基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-4-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基、乙?；被?、丙酰基氨基、苯基羰基氨基、苯基羰基甲基氨基、羥烷基氨基羰基、(4-嗎啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氫-1-氮雜_基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亞甲二氧基、氨基羰基氨基或烷基氨基羰基氨基，同時(shí)基團(tuán)與殘基R3，R4，R6a，R6b，R7a，R7b，R7c，R7d，R8，R11，R12，R16，R18，R19，W，Y，A，Cy均具有前文給定的含義?；鶊F(tuán)R3優(yōu)選是表示H或C1-4-烷基，特別優(yōu)選為H或甲基，特別是H。若R1與R2并未通過(guò)亞烷基橋基連接在一起，則R1與R2優(yōu)選是彼此獨(dú)立表示C1-8-烷基或C3-7-環(huán)烷基，任選被基團(tuán)R11取代，同時(shí)在5-、6-或7-員環(huán)烷基位置的3或4上的-CH2-基團(tuán)可被-O-、-S-或-NH-、-N(C1-4-烷基)-或-N(CO-O-C1-4-烷基)-置換，或苯基或吡啶基，任選被基團(tuán)R12單或多取代，和/或被硝基單取代，且基團(tuán)R1與R2之一也可表示H。基團(tuán)R1，R2優(yōu)選是彼此獨(dú)立表示H、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、ω-羥基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-4-烷基、羰基-C1-4-烷基、氨基-C2-4-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-4-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-4-烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C2-4-烷基、吡咯烷-3-基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基、吡咯烷基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基-C1-3-烷基、哌啶基、N-(C1-4-烷基)-哌啶基、哌啶基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-哌啶基-C1-3-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基，同時(shí)在上文所提及的基團(tuán)與殘基中，一或多個(gè)C原子可被F單或多取代，和/或一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被Cl或Br單取代，且苯基或吡啶基可被如前文定義的基團(tuán)R12單或多取代，和/或可被硝基單取代。上文所提及的苯基或吡啶基的優(yōu)選取代基選自F、Cl、Br、I、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙?；被?、氨基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基-及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基，同時(shí)苯基也可被硝基單取代?；鶊F(tuán)R1和/或R2的特別優(yōu)選的定義選自C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、ω-羥基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-4-烷基、羧基-C1-4-烷基，同時(shí)基團(tuán)R1與R2之一也可表示H。特別優(yōu)選地基團(tuán)R1、R2中的至少一個(gè)，且最優(yōu)選兩個(gè)基團(tuán)具有H以外的意義。若R1與R2形成亞烷基橋基，則其優(yōu)選為C3-7-亞烷基橋基，其中-未與R1R2N基團(tuán)的N原子相鄰的-CH2-基團(tuán)可被-CH＝N-或-CH＝CH-置換，和/或-優(yōu)選未與R1R2N基團(tuán)的N原子相鄰的-CH2-基團(tuán)可被-O-、-S-、-C(＝N-O-R18)-、-CO-、-C(＝CH2)-或-NR13-置換，最優(yōu)選是被-O-、-S-或-NR13-置換，其方式是使雜原子不會(huì)彼此直接相連，同時(shí)在上文所定義的亞烷基橋基中，一或多個(gè)H原子可被R14置換，且前文定義的亞烷基橋基可被碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)Cy取代，其方式是使亞烷基橋基與基團(tuán)Cy間的鍵結(jié)以下方式形成-通過(guò)單或雙鍵，-通過(guò)共用C原子，形成螺環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，-通過(guò)兩個(gè)共用、相鄰C和/或N原子，形成稠合的雙環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，或-通過(guò)三個(gè)或更多個(gè)C和/或N原子，形成橋接環(huán)系統(tǒng)。R1與R2也優(yōu)選形成亞烷基橋基，其方式是使R1R2N-表示一種基團(tuán)，選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷(azepan)、2，5-二氫-1H-吡咯、1，2，3，6-四氫-吡啶、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜_(azepine)、2，3，6，7-四氫-1H-氮雜_、哌嗪，其中游離態(tài)亞胺官能團(tuán)是被R13取代，哌啶-4-酮、哌啶-4-酮-肟、哌啶-4-酮-O-C1-4-烷基-肟、嗎啉及硫代嗎啉，同時(shí)根據(jù)R1與R2的一般定義，一或多個(gè)H原子可被R14置換，和/或上文所提及的基團(tuán)可被一或兩個(gè)相同或不同碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)Cy取代，以一種根據(jù)R1與R2一般定義所指定的方式。特別優(yōu)選基團(tuán)Cy為C3-7-環(huán)烷基、氮雜-C4-7-環(huán)烷基，特別是環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基以及1-C1-4-烷基-氮雜-C4-7-環(huán)烷基。通過(guò)R1與R2形成的C2-8-亞烷基橋基，其中-CH2-基團(tuán)可按所說(shuō)明的被置換，可被一或兩個(gè)相同或不同碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)Cy按所述被取代。若亞烷基橋基是通過(guò)單鍵連接至基團(tuán)Cy，則Cy優(yōu)選是選自C3-7-環(huán)烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基、1H-咪唑、噻吩基及苯基。若亞烷基橋基是通過(guò)共用C原子，形成螺環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，連接至基團(tuán)Cy，則Cy優(yōu)選是選自C3-7-環(huán)烷基、氮雜-C4-8-環(huán)烷基、氧雜-C4-8-環(huán)烷基、2，3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮。若亞烷基橋基是通過(guò)兩個(gè)共用、相鄰C和/或N原子連接至基團(tuán)Cy，形成稠合的雙環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，則Cy優(yōu)選是選自C4-7-環(huán)烷基、苯基、噻吩基。若亞烷基橋基是通過(guò)三個(gè)或更多個(gè)C和/或N原子連接至基團(tuán)Cy，形成橋接環(huán)系統(tǒng)，則Cy優(yōu)選是表示C4-8-環(huán)烷基或氮雜-C4-8-環(huán)烷基。優(yōu)選地，基團(tuán)是根據(jù)下列部分化學(xué)式之一定義其中由基團(tuán)R1R2N-形成的雜環(huán)的一或多個(gè)H原子可被R14置換，而連接至由基團(tuán)R1R2N-形成的雜環(huán)的環(huán)，可在一或多個(gè)C原子處被R20單或多取代，及在苯環(huán)的情況中，也可另外被硝基單取代，且X′，X″彼此獨(dú)立表示單鍵或C1-3-亞烷基，且若基團(tuán)Y是通過(guò)C原子連接至X′或X″，則也可表示-C1-3-亞烷基-O-、-C1-3-亞烷基-NH-或-C1-3-亞烷基-N(C1-3-烷基)-，且X″也可另外表示-O-C1-3-亞烷基-、-NH-C1-3-亞烷基-或-N(C1-3-烷基)-C1-3-亞烷基-，且若基團(tuán)Y是通過(guò)C原子連接至X″，則也可表示-NH-、-N(C1-3-烷基)-或-O-，同時(shí)在前文關(guān)于X′，X″的定義中，在各情況下，C原子可被R10取代，優(yōu)選是被羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基和/或C1-4-烷氧基取代，和/或一或兩個(gè)C原子在各情況下可被一或兩個(gè)相同或不同取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C4-7-環(huán)烯基及C4-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基，同時(shí)兩個(gè)烷基和/或烯基取代基可連接在一起，形成碳環(huán)系統(tǒng)，且在X′，X″中，在各情況下，一或多個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被F單或多取代，和/或在各情況下，一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被Cl或Br單取代，且其中R2，R10，R13，R14，R18，R20，R21及X均具有前文與后文給予的意義。在上文所列的R1R2N的優(yōu)選與特別優(yōu)選定義中，下述取代基R14的定義為優(yōu)選C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、羥基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基氨基、C1-4-烷氧基-羰基氨基-C1-3-烷基、氨基、C1-4-烷基-氨基、C3-7-環(huán)烷基-氨基、N-(C3-7-環(huán)烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-環(huán)烷基-氨基-C1-3-烷基、N-(C3-7-環(huán)烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C1-3-烷基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基-羰基、C3-7-環(huán)烷基-氨基-羰基、N-(C3-7-環(huán)烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、吡啶基-氧基、吡啶基-氨基、吡啶基-C1-3-烷基-氨基。取代基R14的最特別優(yōu)選定義為C1-4-烷基、羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、C3-7-環(huán)烷基-氨基-C1-3-烷基、N-(C3-7-環(huán)烷基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基-及環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C1-3-烷基。X優(yōu)選是表示C1-6-亞烷基橋基，其中-未與R1R2N基團(tuán)的N原子相鄰的-CH2-基團(tuán)可被-CH＝CH-或-C≡C-置換，和/或-未與R1R2N基團(tuán)的N原子相鄰的-CH2-基團(tuán)可被-O-、-S-、-CO-或-NR4-置換，特別優(yōu)選是被-O-、-S-或-NR4-置換，其方式是使在各情況下，兩個(gè)O、S或N原子或一個(gè)O與一個(gè)S原子不會(huì)直接連接在一起，同時(shí)R4與Y可連接在一起，形成雜環(huán)系統(tǒng)，同時(shí)橋基X可連接至R1，包括連接至R1與X的N原子，形成雜環(huán)基團(tuán)，同時(shí)橋基X也可另外連接至R2，包括連接至R2與X的N原子，形成雜環(huán)基團(tuán)，且亞烷基橋基的兩個(gè)C原子或一個(gè)C與一個(gè)N原子可通過(guò)另一個(gè)C1-4-亞烷基橋基連接在一起，且C原子可被R10取代，和/或一或兩個(gè)C原子在各情況下可被一或兩個(gè)相同或不同取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C4-7-環(huán)烯基及C4-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基，同時(shí)兩個(gè)烷基和/或烯基取代基可連接在一起，形成碳環(huán)系統(tǒng)，特別是環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。優(yōu)選在基團(tuán)X中，緊鄰基團(tuán)R1R2N-的-CH2-基團(tuán)未被-O、-S、-(SO)、-(SO2)、-CO或-NR4-置換。若在基團(tuán)X中，亞烷基橋基的-CH2-基團(tuán)是根據(jù)本發(fā)明被置換，則此-CH2-基團(tuán)優(yōu)選并未直接連接至雜原子、雙或三鍵。亞烷基橋基X、X′或X″優(yōu)選是未具有或具有不超過(guò)一個(gè)亞胺基。亞胺基在亞烷基橋基X、X′或X″內(nèi)的位置，優(yōu)選是使沒(méi)有任何縮醛胺(aminal)官能團(tuán)與氨基NR1R2一起形成，或另一個(gè)相鄰氨基或兩個(gè)N原子彼此不相鄰。X優(yōu)選是表示直鏈C1-4-亞烷基橋基，且若基團(tuán)Y是通過(guò)C原子連接至X，則其也可表示-CH2-CH＝CH-、-CH2-C≡C-、C2-4-亞烷氧基(alkyleneoxy)或C2-4-亞烷基-NR4，同時(shí)R4與Y可連接在一起，形成雜環(huán)系統(tǒng)，同時(shí)橋基X可連接至R1，包括連接至R1與X的N原子形成雜環(huán)基團(tuán)，且在X中C原子可被R10取代，和/或一或兩個(gè)C原子在各情況下可被一或兩個(gè)相同或不同取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C4-7-環(huán)烯基及C4-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基-，同時(shí)兩個(gè)烷基和/或烯基取代基可連接在一起，形成碳環(huán)系統(tǒng)，且在上文所提及的基團(tuán)與殘基中，一或多個(gè)C原子可被F單或多取代，和/或一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被Cl或Br單取代，且其中R1、R4及R10均如前文與后文定義。X特別優(yōu)選是表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NR4-CO-，且若基因Y是通過(guò)C原子連接至X，則其也表示-CH2-CH＝CH-、-CH2-C≡C-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-NR4-或-CH2-CH2-CH2-NR4-，同時(shí)R4與Y可連接在一起，形成雜環(huán)系統(tǒng)，同時(shí)橋基X可連接至R1，包括連接至R1與X的N原子形成雜環(huán)基團(tuán)，且在X中，C原子可被R10取代，優(yōu)選為羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基和/或C1-4-烷氧基，和/或一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立各被一或兩個(gè)相同或不同C1-4烷基取代，同時(shí)兩個(gè)烷基可連接在一起，形成碳環(huán)系統(tǒng)，且在各情況下一或多個(gè)C原子可被F單或多取代，和/或在各情況下一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被Cl或Br單取代。最特別優(yōu)選的情況是，若基團(tuán)Y是通過(guò)C原子連接至X，則X表示-CH2-CH2-O-，其可按前文說(shuō)明的被取代。若R4連接至Y形成雜環(huán)系統(tǒng)，則Y優(yōu)選是具有苯基的意義，且R4優(yōu)選是具有C2-6-烷基或C2-6-烯基的意義。優(yōu)選雜環(huán)系統(tǒng)為吲哚、二氫吲哚、二氫喹啉及四氫喹啉。若R4連接至Y形成雜環(huán)系統(tǒng)，則基團(tuán)R4優(yōu)選僅表示乙烯基。基團(tuán)X優(yōu)選是沒(méi)有羰基。有利地，具有C2-4-亞烷氧基，特別是-CH2-CH2-CH2-O-意義的基團(tuán)X不具有羥基取代基。若X、X’或X”中的C原子被取代，則優(yōu)選取代基選自C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基-及C1-4-烷氧基。而且，在X、X′或X″中，C原子可被二取代和/或一或兩個(gè)C原子可被單-或二-取代，同時(shí)優(yōu)選取代基是選自C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C3-7-環(huán)烷基及C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基之中，且兩個(gè)C1-4-烷基和/或C2-4-烯基取代基也可連接在一起，形成飽和或單不飽和碳環(huán)。在X、X′或X″中，一或兩個(gè)C原子的最特別優(yōu)選取代基是選自甲基、乙基、正丙基、異-丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基，同時(shí)C原子上的兩個(gè)烷基取代基也可連接在一起形成碳環(huán)。若Y表示稠合的雙環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，則基團(tuán)X的優(yōu)選定義為-CH2-、-CH2-CH2-及-CH2-CH2-CH2-，特別是-CH2-或-CH2-CH2-，其可按所說(shuō)明的被取代。若在基團(tuán)X、X′或X″中，一或多個(gè)C原子是被羥基和/或C1-4-烷氧基取代，則被取代的C原子優(yōu)選不直接鄰近另一個(gè)雜原子。Z優(yōu)選為單鍵、-CH2-或-CH2-CH2-，同時(shí)一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被F、CH3或CF3單-或二-取代和/或被Cl單取代?；鶊F(tuán)Z的特別優(yōu)選的定義為單鍵、-CH2-或-CH2-CH2-，特別是單鍵。根據(jù)第一個(gè)具體實(shí)施例，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有橋基W，其是選自基團(tuán)-CR6aR6b-O-、-CR6aR6b-NR8-、-CR7aR7b-CR7cR7d-及-NR8-CR6aR6b-。根據(jù)第二個(gè)具體實(shí)施例，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有橋基W，其表示-CR7a＝CR7c-。W優(yōu)選是表示-CH2-O、-CH2-NR8-、-CH2-CH2-或-CH＝CH-，同時(shí)在最后兩個(gè)意義中，在各情況下，一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被F、Cl、CH3或CF3取代。在上文定義-CH2-O-與-CH2-NR8-中，基團(tuán)A是有利地通過(guò)C原子連接至橋基W。取代基R8的優(yōu)選定義為H與甲基?；鶊F(tuán)W的特別優(yōu)選定義為-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-NCH3-及-CH2-CH2，特別是-CH2-O-。若基團(tuán)W具有上文任選取代-CH＝CH-橋基的意義，則基團(tuán)Z優(yōu)選為單鍵。因此，本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施例包括可各通過(guò)下列式Ia、Ib、Ic及Id描述的化合物其中R1，R2，X，Y，Z，R3，R8，A，B及b均如前文與后文的定義，特別是均具有所說(shuō)明的優(yōu)選的含義，而R8優(yōu)選是表示H或甲基。基團(tuán)Y優(yōu)選是具有以下二價(jià)環(huán)狀基團(tuán)的意義，選自苯基、吡啶基、萘基、四氫萘基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基或四氫-異喹啉基，同時(shí)上文所提及的環(huán)狀基團(tuán)可在一或多個(gè)C原子處被R20單或多取代，且在苯基的情況中，也可另外被硝基單取代，和/或在一或多個(gè)N原子處被R21取代。按照上文所述R1可連接至Y，和/或X可連接至Y?；鶊F(tuán)Y的一種定義特別優(yōu)選是選自下列二價(jià)環(huán)狀基團(tuán)且特別是Y具有下列定義之一；及同時(shí)上文列示的環(huán)狀基團(tuán)可在一或多個(gè)C原子處被R20單或多取代，且在苯基的情況中，也可另外被硝基單取代，和/或一或多個(gè)NH基團(tuán)可被R21取代。基團(tuán)Y優(yōu)選為未被取代或被單-或二-取代。基團(tuán)Y的特別優(yōu)選取代基R20是選自氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-4-烷基、C2-6-烯基、羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C2-4-炔基、C1-4-烷氧基羰基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基氨基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、-CH＝N-OH及-CH＝N-O-C1-4-烷基之中。基團(tuán)Y的最特別優(yōu)選取代基R20是選自氟、氯、溴、氰基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基之中，在苯環(huán)的情況中，也為硝基。若Y為苯基或吡啶基，則苯基或吡啶基為至少被單取代，特別是若基團(tuán)W表示任選取代的-CH＝CH-或-CH2-CH2-時(shí)。基團(tuán)Y最特別優(yōu)選是表示以下部分式的被取代亞苯基其中L1具有前文給定的R20的含義之一，優(yōu)選為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、OCF3、CN或NO2，或表示H。若橋基W表示-CH＝CH-，則基團(tuán)Y優(yōu)選是表示根據(jù)上文部分式的單取代亞苯基?；鶊F(tuán)A的優(yōu)選意義為芳基或雜芳基?；鶊F(tuán)A優(yōu)選是選自環(huán)狀基團(tuán)苯基、吡啶基或萘基之中，其可在一或多個(gè)C原子處被R20單或多取代，在苯環(huán)的情況中，也可另外被硝基單取代。若b具有數(shù)值0，則基團(tuán)A優(yōu)選是被單-、二或三取代。若b具有數(shù)值1，則基團(tuán)A優(yōu)選為未被取代或被單-或二-取代。A最特別優(yōu)選為下列基團(tuán)之一同時(shí)所列示的基團(tuán)可按所說(shuō)明的被R20單或多取代。當(dāng)b具有數(shù)值1時(shí)，優(yōu)選對(duì)于基團(tuán)A所予的定義為苯基與吡啶基?；鶊F(tuán)A的特別優(yōu)選取代基R20是選自氟、氯、溴、氰基、C1-4-烷基、C2-6-烯基、-CHO、羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C2-4-炔基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基氨基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、-CH＝N-OH及-CH＝N-O-C1-4-烷基之中?；鶊F(tuán)A的最特別優(yōu)選取代基R20是選自氟、氯、溴、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基之中。若b具有數(shù)值0，則基團(tuán)A的特別優(yōu)選意義為如下的部分式的被取代的苯基其中L2具有給定的R20的含義之一，或表示H，優(yōu)選為F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、OCF3、CN或NO2，L3具有給定的R20的含義之一，或表示H，優(yōu)選為F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CN、NO2、C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、C3-7-環(huán)烷基-O、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷氧基、-COO-C1-4-烷基或-COOH，q具有數(shù)值0、1或2，條件是，苯基與萘基可至多僅被硝基單取代。A特別優(yōu)選為根據(jù)上文部分式的被取代苯基，其中q表示1或2，和/或至少一個(gè)取代基L2是在取代基L3的間位?；鶊F(tuán)A優(yōu)選是表示根據(jù)上文部分式的被取代苯基，同時(shí)q具有數(shù)值1或2，若橋基W表示-CH＝CH，則基團(tuán)Y表示苯基，且b具有數(shù)值0。關(guān)于A的另一種優(yōu)選部分式，特別是若b具有數(shù)值0時(shí)，為其中對(duì)基團(tuán)W的鍵結(jié)是通過(guò)具有位置編號(hào)2或3的C原子制成。若b具有數(shù)值1，則基團(tuán)B的優(yōu)選意義為芳基或雜芳基，其可按所說(shuō)明的被取代?；鶊F(tuán)B的優(yōu)選定義是選自苯基、吡啶基、噻吩基及呋喃基之中。基團(tuán)B特別優(yōu)選是表示苯基。具有上文的含義的基團(tuán)B可被R20單或多取代，且苯基也可另外被硝基單取代?；鶊F(tuán)B優(yōu)選是被單-、二-或三取代，特別是單-或二-取代。在單取代的情況中，則取代基優(yōu)選是在基團(tuán)A的對(duì)位?；鶊F(tuán)B的特別優(yōu)選取代基R20是選自氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-4-烷基、羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C2-4-炔基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基氨基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基-羰基-及二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基之中?；鶊F(tuán)B的最特別優(yōu)選取代基R20是選自氟、氯、溴、氰基、CF3、C1-3-烷基、C1-4-烷氧基及三氟甲氧基之中?；鶊F(tuán)B優(yōu)選是表示至少被單取代的苯環(huán)，若橋基W表示-CH＝CH-，則基團(tuán)Y表示苯基，且b具有數(shù)值1。R4具有給定的R17的含義之一，優(yōu)選為給定的R16的含義之一。取代基R4的特別優(yōu)選意義為H、C1-6-烷基及C3-6-烯基。若R4是連接至Y，形成雜環(huán)系統(tǒng)，則R4的特別優(yōu)選意義為C2-6-烷基與C2-6-烯基?；鶊F(tuán)R6a，R6b表示H、C1-4-烷基或CF3，優(yōu)選為H或甲基，特別是H?；鶊F(tuán)R7a，R7b，R7c，R7d表示H、F、C1-4-烷基或CF3，優(yōu)選為H或甲基，特別是H?；鶊F(tuán)R8優(yōu)選是表示H或甲基。若R11為C2-6-烯基或C2-6-炔基，則定義-CH＝CH2、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2與-C≡CH、-C≡C-CH3為優(yōu)選。取代基R20優(yōu)選是未具有下列結(jié)構(gòu)元素a)-CO-芳基或-CO-雜芳基，特別是-CO-苯基，其中雜芳基、芳基及苯基可被取代，b)-C(＝NH)-NH-，其中H原子可被取代，和/或c)-NH-CO-NH-，其中H原子可被取代?；鶊F(tuán)R20的優(yōu)選定義為鹵素、羥基、氰基、C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基及C1-4-烷氧基。R20特別優(yōu)選是表示F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基?；鶊F(tuán)R21的優(yōu)選定義為C1-4-烷基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺?；?、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-3-烷基、-SO2-N(C1-3-烷基)2及環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-磺?；?。Cy優(yōu)選是表示C3-7-環(huán)烷基，特別是C5-7-環(huán)烷基，C5-7-環(huán)烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、芳基或雜芳基，同時(shí)芳基或雜芳基優(yōu)選是表示單環(huán)狀或稠合的雙環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，且上文所提及的環(huán)狀基團(tuán)可在一或多個(gè)C原子處被R20單或多取代，而在苯基的情況中，也可另外被硝基單取代，和/或一或多個(gè)NH基團(tuán)可被R21取代。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物為其中一或多個(gè)基團(tuán)、殘基、取代基和/或下標(biāo)(indices)具有所優(yōu)選的給定的含義之一的那些化合物。根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物為那些化合物，其中Y表示根據(jù)上述定義為優(yōu)選的苯基、1H-吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基或1，2，3，4-四氫喹啉，特別是根據(jù)前文給出的部分式的具有被L1取代的苯基，和/或A表示根據(jù)前文給出的部分式的被L2與L3取代的苯基。根據(jù)本發(fā)明的最特別優(yōu)選化合物為其中A，X，Y，Z，R1，R2，R3及W彼此獨(dú)立具有一或多種上文所提及的優(yōu)選意義的化合物。根據(jù)本發(fā)明化合物的優(yōu)選化合物可通過(guò)下式描述其中R1，R2，Z，R3，R4，R8，R20，B及b均具有前文給定的含義，且Z優(yōu)選是表示單鍵或-CH2-CH2-，R3優(yōu)選是表示H或甲基，R4優(yōu)選是表示H、C1-6-烷基或C2-6-烯基，同時(shí)R4可連接至Y，形成雜環(huán)系統(tǒng)，特別優(yōu)選是形成吲哚、二氫吲哚、二氫喹啉或四氫喹啉，Q表示CH或N，同時(shí)CH可被R20取代，B優(yōu)選是表示芳基或雜芳基，特別優(yōu)選是表示苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，同時(shí)B可被R20單或多取代，L1優(yōu)選是表示氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基，p具有數(shù)值0或1，R20優(yōu)選是表示氟、氯、溴、氰基、C1-4-烷基、C2-6-烯基、-CHO、羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C2-4-炔基、羧基、C1-4-烷氧基-羰基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基氨基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基-羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基-羰基、-CH＝N-OH及-CH＝N-O-C1-4-烷基，r具有數(shù)值1、2或3，而若b具有數(shù)值1，則r也可表示0，而根據(jù)附帶條件(M1)、(M2)及(M3)的化合物并未包含在內(nèi)。下列個(gè)別化合物，包括其鹽為特別優(yōu)選N-[3-氯-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[3-氰基-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺N-[3-氯-4-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺2-(3-氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺2-(4-叔丁基-2-氯-苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺3-氯-4-{[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯甲酸甲酯N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2，4-二溴-苯氧基)-乙酰胺2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺(14)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(4-碘-2-甲基-苯氧基)-乙酰胺(2-{2-氯-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙?；被鵠-苯氧基}-乙基氨基)-乙酸甲酯N-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺N-{3-氯-4-[2-(乙基-丙基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺N-{3-氯-4-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-二甲基氨基-苯氧基)-乙酰胺(20)(E)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酰胺N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-呋喃-2-基-苯氧基)-乙酰胺N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-噻吩-2-基-苯氧基)-乙酰胺N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-吡啶-3-基-苯氧基)-乙酰胺(25)2-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺N-{3-氯-4-[2-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-乙氧基)-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺1-(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯N-[3-氯-4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺N-{4-[2-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氯-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(30)N-{3-氯-4-[2-(2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺N-[3-溴-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺N-{3-氯-4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺N-{3-氯-4-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-硝基-苯基]-乙酰胺N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙酰胺N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酰胺2-(2-溴-4-三氟甲基-苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丙烯酰胺N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(40)N-{3-氯-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基氨基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-N-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酰胺(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丙烯酰胺(E)-N-{3-氯-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基氨基]-苯基}-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(E)-N-[3-氯-4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(45)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-乙酰胺(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丙烯酰胺(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙烯酰胺(E)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺N-{3-氯-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺。一些于前文與下文用以說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明化合物的表述，現(xiàn)將更完整地定義。鹵素一詞表示選自F、Cl、Br及I中的原子，特別是F、Cl及Br。C1-n-烷基一詞，其中n具有3至8的數(shù)值，表示飽和、支鏈或直鏈的烴基，具有1至n個(gè)C原子。此種基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基等。C1-n-亞烷基一詞，其中n可具有1至8的數(shù)值，表示飽和、支鏈或直鏈的烴橋基，具有1至n個(gè)C原子。此種基團(tuán)的實(shí)例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、1-甲基-亞乙基(-CH(CH3)-CH2-)、1，1-二甲基-亞乙基(-C(CH3)2-CH2-)、正亞丙-1，3-基(-CH2-CH2-CH2-)、1-甲基亞丙-1，3-基(-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-甲基亞丙-1，3-基(-CH2-CH(CH3)-CH2-)等，以及其相應(yīng)的鏡像對(duì)稱(chēng)形式。C2-n-烯基一詞，其中n具有3至6的數(shù)值，表示支鏈或直鏈的烴基，具有2至n個(gè)C原子并至少具有一個(gè)C＝C-雙鍵。此種基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基，2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。C2-n-炔基一詞，其中n具有3至6的數(shù)值，表示支鏈或直鏈的烴基，具有2至n個(gè)C原子與一個(gè)C≡C參鍵。此種基團(tuán)的實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、異丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-1-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。C1-n-烷氧基一詞表示C1-n-烷基-O-基團(tuán)，其中C1-n-烷基是如上文定義。此種基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異己氧基等。C1-n-烷硫基一詞表示C1-n-烷基-S-基團(tuán)，其中C1-n-烷基是如上文定義。此種基團(tuán)的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、異丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、異戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、正己基硫基、異己基硫基等。C1-n-烷基羰基一詞表示C1-n-烷基-C(＝O)-基團(tuán)，其中C1-n-烷基是如上文定義。此種基團(tuán)的實(shí)例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、正己基羰基、異己基羰基等。C3-n-環(huán)烷基一詞表示飽和單-、二-、三-或螺碳環(huán)族，具有3至n個(gè)C原子。此種基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)十二烷基、二環(huán)[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、norpinyl、norbonyl、norcaryl、金鋼烷基等。C5-n-環(huán)烯基一詞表示單不飽和單-、雙-、三-或螺碳環(huán)基，具有5至n個(gè)C原子。此種基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基等。C3-n-環(huán)烷基羰基一詞表示C3-n-環(huán)烷基-C(＝O)基團(tuán)，其中C3-n-環(huán)烷基是如上文定義。芳基一詞表示碳環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、亞聯(lián)苯基等?！胺蓟钡奶貏e優(yōu)選意義為苯基。環(huán)-C3-7-亞烷基亞胺基一詞表示4-至7-員環(huán)，其具有3至7個(gè)亞甲基單元，以及亞胺基，對(duì)分子其余部分的鍵結(jié)是通過(guò)亞胺基形成。環(huán)-C3-7-亞烷基亞胺基-羰基一詞表示如前文定義的環(huán)-C3-7-亞烷基亞胺基環(huán)，其是通過(guò)亞胺基連結(jié)至羰基。于本申請(qǐng)案中使用的雜芳基一詞，表示雜環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)，其除了至少一個(gè)C原子以外，包含一或多個(gè)選自N、O和/或S的雜原子。此種基團(tuán)的實(shí)例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，5-三唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(硫萘基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏嗪基(quinozilinyl)、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜_基、二氮雜_基、吖啶基等。雜芳基一詞也包含部分氫化的雜環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)，特別是上文所列的基團(tuán)。此種部分氫化的雜環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例為2，3-二氫苯并呋喃基、二氫吡咯基(pyrolinyl)、吡唑啉基、二氫吲哚基、噁唑烷基、噁唑啉基、氧雜氮雜_基(oxazepinyl)等。雜芳基特別優(yōu)選是表示雜芳族單-或雙環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)。一些術(shù)語(yǔ)，例如芳基-C1-n-烷基、雜芳基-C1-n-烷基等，是指如上文定義的C1-n-烷基，其是被芳基或雜芳基取代。許多上文給出的術(shù)語(yǔ)可在化學(xué)式或基團(tuán)的定義中重復(fù)使用，且在各情況下，彼此獨(dú)立地具有上文的含義之一?！安伙柡汀币辉~，例如在“不飽和碳環(huán)基團(tuán)”或“不飽和雜環(huán)基團(tuán)”中，當(dāng)特別使用在Cy的定義中時(shí)，除了單-或多不飽和基團(tuán)以外，包括其相應(yīng)的完全不飽和基團(tuán)，但特別是單-與二不飽和基團(tuán)。于本申請(qǐng)案中使用的“任選取代”一詞，是表示如此命名的基團(tuán)可未被取代，或被特定取代基單或多取代。若于討論中的基團(tuán)是被多取代，則取代基可為相同或不同。任何存在羧基的H原子或結(jié)合至N原子的H原子(亞胺基或氨基)，可在各情況下被可在活體內(nèi)分裂的基團(tuán)置換。所謂可在活體內(nèi)自N原子分裂的基團(tuán)，是指例如羥基，酰基，例如苯甲?；蜻拎；?，或C1-16-烷?；?，例如甲?；?、乙?；⒈；?、丁酰基、戊?；蚣乎；?，烯丙氧基羰基，C1-16-烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、辛氧羰基、壬氧羰基、癸氧羰基、十一烷氧基羰基、十二烷氧基羰基或十六烷氧基羰基，苯基-C1-6-烷氧基羰基，例如芐氧羰基、苯基乙氧羰基或苯基丙氧羰基，C1-3-烷基磺酰基-C2-4-烷氧基羰基、C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧基羰基或ReCO-O-(RfCRg)-O-CO基團(tuán)，其中Re表示C1-8-烷基、C5-7-環(huán)烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基，Rf表示氫原子、C1-3-烷基、C5-7-環(huán)烷基或苯基，且Rg表示氫原子、C1-3-烷基或ReCO-O-(RfCRg)-O基團(tuán)，其中Re至Rg均如前文定義，同時(shí)，另外，苯二甲酰亞氨基可能作為氨基，且上文所提及的酯基也可作為可在活體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成羧基的基團(tuán)使用。上述殘基與取代基可按所述被氟單或多取代。優(yōu)選的氟化烷基為氟代甲基、二氟甲基及三氟甲基。優(yōu)選的氟化烷氧基為氟代甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。優(yōu)選的氟化烷基亞磺?；c烷基磺酰基為三氟甲基亞磺?；c三氟甲基磺?；８鶕?jù)本發(fā)明的通式I化合物可具有酸基，主要為羧基，和/或堿性基團(tuán)，例如氨基官能團(tuán)。因此，通式I化合物可以?xún)?nèi)鹽，與藥學(xué)上可使用的無(wú)機(jī)酸類(lèi)例如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸或有機(jī)酸類(lèi)(例如馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸)的鹽，或與藥學(xué)上可使用的堿類(lèi)例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽、鋅或銨氫氧化物或有機(jī)胺類(lèi)尤其是例如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺的鹽形式存在。根據(jù)本發(fā)明的化合物可使用原則上已知的合成方法獲得。這些化合物優(yōu)選是類(lèi)似后文更完整地描述的制備方法獲得，其也為本發(fā)明的主題。后文使用的縮寫(xiě)是在實(shí)驗(yàn)部分的介紹中定義，或?yàn)楸绢I(lǐng)域一般技術(shù)人員所熟悉。使用于反應(yīng)方法A、B及C中的烷基一詞，是表示C1-4-烷基，除非另有說(shuō)明。若列示于下文的起始物質(zhì)或中間產(chǎn)物含具有胺官能團(tuán)的基團(tuán)R1，R2，R3，X，Y，Z，A或B，則其優(yōu)選是以被保護(hù)的形式使用，例如使用Boc、Fmoc或Cbz保護(hù)基，并在反應(yīng)完成時(shí)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法除去。根據(jù)一般反應(yīng)方法A，使鹵化乙酸烷酯(A-1)，優(yōu)選為任選取代的溴乙酸乙酯，與羥基化合物(A-2)，例如酚，以1∶1至2∶1的摩爾比，在適當(dāng)溶劑中，在適當(dāng)堿存在下反應(yīng)。適當(dāng)堿為特別是叔胺類(lèi)，例如三乙胺或Hünig堿，以及堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀。反應(yīng)是在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行，而優(yōu)選是使用DMF。反應(yīng)是在4至24小時(shí)期間，于室溫至120℃，優(yōu)選為60℃至100℃的溫度范圍中發(fā)生。在被純化后，使如此獲得的芳氧基-乙酸烷酯(A-3)水解，以形成其相應(yīng)的芳氧基-乙酸(A-4)。此反應(yīng)優(yōu)選是在乙醇-水混合物中，于過(guò)量堿金屬氫氧化物例如2-5當(dāng)量氫氧化鈉存在下進(jìn)行。反應(yīng)在1至4小時(shí)，在室溫至80℃的溫度范圍中進(jìn)行。于純化后，使芳氧基-乙酸(A-4)與苯胺(A-5)偶合，以形成酰胺(A-6)。乙酸的必要活化作用優(yōu)選是使用混合酐或使用偶合試劑進(jìn)行。相關(guān)的芳氧基-乙酸(A-4)的混合酐優(yōu)選是通過(guò)使乙酸與過(guò)量氯甲酸烷酯，優(yōu)選為氯甲酸異丙酯，以1∶1至1∶1.2的摩爾比反應(yīng)而制成。所使用的堿優(yōu)選為叔胺類(lèi)，例如N-甲基嗎啉，以對(duì)于討論中的氯甲酸烷酯的等摩爾量使用。反應(yīng)是在適當(dāng)溶劑中，例如THF，于-10℃與-5℃的溫度下進(jìn)行，并進(jìn)行10至30分鐘。如此獲得的混合酐優(yōu)選是與胺化合物(A-5)例如苯胺反應(yīng)，無(wú)需進(jìn)一步純化。苯胺相對(duì)于特定乙酸(A-4)，是以過(guò)量使用，優(yōu)選為5-10摩爾％。反應(yīng)是例如在室溫下歷經(jīng)1至4小時(shí)進(jìn)行。另一種優(yōu)選反應(yīng)是通過(guò)使苯胺(A-5)偶合至其相應(yīng)的芳氧基-乙酸(A-4)，借助于肽偶合試劑，在適當(dāng)溶劑中，使用適當(dāng)堿，產(chǎn)生酰胺(A-6)。芳氧基-乙酸(A-4)與苯胺(A-5)優(yōu)選是以1.5∶1至1∶1.5的摩爾比使用。所使用的肽偶合試劑為T(mén)BTU，例如以等摩爾量或以過(guò)量，優(yōu)選為等摩爾至50摩爾％過(guò)量使用?；蛘撸磻?yīng)也可在對(duì)TBTU等摩爾的HOBt量存在下進(jìn)行。優(yōu)選溶劑為T(mén)HF與DMF，在室溫至80℃的溫度范圍中，優(yōu)選為室溫至40℃。所使用的堿優(yōu)選為叔胺類(lèi)，例如三乙胺或Hünig堿。反應(yīng)方法A(W表示-CH2-O-)根據(jù)一般反應(yīng)方法B，使鹵代乙酸烷酯(B-1)，優(yōu)選為溴乙酸乙酯，與胺化合物(B-2)，例如苯胺，以過(guò)量，優(yōu)選以1∶1至1.2∶1的摩爾比，在適當(dāng)溶劑中，在適當(dāng)堿存在下反應(yīng)。適當(dāng)堿特別為叔胺類(lèi)，例如Hünig堿。所使用的溶劑優(yōu)選為Hünig堿、DMF或其混合物。反應(yīng)在4至48小時(shí)，在90℃至130℃的溫度范圍中進(jìn)行。芳基氨基-乙酸乙酯(B-3)的進(jìn)一步反應(yīng)是類(lèi)似一般反應(yīng)方法A，通過(guò)水解作用進(jìn)行，以形成芳基氨基-乙酸(B-4)。酰胺(B-6)優(yōu)選是使用TBTU與適當(dāng)堿，在適當(dāng)溶劑中，由乙酸(B-4)與苯胺(B-5)制備得到。芳氧基-乙酸(B-4)與苯胺(B-5)優(yōu)選是以1.5∶1至1∶1.5的摩爾比使用。所使用的肽偶合試劑為T(mén)BTU，例如其是以等摩爾量或以過(guò)量，優(yōu)選為等摩爾至50摩爾％過(guò)量使用。優(yōu)選溶劑為DMF，在室溫至80℃的溫度范圍中，優(yōu)選為室溫至40℃。所使用的堿優(yōu)選為叔胺類(lèi)，例如Hünig堿。反應(yīng)方法B(W表示-CH2-NR8-，其中在此情況中R8＝H)根據(jù)反應(yīng)方法C，丙烯酸酯(C-3)例如任選取代的苯基丙烯酸乙酯，是通過(guò)丙烯酸烷酯(C-1)與(雜)芳基鹵化物(C-2)的鈀-催化反應(yīng)制成。優(yōu)選是將(雜)芳基溴化物與(雜)芳基碘化物(C-2)，以相對(duì)于丙烯酸過(guò)量，優(yōu)選是以1∶1至1∶1.5的摩爾比，添加至反應(yīng)中。所使用的溶劑可為例如80℃下的乙腈。所使用的鈀催化劑優(yōu)選為與三-鄰甲苯基膦(3至4摩爾％)混合的乙酸鈀(II)(1摩爾％)。適當(dāng)?shù)膲A為叔胺類(lèi)，例如三乙胺。于純化后，使丙烯酸酯(C-3)水解，以形成其相應(yīng)的丙烯酸(C-4)。此反應(yīng)優(yōu)選是在乙醇-水混合物中，于堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉(200-300摩爾％)存在下進(jìn)行。反應(yīng)在1至4小時(shí)，于環(huán)境溫度下進(jìn)行。于純化后，使丙烯酸化合物(C-4)偶合至胺化合物(C-5)，例如苯胺，以形成丙烯酰胺(C-6)。丙烯酸(C-4)必須的活化作用是類(lèi)似一般反應(yīng)方法A，優(yōu)選是通過(guò)混合酐或使用偶合試劑，例如與HOBt混合的TBTU或TBTU進(jìn)行。反應(yīng)方法C(W表示-CH＝CH-)根據(jù)本發(fā)明的化合物也可有利地使用下文實(shí)例中所述的方法獲得，該方法也可與例如本領(lǐng)域一般技術(shù)人員由文獻(xiàn)得知的方法相結(jié)合。式(I)的立體異構(gòu)化合物原則上可通過(guò)常規(guī)方法分離。非對(duì)映異構(gòu)體可根據(jù)其不同物理-化學(xué)性質(zhì)分離，例如從適當(dāng)溶劑中通過(guò)分級(jí)結(jié)晶，通過(guò)高壓液相或柱色譜，使用手性或優(yōu)選為非手性固定相。通式(I)所包括的外消旋物，可例如在適當(dāng)手性固定相(例如ChiralAGP，ChiralpakAD)上，通過(guò)HPLC分離。含有堿性或酸性官能團(tuán)的外消旋物也可通過(guò)非對(duì)映異構(gòu)的、光學(xué)活性鹽分離，該鹽是在與光學(xué)活性酸例如(+)或(-)-酒石酸、(+)或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)或(-)-單酒石酸甲酯或(+)-樟腦磺酸，或光學(xué)活性堿，例如與(R)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(-)-1-苯基乙胺或(S)-馬錢(qián)子堿反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生。根據(jù)分離異構(gòu)體的常用方法，使通式(I)化合物的外消旋物與上文所提及光學(xué)活性酸或堿之一，以等摩爾量，在溶劑中反應(yīng)，并將其所形成的結(jié)晶的、非對(duì)映異構(gòu)的光學(xué)活性鹽，利用其不同溶解度分離。此反應(yīng)可在任何類(lèi)型的溶劑中進(jìn)行，其條件是根據(jù)鹽的溶解度，它們顯示出足夠的差異性。優(yōu)選是使用甲醇、乙醇或其混合物，例如使用體積比為50∶50。然后，使各光學(xué)活性鹽溶于水中，以堿例如碳酸鈉或碳酸鉀，或以適當(dāng)酸，例如以稀鹽酸或甲磺酸水溶液，小心地中和，且依此方式，制備得到(+)或(-)形式的其相應(yīng)游離化合物。通式I所包括的單獨(dú)(R)或(S)對(duì)映異構(gòu)體，或兩種光學(xué)活性非對(duì)映異構(gòu)化合物的混合物，也可通過(guò)以呈(R)或(S)構(gòu)型的適當(dāng)反應(yīng)成分，進(jìn)行上述合成而獲得。如上所述，可使式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是用于醫(yī)藥用途轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上與藥理學(xué)上可接受的鹽。這些鹽一方面可以式(I)化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸類(lèi)的生理學(xué)上與藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽存在。另一方面，在以酸性方式結(jié)合氫的情況中，也可通過(guò)與無(wú)機(jī)堿反應(yīng)，使式(I)化合物轉(zhuǎn)化成與作為抗衡離子的堿金屬或堿土金屬陽(yáng)離子的生理學(xué)上與藥理學(xué)上可接受的鹽。酸加成鹽可例如使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來(lái)酸制備。而且，可使用上文所提及酸的混合物。為制備具有以酸性方式結(jié)合氫的式(I)化合物的堿金屬與堿土金屬鹽，優(yōu)選是使用堿金屬與堿土金屬氫氧化物與氫化物，而堿金屬的氫氧化物與氫化物，特別是鈉與鉀為優(yōu)選，且氫氧化鈉與氫氧化鉀為最優(yōu)選。根據(jù)本發(fā)明的化合物，包括生理學(xué)上可接受的鹽，作為MCH受體特別是MCH-1受體的拮抗劑是有效的，并在MCH受體結(jié)合研究中顯示良好親和力。MCH-拮抗性質(zhì)的藥理學(xué)試驗(yàn)系統(tǒng)描述于下文實(shí)驗(yàn)部分中。作為MCH受體的拮抗劑，根據(jù)本發(fā)明的化合物可有利地適合作為醫(yī)藥活性物質(zhì)，以預(yù)防和/或治療因MCH所引起或以某種其他方式與MCH有原因地相關(guān)病癥和/或疾病。一般而言，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有低毒性，其可經(jīng)口途徑良好地被吸收，并具有大腦內(nèi)轉(zhuǎn)移性，特別是腦部可及性(accessibility)。因此，含有至少一種根據(jù)本發(fā)明化合物的MCH拮抗劑，是特別適用于哺乳動(dòng)物，例如大白鼠、老鼠、豚鼠、野兔、狗、貓、綿羊、馬、豬、牛、猴子以及人類(lèi)，用于治療和/或預(yù)防因MCH所引起或以其他方式有原因地與MCH相關(guān)的病癥和/或疾病。因MCH所引起或以其他方式有原因地與MCH相關(guān)的疾病，特別是代謝病癥，例如肥胖，以及進(jìn)食病癥，例如善饑，包括神經(jīng)性貪食癥。肥胖的適應(yīng)癥特別包括外因肥胖、胰島素過(guò)多肥胖、原生質(zhì)增生性肥胖癥、原生質(zhì)過(guò)多性肥胖癥(hyperphysealadiposity)、原生質(zhì)減少性肥胖癥、甲狀腺機(jī)能減退性肥胖癥、丘腦下部性肥胖、征候肥胖(symptomaticobesity)、幼兒肥胖、上身肥胖、飲食性肥胖、性腺功能減退性肥胖及向心性肥胖。適應(yīng)癥的范圍還包括惡病質(zhì)、食欲缺乏及飲食過(guò)多。根據(jù)本發(fā)明的化合物可特別適用于降低饑餓、遏制食欲、控制進(jìn)食行為和/或促進(jìn)飽足感。此外，因MCH所引起或以其他方式有原因地與MCH相關(guān)的疾病，還包括高脂血癥、蜂窩織炎、脂肪蓄積、惡性肥大細(xì)胞增多癥、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、情緒紊亂、情感病癥、抑郁、焦慮狀態(tài)、睡眠病癥、生殖病癥、性病癥、記憶病癥、癲癇、癡呆癥形式及激素病癥。根據(jù)本發(fā)明的化合物也適合作為預(yù)防和/或治療其他疾病和/或病癥的活性物質(zhì)，特別是伴隨肥胖的疾病，例如多尿癥，糖尿病，尤其是第II型糖尿病，高血糖，特別是慢性高血糖，糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病等，胰島素耐受性、病理學(xué)葡萄糖耐量、腦出血、心功能不全，心血管疾病，特別是動(dòng)脈硬化與高血壓，關(guān)節(jié)炎及膝關(guān)節(jié)炎。根據(jù)本發(fā)明的MCH拮抗劑與制劑可有利地并用飲食療法，例如飲食性糖尿病治療和運(yùn)動(dòng)。根據(jù)本發(fā)明化合物可有利適合的另一范圍適應(yīng)癥，為預(yù)防和/或治療泌尿病癥，例如尿失禁、膀胱活動(dòng)過(guò)度、尿急、夜尿及遺尿，而膀胱活動(dòng)過(guò)度與尿急可以或可以不與良性前列腺增生相關(guān)。為達(dá)到此種作用所需要的劑量，通過(guò)靜脈內(nèi)或皮下途徑，適宜為0.001至30毫克/公斤體重，優(yōu)選為0.01至5毫克/公斤體重，而通過(guò)口服或鼻途徑或通過(guò)吸入，為0.01至50毫克/公斤體重，優(yōu)選為0.1至30毫克/公斤體重，在各情況下，一天一至三次。為了此目的，可配置根據(jù)本發(fā)明制成的式I化合物，任選與后文所述的其他活性物質(zhì)一起，與一或多種惰性常規(guī)載體和/或稀釋劑一起，例如與玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶性纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基十八醇、羧甲基纖維素，或脂肪物質(zhì)，例如硬脂，或其適當(dāng)混合物，以制備常規(guī)的蓋倫制劑，例如純的或被涂布的片劑、膠囊、粉末、顆粒、溶液、乳化液、糖漿、吸入用氣霧劑、軟膏或栓劑。除了藥物組合物以外，本發(fā)明還包括一些組合物，其含有至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰胺化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽，任選與一或多種生理學(xué)上可接受的賦形劑一起。此種組合物也可為食品，例如其可為固體或液體，其中是摻入根據(jù)本發(fā)明的化合物。對(duì)上文所提及的組合而言，其可使用一些物質(zhì)作為其他活性物質(zhì)，特別是例如根據(jù)上文所提及的適應(yīng)癥之一，會(huì)加強(qiáng)根據(jù)本發(fā)明MCH拮抗劑的治療作用的物質(zhì)，和/或使得能夠降低根據(jù)本發(fā)明MCH拮抗劑的劑量的物質(zhì)。一或多種其他活性物質(zhì)優(yōu)選是選自以下之中-治療糖尿病的活性物質(zhì)，-治療糖尿病并發(fā)癥的活性物質(zhì)，-治療肥胖的活性物質(zhì)，優(yōu)選不為MCH拮抗劑，-治療高血壓的活性物質(zhì)，-治療高脂血癥包括動(dòng)脈硬化的活性物質(zhì)，-治療關(guān)節(jié)炎的活性物質(zhì)，-治療焦慮狀態(tài)的活性物質(zhì)，-治療抑郁的活性物質(zhì)。現(xiàn)在，上文所提及的活性物質(zhì)種類(lèi)將利用實(shí)例更詳細(xì)地解釋。治療糖尿病的活性物質(zhì)實(shí)例為胰島素敏化劑、胰島素分泌加速劑、雙胍、胰島素、α-葡萄糖苷酶抑制劑、β3腎上腺素-受體激動(dòng)劑。胰島素敏化劑包括匹格列酮及其鹽類(lèi)(優(yōu)選為鹽酸鹽)、曲格列酮、羅格列酮及其鹽類(lèi)(優(yōu)選為馬來(lái)酸鹽)、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702、GW-1929。胰島素分泌加速劑包括磺?；孱?lèi)，例如甲苯磺丁脲、氯丙酰胺(chloropropamide)、tolzamide、醋磺環(huán)己脲、格列吡脲及其銨鹽、格列本脲、格列齊特、格列美脲。胰島素分泌加速劑的其他實(shí)例為瑞格列奈、那格列奈、米格列奈(KAD-1229)及JTT-608。雙胍包括二甲雙胍、丁二胍及苯乙雙胍。胰島素包括由動(dòng)物者，特別是牛或豬獲得的那些胰島素，半合成人類(lèi)胰島素，其以酶方式由得自動(dòng)物的胰島素合成，通過(guò)基因工程學(xué)所獲得的人類(lèi)胰島素，例如得自大腸桿菌或酵母。再者，胰島素一詞還包括胰島素-鋅(含有0.45至0.9重量％鋅)與魚(yú)精蛋白-胰島素-鋅，其可得自氯化鋅、魚(yú)精蛋白硫酸鹽及胰島素。絕緣體也可得自胰島素片段或衍生物(例如INS-1等)。胰島素也可包括不同種類(lèi)，例如關(guān)于作用的開(kāi)始時(shí)間與延續(xù)時(shí)間(“超立即作用型”、“立即作用型”、“兩階段型”、“中間型”、“長(zhǎng)期作用型”等)，其是依病患的病理學(xué)癥狀作選擇。α-葡萄糖苷酶抑制劑包括阿卡玻糖、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯。β3腎上腺素受體激動(dòng)劑包括AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140。用于治療糖尿病而不為上文所提及的活性物質(zhì)，包括溴隱亭速釋制劑(ergoset)、普蘭林肽、來(lái)普汀、BAY-27-9955，以及糖原磷酸化酶抑制劑、山梨醇脫氫酶抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制劑、格列吡嗪(glipizid)、格列本脲。用于治療糖尿病并發(fā)癥的活性物質(zhì)，包括例如醛糖還原酶抑制劑、糖化作用抑制劑及蛋白質(zhì)激酶C抑制劑。醛糖還原酶抑制劑為例如托瑞司他、依帕司他、咪瑞司他、折那司他、SNK-860、唑泊司他、ARI-50i、AS-3201。糖化作用抑制劑的實(shí)例為匹馬吉定。蛋白質(zhì)激酶C抑制劑為例如NGF、LY-333531。上文所提及者以外，用于治療糖尿病并發(fā)癥的活性物質(zhì)，包括前列地爾、噻普來(lái)得(thiapride)鹽酸鹽、西洛他唑、美西律鹽酸鹽、二十五碳酸乙酯(ethyleicosapentate)、美金剛、匹馬吉定(ALT-711)。治療肥胖的活性物質(zhì)，優(yōu)選是不為MCH拮抗劑，包括脂肪酶抑制劑與減食欲藥。脂肪酶抑制劑的優(yōu)選實(shí)例為奧利斯特。優(yōu)選減食欲藥的實(shí)例為芬特明、氯苯咪吲哚、右旋酚氟拉明、氟西汀、西布曲明、baiamine、(S)-西布曲明、SR-141716、NGD-95-1。除了上文所提及的，用于治療肥胖的活性物質(zhì)，包括泥泊司他汀(lipstatin)。此外，為了本申請(qǐng)案的目的，抗肥胖活性物質(zhì)的活性物質(zhì)組還包括減食欲藥，其中應(yīng)強(qiáng)調(diào)β3激動(dòng)劑、擬甲狀腺活性物質(zhì)及NPY拮抗劑。此處優(yōu)選的抗肥胖或減食欲活性物質(zhì)的范圍，是通過(guò)下列附加清單顯示作為實(shí)例苯丙醇胺、麻黃堿、假麻黃堿、芬特明、膽囊收縮素-A(于后文稱(chēng)為CCK-A)激動(dòng)劑、單胺再攝取抑制劑(例如西布曲明)、擬交感活性物質(zhì)、5-羥色胺能活性物質(zhì)(例如右旋酚氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺拮抗劑(例如溴麥角環(huán)肽)、促黑色素細(xì)胞激素受體激動(dòng)劑或擬態(tài)物、促黑色素細(xì)胞激素的類(lèi)似物、大麻素受體拮抗劑、MCH拮抗劑、OB蛋白質(zhì)(于后文稱(chēng)為來(lái)普汀)、來(lái)普汀類(lèi)似物、來(lái)普汀受體激動(dòng)劑、galanine拮抗劑、GI脂肪酶抑制劑或減少劑(例如奧利斯特)。其他減食欲藥包括鈴蟾素(bombesin)激動(dòng)劑、脫氫表雄甾酮等、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑與拮抗劑、阿立新(orexin)受體拮抗劑、優(yōu)洛可定(urocortin)結(jié)合蛋白質(zhì)拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體的激動(dòng)劑，例如exendin，及睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子，例如阿索開(kāi)(axokine)。治療高血壓的活性物質(zhì)，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的抑制劑、鈣拮抗劑、鉀通道開(kāi)放劑及血管緊縮素II拮抗劑。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的抑制劑，包括卡托普利、恩納普利、阿拉普利、地拉普利(鹽酸鹽)、賴(lài)諾普利、咪達(dá)普利、貝那普利、西拉普利、替莫普利、群多普利、馬尼地平(鹽酸鹽)。鈣拮抗劑的實(shí)例為硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平。鉀通道開(kāi)放劑包括左色滿卡林、L-27152、AL0671、NIP-121。血管緊縮素II拮抗劑包括替米沙坦、氯沙坦、坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)、纈沙坦、依貝沙坦、CS-866、E4177。治療高脂血癥包括動(dòng)脈硬化的活性物質(zhì)，是包括HMG-CoA還原酶抑制劑、纖維酸酯化合物。HMG-CoA還原酶抑制劑包括普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、微?；侵Z貝特(lipantil)、西立伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522及其鹽。纖維酸酯化合物包括苯扎貝特、克利貝特、氯貝特及雙貝特。治療關(guān)節(jié)炎的活性物質(zhì)，包括布洛芬。治療焦慮狀態(tài)的活性物質(zhì)，包括甲氨二氮_、苯甲二氮_、噁唑侖、去氧安定、氯唑安定、溴吡二氮_、勞拉西泮、阿普唑侖、氟安定。治療抑郁的活性物質(zhì)，包括氟西汀、氟伏沙明、丙咪嗪、帕羅西汀、舍曲林。關(guān)于這些活性物質(zhì)的劑量可合宜地為最低正常建議劑量的1/5，至高達(dá)正常建議劑量的1/1。在另一項(xiàng)具體實(shí)施例中，本發(fā)明還涉及至少一種根據(jù)本發(fā)明的酰胺類(lèi)化合物和/或根據(jù)本發(fā)明的鹽在影響哺乳動(dòng)物進(jìn)食行為中的用途。此項(xiàng)用途是特別以下列事實(shí)為基礎(chǔ)，根據(jù)本發(fā)明的化合物可適用于降低饑餓、遏制食欲、控制進(jìn)食行為和/或促進(jìn)飽足感。進(jìn)食行為是有利地以一種減少食物攝取的方式被影響。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物是有利地用于降低體重。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步用途為預(yù)防體重增加，例如在先前已采取步驟以降低其體重的人們中，然后對(duì)保持其已降低的體重感興趣。根據(jù)此項(xiàng)具體實(shí)施例，其優(yōu)選為非治療用途。此種非治療用途可為美容用途，例如改變外觀，或用于改善一般健康感覺(jué)的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選是以非治療能力用于哺乳動(dòng)物，特別是人類(lèi)，其未被診斷出進(jìn)食行為病癥，未診斷出肥胖、善饑、糖尿病，和/或未診斷出泌尿問(wèn)題，特別是尿失禁。根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選是適合非治療使用于人類(lèi)中，其體重指數(shù)(BMI＝體重指數(shù))是低于30，特別是低于25，該指數(shù)是被定義為以千克度量的體重除以高度(以米表示)的平方。以下實(shí)施例將用于解釋本發(fā)明預(yù)先的標(biāo)注通常，已獲得對(duì)所制成化合物的IR、1H-NMR和/或質(zhì)譜。除非另有說(shuō)明，否則Rf值是使用現(xiàn)成的硅膠60TLC板F254(E.Merck，Darmstadt，項(xiàng)目編號(hào)1.05714)測(cè)得，無(wú)需展開(kāi)槽飽和。以Alox為名所獲得的Rf值，是使用現(xiàn)成的氧化鋁60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，項(xiàng)目編號(hào)1.05713)測(cè)得，無(wú)需展開(kāi)槽飽和。對(duì)于洗脫劑給定的比例涉及討論中的溶劑按體積計(jì)的單元。NH3按體積計(jì)的單元涉及NH3在水中的濃溶液。由Millipore制造的硅膠(MATREXTM，35-70my)是用于色譜純化。Alox(E.Merck，Darmstadt，經(jīng)氧化鋁90標(biāo)準(zhǔn)化，63-200微米，項(xiàng)目編號(hào)1.01097.9050)是用于色譜純化。得到的HPLC數(shù)據(jù)是在下列參數(shù)下測(cè)定的分析管柱Zorbax管柱(Agilent技術(shù))，SB(StableBond)-C18；3.5微米；4.6×75毫米；柱溫30℃；流量0.8毫升/分鐘；注射體積5微升；在254nm下測(cè)定(方法A與B)Symmetry300(水)，3.5微米；4.6×75毫米；柱溫30℃；流量0.8毫升/分鐘；注射體積5微升；在254nm下測(cè)定(方法C)方法A水∶乙腈∶甲酸9∶1∶0.01至1∶9∶0.01，歷經(jīng)9分鐘方法B水∶乙腈∶甲酸9∶1∶0.01至1∶9∶0.01，歷經(jīng)4分鐘，然后1∶9∶0.01，6分鐘方法C水∶乙腈∶甲酸9∶1∶0.01至1∶9∶0.01，歷經(jīng)4分鐘，然后1∶9∶0.01，6分鐘預(yù)備管柱Zorbax管柱(Agilent技術(shù))，SB(StableBond)-C18；3.5微米；30×100毫米；柱溫環(huán)境溫度；流量30毫升/分鐘；在254nm下測(cè)定。在預(yù)備型HPLC純化中，通常是使用與用來(lái)獲取分析型HPLC數(shù)據(jù)相同的梯度液。產(chǎn)物是在質(zhì)量控制下收集，將含有產(chǎn)物的部分合并，并凍干。若沒(méi)有關(guān)于構(gòu)型的具體信息，則不清楚是否有純對(duì)映異構(gòu)體，或是否部分或甚至全部已發(fā)生外消旋作用。下列縮寫(xiě)是使用于上文與后文abs.無(wú)水的Boc叔丁氧羰基Cbz芐氧羰基CDIN，N′-羰基二咪唑CDT1，1′-羰基二(1，2，4-三唑)DMFN，N-二甲基甲酰胺ether乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇Fmoc9-芴基甲氧羰基sat.飽和的semiconc.半濃的(semiconcentrated)HCl鹽酸HOAc乙酸HOBt1-羥基苯并三唑-水合物Hünig堿N-乙基二異丙基胺HV高真空i.vac.于真空中(在真空中)KOH氫氧化鉀conc.濃的MeOH甲醇MTBE甲基-叔丁基醚NaCl氯化鈉NaOH氫氧化鈉org.有機(jī)的Ph苯基RT環(huán)境溫度(約20℃)TBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯TEBAC氯化三乙基芐銨TFA三氟乙酸THF四氫呋喃→*表示基團(tuán)的結(jié)合位置實(shí)施方式中間產(chǎn)物的合成中間產(chǎn)物1Z1a)[2-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-二乙基-胺-氫溴酸鹽將40.00克(1.00摩爾)碳酸鉀添加至50.00克(0.288摩爾)2-氯-4-硝基-酚與60.23克(0.350摩爾)(2-氯-乙基)-二乙基-胺在700毫升DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物于80℃下攪拌16小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，將殘留物與水混合，并以EtOAc徹底萃取水相。將合并的有機(jī)萃取液以水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。將粗產(chǎn)物用EtOAc重結(jié)晶，并真空中蒸干母液。使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，梯度液二氯甲烷/MeOH10∶0→9∶1)純化，得到所要的產(chǎn)物。產(chǎn)量29.00克(理論值的37％)C12H17ClN2O3(M＝272.734)計(jì)算值分子峰(M+H)+273/275實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+273/275(Cl)Z1b)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺將100毫升濃HCl水溶液在100毫升EtOH中的溶液，逐滴添加至20.00克(358毫摩爾)鐵粉與20克(73.33毫摩爾)[2-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-二乙基-胺在200毫升EtOH中的懸浮液內(nèi)，同時(shí)通過(guò)以冰冷卻，使溫度保持低于20℃。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，以10％碳酸氫鈉水溶液中和，并以EtOAc徹底萃取。使合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。將產(chǎn)物儲(chǔ)存于氮?dú)夥障?。產(chǎn)量17.40克(理論值的98％)C12H19ClN2O(M＝242.751)計(jì)算值分子峰(M+H)+243/245實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+243/245(Cl)Rf值0.6(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)Z1c)2-溴-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺-氫溴酸鹽于0℃下，將1.86毫升(21.00毫摩爾)溴乙酰溴在10毫升二氯甲烷中的溶液，逐滴添加至5.00克(21.00毫摩爾)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺在100毫升二氯甲烷中的溶液內(nèi)，并將混合物在0℃下攪拌20分鐘。濾出所形成的沉淀物，以二氯甲烷與MTBE洗滌，并于真空中，在40℃下干燥。產(chǎn)量8.20克(理論值的89％)C14H21BrClN2O2*Br(M＝444.597)計(jì)算值分子峰(M+H)+363/365/367實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+363/365/367(BrCl)HPLC-MS4.2，歷經(jīng)5分鐘(StableBondC18；3.5微米；水∶乙腈∶甲酸9∶1∶0.01→1∶9∶0.01，歷經(jīng)9分鐘)中間產(chǎn)物2Z2a)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯將28.19克(0.204摩爾)碳酸鉀添加至20.00克(0.102摩爾)2-氯-4-三氟甲基-酚與11.36毫升(0.102摩爾)溴-乙酸乙酯在300毫升DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物于60℃下攪拌7小時(shí)，及在室溫下攪拌16小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并將殘留物與EtOAc合并。將有機(jī)相以水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，及在真空中蒸干。產(chǎn)量23.79克(理論值的83％)C11H10ClF3O3(M＝282.649)計(jì)算值分子峰(M+Na)+305/307實(shí)測(cè)值分子峰(M+Na)+305/307/(Cl)Rf值0.58(硅膠，石油醚/EtOAc4∶1)Z2b)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸將84毫升2MNaOH水溶液添加至23.97克(0.084摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯在200毫升EtOH中的溶液內(nèi)，并使混合物回流1小時(shí)。使EtOH于真空中通過(guò)蒸發(fā)濃縮，將殘留物以冰水稀釋?zhuān)⒁?MHCl水溶液酸化。濾出所形成的沉淀物，以水洗滌，并于70℃下，在真空中干燥。產(chǎn)量12.33克(理論值的58％)C9H6ClF3O3(M＝254.595)計(jì)算值分子峰(M-H)-253/255實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-253/255(Cl)Rf值0.04(硅膠，石油醚/EtOAc3∶2)中間產(chǎn)物3Z3a)2-氯-1-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-4-硝基苯將26.56克(0.150摩爾)2-氯-4-硝基酚與24.25毫升(0.150摩爾)2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷添加至22.80克(0.165摩爾)碳酸鉀在250毫升DMF中的懸浮液內(nèi)，并將混合物加熱至140℃，歷經(jīng)24小時(shí)。將反應(yīng)混合物以1升水稀釋?zhuān)⒁訫TBE徹底萃取。將合并的有機(jī)萃取液以水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，及在真空中蒸干。產(chǎn)量32.10克(理論值的74％)C12H16ClNO5(M＝289.718)Rf值0.7(硅膠，二氯甲烷/環(huán)己烷/EtOAc1∶4∶1)Z3b)3-氯-4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯胺將30克(0.104摩爾)2-氯-1-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-4-硝基苯添加至1.50克Pd/C(10％)在500毫升EtOAc中的懸浮液內(nèi)，并使混合物于20psi下氫化2小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量27.00克(定量產(chǎn)率)C12H18ClNO3(M＝259.735)計(jì)算值分子峰(M+H)+260/262實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+260/262(Cl)Rf值0.75(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)Z3c)N-[3-氯-4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺將4.495克(0.028摩爾)CDI添加至6.365克(0.025摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(中間產(chǎn)物2b)在100毫升無(wú)水THF中的溶液內(nèi)，并將混合物于50℃下攪拌30分鐘。添加6.494克(0.025摩爾)3-氯-4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯胺，并將混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并攪拌1小時(shí)。濾出所形成的沉淀物，以水洗滌，及在50℃下干燥。產(chǎn)量11.40克(理論值的92％)C21H22Cl2F3NO5(M＝496.314)計(jì)算值分子峰(M-H)-494/496/498實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-494/496/498(Cl2)Rf值0.73(硅膠，石油醚/EtOAc3∶2)Z3d)N-[3-氯-4-(2-氧代-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺于0℃下，將40毫升水與130毫升TFA添加至11.40克(0.023摩爾)N-[3-氯-4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺在130毫升氯仿中的溶液內(nèi)，并將混合物于0℃下攪拌3.5小時(shí)，及在室溫下攪拌48小時(shí)。以飽和碳酸鈉水溶液使反應(yīng)混合物中和，并以二氯甲烷徹底萃取。將合并的有機(jī)萃取液以水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，及在真空中蒸干。產(chǎn)量8.40克(理論值的86％)C17H12Cl2F3NO4(M＝422.191)計(jì)算值分子峰(M-H)-421/423/425實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-421/423/425(Cl2)Rf值0.14(硅膠，石油醚/EtOAc3∶2)中間產(chǎn)物4Z4a)N-[3-氯-4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙酰胺于0℃下，將0.57克(2.38毫摩爾)(2，4-二氯-苯氧基)-乙酰氯在4毫升二氯甲烷中的溶液，逐滴添加至0.50克(2.16毫摩爾)3-氯-4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯胺(中間產(chǎn)物Z3b)與0.74毫升(4.32毫摩爾)乙基二異丙基胺在10毫升二氯甲烷中的溶液內(nèi)，并將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。添加MeOH，并濾出已沉淀的產(chǎn)物。將產(chǎn)物以MeOH洗滌，并于真空中干燥。產(chǎn)量0.74克(理論值的79％)C18H18Cl3NO5(M＝434.70)計(jì)算值分子峰(M-H)-432/434/436實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-432/434/436(Cl3)HPLC-MS5.00分鐘(DevosilRPAqueous；30-100％水/乙腈70∶30→0∶100，在5分鐘內(nèi))Z4b)N-[3-氯-4-(2-氧代-乙氧基)-苯基]-2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙酰胺于0℃下，將2毫升TFA與0.15毫升水添加至50毫克(0.011毫摩爾)N-[3-氯-4-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-苯基]-2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙酰胺在2毫升二氯甲烷中的溶液內(nèi)，并將混合物攪拌3.5小時(shí)。添加200毫升2M碳酸鈉水溶液，并以二氯甲烷徹底萃取。使合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中蒸干，并使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，EtOAc/己烷1∶1)純化。產(chǎn)量40毫克(理論值的89％)C16H12Cl3NO4(M＝388.63)計(jì)算值分子峰(M-H)-386/388/390實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-386/388/390(Cl3)Rf值0.25(硅膠，己烷/EtOAc3∶2)HPLC-MS4.56分鐘(DevosilRPAqueous；5-100％水/乙腈70∶30→0∶100在5分鐘內(nèi))中間產(chǎn)物5Z5a)二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺于氬氣下，將2.07克(15.0毫摩爾)碳酸鉀添加至1.04克(7.5毫摩爾)4-硝基酚在20毫升DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物在80℃下攪拌20分鐘。添加1.72克(10.0毫摩爾)(2-氯-乙基)-二乙基-胺-鹽酸鹽，并將混合物于90℃下攪拌8小時(shí)。添加100毫升2M碳酸鈉水溶液，并以醚徹底萃取。使合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。將粗產(chǎn)物用于下一反應(yīng)步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化。產(chǎn)量1.59克(理論值的89％)C12H18N2O3(M＝238.28)計(jì)算值分子峰(M+H)+239實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+239Rf值0.2(硅膠，EtOAc)Z5b)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺將2.6克(10.9毫摩爾)二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺添加至130毫克Pd/C(10％)在20毫升MeOH中的懸浮液內(nèi)，并使混合物氫化4小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量2.19克(理論值的96％)C12H20N2O(M＝208.30)計(jì)算值分子峰(M+H)+209實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+209Rf值0.2(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)中間產(chǎn)物6Z6a)二乙基-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺產(chǎn)物是類(lèi)似于中間產(chǎn)物Z5a，自1.27克(7.5毫摩爾)2-甲氧基-4-硝基-酚與1.72克(10.0毫摩爾)(2-氯-乙基)-二乙基-胺-鹽酸鹽開(kāi)始而獲得。產(chǎn)量1.01克(理論值的50％)C13H20N2O4(M＝268.31)計(jì)算值分子峰(M+H)+269實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+269Rf值0.2(硅膠，EtOAc)Z6b)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯胺將0.77克(2.87毫摩爾)二乙基-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺添加至1.00克(17.9毫摩爾)鐵粉在7毫升EtOH中的懸浮液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌10分鐘。于15分鐘內(nèi)，逐滴添加6.6毫升濃HCl水溶液，并將混合物攪拌1小時(shí)。添加100毫升2M碳酸鈉溶液，并將混合物以EtOAc徹底萃取。使合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。產(chǎn)量0.62克(理論值的92％)C13H22N2O2(M＝238.33)計(jì)算值分子峰(M+H)+269實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+269Rf值0.05(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)中間產(chǎn)物7Z7a)2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-硝基-苯甲酸甲酯產(chǎn)物是類(lèi)似于中間產(chǎn)物Z5a，自1.48克(7.5毫摩爾)2-羥基-5-硝基-苯甲酸甲酯與1.72克(10.0毫摩爾)(2-氯-乙基)-二乙基-胺-鹽酸鹽開(kāi)始而獲得。產(chǎn)量0.81克(理論值的40％)C14H20N2O5(M＝296.32)計(jì)算值分子峰(M+H)+297實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+297Rf值0.1(硅膠，EtOAc/MeOH9∶1)Z7b)5-氨基-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸甲酯產(chǎn)物是類(lèi)似于中間產(chǎn)物Z5b，自400毫克(1.35毫摩爾)2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-5-硝基-苯甲酸甲酯開(kāi)始而獲得。產(chǎn)量0.35克(理論值的97％)C14H22N2O3(M＝266.34)計(jì)算值分子峰(M+H)+267實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+267Rf值0.2(硅膠，EtOAc/MeOH9∶1)中間產(chǎn)物8Z8a)二乙基-[2-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺產(chǎn)物是類(lèi)似于中間產(chǎn)物Z5a，自1.18克(7.5毫摩爾)2-氟-4-硝基-酚與1.72克(10.0毫摩爾)(2-氯-乙基)-二乙基-胺-鹽酸鹽開(kāi)始而獲得。產(chǎn)量1.65克(理論值的86％)C12H17FN2O3(M＝256.27)計(jì)算值分子峰(M+H)+257實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+257Rf值0.1(硅膠，EtOAc)Z8b)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-氟苯基胺產(chǎn)物是類(lèi)似于中間產(chǎn)物Z6b，自0.68克(2.65毫摩爾)二乙基-[2-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺開(kāi)始而獲得。產(chǎn)量0.60克(定量產(chǎn)率)C12H19FN2O(M＝226.29)計(jì)算值分子峰(M+H)+227實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+227Rf值0.1(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)中間產(chǎn)物9Z9a)(3-二乙基氨基甲基-4-羥基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯于80℃下，將0.90克(4.11毫摩爾)Boc-酐在20毫升THF中的溶液，添加至1.00克(3.74毫摩爾)4-氨基-2-二乙基氨基甲基-酚與0.52毫升(3.74毫摩爾)三乙胺在20毫升無(wú)水THF中的溶液內(nèi)，并使混合物回流24小時(shí)。添加100毫升2M碳酸鈉水溶液，并將混合物以醚徹底萃取。使合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中蒸干，并使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，EtOAc)純化。產(chǎn)量1.03克(理論值的94％)C16H26N2O3(M＝294.39)計(jì)算值分子峰(M+H)+295實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+295Rf值0.3(硅膠，EtOAc)Z9b)[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-二乙基氨基甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯產(chǎn)物是類(lèi)似于中間產(chǎn)物Z5a，自2.21克(7.5毫摩爾)(3-二乙基氨基甲基-4-羥基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯與1.72克(10.0毫摩爾)(2-氯-乙基)-二乙基-胺-鹽酸鹽開(kāi)始而獲得。產(chǎn)量0.88克(理論值的30％)C22H39N3O3(M＝393.56)計(jì)算值分子峰(M+H)+394實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+394Rf值0.05(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)Z9c)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-二乙基氨基甲基-苯胺將5毫升TFA添加至0.18克(0.457毫摩爾)[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-二乙基氨基甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在5毫升氯仿中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。添加100毫升2M碳酸鈉水溶液，并以醚徹底萃取。使合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。產(chǎn)量0.13克(理論值的97％)C17H31N3O(M＝293.45)計(jì)算值分子峰(M+H)+294實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+294Rf值0.05(硅膠，二氯甲烷/MeOH4∶1)中間產(chǎn)物10Z10)4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯胺將15.4克(111.00毫摩爾)碳酸鉀添加至4.0克(27.86毫摩爾)4-氨基-2-氯酚與5.1克(27.86毫摩爾)1-(2-氯-乙基)-哌啶在50毫升乙腈中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。于真空中蒸發(fā)溶劑，將殘留物與水混合，并以EtOAc徹底萃取水相。將合并的有機(jī)萃取液以水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中蒸干，并使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)純化。產(chǎn)量77毫克(理論值的61％)C13H19ClN2O(M＝254.762)計(jì)算值分子峰(M+H)+255/257實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+255/257(Cl)中間產(chǎn)物11Z11a)2-羥基-5-硝基-芐腈于45-50℃下，將36.0毫升65％硝酸水溶液在50毫升濃乙酸中的溶液，逐滴添加至50克(0.416摩爾)2-羥基-芐腈在150毫升濃乙酸中的溶液內(nèi)，并將混合物于50℃下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以400毫升水稀釋?zhuān)V出所形成的沉淀物(鄰-與對(duì)-取代產(chǎn)物的混合物)。將母液以1升冰水稀釋?zhuān)V出所形成的沉淀物(產(chǎn)物)。使產(chǎn)物混合物溶于二氯甲烷/MeOH中，并通過(guò)柱色譜(硅膠，梯度液二氯甲烷/MeOH10∶0→4∶1)純化。產(chǎn)量25.22克(理論值的37％)C7H4N2O3(M＝164.122)計(jì)算值分子峰(M-H)-163實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-163Rf值0.35(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)Z11b)5-氨基-2-羥基-芐腈將4.50克(27.00毫摩爾)2-羥基-5-硝基-芐腈添加至0.45克Pd/C(10％)在45毫升EtOAc中的懸浮液內(nèi)，并使混合物于3巴H2大氣下氫化1.5小時(shí)。濾出催化劑，并使殘留物于真空中干燥。產(chǎn)量3.40克(理論值的94％)C7H6N2O(M＝134.139)計(jì)算值分子峰(M-H)-133實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-133Rf值0.3(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)Z11c)5-氨基-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-芐腈將11.06克(0.080摩爾)碳酸鉀添加至2.683克(0.020摩爾)5-氨基-2-羥基-芐腈與3.786克(0.022摩爾)N，N-二乙基氨基-乙基氯化物-鹽酸鹽在100毫升無(wú)水乙腈中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。于真空中蒸發(fā)溶劑，并將殘留物與水混合。以EtOAc徹底萃取水相，將合并的有機(jī)萃取液以水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，及在真空中蒸干。使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)純化。產(chǎn)量0.80克(理論值的17％)C13H19N3O(M＝233.316)計(jì)算值分子峰(M+H)+234實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+234Rf值0.15(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)中間產(chǎn)物12Z12a)二乙基-[2-(5-硝基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-胺將1.00克(7.262毫摩爾)碳酸鉀添加至0.477克(2.905毫摩爾)5-硝基-2，3-二氫-1H-吲哚與0.500克(2.905毫摩爾)N，N-二乙基氨基-乙基氯化物-鹽酸鹽在5毫升DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物于90℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物以水稀釋?zhuān)⒁訣tOAc徹底萃取。使合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，EtOAc)純化。產(chǎn)量0.14克(理論值的18％)C14H21N3O2(M＝263.342)計(jì)算值分子峰(M+H)+264實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+264Rf值0.26(硅膠，EtOAc/MeOH9∶1)Z12b)1-(2-二乙基氨基-乙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基胺將140毫克(0.532毫摩爾)二乙基-[2-(5-硝基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-乙基]-胺添加至50毫克阮內(nèi)-Ni在5毫升MeOH中的懸浮液內(nèi)，并使混合物于室溫及20psiH2大氣下氫化1小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。使粗產(chǎn)物立即反應(yīng)，未進(jìn)行任何進(jìn)一步純化(參閱實(shí)施例12)。產(chǎn)量；80毫克(理論值的64％)中間產(chǎn)物13Z13a)[3-(2-氯-4-硝基-苯基)-丙-2-炔基]-二乙基-胺于氮?dú)夥障?，?2.5毫升(0.090摩爾)3-N，N-二乙基氨基-丙炔添加至25.00克(0.106摩爾)4-溴-3-氯-硝基苯、43.7毫升(0.315摩爾)三乙胺、10.40克(0.009摩爾)四[三苯膦]-鈀(II)及1.71克(0.009摩爾)碘化銅(I)的250毫升乙腈溶液中，并使混合物回流18小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，與EtOAc混合，并將有機(jī)相以水洗滌。于真空中蒸干有機(jī)相，并使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，石油醚/EtOAc10∶0→4∶1)，接著通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷)純化。產(chǎn)量15.0克(理論值的62％)C13H15ClN2O2(M＝266.730)計(jì)算值分子峰(M+H)+267/269實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+267/269(Cl)Z13b)3-氯-4-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-苯胺將15毫升濃HCl水溶液在15毫升EtOH中的溶液，添加至4.189克(75.00毫摩爾)鐵粉與2.00克(7.50毫摩爾)[3-(2-氯-4-硝基-苯基)-丙-2-炔基]-二乙基-胺在20毫升EtOH中的懸浮液內(nèi)，并激烈攪拌，且將混合物攪拌30分鐘。以200毫升10％碳酸鈉水溶液使反應(yīng)混合物中和，并以EtOAc徹底萃取。使合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中蒸干，并使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，梯度液二氯甲烷/10％濃氨水的MeOH溶液100∶0→5∶95)純化。產(chǎn)量0.45克(理論值的25％)C13H17ClN2(M＝236.747)計(jì)算值分子峰(M+H)+237/239實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+237/239(Cl)中間產(chǎn)物14Z14a)[2-(2，3-二甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-乙基]-二乙基-胺將1.00克(7.262毫摩爾)碳酸鉀添加至0.553克(2.905毫摩爾)2，3-二甲基-5-硝基-1H-吲哚與0.500克(2.905毫摩爾)N，N-二乙基氨基-乙基氯化物-鹽酸鹽在5毫升DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物于90℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物以水稀釋?zhuān)⒁訣tOAc徹底萃取。使合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，EtOAc/MeOH9∶1)純化。產(chǎn)量0.15克(理論值的18％)C16H23N3O2(M＝289.3812)計(jì)算值分子峰(M+H)+290實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+290Rf值0.54(硅膠，EtOAc/MeOH9∶1)Z14b)1-(2-二乙基氨基-乙基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基胺將150毫克(0.518毫摩爾)[2-(2，3-二甲基-5-硝基-吲哚-1-基)-乙基]-二乙基-胺添加至100毫克阮內(nèi)-Ni在5毫升MeOH中的懸浮液內(nèi)，并使混合物于室溫及20psiH2大氣下氫化1小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。使粗產(chǎn)物立即反應(yīng)，無(wú)需進(jìn)一步純化(參閱實(shí)施例5)產(chǎn)量100毫克(理論值的74％)中間產(chǎn)物15Z15)3-氯-4-(3-二乙基氨基-丙基)-苯胺將2.00克(7.498毫摩爾)3-氯-4-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-苯胺(中間產(chǎn)物Z13b)添加至0.50克阮內(nèi)-Ni在50毫升無(wú)水MeOH中的懸浮液內(nèi)，并使混合物于室溫及50psiH2大氣下氫化2.5小時(shí)。濾出催化劑，于真空中蒸干濾液，并使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，梯度液二氯甲烷/10％濃氨水的MeOH溶液100∶0→5∶95)純化。產(chǎn)量0.90克(理論值的50％)C13H21ClN(M＝240.779)計(jì)算值分子峰(M+H)+241/243實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+241/243(Cl)中間產(chǎn)物16Z16a)二乙基-[2-(4-硝基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-胺將5.60克(40.00毫摩爾)碳酸鉀添加至4.10克(20.00毫摩爾)4-硝基-2-三氟甲基-酚(J.Org.Chem.1962，27，4660-4662)在40毫升DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物加熱至80℃。逐滴添加3.5克(20.00毫摩爾)N，N-二乙基氨基-乙基氯化物-鹽酸鹽在10毫升DMF中的溶液，并將混合物于80℃下再攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物以100毫升飽和NaCl溶液稀釋?zhuān)⒁訣tOAc徹底萃取。將合并的有機(jī)萃取液以10％碳酸鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，及在真空中蒸干。產(chǎn)量7.5克(理論值的80％)C13H17F3N2O3(M＝306.287)計(jì)算值分子峰(M+H)+307實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+307Z16b)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯胺將7.0克(22.854毫摩爾)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-三氟甲基-苯胺添加至0.50克Pd/C(10％)在EtOAc中的懸浮液內(nèi)，并使混合物于50℃及50psiH2大氣下氫化6小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。添加MTBE，并將有機(jī)相以水洗滌數(shù)次，經(jīng)硫酸鎂干燥，經(jīng)過(guò)活性炭過(guò)濾，并于真空中蒸干。產(chǎn)量4.40克(理論值的70％)C13H19F3N2O(M＝276.304)計(jì)算值分子峰(M+H)+277實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+277中間產(chǎn)物17Z17)3-氯-4-((Z)-1-氯-3-二乙基氨基-丙烯基)-苯胺將15毫升濃HCl水溶液在15毫升EtOH中的溶液，添加至2.20克(75.00毫摩爾)鐵粉與2.20克(8.25毫摩爾)[3-(2-氯-4-硝基-苯基)-丙-2-炔基]-二乙基-胺(中間產(chǎn)物Z13a)在20毫升EtOH中的懸浮液內(nèi)，并激烈攪拌，且將混合物于80℃下攪拌2小時(shí)。以200毫升10％碳酸鈉水溶液使反應(yīng)混合物中和，并以EtOAc徹底萃取。使合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。產(chǎn)量1.70克(理論值的75％)C13H18Cl2N2(M＝273.208)計(jì)算值分子峰(M+H)+273/275/277實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+273/275/277(Cl2)Rf值0.71(硅膠，EtOAc/MeOH/濃氨水90∶10∶1)中間產(chǎn)物18Z18a)二乙基-[2-(5-硝基-吲哚-1-基)-乙基]-胺將1.00克(7.262毫摩爾)碳酸鉀添加至0.47克(2.905毫摩爾)5-硝基-1H-吲哚與0.50克(2.905毫摩爾)N，N-二乙基氨基-乙基氯化物-鹽酸鹽在5毫升DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物于80℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物以水稀釋?zhuān)⒁訣tOAc徹底萃取。使合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。產(chǎn)量0.65克(理論值的86％)C14H19N3O2(M＝261.326)計(jì)算值分子峰(M+H)+262實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+264Z18b)1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基胺將650毫克(2.487毫摩爾)二乙基-[2-(5-硝基-吲哚-1-基)-乙基]-胺添加至200毫克阮內(nèi)-Ni在10毫升MeOH中的懸浮液內(nèi)，并使混合物于室溫及20psiH2大氣下氫化2小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量520毫克(理論值的90％)C14H21N3(M＝231.344)計(jì)算值分子峰(M+H)+232實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+232中間產(chǎn)物19Z19a)N′-(2-氯-4-硝基-苯基)-N，N-二乙基-乙烷-1，2-二胺將25毫升50％KOH水溶液添加至1.00克(5.795毫摩爾)2-氯-4-硝基-苯胺、2.995克(17.384毫摩爾)(2-氯-乙基)-二乙基-胺及0.66克(2.898毫摩爾)TEBAC在50毫升甲苯中的溶液內(nèi)，并使混合物回流5天。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并以EtOAc徹底萃取。使合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中蒸干，并使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH4∶1)純化。產(chǎn)量1.2克(理論值的76％)C12H18ClN3O2(M＝271.749)計(jì)算值分子峰(M+H)+272/274實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+272/274(Cl)Z19b)N-(2-二乙基氨基-乙基)-苯-1，4-二胺將1.20毫克(4.416毫摩爾)N′-(2-氯-4-硝基-苯基)-N，N-二乙基-乙烷-1，2-二胺添加至200毫克阮內(nèi)-Ni在20毫升MeOH中的懸浮液內(nèi)，并使混合物于室溫及20psiH2大氣下氫化2小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量800毫克(理論值的87％)C12H21N3(M＝207.321)計(jì)算值分子峰(M+H)+207實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+207中間產(chǎn)物20Z20a)N-(2-氯-4-硝基-苯基)-N′，N′-二乙基-N-甲基-乙烷-1，2-二胺將1.00毫升(6.181毫摩爾)N，N-二乙基-N′-甲基-乙烷-1，2-二胺添加至1.085克(6.181毫摩爾)2-氯-1-氟-4-硝基苯與1.03毫升(7.417毫摩爾)三乙胺在20毫升THF中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物與飽和碳酸氫鈉水溶液合并，并以EtOAc徹底萃取。使合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。產(chǎn)量1.60毫克(理論值的91％)C13H20ClN3O2(M＝285.776)計(jì)算值分子峰(M+H)+286/288實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+286/288(Cl)Z20b)2-氯-N′-(2-二乙基氨基-乙基)-N′-甲基-苯-1，4-二胺將1.60毫克(5.599毫摩爾)N-(2-氯-4-硝基-苯基)-N′，N′-二乙基-N-甲基-乙烷-1，2-二胺添加至200毫克阮內(nèi)-Ni在20毫升MeOH中的懸浮液內(nèi)，并使混合物于室溫及20psiH2大氣下氫化2小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量1.30毫克(理論值的91％)C13H22ClN3(M＝255.793)計(jì)算值分子峰(M+H)+256/258實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+256/258中間產(chǎn)物21Z21a)N-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺將50毫升50％KOH水溶液添加至3.00克(12.284毫摩爾)6-硝基-1，2，3，4-四氫-喹啉、6.342克(36.852毫摩爾)(2-氯-乙基)-二乙基-胺及1.68克(7.370毫摩爾)TEBAC在100毫升甲苯中的溶液內(nèi)，并將混合物于80℃下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并以EtOAc徹底萃取。使合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中蒸干，并使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，EtOAc/MeOH9∶1)純化。產(chǎn)量0.75克(理論值的18％)C17H24F3N3O(M＝343.396)計(jì)算值分子峰(M+H)+344實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+344Z21b)1-(2-二乙基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基胺于0℃下，將1.1毫升6MNaOH水溶液添加至0.75克(2.184毫摩爾)N-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺在5毫升MeOH中的溶液內(nèi)，并將混合物于0℃下攪拌15分鐘，及在室溫下攪拌1小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物以EtOAc徹底萃取。使合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中蒸干，并使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)純化。產(chǎn)量220毫克(理論值的41％)C15H25N3(M＝247.387)計(jì)算值分子峰(M+H)+248實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+248中間產(chǎn)物22Z22a)N-(4-硝基-苯基)-甲磺酸酰胺使27.60克(0.20摩爾)4-硝基苯胺溶于100毫升吡啶中。于0℃下，逐滴添加16.3毫升(0.21摩爾)甲磺酰氯，以致使反應(yīng)溫度不超過(guò)20-25℃。然后將混合物于室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物添加至800毫升冰水中，并攪拌，且攪拌30分鐘。濾出已沉淀的固體，以500毫升水與100毫升EtOH洗滌，并干燥。產(chǎn)量41.00克(理論值的95％)熔點(diǎn)183-184℃Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/EtOAc＝90∶10)Z22b)N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(4-硝基-苯基)-甲磺酸酰胺使36.00克(0.166摩爾)N-(4-硝基-苯基)-甲磺酸酰胺溶于2000毫升丙酮中。將溶液與47.8克(0.332摩爾)1-氯-2-二甲基氨基乙烷*HCl、68.8克(0.498摩爾)碳酸鉀、5.0克(0.033摩爾)碘化鈉及50毫升水混合。使其回流16小時(shí)，并攪拌。于添加另外23.9克(0.166摩爾)1-氯-2-二甲基氨基乙烷*HCl、45.9克(0.332摩爾)碳酸鉀及5.0克(0.033摩爾)碘化鈉后，使混合物回流5小時(shí)，并攪拌。于室溫下濾出無(wú)機(jī)鹽。在真空中蒸干濾液，并使殘留物溶于EtOAc中。將有機(jī)相以半飽和氯化鈉溶液洗滌2次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，及在真空中蒸干。產(chǎn)量30.57克(理論值的64％)C11H17N3O4S(M＝287.340)計(jì)算值分子峰(M+H)+288實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+288Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水＝90∶10∶1)Z22c)N-(4-氨基-苯基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-甲磺酸酰胺使9.00克(31.3毫摩爾)N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(4-硝基-苯基)-甲磺酸酰胺溶于120毫升MeOH中。于添加1.0克10％鈀/炭后，使混合物于室溫及50psiH2大氣下氫化1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并于真空中蒸干濾液。將殘留物與醚/石油醚＝1∶1一起攪拌。濾出固體，以醚/石油醚＝1∶1洗滌，并干燥。產(chǎn)量7.65克(理論值的95％)熔點(diǎn)151-152℃Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水＝90∶10∶1)中間產(chǎn)物23Z23a)4-氰基甲基-苯甲酸乙酯將500克(2.057摩爾)4-溴代甲基-苯甲酸乙酯在1000毫升乙醇中的溶液逐滴添加至147.5克(2.263摩爾)氰化鉀在250毫升熱水中的溶液內(nèi)。使反應(yīng)混合物回流一小時(shí)，并于室溫下攪拌12小時(shí)。添加另外73.7克(0.5摩爾)氰化鉀，并使混合物回流兩小時(shí)。濾出存在于反應(yīng)混合物中的固體，并經(jīng)過(guò)硅膠與活性炭的混合物過(guò)濾濾液。蒸干所獲得的濾液，并將殘留物傾倒在1000毫升水上。以MTBE萃取水溶液，并將有機(jī)相以水萃取三次。然后，使有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾出溶劑。使產(chǎn)物于硅膠上通過(guò)柱色譜(石油醚/乙酸乙酯8∶2)純化。產(chǎn)量164.46克(理論值的42.2％)C11H11NO2(M＝189.216)計(jì)算值分子峰(M+H)+190實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+190Rf值0.3(硅膠，石油醚/EtOAc8∶2)Z23b)4-氰基甲基-苯甲酸使10克(53摩爾)4-氰基甲基-苯甲酸乙酯與2.02毫升1M氫氧化鈉溶液在100毫升乙醇中的溶液回流一小時(shí)。然后蒸干反應(yīng)溶液，并將殘留物與冰水混合。將濃鹽酸逐滴添加至反應(yīng)溶液中，直到不再有沉淀物形成為止。濾出沉淀物，以水洗滌兩次，并干燥。產(chǎn)量4.7克(理論值的55％)C9H7NO2(M＝161.162)計(jì)算值分子峰(M-H)-160實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-160Z23c)(4-羥甲基-苯基)-乙腈將5.17克(32摩爾)CDI添加至4.7克(29摩爾)4-氰基甲基-苯甲酸在250毫升四氫呋喃中的溶液內(nèi)，并攪拌，直到不再有氣體放出為止。將此反應(yīng)混合物逐滴添加至3.29克(87摩爾)硼氫化鈉在200毫升水中的溶液內(nèi)，其方式是使溫度不超過(guò)30℃。將混合物攪拌兩小時(shí)，并以硫酸氫鉀溶液將反應(yīng)混合物調(diào)整至pH值3-4。然后，將其以EtOAc萃取，使有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀分離溶劑。產(chǎn)量2.6克(理論值的60.9％)C9H9NO(M＝147.178)計(jì)算值分子峰(M-H)-146實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-146Z23d)(4-溴代甲基-苯基)-乙腈于0℃下，將0.86毫升(9毫摩爾)三溴化磷逐滴添加至2.6克(17.66毫摩爾)(4-羥甲基-苯基)-乙腈在25毫升MTBE中的溶液內(nèi)。在反應(yīng)已結(jié)束后，將反應(yīng)混合物于室溫下與水混合，分離有機(jī)相，并將其以碳酸氫鈉溶液與水連續(xù)萃取。使有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸餾出溶劑。產(chǎn)量2.9克(理論值的78.1％)C9H8BrN(M＝210.075)計(jì)算值分子峰(M+H)+209/211實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+209/211Z23e)(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙腈將0.446毫升(5.44毫摩爾)吡咯烷與1.366克(9.882毫摩爾)碳酸鉀添加至20毫升二甲基甲酰胺中。添加1.038克(4.941毫摩爾)(4-溴代甲基-苯基)-乙腈，并攪拌，且將混合物于室溫下攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸干，并以EtOAc與水萃取殘留物。使有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀移除溶劑。產(chǎn)量0.732克(理論值的74％)C13H16N2(M＝200.286)計(jì)算值分子峰(M+H)+201實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+201Rf值0.5(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)Z23f)2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙胺使0.73克(3.66毫摩爾)(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-乙腈與0.1克阮內(nèi)鎳在25毫升甲醇制氨水(methanolicammonia)溶液中的反應(yīng)混合物，于50℃及3巴氫下氫化9小時(shí)。產(chǎn)量0.72克(理論值的96.4％)C13H20N2(M＝204.31)計(jì)算值分子峰(M+H)+205實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+205Rf值0.23(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)中間產(chǎn)物24Z24a)(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙腈類(lèi)似實(shí)施例Z23e，自哌啶與(4-溴代甲基-苯基)-乙腈制備得到。產(chǎn)量1.6克(理論值的39％)C14H18N2(M＝214.31)計(jì)算值分子峰(M+H)+215實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+215Rf值0.4(硅膠，環(huán)己烷/EtOAc1∶1)Z24b)2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙胺類(lèi)似實(shí)施例Z23f，自(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙腈制備得到。產(chǎn)量1.4克(理論值的85.9％)C14H22N2(M＝218.34)計(jì)算值分子峰(M+H)+219實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+219Rf值0.2(硅膠，二氯甲烷/乙醇/氨20∶1∶0.1)中間產(chǎn)物25Z25a)5-羥基-2-硝基苯甲酸乙酯使5.00克(27.304毫摩爾)5-羥基-2-硝基苯甲酸的溶液在200毫升含乙醇的HCl中回流5小時(shí)，然后于室溫下攪拌48小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并以EtOAc稀釋。將有機(jī)相以水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。將粗產(chǎn)物使用于下一反應(yīng)步驟，未進(jìn)行任何進(jìn)一步純化。產(chǎn)量5.00克(理論值的87％)C9H9NO5(M＝211.176)計(jì)算值分子峰(M-H)-210實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-210Z25b)2-硝基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯類(lèi)似中間產(chǎn)物Z5a，自5-羥基-2-硝基苯甲酸乙酯與(2-氯乙基)-二乙基-胺-鹽酸鹽制備得到。產(chǎn)量6.30克(理論值的85％)C15C22N2O5(M＝310.353)計(jì)算值分子峰(M+H)+311實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+311Z25c)2-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯類(lèi)似中間產(chǎn)物Z5b，自2-硝基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯制備得到。柱色譜(硅膠，EtOAc/MeOH/氨90∶10∶1)生成產(chǎn)物。產(chǎn)量4.00克(理論值的71％)C15H24N2O3(M＝280.370)計(jì)算值分子峰(M+H)+281實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+281中間產(chǎn)物26(4-溴-2-氯-苯氧基)-乙酸乙酯Z26)將14.5毫升(83.242毫摩爾)Hünig堿添加至7.800克(37.222毫摩爾)4-溴-2-氯酚與4.70毫升(41.537毫摩爾)溴乙酸乙酯在100毫升DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物于100℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物與水混合，并以EtOAc徹底萃取。將合并的有機(jī)相以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。將粗產(chǎn)物使用于下一反應(yīng)步驟，未進(jìn)行任何進(jìn)一步純化。產(chǎn)量11.36克(定量產(chǎn)率)C10H10BrClO3(M＝293.546)Rf值0.65(硅膠，二氯甲烷)中間產(chǎn)物27Z27a)[2-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-二乙基-胺類(lèi)似中間產(chǎn)物Z5a，自3-氯-4-硝基-酚與(2-氯-乙基)-二乙基-胺開(kāi)始而制成。產(chǎn)量1.25克(理論值的79％)C12H17ClN2O3(M＝272.734)計(jì)算值分子峰(M+H)+273/275實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+273/275(Cl)Rf值0.44(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)Z27b)2-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺使1.24克(4.547毫摩爾)[2-(3-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]二乙基-胺(Z27a)與300毫克阮內(nèi)鎳在EtOAc中的懸浮液，于室溫及3巴下氫化。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量1.10克(定量產(chǎn)率)C12H19ClN2O(M＝242.751)計(jì)算值分子峰(M+H)+243/245實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+243/245(Cl)Rf值0.41(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)中間產(chǎn)物28Z28a)N-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺于室溫下，將17.31毫升(98.510毫摩爾)Hünig堿添加至7.600克(29.850毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)、4.370克(29.850毫摩爾)4-氨基-2-氯-酚及10.56克(32.840毫摩爾)TBTU在550毫升無(wú)水THF中的溶液內(nèi)，并將混合物攪拌48小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并以EtOAc稀釋。將有機(jī)相以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。柱色譜(硅膠，梯度液二氯甲烷/MeOH99∶1→19∶1)生成產(chǎn)物。產(chǎn)量4.200克(理論值的37％)C15H10Cl2F3NO3(M＝380.153)計(jì)算值分子峰(M+H)+380/382/384實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+380/382/384(Cl2)Rf值0.58(硅膠，二氯甲烷/MeOH19∶1)Z28b)N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺于室溫下，將3.66毫升(41.56毫摩爾)1，2-二溴乙烷在5毫升DMF中的溶液，慢慢添加至1.580克(4.156毫摩爾)N-(3-氯-4-羥基-苯基)-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺與2.880克(8.310毫摩爾)碳酸鉀在20毫升DMF中的懸浮液內(nèi)，并將混合物攪拌2.5小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并以EtOAc稀釋。將有機(jī)相以水與飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。柱色譜(硅膠，石油醚→二氯甲烷)純化生成產(chǎn)物。產(chǎn)量1.120克(理論值的55％)C17H13BrCl2F3NO3(M＝487.103)計(jì)算值分子峰(M+H)+486/488/490/492實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+486/488/490/492(BrCl2)Rf值0.72(硅膠，二氯甲烷/MeOH49∶1)中間產(chǎn)物29Z29a)[2-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-丙基]-二乙基-胺于0℃下，將1.60克(33.000毫摩爾)NaH(50％的油溶液)添加至5.30克(30.000毫摩爾)3-氯-4-氟-硝基苯與4.30克(33.000毫摩爾)3-二乙基氨基-丙醇在50毫升無(wú)水DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物于0℃下攪拌2小時(shí)，及在室溫下攪拌1小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并以EtOAc稀釋。將有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。柱色譜(硅膠，二氯甲烷/EtOH/濃氨水90∶10∶0.1)生成產(chǎn)物。產(chǎn)量8.00克(理論值的93％)C13H19ClN2O3(M＝286.761)Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1).Z29b)3-氯-4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯胺使8.00克(27.900毫摩爾)[2-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-丙基]-二乙基-胺(Z29a)與0.80克阮內(nèi)鎳在170毫升MeOH中的懸浮液，于室溫及50psi下氫化8小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量6.70克(理論值的93％)C13H21ClN2O(M＝256.778)計(jì)算值分子峰(M+H)+257/259實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+257/259(Cl)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水50∶10∶0.1)中間產(chǎn)物30Z30a)[2-(2-溴-4-硝基-苯氧基)-乙基]-二乙基-胺類(lèi)似中間產(chǎn)物Z29a，自2-溴-1-氟-4-硝基-苯與2-二乙基氨基-乙醇開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.790克(理論值的83％)C12H17BrN2O3(M＝317.185)計(jì)算值分子峰(M+H)+317/319實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+317/319(Br)Rf值0.48(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)Z30b)3-溴-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺類(lèi)似中間產(chǎn)物Z29b，自[2-(2-溴-4-硝基-苯氧基)-乙基]-二乙基-胺(Z30a)開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.670克(理論值的96％)C12H19BrN2O(M＝287.202)計(jì)算值分子峰(M+H)+287/289實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+287/289(Br)Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)中間產(chǎn)物31Z31a)N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-硝基-苯基]-乙酰胺于-10℃下，將0.737克(7.286毫摩爾)硝酸鉀分批添加至1.520克(6.072毫摩爾)N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺在25毫升濃硫酸中的溶液內(nèi)，并將混合物在-10℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰與濃氨水的混合物上，并以EtOAc徹底萃取水相。使合并的有機(jī)相以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。產(chǎn)量1.8克(定量產(chǎn)率)C14H21N3O4(M＝295.341)計(jì)算值分子峰(M+H)+296實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+296Rf值0.51(Alox，二氯甲烷/MeOH39∶1)Z31b)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-硝基-苯胺將1.85克(6.264毫摩爾)N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-硝基-苯基]-乙酰胺(Z31a)在半濃的(semiconcentrated)HCl水溶液中的溶液于100℃下攪拌2小時(shí)，冷卻至室溫，以冰與濃氨水使其呈堿性，并以EtOAc徹底萃取水相。將合并的有機(jī)相以水洗滌，并以硫酸鈉干燥。產(chǎn)量1.38克(理論值的87％)C12H19N3O3(M＝253.304)計(jì)算值分子峰(M+H)+254實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+254Rf值0.68(Alox，二氯甲烷/MeOH39∶1)中間產(chǎn)物32Z32a)N-(3-氯-4-羥甲基-苯基)-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺于-5℃下，將0.55毫升(4.200毫摩爾)氯甲酸異丙酯慢慢逐滴添加至1.018克(4.000毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與0.46毫升(4.200毫摩爾)N-甲基嗎啉在5毫升無(wú)水DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物再攪拌5分鐘。于-5℃下添加0.662克(4.200毫摩爾)(4-氨基-2-氯-苯基)-甲醇，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物倒在冰水上。濾出沉淀物，以水洗滌，并在HV中干燥。產(chǎn)量1.360克(理論值的83％)C16H12Cl2F3NO3(M＝394.180)Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/MeOH19∶1)Z32b)N-(3-氯-4-氯甲基-苯基)-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺將1.12毫升(16.440毫摩爾)亞硫酰二氯添加至1.620克(4.110毫摩爾)N-(3-氯-4-羥甲基-苯基)-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(Z32a)在30毫升甲苯中的溶液內(nèi)，并將混合物于80℃下攪拌2小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并使殘留物自醚/石油醚重結(jié)晶。濾出沉淀物，以石油醚洗滌，并在HV中干燥。產(chǎn)量1.100克(理論值的65％)C16H11Cl3F3NO2(M＝412.626)計(jì)算值分子峰(M+H)+412/414/416/418實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+412/414/416/418(Cl3)Rf值0.69(硅膠，石油醚/EtOAc3∶1)中間產(chǎn)物33Z33a)甲基-(4-硝基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯于0℃下，將17.68克(81.00毫摩爾)Boc-酐慢慢添加至13.40克(81.00毫摩爾)甲基-(4-硝基-芐基)-胺在25毫升EtOAc中的溶液內(nèi)，并將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。產(chǎn)量21.36克(理論值的99％)C13H18N2O4(M＝266.299)Rf值0.60(硅膠，石油醚/EtOAc3∶7)Z33b)(4-氨基-芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯使23.00克(86.00毫摩爾)甲基-(4-硝基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(中間產(chǎn)物Z33a)與2.30克阮內(nèi)鎳在460毫升EtOH/EtOAc(1∶1)中的懸浮液，于室溫及3巴下氫化。濾出催化劑，于真空中蒸干濾液，并使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，石油醚/EtOAc1∶1)純化。產(chǎn)量9.23克(理論值的45％)C13H20N2O2(M＝236.317)計(jì)算值分子峰(M+H)+237實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+237Rf值0.40(硅膠，石油醚/EtOAc1∶1)中間產(chǎn)物34Z34a)(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯酸乙酯于室溫下，將2.000克(5.560毫摩爾)(乙氧羰基亞甲基)-三苯基膦烷添加至1.100克(5.050毫摩爾)5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-羧甲醛在50毫升無(wú)水THF中的溶液內(nèi)，并將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并使殘留物通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，石油醚/EtOAc5∶1)純化。自石油醚重結(jié)晶生成產(chǎn)物。產(chǎn)量1.200克(理論值的83％)C16H14ClNO2(M＝287.748)計(jì)算值分子峰(M+H)+288/290實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+288/290(Cl)Rf值0.60(硅膠，石油醚/EtOAc5∶1)Z34b)(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯酸于室溫下，將12.6毫升NaOH水溶液(1M)添加至1.200克(4.200毫摩爾)(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯酸乙酯(Z34a)在50毫升EtOH中的懸浮液內(nèi)，并將混合物攪拌1小時(shí)。于0℃下添加12.6毫升HCl水溶液(1M)。濾出所形成的沉淀物，以水洗滌，并于真空中，在100℃下干燥。產(chǎn)量1.000克(理論值的92％)C14H10ClNO2(M＝259.694)計(jì)算值分子峰(M+H)+260/262實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+260/262(Cl)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)中間產(chǎn)物35Z35a)(2-氯-4-硝基-芐基)-二乙基-胺將0.80克(3.883毫摩爾)2-氯-1-氯甲基-4-硝基-苯添加至2.60毫升(25.000毫摩爾)二乙胺在50毫升THF中的溶液內(nèi)，并使混合物回流8小時(shí)。在真空中蒸干反應(yīng)混合物，并使殘留物溶于EtOAc中。將有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。產(chǎn)量0.750克(理論值的80％)C11H15ClN2O2(M＝242.707)計(jì)算值分子峰(M+H)+243/245實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+243/245(Cl)Rf值0.50(Alox，石油醚)Z35b)3-氯-4-二乙基氨基甲基-苯胺使0.700克(2.884毫摩爾)(2-氯-4-硝基-芐基)-二乙基-胺(Z35a)與0.400克阮內(nèi)鎳在20毫升THF中的懸浮液于室溫及25psi下氫化7.5小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，石油醚/EtOAc4∶1)純化。產(chǎn)量0.510克(理論值的83％)C11H17ClN2(M＝212.725)計(jì)算值分子峰(M+H)+213/215實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+213/215(Cl)Rf值0.58(Alox，石油醚/EtOAc3∶1)中間產(chǎn)物36Z36a)1-(2-氯-4-硝基-芐基)-4-甲基-哌啶于室溫下，將1.00克(4.854毫摩爾)2-氯-1-氯甲基-4-硝基-苯慢慢添加至2.00毫升(16.223毫摩爾)4-甲基哌啶中，并將混合物再攪拌15分鐘。添加EtOAc，將有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。C13H17ClN2O2(M＝268.746)計(jì)算值分子峰(M+H)+269/271實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+269/271(Cl)Rf值0.40(Alox，石油醚)Z36b)3-氯-4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯胺類(lèi)似中間產(chǎn)物Z35b，自1-(2-氯-4-硝基-芐基)-4-甲基-哌啶(Z36a)開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，梯度液石油醚/EtOAc6∶1→3∶1)純化。產(chǎn)量0.930克(理論值的80％)C13H19ClN2(M＝238.763)計(jì)算值分子峰(M+H)+239/241實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+239/241(Cl)Rf值0.58(Alox，石油醚/EtOAc3∶1)中間產(chǎn)物37Z37a)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸乙酯將0.157克(0.686毫摩爾)乙酸鈀(II)、0.800克(2.550毫摩爾)三-鄰-甲苯基膦及23.94毫升(171.73毫摩爾)三乙胺添加至21.48克(68.69毫摩爾)2-氯-1-碘-4-三氟甲基-苯與10.45毫升(96.17毫摩爾)丙烯酸乙酯的100毫升乙腈溶液中，并使混合物回流6小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并以EtOAc研磨殘留物。濾出沉淀物，并在HV中干燥。將粗產(chǎn)物使用于下一反應(yīng)步驟，未進(jìn)行任何進(jìn)一步純化。產(chǎn)量19.1克(定量產(chǎn)率)C12H10ClF3O2(M＝278.661)Rf值0.65(硅膠，石油醚/EtOAc6∶1)Z37b)(E)-3-(2-氯-4-三氯甲基-苯基)-丙烯酸將5.80克(145.00毫摩爾)NaOH在30毫升水中的溶液慢慢添加至19.1克(68.61毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸乙酯(Z37a)在100毫升EtOH中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。使EtOH于真空中通過(guò)蒸發(fā)濃縮，將水相以EtOAc洗滌，并以半濃的HCl水溶液酸化至pH值1。濾出沉淀物，以水洗滌，并在HV中干燥。產(chǎn)量15.80克(理論值的92％)C10H6ClF3O2(250.606)計(jì)算值分子峰(M+H)+249/250實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+249/250(Cl)Rf值0.50(硅膠，石油醚/EtOAc3∶1)中間產(chǎn)物38Z38a)(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-N-(4-羥甲基-苯基)-丙烯酰胺于-6℃下，將90微升(0.720毫摩爾)氯甲酸異丁酯逐滴添加至0.180克(0.690毫摩爾)(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯酸(Z34b)與80微升(0.720毫摩爾)N-甲基嗎啉在5毫升無(wú)水DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物攪拌5分鐘。添加90毫克(0.720毫摩爾)4-氨基-芐醇，并將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在水上，并濾出沉淀物。使沉淀物懸浮于甲苯中，于真空中通過(guò)蒸發(fā)濃縮，然后與醚一起攪拌，及在真空中，于80℃下干燥。產(chǎn)量0.210克(理論值的83％)C21H17ClN2O2(M＝364.835)計(jì)算值分子峰(M+H)+365/367實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+365/367(Cl)Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/MeOH/HOAC90∶10∶0.1)Z38b)(E)-N-(4-氯甲基-苯基)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯酰胺將50微升(0.680毫摩爾)亞硫酰二氯添加至0.190克(0.520毫摩爾)(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-N-(4-羥甲基-苯基)-丙烯酰胺(Z38a)在20毫升二氯甲烷中的懸浮液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。添加另外50微升亞硫酰二氯，并將混合物再攪拌3小時(shí)。使溶劑在真空中通過(guò)蒸發(fā)濃縮，使殘留物溶于甲苯中兩次，及在真空中通過(guò)蒸發(fā)濃縮。以HCl鹽獲得粗產(chǎn)物，并使用于下一反應(yīng)步驟，未進(jìn)行任何進(jìn)一步純化。產(chǎn)量0.132克(理論值的60％)C21H16Cl2N2O*HCl(M＝419.741)計(jì)算值分子峰(M+H)+383/385/387實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+383/385/387(Cl2)Rf值0.90(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)中間產(chǎn)物39Z39a)二乙基-[2-(2-甲基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺于0℃及氬大氣下，將0.92克(19.2毫摩爾)氫化鈉(50％的油溶液)添加至2.70克(17.4毫摩爾)2-氟-5-硝基-甲苯與2.54毫升(19.2毫摩爾)2-二乙基氨基乙醇在50毫升DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物于0℃下攪拌2小時(shí)，及在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。移除溶劑，使殘留物溶于乙酸乙酯中，并以水萃取。使有機(jī)相以硫酸鈉干燥，并于真空中蒸干。然后通過(guò)硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇9∶1作為洗脫劑。產(chǎn)量3.1克(理論值的71％)C13H20N2O3(M＝252.31)計(jì)算值分子峰(M+H)+253實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+253Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)Z39b)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯胺使3.10克(12.3毫摩爾)二乙基-[2-(2-甲基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺溶于250毫升乙酸乙酯中，添加0.55克阮內(nèi)鎳，并使混合物于50psi及環(huán)境溫度下氫化36小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量2.70克(理論值的99％)C13H22N2O(M＝222.33)計(jì)算值分子峰(M+H)+223實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+223Rf值0.35(硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1)中間產(chǎn)物40Z40a)N-叔丁氧羰基-N-甲基-[2-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺產(chǎn)物是類(lèi)似于中間產(chǎn)物29a，自2.00克(11.4毫摩爾)3-氯-4-氟-硝基苯、2.10克(12.0毫摩爾)N-叔丁氧羰基-N-甲基-氨基乙醇及820毫克(17.1毫摩爾)氫化鈉(50％的油溶液)開(kāi)始而獲得。產(chǎn)量3.77克(理論值的100％)C14H19ClN2O5(M＝330.77)Rf值0.35(硅膠，石油醚/乙酸乙酯4∶1)Z40b)4-(N-叔丁氧羰基-2-甲基氨基-乙氧基)-3-氯苯基胺產(chǎn)物是類(lèi)似于中間產(chǎn)物29b，自4.19克(12.7毫摩爾)N-叔丁氧羰基-N-甲基-[2-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺開(kāi)始，于3巴下，通過(guò)使用500毫克阮內(nèi)鎳的氫化作用而獲得。產(chǎn)量3.68克(理論值的94％)C14H21ClN2O3(M＝300.78)計(jì)算值分子峰(M+H)+301/303實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+301/303Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇19∶1)中間產(chǎn)物41Z41a)N-叔丁氧羰基-[2-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺產(chǎn)物是類(lèi)似于中間產(chǎn)物29a，自2.00克(11.4毫摩爾)3-氯-4-氟-硝基苯、1.85毫升(12.0毫摩爾)N-叔丁氧羰基-氨基乙醇及820毫克(17.1毫摩爾)氫化鈉(50％的油溶液)開(kāi)始而獲得。產(chǎn)量2.25克(理論值的62％)C13H17ClN2O5(M＝316.74)計(jì)算值分子峰(M-H)-315/317實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-315/317Rf值0.45(硅膠，石油醚/乙酸乙酯4∶1)Z41b)4-(N-叔丁氧羰基-2-氨基-乙氧基)-3-氯苯基胺產(chǎn)物是類(lèi)似于中間產(chǎn)物29b，自2.25克(7.10毫摩爾)N-叔丁氧羰基-[2-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺開(kāi)始，于3巴下，通過(guò)使用500毫克阮內(nèi)鎳的氫化作用獲得。產(chǎn)量1.95克(理論值的81％)C13H19ClN2O3(M＝286.76)計(jì)算值分子峰(M+H)+287/289實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+287/289Rf值0.55(硅膠，二氯甲烷/甲醇19∶1)中間產(chǎn)物42Z42a)N′-(2-氯-4-硝基-苯基)-N，N-二乙基-乙烷-1，2-二胺將9.440克(34.120摩爾)碳酸鉀添加至4.96毫升(34.160毫摩爾)N′，N′-二乙基-乙烷-1，2-二胺在64毫升DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌15分鐘。添加6.120克(68.240毫摩爾)2-氯-1-氟-4-硝基-苯，并將所形成的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在冰水上，濾出沉淀物，并通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，二氯甲烷/MeOH49∶1)純化。產(chǎn)量9.20克(理論值的99％)C12H18ClN3O2(M＝271.749)計(jì)算值分子峰(M+H)+272/274實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+272/274Rf值0.72(Alox，二氯甲烷/甲醇49∶1)Z42b)2-氯-N′-(2-二乙基氨基-乙基)-苯-1，4-二胺使8.850克(32.570毫摩爾)N′-(2-氯-4-硝基-苯基)-N，N-二乙基-乙烷-1，2-二胺與4.00克阮內(nèi)鎳在200毫升THF中的懸浮液，于20psi氫壓力下氫化7小時(shí)。濾出催化劑，于真空中蒸干濾液，并使殘留物通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，梯度液二氯甲烷/MeOH100∶0→24∶1)純化。產(chǎn)量6.150克(理論值的78％)C12H20ClN3(M＝241.766)計(jì)算值分子峰(M+H)+242/244實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+242/244Rf值0.62(Alox，二氯甲烷/甲醇49∶1)中間產(chǎn)物43Z43a)[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯于室溫下，將10.00克(43.280毫摩爾)(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯與11.60毫升(96.000毫摩爾)4-甲基-哌啶在100毫升二氯甲烷中的溶液攪拌16小時(shí)。經(jīng)過(guò)Alox(中性，act.II-III，二氯甲烷/MeOH49∶1)過(guò)濾粗產(chǎn)物，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量6.150克(理論值的78％)C13H26N2O2(M＝242.364)計(jì)算值分子峰(M+H)+243實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+243Rf值0.65(Alox，二氯甲烷/甲醇19∶1)Z43b)2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙胺-雙-三氟乙酸鹽于室溫下，將11.56毫升(150毫摩爾)TFA添加至8.500克(35.070毫摩爾)[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在100毫升二氯甲烷中的溶液內(nèi)，并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并將殘留物與醚一起攪拌。濾出沉淀物，以醚洗滌，并在HV中干燥。以雙-三氟乙酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量12.10克(理論值的93％)C8H18N2*2C2HF3O2(M＝370.295)計(jì)算值分子峰(M+H)+143實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+143Z43c)(2-氯-4-硝基-苯基)-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-胺類(lèi)似中間產(chǎn)物Z42a，自12.02克(32.450毫摩爾)2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙胺-雙-三氟乙酸鹽、5.810克(32.450毫摩爾)2-氯-1-氟-4-硝基-苯及17.94克(129.64毫摩爾)碳酸鉀開(kāi)始而制成。產(chǎn)量8.85克(理論值的92％)C14H20ClN3O2(M＝297.787)計(jì)算值分子峰(M+H)+298/300實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+298/300Z43d)2-氯-N′-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯-1，4-二胺類(lèi)似中間產(chǎn)物Z42b，自8.715克(29.270毫摩爾)(2-氯-4-硝基-苯基)-[2-(4甲基-哌啶-1-基)-乙基]-胺開(kāi)始而制成。產(chǎn)量7.00克(理論值的89％)C14H22ClN3(M＝267.805)計(jì)算值分子峰(M+H)+268/280實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+268/280(Cl)Rf值0.60(Alox，二氯甲烷/甲醇49∶1)中間產(chǎn)物44Z44a)(2-氯-4-硝基-苯基)-乙?；然锸?.100克(37.571毫摩爾)(2-氯-4-硝基-苯基)-乙酸在40毫升亞硫酰二氯中的懸浮液回流2小時(shí)，冷卻至室溫，及在真空中蒸干。將粗產(chǎn)物使用于下一反應(yīng)步驟，未進(jìn)行任何進(jìn)一步純化。產(chǎn)量8.80克(定量產(chǎn)率)C8H5Cl2NO3(M＝234.040)Z44b)2-(2-氯-4-硝基-苯基)-N，N-二乙基-乙酰胺于0℃下，將3.20克(13.673毫摩爾)(2-氯-4-硝基-苯基)-乙?；然镌?0毫升EtOAc中的溶液，慢慢逐滴添加至5.67毫升(54.000毫摩爾)二乙胺在50毫升EtOAc中的溶液內(nèi)，然后移除冷卻浴后，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，將有機(jī)相以水與飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。產(chǎn)量3.70克(定量產(chǎn)率)C12H15ClN2O3(M＝270.718)計(jì)算值分子峰(M+H)+271/273實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+271/273(Cl)Rf值0.45(硅膠，石油醚/EtOAc1∶1)Z44c)[2-(2-氯-4-硝基-苯基)-乙基]-二乙基-胺于室溫下，將65毫升(65.000毫摩爾)硼烷(1M，在THF中)添加至3.702克(13.673毫摩爾)2-(2-氯-4-硝基-苯基)-N，N-二乙基-乙酰胺在130毫升THF中的溶液內(nèi)，并將混合物攪拌4小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，將殘留物與15毫升MeOH及15毫升半濃的HCl水溶液混合，并于100℃加熱15分鐘。添加水，以碳酸鈉水溶液使混合物呈堿性，并以EtOAc萃取水相。將合并的有機(jī)相以水與飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，梯度液石油醚/EtOAc8∶1→4∶1)純化。產(chǎn)量2.10克(理論值的60％)C12H17ClN2O2(M＝256.734)Rf值0.63(Alox，石油醚/EtOAc3∶1)Z44d)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯胺使2.00克(7.790毫摩爾)[2-(2-氯-4-硝基-苯基)-乙基]-二乙基-胺與0.80克阮內(nèi)鎳在THF中的懸浮液于室溫及25psi氫壓力下氫化2.5小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量3.70克(定量產(chǎn)率)C12H19ClN2(M＝226.752)計(jì)算值分子峰(M+H)+227/229實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+227/229(Cl)中間產(chǎn)物45Z45a)3-(2-氯-4-硝基-苯基)-丙-2-炔-1-醇于氬氣下，將1.059毫升(18.000毫摩爾)炔丙醇添加至5.013克(21.200毫摩爾)4-溴-3-氯硝基苯、8.72毫升(63.000毫摩爾)三乙胺、1.265克(1.800毫摩爾)雙(三苯膦)-二氯化鈀(II)及0.343克(1.800毫摩爾)碘化銅(I)的50毫升乙腈溶液中，并使混合物回流4小時(shí)。使反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅藻土過(guò)濾，并于真空中蒸干濾液。使殘留物溶于EtOAc中，將有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(硅膠，石油醚/EtOAc3∶1)，及通過(guò)用石油醚研磨而純化。產(chǎn)量2.550克(理論值的67％)C9H6ClNO3(M＝211.606)計(jì)算值分子峰(M+H)+211/213實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+211/213(Cl)Rf值0.38(硅膠，二氯甲烷/MeOH50∶1)Z45b)3-(2-氯-4-硝基-苯基)-丙-1-醇使1.25克(6.808毫摩爾)3-(2-氯-4-硝基-苯基)-丙-2-炔-1-醇與1.00克阮內(nèi)鎳在50毫升THF中的懸浮液于室溫及25psi氫壓力下氫化12小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量1.26克(定量產(chǎn)率)C9H12ClNO(M＝185.655)計(jì)算值分子峰(M+H)+186/188實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+186/188(Cl)Rf值0.33(硅膠，二氯甲烷/MeOH19∶1)Z45c)(E)-N-[3-氯-4-(3-羥基-丙基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺類(lèi)似中間產(chǎn)物Z32a，自(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與3-(2-氯-4-硝基-苯基)-丙-1-醇開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(硅膠，石油醚/EtOAc1∶1)純化。產(chǎn)量1.800克(理論值的63％)C19H16Cl2F3NO2(M＝418.246)計(jì)算值分子峰(M+H)+418/420/422實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+418/420/422(Cl2)Z45d)(E)-N-[4-(3-溴-丙基)-3-氯-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺將0.577克(2.200毫摩爾)三苯膦分批添加至0.836克(2.000毫摩爾)(E)-N-[3-氯-4-(3-羥基-丙基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺與0.730克(2.200毫摩爾)四溴甲烷在10毫升二氯甲烷中的懸浮液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌48小時(shí)。使反應(yīng)混合物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷)純化，并將殘留物用石油醚研磨。產(chǎn)量0.620克(理論值的64％)C19H15BrCl2F3NO(M＝481.143)計(jì)算值分子峰(M+H)+480/482/484/486實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+480/482/484/486(BrCl2)Rf值0.81(硅膠，二氯甲烷)中間產(chǎn)物46Z46a)2-(2-氯-4-硝基-苯基)-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮類(lèi)似中間產(chǎn)物Z44b，自(2-氯-4-硝基-苯基)-乙酰基-氯化物(Z44a)與4-甲基哌啶開(kāi)始而制成。產(chǎn)量1.050克(理論值的77％)C14H17ClN2O3(M＝296.756)Rf值0.51(硅膠，石油醚/EtOAc1∶1)Z46b)1-[2-(2-氯-4-硝基-苯基)-乙基]-4-甲基-哌啶類(lèi)似中間產(chǎn)物Z44c，自(2-氯-4-硝基-苯基)-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，梯度液石油醚/EtOAc8∶1→6∶1)純化。產(chǎn)量0.820克(理論值的57％)C14H19ClN2O2(M＝282.773)Rf值0.73(硅膠，石油醚/EtOAc2∶1)Z46c)3-氯-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯胺類(lèi)似中間產(chǎn)物Z44d，自1-[2-(2-氯-4-硝基-苯基)-乙基]-4-甲基-哌啶開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.820克(理論值的57％)C14H21ClN2(M＝252.790)計(jì)算值分子峰(M+H)+253/255實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+253/255(Cl)一般處理方法I(TBTU偶合)將三乙胺(1.5當(dāng)量)或N-乙基二異丙基胺(1.5當(dāng)量)與TBTU(1.0-1.5當(dāng)量)依次添加至羧酸(1.0當(dāng)量)在THF或DMF中的溶液內(nèi)。于添加胺(1.0當(dāng)量)之前，依羧酸而定，將混合物在環(huán)境溫度與40℃之間攪拌10分鐘-12小時(shí)。添加半飽和NaHCO3溶液之前，將反應(yīng)物在環(huán)境溫度與40℃之間攪拌30分鐘-24小時(shí)。以EtOAc萃取水相后，使有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀移除溶劑；通過(guò)柱色譜或結(jié)晶化作用進(jìn)行進(jìn)一步純化。反應(yīng)也可在Chemspeed自動(dòng)合成器中進(jìn)行。下列化合物是根據(jù)一般處理方法I制成同時(shí)于下表中，產(chǎn)物是通過(guò)部分式R1-NH-定義，并且相關(guān)的羧酸離析物是參考中間產(chǎn)物的相應(yīng)實(shí)施例編號(hào)定義的。Lit.得自文獻(xiàn)洗脫劑A)二氯甲烷/MeOH/濃氨水＝90∶10∶1B)EtOAc/MeOH/濃氨水＝90∶10∶1一般處理方法II于5℃下將1.0當(dāng)量?；仍赥HF中的溶液，慢慢逐滴添加至1.0當(dāng)量3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺與4.5-6.0當(dāng)量三乙胺的THF溶液中。將反應(yīng)混合物于25-30℃下攪拌3小時(shí)，濾出，并以THF洗滌。于真空中蒸干濾液，并使殘留物通過(guò)柱色譜純化。使中間產(chǎn)物溶于乙腈中，以含醚HCl酸化，并以醚沉淀。通過(guò)重結(jié)晶作用進(jìn)行進(jìn)一步純化。根據(jù)一般處理方法II，制成下列化合物同時(shí)于下表中，產(chǎn)物是通過(guò)基團(tuán)R1-定義。相關(guān)的氨基離析物為市購(gòu)可得和/或由文獻(xiàn)中可知。實(shí)施例1919)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺將171毫克(0.82毫摩爾)CDI添加至185毫克(0.73毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(參閱中間產(chǎn)物Z2b)在5毫升四氫呋喃中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)混合物于50℃下攪拌30分鐘。然后，添加0.1毫升(0.73毫摩爾)三乙胺與200毫克(0.73毫摩爾)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯胺(參閱中間產(chǎn)物Z6b)，并將溶液于室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)溶液添加至水中，并于室溫下攪拌45分鐘。于過(guò)濾后，使殘留物在循環(huán)空氣干燥器中干燥。產(chǎn)量170毫克(理論值的49％)C22H26ClF3N2O4(M＝474.912)計(jì)算值分子峰(M+H)+475/477實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+475/477(Cl)Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)實(shí)施例2020)2-(2，4-二氯-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺將70毫克(0.290毫摩爾)(2，4-二氯-苯氧基)-乙酰氯在0.5毫升二氯甲烷中的溶液，添加至66毫克(0.278毫摩爾)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯胺(中間產(chǎn)物Z6b)與96微升(0.56毫摩爾)乙基-二異丙基胺在1.5毫升無(wú)水二氯甲烷中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌15小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)純化。產(chǎn)量77毫克(理論值的61％)C21H26Cl2N2O4(M＝441.358)計(jì)算值分子峰(M+H)+441/443/445實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+441/443/445Rf值0.32(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)下列化合物是類(lèi)似實(shí)施例20制成同時(shí)于下表中，產(chǎn)物是通過(guò)基團(tuán)R定義，并且相關(guān)的離析物是參考中間產(chǎn)物的相應(yīng)實(shí)施例編號(hào)定義的，或以文獻(xiàn)上(Lit.)已知的方式獲得。Rf值A(chǔ)＝(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)、B＝(硅膠，EtOAc)實(shí)施例3232)2-(3-氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺將65毫克(0.47毫摩爾)碳酸鉀添加至70毫克(0.159毫摩爾)2-溴-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺-氫溴酸鹽(中間產(chǎn)物Z1c)與64毫克(0.314毫摩爾)3-氯-聯(lián)苯基-4-醇在1毫升無(wú)水DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物于40℃下攪拌1小時(shí)，及在室溫下攪拌15小時(shí)。以二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，將有機(jī)相以飽和碳酸氫鈉水溶液與水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)生成產(chǎn)物。產(chǎn)量51毫克(理論值的67％)C26H28Cl2N2O3(M＝487.431)計(jì)算值分子峰(M+H)+487/489/491實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+487/489/491(Cl2)Rf值0.43(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)下列化合物是類(lèi)似實(shí)施例32制成同時(shí)于下表中，產(chǎn)物是通過(guò)基團(tuán)R定義，并且相關(guān)的離析物為市購(gòu)可得。Rf值A(chǔ)＝(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)一般處理方法III(酚烷基化作用I)將酚(2.0當(dāng)量)與碳酸鉀(3.0-5.0當(dāng)量)依次添加至烷基溴化物(參閱中間產(chǎn)物Z1c)(1.0當(dāng)量)在DMF中的溶液內(nèi)。于添加至水中之前，將混合物在室溫及氮?dú)夥障聰嚢?8-72小時(shí)。以EtOAc萃取水相后，使有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀移除溶劑；通過(guò)柱色譜或結(jié)晶化作用進(jìn)行進(jìn)一步純化。根據(jù)一般處理方法III，制成下列化合物同時(shí)于下表中，產(chǎn)物是通過(guò)基團(tuán)R1定義，并且相關(guān)的離析物為市購(gòu)可得。洗脫劑A)二氯甲烷/MeOH/氨＝90∶10∶1一般處理方法IV(酚烷基化作用II)于-10℃下，將溴乙酰溴(1.0當(dāng)量)的二噁烷溶液逐滴添加至苯胺(參閱中間產(chǎn)物Z1b)(1.0當(dāng)量)在DMF中的溶液內(nèi)。然后，將混合物加熱至室溫，并依次添加酚(1.0當(dāng)量)的DMF溶液與叔丁醇鉀(2.0當(dāng)量)的叔丁醇溶液。將混合物于80℃加熱4小時(shí)。在真空中脫除DMF，并使殘留物溶于EtOAc中。將乙酸乙酯溶液以10％K2CO3溶液洗滌1次，然后以水洗滌2次。于真空中脫除EtOAc。通過(guò)柱色譜進(jìn)行進(jìn)一步純化。根據(jù)一般處理方法IV，制成下列化合物同時(shí)于下表中，產(chǎn)物是通過(guò)基團(tuán)R1定義，并且相關(guān)的離析物為市購(gòu)可得。洗脫劑A)二氯甲烷/MeOH/氨＝90∶10∶1實(shí)施例7575)(2-{2-氯-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-乙基氨基)-乙酸甲酯將75微升(0.54毫摩爾)三乙胺與70毫克(0.18毫摩爾)N-[3-氯-4-(2-氧代-乙氧基)-苯基]-2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙酰胺添加至45毫克(0.36毫摩爾)氨基乙酸甲酯鹽酸鹽在2毫升二氯甲烷/THF(1∶1)中的懸浮液內(nèi)。添加114毫克(0.54毫摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉，并將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。添加100毫升2N碳酸鈉水溶液，并將水相以氯仿徹底萃取。使合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中蒸干，并通過(guò)柱色譜(硅膠，EtOAc/MeOH9∶1)純化。產(chǎn)量71毫克(理論值的78％)C19H19Cl3N2O5(M＝461.733)計(jì)算值分子峰(M+H)+461/463/465/467實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+461/463/465/467(Cl3)Rf值0.32(硅膠，EtOAc)下列化合物是類(lèi)似實(shí)施例75制成同時(shí)于下表中，產(chǎn)物是通過(guò)基團(tuán)R定義，并且相關(guān)的離析物為市購(gòu)可得。Rf值A(chǔ)＝(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)B＝(硅膠，EtOAc)C＝(硅膠，EtOAc/己烷1∶1)一般處理方法V(還原胺化作用)將濃鹽酸(2.0當(dāng)量)添加至醛(參閱中間產(chǎn)物Z3d)(1.0當(dāng)量)與胺(2.0當(dāng)量)在THF中的溶液內(nèi)，或以冰醋酸調(diào)整pH值至4-6之間。將混合物于室溫下攪拌10分鐘，然后添加氰基硼氫化鈉(2.0當(dāng)量)的THF溶液或三乙酰氧基硼氫化鈉(2.0當(dāng)量)。于飽和碳酸氫鈉水溶液添加之前，依胺而定將反應(yīng)混合物在室溫至60℃下攪拌30分鐘-24小時(shí)。以醚萃取水相后，使有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀移除溶劑；通過(guò)柱色譜或結(jié)晶化作用進(jìn)行進(jìn)一步純化。根據(jù)一般處理方法V，制成下列化合物同時(shí)于下表中，產(chǎn)物是通過(guò)基團(tuán)R1R2N-定義，并且相關(guān)的離析物為市購(gòu)可得或文獻(xiàn)上已知。洗脫劑A)二氯甲烷/MeOH/濃氨水＝95∶5∶0.5B)二氯甲烷/MeOH/濃氨水＝90∶10∶1C)二氯甲烷/MeOH＝9∶1實(shí)施例106106)3-氯-4-{[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基甲?；鵠-甲氧基}-苯甲酸使1.8克(3.835毫摩爾)3-氯-4-{[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基甲?；鵠-甲氧基}-苯甲酸甲酯(得自實(shí)施例35)與2毫升2MNaOH水溶液在20毫升MeOH中的溶液回流1小時(shí)。使反應(yīng)溶液于真空中蒸干，以水稀釋?zhuān)⒁訦Cl微弱酸化。于室溫下3天后，在真空中蒸干溶液。將殘留物以冷EtOH研磨，并濾出沉淀物。產(chǎn)量230毫克(理論值的13％)C21H24Cl2N2O5(M＝455.342)計(jì)算值分子峰(M+H)+454/456/458實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+454/456/458(Cl2)Rf值0.05(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)一般處理方法VI將1.0當(dāng)量3-氯-4-{[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯甲酸(得自實(shí)施例106)與1.07當(dāng)量TBTU在DMF中的溶液放置于室溫下。于添加1.07當(dāng)量三乙胺后，將混合物攪拌10分鐘。然后添加7.0當(dāng)量胺，并將混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物與水或5％碳酸鈉溶液混合。濾出已沉淀的固體，以水洗滌，并于真空中干燥。根據(jù)一般處理方法VI，制成下列化合物同時(shí)于下表中，產(chǎn)物是通過(guò)基團(tuán)R1R2N-定義，并且相關(guān)的離析物為市購(gòu)可得或文獻(xiàn)上已知。洗脫劑A)二氯甲烷/MeOH/濃氨水＝90∶10∶1一般處理方法VII(Suzuki偶合)將硼酸(2.0當(dāng)量)與四-(三苯膦)-鈀(0.1當(dāng)量)依次添加至碘化物(1.0當(dāng)量；參閱實(shí)施例56)在甲苯與2M碳酸鈉溶液(4.0當(dāng)量)中的溶液內(nèi)，并于80℃下攪拌過(guò)度。將反應(yīng)溶液與10％Na2CO3水溶液混合，并以EtOAc萃取水相。合并有機(jī)相，并于真空中脫除溶劑。通過(guò)柱色譜進(jìn)行進(jìn)一步純化。根據(jù)一般處理方法VII，制成下列化合物同時(shí)于下表中，產(chǎn)物是利用基團(tuán)R1界定，而有關(guān)聯(lián)的離析物是為市購(gòu)可得或文獻(xiàn)上已知。洗脫劑A)二氯甲烷/MeOH/濃氨水＝90∶10∶1B)EtOAc/MeOH/濃氨水＝90∶10∶1實(shí)施例115115)N-[3-氯-4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺使0.200克(0.338毫摩爾)4-(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-苯氧基}-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(得自實(shí)施例103)溶于5.0毫升二氯甲烷中。于添加0.5毫升(6.760毫摩爾)三氟乙酸后，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)溶液，并將殘留物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合。以EtOAc萃取水相。使有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，及在真空中蒸干。通過(guò)柱色譜進(jìn)行進(jìn)一步純化。產(chǎn)量0.032克(理論值的16％)C21H22Cl2F3N3O3*2CH2O2(M＝584.381)計(jì)算值分子峰(M+H)+492/494/496(Cl2)實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+492/494/496(Cl2)Rf值0.22(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)實(shí)施例116116)N-{3-氯-4-[2-(乙基-哌啶-4-基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺使0.180克(0.284毫摩爾)4-[(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-苯氧基}-乙基)-乙基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(得自實(shí)施例97)溶于5.0毫升二氯甲烷中。于添加0.44毫升(5.680毫摩爾)三氟乙酸后，將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)溶液，并將殘留物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合。以EtOAc萃取水相。使有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，及在真空中蒸干。通過(guò)柱色譜進(jìn)行進(jìn)一步純化。產(chǎn)量0.011克(理論值的6％)C24H28Cl2F3N3O3*2CH2O2(M＝626.462)計(jì)算值分子峰(M+H)+534/536/538(Cl2)實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+534/536/538(Cl2)Rf值0.25(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)實(shí)施例117117)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-二甲基氨基-苯氧基)-乙酰胺于室溫下，將94.7毫克(0.200毫摩爾)2-(4-氨基-2-氯-苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺(得自實(shí)施例118)、0.149毫升(37％，2.000毫摩爾)甲醛溶液及62.8毫升(1.000毫摩爾)氰基硼氫化鈉放置在5.0毫升乙腈中。以冰醋酸在攪拌下將pH值調(diào)整至4-5。1小時(shí)后，以12％HCl使反應(yīng)混合物酸化，并攪拌10分鐘。然后，以20％碳酸鉀溶液使其稍呈堿性。以EtOAc萃取水相。使有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，及在真空中蒸干。使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠；EtOAc/10％濃氨水的MeOH溶液100∶0→5∶95)純化。將油狀殘留物與含醚HCl混合，在真空中蒸干，并溶于10毫升異丙醇中。濾出所形成的沉淀物，并于真空中干燥。產(chǎn)量0.035克(理論值的36％)C22H29Cl2N3O3*HCl(M＝490.862)計(jì)算值分子峰(M+H)+454/456/458(Cl2)實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+454/456/458(Cl2)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)實(shí)施例118118)2-(4-氨基-2-氯-苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺使0.310克(0.679毫摩爾)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-乙酰胺(得自實(shí)施例66)溶于10.0毫升EtOAc中。于添加0.030克Pt/C(5％)后，使混合物在室溫及15psiH2大氣下氫化5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并于真空中蒸干濾液。以少量EtOH使殘留物溶解。濾出所形成的沉淀物，并于真空中干燥。產(chǎn)量0.050克(理論值的17％)C20H25Cl2N3O3(M＝426.347)計(jì)算值分子峰(M+H)+426/428/430(Cl2)實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+426/426/430(Cl2)Rf值0.24(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)實(shí)施例119119)(E)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺將0.29毫升(2.10毫摩爾)三乙胺添加至0.28克(1.00毫摩爾)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺-鹽酸鹽(中間產(chǎn)物Z1b)、0.25克(1.00毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)及0.34克(1.05毫摩爾)TBTU在10毫升無(wú)水THF中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并將殘留物與二氯甲烷及水混合。分離出有機(jī)相，以飽和碳酸氫鈉水溶液與水洗滌，并于真空中蒸干。使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，梯度液二氯甲烷/10％濃氨水的MeOH溶液100∶0→5∶95)純化。產(chǎn)量150毫克(理論值的32％)C22H23Cl2F3N2O2(M＝475.342)計(jì)算值分子峰(M+H)+475/477/479實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+475/477/479(Cl2)Rf值0.2(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水95∶5∶1)實(shí)施例120120)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酰胺將0.228克(0.511毫摩爾)2-溴-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺-氫溴酸鹽(中間產(chǎn)物Z1c)與0.200克(1.023毫摩爾)2-氯-4-三氟甲基-苯胺在5毫升DMF中的溶液，于90℃下攪拌16小時(shí)，然后在120℃下攪拌24小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以水稀釋?zhuān)⒁訣tOAc徹底萃取。使合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。使殘留物溶于DMF中，并通過(guò)HPLC-MS(StableBondC18；3.5微米；水∶乙腈∶甲酸9∶1∶0.01→1∶9∶0.01，9分鐘)純化。產(chǎn)量11毫克(理論值的5％)C21H24Cl2F3N3O2(478.346)計(jì)算值分子峰(M+H)+478/480/482實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+478/480/482(Cl2)Rf值0.24(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)實(shí)施例121121a)3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙酸于室溫下，將2.00克(7.981毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)添加至0.500克阮內(nèi)鎳在無(wú)水MeOH中的懸浮液內(nèi)，并使混合物于50psiH2大氣下氫化4小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量1.90克(理論值的94％)C10H8ClF3O2(M＝252.622)計(jì)算值分子峰(M+H)+251/253實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+251/253(Cl)121b)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺產(chǎn)物是類(lèi)似實(shí)施例119，自0.400克(1.433毫摩爾)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺-鹽酸鹽(中間產(chǎn)物Z1b)與0.362克(1.433毫摩爾)3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙酸開(kāi)始而獲得。產(chǎn)量340毫克(理論值的50％)C22H25Cl2F3N2O2(N＝477.358)計(jì)算值分子峰(M-H)-477/479/481實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+477/479/481(Cl2)Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)實(shí)施例122122a)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯將10.00克(50.87毫摩爾)2-氯-4-三氟甲基-酚、7.11毫升(55.00毫摩爾)2-溴基丙酸乙酯及7.60克(55毫摩爾)碳酸鉀的100毫升DMF溶液于50℃下攪拌16小時(shí)，然后過(guò)濾。于真空中蒸干濾液，與水合并，并以EtOAc徹底萃取。將合并的有機(jī)萃取液以10％碳酸鈉水溶液與水洗滌，以硫酸鈉干燥，并于真空中蒸干。產(chǎn)量14.10克(理論值的93％)C12H12ClF3O3(M＝296.676)計(jì)算值分子峰(M+Na)+319/321實(shí)測(cè)值分子峰(M+Na)+319/321(Cl)Rf值0.6(硅膠，EtOAc/石油醚4∶1)122b)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸將50毫升(0.100摩爾)2MNaOH水溶液添加至14.00克(0.047摩爾)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯在100毫升EtOH中的溶液內(nèi)，并使混合物回流1小時(shí)。于真空中蒸發(fā)EtOH，將殘留物以冰水稀釋?zhuān)⒁?MHCl水溶液酸化。濾出所形成的沉淀物，以水洗滌，及在70℃下，于真空中干燥。產(chǎn)量12.10克(理論值的96％)C10H8ClF3O3(M＝268.622)計(jì)算值分子峰(M-H)-267/269實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-267/269(Cl)122c)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-丙酰胺-鹽酸鹽將0.342毫升(2.000毫摩爾)乙基-二異丙基胺添加至0.364克(1.500毫摩爾)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(中間產(chǎn)物Z1b)、0.403克(1.500毫摩爾)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-丙酸及0.562克(1.750毫摩爾)TBTU在10毫升無(wú)水THF中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并將殘留物與二氯甲烷及水混合。分離出有機(jī)相，以飽和碳酸氫鈉水溶液與水洗滌，及在真空中蒸干。使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，梯度液二氯甲烷/10％濃氨水的MeOH溶液100∶0→5∶95)純化。產(chǎn)量；450毫克(理論值的57％)C22H25Cl2F3N2O3*HCl(M＝529.818)計(jì)算值分子峰(M+H)+493/495/497實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+493/495/497(Cl2)Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水95∶5∶0.5)實(shí)施例123123)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰胺將0.271克(1.236毫摩爾)(3-(2，4-二氯-苯基)-丙酸在3.00毫升亞硫酰二氯中的溶液于室溫下攪拌2小時(shí)，在真空中蒸干，并溶于10毫升二氯甲烷中。將此?；鹊娜芤?，同時(shí)以冰冷卻，慢慢逐滴添加至0.300毫升(1.236毫摩爾)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(中間產(chǎn)物Z1b)與0.32毫升(1.854毫摩爾)乙基-二異丙基胺在10毫升二氯甲烷中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，及在真空中蒸干。使殘留物溶于EtOAc中，并通過(guò)柱色譜(硅膠，EtOAc/MeOH/濃氨水90∶10∶1)純化。產(chǎn)量60毫克(理論值的11％)C21H25Cl3N2O2(M＝443)計(jì)算值分子峰(M-Na)-441/443/445實(shí)測(cè)值分子峰(M-Na)-441/443/445(Cl2)Rf值0.27(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)實(shí)施例124124)1-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-(2，4-二氯-芐基)-脲將203毫克(1.236毫摩爾)CDT的4毫升DMF溶液添加至345毫克(1.236毫摩爾)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺-鹽酸鹽(中間產(chǎn)物Z1b)與0.56毫升(4.000毫摩爾)三乙胺在40毫升THF中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。添加176毫克(1.236毫摩爾)2，4-二氯-芐胺，使反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，然后于真空中蒸干。使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水80∶20∶1)純化，并以二異丙基醚研磨產(chǎn)物。產(chǎn)量300毫克(理論值的55％)C20H24Cl3N3O2(M＝444.792)計(jì)算值分子峰(M+H)+444/446/448實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+444/446/448(Cl3)Rf值0.73(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水80∶20∶1)實(shí)施例125125a)[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯于室溫下，將0.31毫升(2.266毫摩爾)三乙胺添加至0.500克(2.06毫摩爾)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺與0.495克(2.266毫摩爾)Boc-酐在10毫升二氯甲烷中的溶液內(nèi)，并將混合物攪拌48小時(shí)。以二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并將有機(jī)相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空中蒸干。柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)生成產(chǎn)物。產(chǎn)量500毫克(理論值的71％)C17H27ClN2O3(M＝342.869)計(jì)算值分子峰(M+H)+343/345實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+343/345(Cl)125b)[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-甲基-胺于氮?dú)夥障?，?00毫克(1.458毫摩爾)[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯在10毫升THF中的溶液，慢慢逐滴添加至165毫克(4.374毫摩爾)氫化鋰鋁在20毫升無(wú)水THF中的懸浮液內(nèi)，并于室溫下將混合物攪拌16小時(shí)。添加165微升水、165微升15％NaOH水溶液及另外495微升水，并濾出所形成的沉淀物。使濾液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中蒸干，并使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，EtOAc/MeOH/濃氨水90∶10∶1)純化。產(chǎn)量180毫克(理論值的48％)C13H21ClN2O(M＝256.778)計(jì)算值分子峰(M+H)+257/259實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+257/259(Cl)Rf值0.61(硅膠，EtOAc/MeOH/濃氨水90∶10∶1)125c)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺將293毫克(0.911毫摩爾)TBTU與123毫克(0.911毫摩爾)HOBT添加至231毫克(0.911毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(中間產(chǎn)物Z2b)在5毫升無(wú)水THF中的懸浮液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌10分鐘。添加180毫克(0.701毫摩爾)[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-甲基-胺與0.18毫升(1.051毫摩爾)乙基-二異丙基胺，將混合物于室溫下攪拌16小時(shí)，及在真空中蒸干。使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水85∶15∶1)純化。產(chǎn)量150毫克(理論值的43％)C22H25Cl2F3N2O3(M＝493.357)計(jì)算值分子峰(M+H)+493/495/497實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+493/495/497(Cl2)Rf值0.416(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)實(shí)施例126126)N-{3-氯-4-[2-(乙基-苯基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法V，自0.422克(0.616毫摩爾)N-[3-氯-4-(2-氧代-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(Z3d)與0.094毫升(0.739毫摩爾)N-乙基苯胺開(kāi)始而獲得。產(chǎn)量20毫克(理論值的6.2％)C25H23Cl2F3N2O3(M＝527.375)計(jì)算值分子峰(M-H)-525/527/529實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-525/527/529(Cl2)Rf值0.94(硅膠，EtOAc)實(shí)施例1272-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰基氨基]-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自1.00克(3.567毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與0.908克(3.567毫摩爾)2-氨基-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯(Z25c)開(kāi)始而獲得。產(chǎn)量1.700克(理論值的92％)C24H28ClF3N2O5(M＝516.949)計(jì)算值分子峰(M-H)-515/517實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-515/517(Cl)Rf值0.35(硅膠，EtOAc/MeOH/濃氨水90∶10∶1)實(shí)施例128128)2-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸將10毫升NaOH水溶液(1N)添加至0.900克(1.741毫摩爾)2-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-5-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯(實(shí)施例127)在30毫升EtOH中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。以10毫升HCl水溶液(1M)使反應(yīng)混合物酸化，并以超音波處理30分鐘。濾出沉淀物，以水洗滌，并于50℃下，在真空中干燥。產(chǎn)量0.640克(理論值的75％)C22H24ClF3N2O5(M＝488.895)計(jì)算值分子峰(M-H)-487/489實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-487/489(Cl)實(shí)施例129129)2-(聯(lián)苯-4-基氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺制備得到。產(chǎn)量0.560克(理論值的58％)C26H29ClN2O3(M＝452.986)計(jì)算值分子峰(M+H)+453/455實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+453/455(Cl)Rf值0.76(硅膠，二氯甲烷/MeOH/環(huán)己烷/濃氨水75∶15∶15∶1)實(shí)施例130130a)(2-氯-4-呋喃-2-基-苯氧基)-乙酸乙酯將3.5毫升碳酸鈉水溶液(1M)添加至1.00克(3.407毫摩爾)(4-溴-2-氯-苯氧基)-乙酸乙酯(Z26)、0.784克(6.800毫摩爾)2-呋喃硼酸及0.196克(0.170毫摩爾)四-三苯膦-鈀在64毫升二噁烷中的溶液內(nèi)，并使混合物回流4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，于真空中蒸干，以水稀釋?zhuān)⒁訣tOAc徹底萃取。將合并的有機(jī)相以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。柱色譜(硅膠，石油醚/EtOAc3∶1)生成產(chǎn)物。產(chǎn)量0.800克(理論值的84％)C14H3ClO4(M＝280.710)計(jì)算值分子峰(M+H)+281/283實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+281/283(Cl)Rf值0.56(硅膠，石油醚/EtOAc3∶1)130b)(2-氯-4-呋喃-2-基-苯氧基)-乙酸將0.40克(10.00毫摩爾)NaOH的5毫升水溶液添加至0.280克(2.672毫摩爾)(2-氯-4-呋喃-2-基-苯氧基)-乙酸乙酯(130a)在20毫升無(wú)水EtOH中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物以水稀釋?zhuān)⒁园霛獾腍Cl水溶液酸化至pH為1。濾出沉淀物，以水洗滌，并在HV中干燥。產(chǎn)量0.630克(理論值的93％)C12H9ClO4(M＝252.656)計(jì)算值分子峰(M-H)-251/253實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-251/253(Cl)130c)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-呋喃-2-基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自2-氯-4-呋喃-2-基-苯氧基)-乙酸(130b)與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z1b)制備得到。產(chǎn)量0.380克(理論值的79％)C24H26Cl2N2O4(M＝477.392)計(jì)算值分子峰(M+H)+477/479/481實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+477/479/481(Cl2)Rf值0.70(Alox，二氯甲烷/MeOH30∶1)實(shí)施例131131a)(2-氯-4-噻吩-2-基-苯氧基)-乙酸乙酯類(lèi)似實(shí)施例130a，自(4-溴-2-氯-苯氧基)-乙酸乙酯(Z26)與噻吩-2-硼酸制備得到。產(chǎn)量0.730克(理論值的72％)C14H13ClO3S(M＝296.775)計(jì)算值分子峰(M+H)+297/299實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+297/299(Cl)Rf值0.60(硅膠，石油醚/EtOAc3∶1)131b)(2-氯-4-噻吩-2-基-苯氧基)-乙酸類(lèi)似實(shí)施例130b，自(2-氯-4-噻吩-2-基-苯氧基)-乙酸乙酯(131a)制備得到。產(chǎn)量0.600克(理論值的95％)C12H9ClO3S(M＝268.721)計(jì)算值分子峰(M+H)+267/269實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+267/269(Cl2)131c)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-噻吩-2-基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自2-氯-4-噻吩-2-基-苯氧基)-乙酸(131b)與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z1b)制備得到。產(chǎn)量0.410克(理論值的83％)C24H26Cl2N2O3S(M＝493.456)計(jì)算值分子峰(M+H)+491/493/495實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+491/493/495(Cl2)Rf值0.64(Alox，二氯甲烷/MeOH30∶1)實(shí)施例132132a)2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯類(lèi)似中間產(chǎn)物Z2a，自溴-乙酸乙酯與2-甲氧基-4-溴酚制備得到。產(chǎn)量3.600克(理論值的83％)C11H13BrO4(M＝289.128)計(jì)算值分子峰(M+H)+289/291實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+289/291(Br)132b)2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸類(lèi)似實(shí)施例103b，自2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(132a)制備得到。產(chǎn)量3.250克(定量產(chǎn)率)C9H9BrO4(M＝289.128)計(jì)算值分子峰(M+H)+261/263實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+261/263(Br)132c)2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自2-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-乙酸(132b)與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z1b)制備得到。產(chǎn)量0.050克(理論值的20％)C21H26BrClN2O4(M＝485.809)計(jì)算值分子峰(M+H)+485/487/489實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+485/487/489(BrCl)Rf值0.55(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例133133)2-(2-氨基-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺使0.280克(0.570毫摩爾)2-(2-氨基-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺(實(shí)施例65)與50毫克阮內(nèi)鎳在10毫升MeOH中的懸浮液，于50psi下氫化5小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。柱色譜(Alox，N，act.II-III，梯度液二氯甲烷/MeOH49∶1→19∶1)生成產(chǎn)物。產(chǎn)量0.180克(理論值的69％)C21H25ClF3N3O3(M＝459.900)計(jì)算值分子峰(M+H)+460/462實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+460/462(Cl)Rf值0.42(Alox，二氯甲烷/MeOH19∶1)實(shí)施例134134a)(3，2′-二氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸乙酯類(lèi)似實(shí)施例130a，自(4-溴-2-氯-苯氧基)-乙酸乙酯(Z26)與2-氯苯基硼酸制備得到。產(chǎn)量1.070克(理論值的97％)C16H14Cl2O3(M＝325.194)Rf值0.58(硅膠，石油醚/EtOAc3∶1)134b)(3，2′-二氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸類(lèi)似實(shí)施例130b，自(3，2′-二氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸乙酯(134a)制備得到。產(chǎn)量0.900克(理論值的92％)C14H10Cl2O3(M＝297.140)計(jì)算值分子峰(M-H)-295/297/299實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-295/297/299(Cl2)134c)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(3，2′-二氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(3，2′-二氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸(134b)與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z1b)制備得到。產(chǎn)量0.250克(理論值的48％)C26H27Cl3N2O3(M＝521.876)計(jì)算值分子峰(M+H)+521/523/525/527實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+521/523/525/527(Cl3)Rf值0.65(Alox，二氯甲烷/MeOH30∶1)實(shí)施例135135a)(3，4′-二氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸乙酯類(lèi)似實(shí)施例130a，自(4-溴-2-氯-苯氧基)-乙酸乙酯(Z26)與4-氯苯基硼酸制備得到。產(chǎn)量0.430克(理論值的68％)C16H14Cl2O3(M＝325.194)Rf值0.62(硅膠，石油醚/EtOAc3∶1)135b)(3，4′-二氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸類(lèi)似實(shí)施例130b，自(3，4′-二氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸乙酯(135a)制備得到。產(chǎn)量0.299克(理論值的76％)C14H10Cl2O3(M＝297.140)計(jì)算值分子峰(M-H)-295/297/299實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+295/297/299(Cl2)135c)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(3，4′-二氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(3，4′-二氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸(135b)與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z1b)制備得到。產(chǎn)量0.280克(理論值的60％)C26H27Cl3N2O3(M＝521.876)計(jì)算值分子峰(M+H)+521/523/525/527實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+521/523/525/527(Cl3)Rf值0.48(Alox，二氯甲烷/MeOH50∶1)實(shí)施例136136a)(2-氯-4-吡啶-3-基-苯氧基)-乙酸乙酯類(lèi)似實(shí)施例130a，自(4-溴-2-氯-苯氧基)-乙酸乙酯(Z26)與吡啶-3-硼酸制備得到。產(chǎn)量0.420克(理論值的58％)C16H14ClNO3(M＝291.737)Rf值0.45(硅膠，石油醚/EtOAc1∶3)136b)(2-氯-4-吡啶-3-基-苯氧基)-乙酸將250毫克(6.250毫摩爾)NaOH的10毫升水溶液添加至0.400克(1.371毫摩爾)(2-氯-4-吡啶-3-基-苯氧基)-乙酸乙酯在40毫升無(wú)水EtOH中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。以HCl水溶液(1M)使反應(yīng)混合物酸化至pH值7.5，濾出沉淀物，并以水洗滌。產(chǎn)量0.269克(理論值的74％)C13H10ClNO3(M＝263.683)計(jì)算值分子峰(M+Na)+264/266實(shí)測(cè)值分子峰(M+Na)+264/266(Cl3)136c)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-吡啶-3-基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(2-氯-4-吡啶-3-基-苯氧基)-乙酸(136b)與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z1b)制備得到。產(chǎn)量0.328克(理論值的75％)C25H27Cl2N3O3(M＝488.418)計(jì)算值分子峰(M+H)+488/490/492實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+488/490/492(Cl2)Rf值0.47(Alox，二氯甲烷/MeOH30∶1)實(shí)施例137137a)(4′-氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸將1.5毫升TFA添加至0.750克(2.000毫摩爾)(4′-氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸叔丁酯在20毫升二氯甲烷中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并以1MNaOH水溶液與EtOAc稀釋。濾出沉淀物，并于80℃下，在真空中干燥。產(chǎn)量0.522克(定量產(chǎn)率)C14H11ClO3(M＝262.695)計(jì)算值分子峰(M-H)-261/263實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-261/263(Cl)137b)2-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(4′-氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸(137a)與4-哌啶-基甲基-苯胺制備得到。產(chǎn)量0.140克(理論值的40％)C26H27ClN2O2(M＝434.970)計(jì)算值分子峰(M+H)+435/437實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+435/437(Cl)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例138138a)(3-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸乙酯類(lèi)似實(shí)施例130a，自(4-溴-2-氯-苯氧基)-乙酸乙酯(Z26)與4-氟-苯基硼酸制備得到。產(chǎn)量0.850克(理論值的81％)C16H14ClFO3(M＝308.740)計(jì)算值分子峰(M+H)+309/311實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+309/311(Cl)Rf值0.45(硅膠，石油醚/EtOAc3∶1)138b)(3-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸類(lèi)似實(shí)施例130b，自(3-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸乙酯(138a)制備得到。產(chǎn)量0.520克(理論值的67％)C14H10ClFO3(M＝280.685)計(jì)算值分子峰(M-H)-279/281實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-279/281(Cl)138c)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(3-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(3-氯-4′-氟-聯(lián)苯-4-基氧基)-乙酸(138b)與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z1b)制備得到。產(chǎn)量0.440克(理論值的87％)C26H27Cl2FN2O3(M＝505.421)計(jì)算值分子峰(M+H)+505/507/509實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+505/507/509(Cl2)Rf值0.46(Alox，二氯甲烷/MeOH50∶1)實(shí)施例139139a)(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯將2.650克(11.000毫摩爾)2-溴-4-三氟甲基-酚與1.47毫升13.20毫摩爾)溴乙酸乙酯在20毫升Hünig堿中的溶液，于120℃下攪拌5小時(shí)。以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，并將有機(jī)相以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，及在真空中蒸干。柱色譜(硅膠，梯度液二氯甲烷/MeOH100∶0→9∶1)生成產(chǎn)物。產(chǎn)量2.80克(理論值的78％)C11H10BrF3O3(M＝327.100)計(jì)算值分子峰(M+H)+327/329實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+327/329(Br)Rf值0.85(硅膠，二氯甲烷)139b)(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸類(lèi)似實(shí)施例130b，自(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(139a)制備得到。產(chǎn)量2.150克(理論值的84％)C9H6BrF3O3(M＝299.046)計(jì)算值分子峰(M-H)-297/299實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-297/299(Br)Rf值0.35(硅膠，二氯甲烷/MeOH49∶1)139c)2-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(139b)與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z1b)制備得到。產(chǎn)量0.450克(理論值的86％)C21H23BrClF3N2O3(M＝523.781)計(jì)算值分子峰(M+H)+523/525/527實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+523/525/527(BrCl)Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例140140a)1-(2-氯-4-硝基-芐基)-吡咯烷將10.50克(74.452毫摩爾)碳酸鉀添加至7.400克(29.543毫摩爾)1-溴代甲基-2-氯-4-硝基-苯與5.00毫升(59.300毫摩爾)吡咯烷在150毫升乙腈中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物以200毫升二氯甲烷稀釋?zhuān)^(guò)濾，并于真空中蒸干濾液。使殘留物溶于EtOAc中，將有機(jī)相以水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，及在真空中蒸干。將粗產(chǎn)物使用于下一反應(yīng)步驟，未進(jìn)行任何進(jìn)一步純化。產(chǎn)量6.100克(理論值的86％)C11H13ClN2O2(M＝240.691)計(jì)算值分子峰(M+H)+241/243實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+241/243(Cl)Rf值0.38(硅膠，石油醚/EtOAc2∶1)140b)3-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-苯胺使1.00克(4.155毫摩爾)1-(2-氯-4-硝基-芐基)-吡咯烷(140a)與100毫克阮內(nèi)鎳在30毫升MeOH中的懸浮液于室溫及10psi下氫化。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量0.840克(理論值的96％)C11H15ClN2(M＝210.709)計(jì)算值分子峰(M+H)+211/213實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+211/213(Cl)Rf值0.78(硅膠，二氯甲烷/MeOH/環(huán)己烷/濃氨水75∶15∶15∶1)140c)N-(3-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與3-氯-4-吡咯烷-1-基甲基-苯胺(140b)制備得到。產(chǎn)量0.360克(理論值的51％)C20H19Cl2F3N2O2(M＝447.288)計(jì)算值分子峰(M+H)+447/449/451實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+447/449/451(Cl2)Rf值0.58(硅膠，二氯甲烷/EtOAc/MeOH/濃氨水350∶75∶75∶10)實(shí)施例141141a)N，N，N′-三甲基-N′-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺將3.600克(25.514毫摩爾)1-氟-4-硝基苯與8.00毫升(62.948毫摩爾)N，N，N′-三甲基-亞乙基-1，2-二胺于100℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物以水稀釋?zhuān)⒁悦褟氐纵腿?。使合并的有機(jī)相以硫酸鈉干燥，并于真空中蒸干。產(chǎn)量5.771克(定量產(chǎn)率)C11H17N3O2(M＝223.277)計(jì)算值分子峰(M+H)+224實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+224Rf值0.32(硅膠，EtOAc/EtOH/濃氨水50∶10∶1)141b)N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基苯-1，4-二胺使5.770克(25.842毫摩爾)、N，N′-三甲基-N′-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(141a)與0.60克Pd/C(10％)在EtOH中的懸浮液，于50psi下氫化4.5小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。使粗產(chǎn)物立即進(jìn)一步反應(yīng)。產(chǎn)量3.162克(理論值的63％)C11H19N3(M＝1943.294)141c)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基苯-1，4-二胺(141b)制備得到。產(chǎn)量0.110克(理論值的37％)C20H23ClF3N3O2(M＝429.873)計(jì)算值分子峰(M+H)+430/432實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+430/432(Cl)Rf值0.37(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)實(shí)施例142142a)N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺將50克(0.239摩爾)N，N-二甲基-N′-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺在500毫升乙酸酐中的溶液，于130℃下攪拌3.5小時(shí)，然后在真空中蒸干，并以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將殘留物以EtOAc徹底萃取，使合并的有機(jī)相以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。產(chǎn)量58.36克(理論值的97％)C12H17N3O3(M＝251.288)計(jì)算值分子峰(M+H)+252實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+252Rf值0.55(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)142b)N-(4-氨基-苯基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺類(lèi)似實(shí)施例141b，自-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(4-硝基-苯基)-乙酰胺(142a)開(kāi)始而制成。產(chǎn)量50.66克(理論值的99％)C12H19N3O(M＝221.305)計(jì)算值分子峰(M+H)+222實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+222Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)142c)N-{4-[乙酰基-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與N-(4-氨基-苯基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺(142b)制備得到。產(chǎn)量0.200克(理論值的64％)C21H23ClF3N3O3(M＝457.884)計(jì)算值分子峰(M+H)+458/460實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+458/460(Cl)Rf值0.64(Alox，二氯甲烷/MeOH19∶1)實(shí)施例143143)N-[2-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺于-10℃下，將0.141毫升(1.080毫摩爾)氯甲酸-異丙酯逐滴添加至0.254克(0.982毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與0.119毫升(1.080毫摩爾)N-甲基嗎啉在20毫升無(wú)水THF中的溶液內(nèi)，并將混合物再攪拌10分鐘。添加0.250克(1.031毫摩爾)2-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z27b)，將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，然后在真空中蒸干。添加水，并將水相以二氯甲烷徹底萃取。使合并的有機(jī)相以硫酸鈉干燥，于真空中蒸干，并將殘留物與醚一起攪拌。濾出沉淀物，以醚洗滌，并在HV中干燥。產(chǎn)量0.210克(理論值的45％)C21H23Cl2F3N2O3(M＝479.330)計(jì)算值分子峰(M+H)+479/481/483實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+479/481/483(Cl2)Rf值0.67(Alox，二氯甲烷/MeOH39∶1)實(shí)施例144144)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-乙酰胺類(lèi)似實(shí)施例143，自(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與N-(4-氨基-苯基)-2-二甲基氨基-乙酰胺開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.270克(理論值的64％)C19H19ClF3N3O3(M＝429.830)計(jì)算值分子峰(M+H)+430/432實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+430/432(Cl)Rf值0.82(Alox，二氯甲烷/MeOH39∶1)實(shí)施例145145)N-{3-氯-4-[2-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺將0.145克(0.300毫摩爾)N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(Z28b)與30.6微升(0.400毫摩爾)2，5-二氫-1H-吡咯在2毫升Hünig堿中的溶液，于80℃下攪拌3小時(shí)，然后在真空中蒸干。柱色譜(Alox，中性，act.II-III，梯度液二氯甲烷/MeOH20∶0→19∶1)生成產(chǎn)物。產(chǎn)量85毫克(理論值的60％)C21H19Cl2F3N2O3(M＝475.298)計(jì)算值分子峰(M+H)+475/477/479實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+475/477/479(Cl2)Rf值0.35(Alox，二氯甲烷/MeOH19∶1)實(shí)施例146146)1-(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯類(lèi)似實(shí)施例145，自N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(Z28b)與哌啶-4-羧酸乙酯開(kāi)始而制成。產(chǎn)量190毫克(理論值的82％)C25H27Cl2F3N2O5(M＝563.406)計(jì)算值分子峰(M+H)+563/5657/567實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+563/565/567(Cl2)Rf值0.52(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例147147)[1-(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯類(lèi)似實(shí)施例145，自N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(Z28b)與吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯開(kāi)始而制成。產(chǎn)量230毫克(理論值的95％)C26H30Cl2F3N3O5(M＝592.447)計(jì)算值分子峰(M+H)+592/594/596實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+592/594/596(Cl2)Rf值0.55(硅膠，二氯甲烷/MeOH19∶1)實(shí)施例148148)N-{4-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氯-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺于室溫下，將0.80毫升(10.380毫摩爾)TFA添加至0.230克(0.340毫摩爾)[1-(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例147)在2毫升二氯甲烷中的溶液內(nèi)，并將混合物攪拌16小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并將殘留物以醚研磨。濾出沉淀物，以醚洗滌，并在HV中干燥。獲得作為雙-三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。產(chǎn)量230毫克(理論值的94％)C21H22Cl2F3N3O3*2C2HF3O2(M＝720.378)計(jì)算值分子峰(M+H)+492/494/496實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+492/494/496(Cl2)Rf值0.45(Alox，二氯甲烷/MeOH19∶1)實(shí)施例149149)1-(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-羧酸于室溫下，將2毫升NaOH水溶液(1M)添加至150毫克(0.270毫摩爾)1-(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯(實(shí)施例146)在4毫升EtOH中的溶液內(nèi)，并將混合物攪拌16小時(shí)。以2毫升HCl水溶液(1M)使反應(yīng)混合物中和，于真空中蒸干，并使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH4∶1)純化。產(chǎn)量100毫克(理論值的69％)C23H23Cl2F3N2O5(M＝535.351)計(jì)算值分子峰(M+H)+535/537/539實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+535/537/539(Cl2)Rf值0.35(硅膠，二氯甲烷/MeOH4∶1)實(shí)施例150150)(S)-1-(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯類(lèi)似實(shí)施例145，自N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(Z28b)與(S)-吡咯烷-2-羧酸乙酯開(kāi)始而制成。產(chǎn)量200毫克(理論值的89％)C24H25Cl2F3N2O5(M＝549.378)計(jì)算值分子峰(M+H)+549/551/553實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+549/551/553(Cl2)Rf值0.53(Alox，二氯甲烷/MeOH49∶1)實(shí)施例151151)(S)-1-(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-羧酸類(lèi)似實(shí)施例149，自(S)-1-(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯(實(shí)施例150)開(kāi)始而制成。產(chǎn)量114毫克(理論值的30％)C22H21Cl2F3N2O5(M＝521.324)計(jì)算值分子峰(M+H)+521/523/525實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+521/523/525(Cl2)實(shí)施例152152)N-[3-氯-4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺類(lèi)似實(shí)施例145，自N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(Z28b)與3-氯-4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯胺(Z29b)開(kāi)始而制成。產(chǎn)量330毫克(理論值的68％)C22H25Cl2F3N2O3(M＝493.357)計(jì)算值分子峰(M+H)+493/495/497實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+493/495/497(Cl2)Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)實(shí)施例153153)[1-(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯類(lèi)似實(shí)施例143，自N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(Z28b)與吡咯烷-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯開(kāi)始而制成。產(chǎn)量280毫克(定量產(chǎn)率)C27H32Cl2F3N3O5(M＝606.474)計(jì)算值分子峰(M-H)-604/606/608實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-604/606/608(Cl2)Rf值0.85(Alox，二氯甲烷/MeOH19∶1)實(shí)施例154154)N-{4-[2-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氯-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺類(lèi)似實(shí)施例148，自[1-(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例153)開(kāi)始而制成。產(chǎn)量280毫克(定量產(chǎn)率)C22H24Cl2F3N3O3*C2HF3O2(M＝734.405)計(jì)算值分子峰(M-H)-504/506/508實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-504/506/508(Cl2)Rf值0.14(Alox，二氯甲烷/MeOH19∶1)實(shí)施例155155)N-{3-氯-4-[2-(2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺將0.46毫升(6.080毫摩爾)甲醛(37％的水溶液)添加至250毫克(0.340毫摩爾)N-{4-[2-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氯-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(實(shí)施例154)在7毫升MeOH中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。分批添加103毫克(2.720毫摩爾)硼氫化鈉，并將混合物于室溫下再攪拌16小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并使殘留物溶于二氯甲烷中。將有機(jī)相以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH49∶1)生成產(chǎn)物。產(chǎn)量170毫克(理論值的94％)C24H28Cl2F3N3O3(M＝534.410)計(jì)算值分子峰(M+H)+534/536/538實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+534/536/538(Cl2)Rf值0.58(Alox，二氯甲烷/MeOH19∶1)實(shí)施例156156)N-[3-溴-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺類(lèi)似實(shí)施例143，自(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與3-溴-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z30b)開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.310克(理論值的60％)C21H23BrClF3N2O3(M＝523.781)計(jì)算值分子峰(M+H)+523/525/527實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+523/525/527(BrCl)Rf值0.64(Alox，二氯甲烷/MeOH39∶1)實(shí)施例157157)N-{3-氯-4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺類(lèi)似實(shí)施例145，自N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(Z28b)與4-甲氧基-哌啶開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.200克(理論值的94％)C23H25Cl2F3N2O4(M＝521.368)計(jì)算值分子峰(M+H)+521/523/525實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+521/523/525(Cl2)Rf值0.75(Alox，二氯甲烷/MeOH49∶1)實(shí)施例158158)N-{3-氯-4-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺類(lèi)似實(shí)施例145，自N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-氯-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(Z28b)與4-羥基-哌啶開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.190克(理論值的91％)C22H23Cl2F3N2O4(M＝507.341)計(jì)算值分子峰(M+H)+507/509/511實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+507/509/511(Cl2)Rf值0.55(Alox，二氯甲烷/MeOH19∶1)實(shí)施例159159)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-硝基-苯基]-乙酰胺類(lèi)似實(shí)施例143，自(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-硝基-苯胺(Z31a)開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.410克(理論值的45％)C21H23ClF3N3O5(M＝489.883)計(jì)算值分子峰(M+H)+490/492實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+490/492(Cl)Rf值0.46(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例160160N-[3-氨基-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺使330毫克(0.674毫摩爾)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-硝基-苯基]-乙酰胺(實(shí)施例160)與200毫克阮內(nèi)鎳的懸浮液，于室溫及3巴下氫化。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量0.310克(定量產(chǎn)率)C21H25ClF3N3O3(M＝459.900)計(jì)算值分子峰(M+H)+460/462實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+460/462(Cl)Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例161161)N-[3-乙?；被?4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺將100毫克(0.127毫摩爾)N-[3-氨基-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(實(shí)施例160)在10毫升乙酸酐中的溶液于100℃下攪拌3小時(shí)，然后在真空中蒸干。將殘留物與飽和碳酸氫鈉水溶液混合，并以EtOAc徹底萃取。使合并的有機(jī)相以硫酸鈉干燥，于真空中蒸干，并將殘留物與醚一起攪拌。濾出沉淀物，以醚洗滌，并在HV中干燥。產(chǎn)量0.108克(定量產(chǎn)率)C23H27ClF3N3O4(M＝501.938)計(jì)算值分子峰(M+H)+502/504實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+502/504(Cl)Rf值0.42(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例162162)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲磺酰基氨基-苯基]-乙酰胺將100毫克(0.217毫摩爾)N-[3-氨基-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(實(shí)施例160)在5毫升吡啶中的溶液，于0℃下，添加至18微升(0.239毫摩爾)甲磺酰氯中，將混合物慢慢加熱至室溫，并在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在冰水上，并以EtOAc徹底萃取水相。使合并的有機(jī)相以硫酸鈉干燥，并于真空中蒸干。凍干殘留物。產(chǎn)量0.080克(理論值的87％)C22H27ClF3N3O5S(M＝537.990)計(jì)算值分子峰(M+H)+538/540實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+538/540(Cl)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例163163a)2-(4-溴-苯基氨基)-N-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(4-溴-苯基氨基)-乙酸與4-二甲基氨基甲基-苯胺制備得到。產(chǎn)量1.340克(理論值的28％)C17H20BrN3O(M＝362.272)計(jì)算值分子峰(M+H)+362/364實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+362/364(Cl)Rf值0.68(Alox，二氯甲烷/MeOH19∶1)163b)2-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基氨基)-N-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-乙酰胺類(lèi)似實(shí)施例130a，自2-(4-溴-苯基氨基)-N-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-乙酰胺(實(shí)施例163a)與4-氯-苯基-硼酸開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.160克(理論值的41％)C23H24ClN3O(M＝393.920)計(jì)算值分子峰(M+H)+394/396實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+394/396(Cl)Rf值0.48(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶1)實(shí)施例164164a)(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基-胺于氮?dú)夥障拢瑢?.04毫升(59.059毫摩爾)N，N-二甲基-甲酰胺-二甲基乙縮醛添加至2.100克(10.738毫摩爾)2-氯-4-三氟甲氧基-苯胺在10毫升DMF中的溶液內(nèi)，并將混合物于60℃下攪拌5小時(shí)，及在室溫下攪拌16小時(shí)。添加1.421克(37.583毫摩爾)硼氫化鈉，并將混合物于60℃下再攪拌3小時(shí)。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，并以EtOAc萃取混合物。使有機(jī)相以硫酸鈉干燥，并于真空中，在30℃下蒸干。柱色譜(硅膠，石油醚)生成產(chǎn)物。產(chǎn)量1.100克(理論值的49％)C8H7ClF3N(M＝209.600)計(jì)算值分子峰(M+H)+210/212實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+210/212(Cl)Rf值0.75(硅膠，石油醚/EtOAc9∶1)164b)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-[(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基]-乙酰胺將0.200克(0.450毫摩爾)2-溴-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺-氫溴酸鹽與0.141克(0.675毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基-胺(實(shí)施例164a)在2毫升DMF中的溶液在微波中于100℃加熱2小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，以3毫升DMF稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)HPLC-MS(StableBondC18；3.5μm；水∶乙腈∶甲酸9∶1∶0.01→1∶9∶0.01，歷經(jīng)9分鐘)純化。獲得甲酸鹽的產(chǎn)物。產(chǎn)量36毫克(理論值的15％)C22H26Cl2F3N3O2*CH2O2(M＝538.399)計(jì)算值分子峰(M-H)-492/494/496實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-492/494/496(Cl2)Rf值0.69(硅膠，EtOAc/MeOH/濃氨水90∶10∶1)實(shí)施例165165a)(2-氯-4-三氟甲氧基-苯基-氨基)-乙酸乙酯于室溫下，將0.566毫升(5.000毫摩爾)溴乙酸乙酯添加至0.95克(4.266毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基-胺在10毫升Hünig堿中的溶液內(nèi)，并使混合物回流4小時(shí)。添加水，并以EtOAc徹底萃取水相。將合并的有機(jī)相以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。將粗產(chǎn)物使用于下一反應(yīng)步驟，未進(jìn)行任何進(jìn)一步純化。產(chǎn)量1.200克(理論值的57％)C11H11ClF3NO3(M＝297.663)Rf值0.68(硅膠，石油醚/EtOAc3∶1)165)(2-氯-4-三氟甲氧基-苯基-氨基)-乙酸類(lèi)似中間產(chǎn)物Z2b，自[(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯(實(shí)施例165a)開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.630克(理論值的97％)C9H7ClF3NO3(M＝209.600)計(jì)算值分子峰(M+H)+210/212實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+210/212(Cl)Rf值0.75(硅膠，石油醚/EtOAc9∶1)165c)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(2-氯-4-三氟甲氧基-苯基-氨基)-乙酸(實(shí)施例165b)與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z1b)制備得到。產(chǎn)量0.220克(理論值的44％)C21H24Cl2F3N3O3(M＝494.345)計(jì)算值分子峰(M+H)+492/494/496實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+492/494/496(Cl)Rf值0.48(Alox，二氯甲烷/MeOH30∶1)實(shí)施例166166a)(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯類(lèi)似實(shí)施例165a，自2-氟-4-三氟甲基-苯胺與溴乙酸乙酯開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(硅膠，梯度液二氯甲烷/MeOH20∶0→19∶1)純化。產(chǎn)量0.980克(理論值的82％)C11H11F4NO2(M＝265.209)計(jì)算值分子峰(M+H)+266實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+266Rf值0.72(硅膠，石油醚/EtOAc3∶1)166b)(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸類(lèi)似中間產(chǎn)物Z2b，自(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯(實(shí)施例166a)開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(硅膠，梯度液二氯甲烷/MeOH20∶0→19∶1)純化。產(chǎn)量0.670克(理論值的79％)C9H7F4NO2(M＝237.155)計(jì)算值分子峰(M-H)-236實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-236166c)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸(實(shí)施例166b)與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z1b)開(kāi)始而獲得。產(chǎn)量0.150克(理論值的32％)C21H24ClF4N3O2(M＝461.891)計(jì)算值分子峰(M+H)+462/464實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+462/464(Cl)實(shí)施例167167a)(2-溴-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯類(lèi)似實(shí)施例166a，自2-溴-4-三氟甲基-苯胺與溴乙酸乙酯開(kāi)始而制成。產(chǎn)量1.200克(理論值的36％)C11H11BrF3NO3(M＝326.115)Rf值0.72(硅膠，石油醚/EtOAc3∶1)167b)(2-溴-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸類(lèi)似中間產(chǎn)物Z2b，自(2-溴-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸乙酯(實(shí)施例167a)開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.438克(定量產(chǎn)率)C9H7BrF3NO3(M＝298.061)計(jì)算值分子峰(M-H)-296/298實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-296/298167c)2-(2-溴-4-三氟甲基-苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自(2-溴-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酸(實(shí)施例167b)與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z1b)開(kāi)始而獲得。產(chǎn)量0.300克(理論值的84％)C21H24BrClF3N3O2(M＝522.797)計(jì)算值分子峰(M+H)+522/524/526實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+522/524/526(BrCl)Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例168168a)2-氯-4-三氟甲基-芐胺使1.000克(4.865毫摩爾)2-氯-4-三氟甲基-芐腈和100毫克阮內(nèi)鎳在濃甲醇制氨水中的懸浮液于室溫及3巴下氫化20小時(shí)。濾出催化劑，并于真空中蒸干濾液。產(chǎn)量0.870克(理論值的85％)C8H7ClF3N(M＝209.600)計(jì)算值分子峰(M+H)+210/212實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+210/212(Cl)Rf值0.48(硅膠，石油醚/EtOAc2∶1)168b)1-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-芐基)-脲于0℃下，將0.770克(4.457毫摩爾)CDT添加至0.870克(4.151毫摩爾)2-氯-4-三氟甲基-芐胺(實(shí)施例168a)在50毫升無(wú)水THF中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。添加1.080克(4.449毫摩爾)3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z1b)，并使混合物回流5小時(shí)。在真空中蒸干反應(yīng)混合物，并使殘留物溶于二氯甲烷中。將有機(jī)相以15％碳酸鉀水溶液洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。以二異丙基醚研磨粗產(chǎn)物，濾出沉淀物，以二異丙基醚洗滌，及在HV中干燥。產(chǎn)量0.570克(理論值的29％)C21H24ClF3N3O2(M＝478.346)計(jì)算值分子峰(M+H)+478/480/482實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+478/480/482(Cl2)Rf值0.36(硅膠，二氯甲烷/MeOH/環(huán)己烷/濃氨水70∶15∶15∶2)實(shí)施例169169)1-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基甲基)-3-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-脲類(lèi)似實(shí)施例168b，自C-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-甲胺與4-哌啶-1-基甲基-苯胺開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，二氯甲烷/MeOH98∶2)純化。產(chǎn)量0.390克(理論值的90％)C26H28ClN3O(M＝433.986)計(jì)算值分子峰(M+H)+434/436實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+434/436(Cl)Rf值0.42(Alox，二氯甲烷/MeOH39∶1)實(shí)施例170170)N-[3-氯-4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺將0.24毫升(2.000毫摩爾)4-甲基哌啶添加至0.206克(0.500毫摩爾)N-(3-氯-4-氯甲基-苯基)-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(Z32b)在5毫升無(wú)水THF中的溶液內(nèi)，并使混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在冰水上，濾出沉淀物，以水洗滌，及在HV中干燥。產(chǎn)量0.214克(理論值的90％)C22H23Cl2F3N2O2(M＝475.342)計(jì)算值分子峰(M+H)+475/477/479實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+475/477/479(Cl2)Rf值0.66(Alox，石油醚/EtOAc3∶1)實(shí)施例171171)N-(3-氯-4-二乙基氨基甲基-苯基)-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺類(lèi)似實(shí)施例170，自N-(3-氯-4-氯甲基-苯基)-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(Z32b)與二乙胺開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物自石油醚重結(jié)晶。產(chǎn)量0.154克(理論值的69％)C20H21Cl2F3N2O2(M＝449.304)計(jì)算值分子峰(M+H)+449/451/453實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+449/451/453(Cl2)Rf值0.53(Alox，石油醚/EtOAc3∶1)實(shí)施例172172)(E)-3-(4′-氯-3聯(lián)苯-4-基)-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丙烯酰胺將0.544克(2.103毫摩爾)(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯酸、0.440克(2.313毫摩爾)4-哌啶-1-基甲基-苯胺、0.736克(2.313毫摩爾)TBTU、0.313克(2.313毫摩爾)HOBt及1.025毫升(7.361毫摩爾)三乙胺在10毫升DMF中的溶液，于室溫下攪拌3小時(shí)，然后傾倒在冰水與少量EtOAc上。濾出沉淀物，以水洗滌，并于80℃下，在真空中干燥。產(chǎn)量0.154克(理論值的69％)C27H27ClN2O(M＝430.982)計(jì)算值分子峰(M+H)+431/433實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+431/433(Cl)Rf值0.31(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例173173)3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丙酰胺使0.200克(0.464毫摩爾)(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丙烯酰胺(實(shí)施例172)與100毫克阮內(nèi)鎳在50毫升EtOAc中的懸浮液于室溫及50psi下氫化。濾出催化劑，于真空中蒸干濾液，并將殘留物以醚研磨。濾出沉淀物，以醚洗滌，并于50℃下，在真空中干燥。產(chǎn)量55毫克(理論值的27％)C27H29ClN2O(M＝432.998)計(jì)算值分子峰(M+H)+433/435實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+433/435(Cl)Rf值0.23(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例174174)(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-丙烯酰胺類(lèi)似實(shí)施例172，自(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯酸與4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)純化。產(chǎn)量0.410克(理論值的61％)C27H28ClN3O(M＝445.997)計(jì)算值分子峰(M+H)+446/448實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+446/448(Cl)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例175175)(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-N-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-丙烯酰胺類(lèi)似實(shí)施例172，自(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯酸與4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯胺開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.350克(理論值的58％)C25H25ClN2O(M＝404.944)計(jì)算值分子峰(M+H)+405/407實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+405/407(Cl)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)實(shí)施例176176)(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-N-甲基-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丙烯酰胺類(lèi)似實(shí)施例172，自(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯酸與甲基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-胺開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.200克(理論值的45％)C28H29ClN2O(M＝445.009)計(jì)算值分子峰(M+H)+445/447實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+445/447(Cl)Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)實(shí)施例177177)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自0.270克(1.060毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與0.260克(1.080毫摩爾)2-氯-N′-(2-二乙基氨基-乙基)-苯-1，4-二胺(Z42b)開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.340克(理論值的67％)C21H24Cl2N3O2(M＝478.346)計(jì)算值分子峰(M+H)+478/480/482實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+478/480/482(Cl2)Rf值0.45(Alox，二氯甲烷/MeOH45∶1)實(shí)施例178178a){4-[(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯?；被鵠-芐基}-氨基甲酸叔丁酯類(lèi)似實(shí)施例172，自(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯酸與(4-氨基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯開(kāi)始而制成。將粗產(chǎn)物與MeOH一起攪拌，濾出沉淀物，并在HV中干燥。產(chǎn)量1.000克(理論值的72％)C27H27ClN2O3(M＝462.981)計(jì)算值分子峰(M+H)+463/465實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+463/465(Cl)Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)178b)(E)-N-(4-氨基甲基-苯基)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯酰胺于室溫下，將5毫升TFA添加至0.950克(2.050毫摩爾){4-[(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯?；被鵠-芐基}-氨基甲酸叔丁酯在50毫升無(wú)水二氯甲烷中的懸浮液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，與甲苯混合，并于真空中再一次蒸干。將殘留物以醚研磨，濾出沉淀物，并于真空中，在80℃下干燥。獲得作為三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。產(chǎn)量0.930克(理論值的95％)C22H19ClN2O*C2HF3O2(M＝476.887)計(jì)算值分子峰(M+H)+363/365實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+363/365(Cl)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)實(shí)施例179179)N-{3-氯-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基氨基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟-甲基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自0.270克(1.060毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與0.290克(1.080毫摩爾)2-氯-N′-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯-1，4-二胺(Z43d)開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.360克(理論值的67％)C23H26Cl2F3N3O2(M＝503.384)計(jì)算值分子峰(M+H)+504/506/508實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+504/506/508(Cl2)Rf值0.44(Alox，二氯甲烷/MeOH49∶1)實(shí)施例180180a){4-[(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯酰基氨基]-芐基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯類(lèi)似實(shí)施例172，自(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯酸與(4-氨基-芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(Z33b)開(kāi)始而制成。將粗產(chǎn)物與MeOH一起攪拌，濾出沉淀物，并在HV中干燥。產(chǎn)量0.620克(理論值的43％)C28H29ClN2O3(M＝477.008)計(jì)算值分子峰(M+H)+477/479實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+477/479(Cl)Rf值0.80(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)180b)(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-N-(4-甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酰胺類(lèi)似實(shí)施例178，自{4-[(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙烯?；被鵠-芐基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例179)開(kāi)始而制成。以三氟乙酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量0.540克(理論值的87％)C23H21ClN2O*C2HF3O2(M＝490.914)計(jì)算值分子峰(M+H)+377/379實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+377/379(Cl)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)實(shí)施例181181)(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-N-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酰胺于0℃下，將1.00毫升甲醛(37％的水溶液)添加至0.100克(0.280毫摩爾)(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-N-(4-甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酰胺(實(shí)施例180)在1毫升甲酸中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，及在90℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在冰水上，并以EtOAc徹底萃取水相。使合并的有機(jī)相以硫酸鈉干燥，于真空中蒸干，并將殘留物與醚一起攪拌。濾出沉淀物，以醚洗滌，并于真空中，在100℃下干燥。產(chǎn)量81毫克(理論值的74％)C24H23ClN2O(M＝390.917)計(jì)算值分子峰(M+H)+391/393實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+391/393(Cl)Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)實(shí)施例182182)(E)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-吡啶-2-基-丙酰胺類(lèi)似實(shí)施例172，于室溫下，自(E)-3-吡啶-2-基-丙烯酸與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z2b)開(kāi)始而制成(72小時(shí))。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)純化，并自石油醚重結(jié)晶。產(chǎn)量0.930克(理論值的50％)C20H24ClN3O2(M＝373.886)計(jì)算值分子峰(M+H)+374/376實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+374/376(Cl)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)實(shí)施例183183)(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丙烯酰胺類(lèi)似實(shí)施例143，自(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯酸(Z34b)與4-哌啶-1-基甲基-苯胺開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/EtOH/濃氨水50∶10∶0.1)純化。產(chǎn)量0.450克(理論值的52％)C26H26ClN3O(M＝431.970)計(jì)算值分子峰(M+H)+432/434實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+432/434(Cl)Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)實(shí)施例184184)(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-N-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-丙烯酰胺類(lèi)似實(shí)施例143，自(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯酸(Z34b)與4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯胺開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/EtOH/濃氨水50∶10∶0.1)純化。產(chǎn)量0.140克(理論值的45％)C24H24ClN3O(M＝405.931)計(jì)算值分子峰(M+H)+406/408實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+406/408(Cl)Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)實(shí)施例185185)(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-N-甲基-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丙烯酰胺類(lèi)似實(shí)施例143，自(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯酸(Z34b)與甲基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-胺開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/EtOH/濃氨水50∶10∶0.1)純化。產(chǎn)量0.300克(理論值的67％)C27H28ClN3O(M＝445.997)計(jì)算值分子峰(M+H)+446/448實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+446/448(Cl)Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)實(shí)施例186186)(E)-N-{3-氯-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基氨基]-苯基}-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自0.250克(1.000毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與0.270克(1.000毫摩爾)2-氯-N′-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯-1，4-二胺(Z43d)開(kāi)始，并通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，梯度液二氯甲烷/MeOH100∶0→49∶1)純化而制成。產(chǎn)量0.220克(理論值的44％)C24H26Cl2F3N3O(M＝500.396)計(jì)算值分子峰(M+H)+500/502/504實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+500/502/504(Cl2)Rf值0.70(Alox，二氯甲烷/MeOH49∶1)實(shí)施例187187a)(4-{(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯?；被鶀-芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯類(lèi)似實(shí)施例182，自(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯酸(Z34b)與(4-氨基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯開(kāi)始而制成。將粗產(chǎn)物與MeOH一起攪拌，濾出沉淀物，并在HV中干燥。產(chǎn)量0.620克(理論值的86％)C27H28ClN3O3(M＝477.996)計(jì)算值分子峰(M+H)+478/480實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+478/480(Cl)Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)187b)(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-N-(4-甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酰胺類(lèi)似實(shí)施例178b，自(4-{(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯?；被鶀-芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯開(kāi)始而制成。以三氟乙酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量0.500克(理論值的81％)C22H20ClN3O*C2HF3O2(M＝491.901)計(jì)算值分子峰(M+H)+378/380實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+278/380(Cl)Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)實(shí)施例188188)(E)-N-(3-氯-4-二乙基氨基甲基-苯基)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺類(lèi)似實(shí)施例143，自(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與3-氯-4-二乙基氨基甲基-苯胺(Z35b)開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，石油醚/EtOAc3∶1)純化。產(chǎn)量0.192克(理論值的43％)C21H21Cl2F3N2O(M＝445.316)計(jì)算值分子峰(M+H)+445/447/449實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+445/447/449(Cl2)Rf值0.53(Alox，石油醚/EtOAc3∶1)實(shí)施例189189)(E)-N-[3-氯-4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺類(lèi)似實(shí)施例143，自(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與3-氯4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯胺(Z36b)開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，石油醚/EtOAc3∶1)純化。產(chǎn)量0.176克(理論值的37％)C23H23Cl2F3N2O(M＝471.354)計(jì)算值分子峰(M+H)+471/473/475實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+471/473/475(Cl)Rf值0.47(Alox，二氯甲烷/MeOH50∶1)實(shí)施例190190a)(4-{(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯?；被鶀-芐基)-氨基甲酸叔丁酯類(lèi)似實(shí)施例182，自(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯酸(Z34b)與(4-氨基-芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(Z33b)開(kāi)始而制成。將粗產(chǎn)物與MeOH一起攪拌，濾出沉淀物，并在HV中干燥。產(chǎn)量0.610克(理論值的88％)C26H26ClN3O3(M＝463.968)計(jì)算值分子峰(M+H)+464/466實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+464/466(Cl)Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)190b)(E)-N-(4-氨基甲基-苯基)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯酰胺類(lèi)似實(shí)施例178，自(4-{(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯?；被鶀-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例186)開(kāi)始而制成。以三氟乙酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量0.600克(理論值的99％)C21H18ClN3O*C2HF3O3(M＝477.874)計(jì)算值分子峰(M-H)-362/364實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-362/364(Cl)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)實(shí)施例191191)(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]N-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-丙烯酰胺將80微升(0.930毫摩爾)嗎啉添加至0.130克(0.310毫摩爾)(E)-N-(4-氯甲基-苯基)-3-[5-(4-氯苯基)-吡啶-2-基]-丙烯酰胺(Z38b)在20毫升THF中的溶液內(nèi)，并將混合物于50℃下攪拌5小時(shí)，及在75℃下攪拌5小時(shí)。添加另外200微升嗎啉，并將混合物于70℃下攪拌5小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，并使殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)純化。將產(chǎn)物與醚一起攪拌，濾出沉淀物，并于真空中，在70℃下干燥。產(chǎn)量80毫克(理論值的60％)C251H24ClN3O2(M＝433.942)計(jì)算值分子峰(M+H)+434/436實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+434/436(Cl)Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例192192)(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-N-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酰胺類(lèi)似實(shí)施例181，自(E)-N-(4-氨基甲基-苯基)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-丙烯酰胺(實(shí)施例190)開(kāi)始而制成。產(chǎn)量0.120克(理論值的56％)C23H22ClN3O(M＝391.904)計(jì)算值分子峰(M+H)+392/394實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+392/394(Cl)Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/MeOH/濃氨水90∶10∶0.1)實(shí)施例193193)(E)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺在DMF中，類(lèi)似實(shí)施例143，自(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與2-氯-N′-(2-二乙基氨基-乙基)-苯-1，4-二胺(Z42b)開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，二氯甲烷/MeOH49∶1)，及通過(guò)在醚/石油醚中研磨而純化。產(chǎn)量0.215克(理論值的45％)C22H24Cl2F3N3O(M＝474.357)計(jì)算值分子峰(M+H)+474/476/478實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+474/476/478(Cl2)Rf值0.58(Alox，二氯甲烷/MeOH49∶1)實(shí)施例194194)(E)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺在DMF中，類(lèi)似實(shí)施例143，自(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯胺(Z44d)開(kāi)始而制成。將反應(yīng)混合物倒在冰水上，濾出沉淀物，以水洗滌，并在HV中干燥。將殘留物以醚研磨，濾出沉淀物，以醚洗滌，并在HV中干燥。產(chǎn)量0.278克(理論值的60％)C22H23Cl2F3N2O(M＝459.343)計(jì)算值分子峰(M+H)+459/461/463實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+459/461/463(Cl2)Rf值0.32(Alox，石油醚/EtOAc1∶1)實(shí)施例195195)(E)-N-[3-氯-4-(3-二乙基氨基-丙基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺將0.290克(0.603毫摩爾)(E)-N-[4-(3-溴-丙基)-3-氯-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(Z45d)在2毫升二乙胺中的溶液，于密封反應(yīng)容器中，在微波中加熱至100℃，歷經(jīng)5分鐘。以EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，將有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。將殘留物以醚研磨，濾出沉淀物，以醚洗滌，并在HV中干燥。產(chǎn)量0.180克(理論值的63％)C23H25Cl2F3N2O(M＝473.370)計(jì)算值分子峰(M+H)+473/475/477實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+473/475/477(Cl2)Rf值0.33(Alox，二氯甲烷/MeOH30∶1)實(shí)施例196196a)N-[4-(N-叔丁氧羰基-2-甲基氨基-乙氧基)-3-氯-苯基胺]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是類(lèi)似實(shí)施例143，自260毫克(1.00毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)、0.120毫升(1.10毫摩爾)N-甲基嗎啉、0.140毫升(1.10毫摩爾)氯甲酸異丁酯及330毫克(1.10毫摩爾)4-(N-叔丁氧羰基-2-甲基氨基-乙氧基)-3-氯-苯基胺(Z40b)制備得到。產(chǎn)量0.54克(理論值的100％)C23H25Cl2F3N2O5(M＝537.36)計(jì)算值分子峰(M-H)-535/537/539實(shí)測(cè)值分子峰(M-H)-535/537/539(Cl2)Rf值0.75(硅膠，二氯甲烷/甲醇19∶1)196b)N-[4-(2-甲基氨基-乙氧基)-3-氯-苯基胺]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是類(lèi)似實(shí)施例115，得自560毫克(1.04毫摩爾)N-[4-(N-叔丁氧羰基-2-甲基氨基-乙氧基)-3-氯-苯基胺]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺。產(chǎn)量0.43克(理論值的94％)C18H17Cl2F3N2O3(M＝437.24)計(jì)算值分子峰(M+H)+437/439/441實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+437/439/441Rf值0.35(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例197197)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-乙酰胺將0.290克(0.603毫摩爾)(E)N-[4-(3-溴-丙基)-3-氯-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(Z45d)與0.270克(2.614毫摩爾)4-甲基哌啶于密封反應(yīng)容器中，在微波中于100℃加熱5分鐘。將反應(yīng)混合物以EtOAc稀釋?zhuān)瑸V出所形成的沉淀物，與1NNaOH水溶液一起攪拌，以水洗滌，及在HV中干燥。產(chǎn)量0.280克(理論值的93％)C25H27Cl2F3N2O(M＝499.408)計(jì)算值分子峰(M+H)+499/501/503實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+499/501/503(Cl2)Rf值0.33(Alox，二氯甲烷/MeOH30∶1)實(shí)施例198198)N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自100毫克(0.40毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與100毫克(0.44毫摩爾)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯胺(Z39b)制備得到。以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量51毫克(理論值的25％)C22H26ClF3N2O3(M＝458.91)計(jì)算值分子峰(M+H)+459/461實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+459/461Rf值0.4(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例199199)(E)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯酰胺產(chǎn)物是類(lèi)似實(shí)施例119，自100毫克(0.40毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與100毫克(0.44毫摩爾)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯胺(Z39b)制備得到。以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量44毫克(理論值的22％)C23H26ClF3N2O2(M＝454.92)計(jì)算值分子峰(M+H)+454/456實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+455/456Rf值0.2(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例200200)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-硝基-苯基]-丙烯酰胺產(chǎn)物是類(lèi)似實(shí)施例119，自100毫克(0.40毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與110毫克(0.44毫摩爾)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-硝基-苯胺(Z31a)制備得到。以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量27毫克(理論值的13％)C22H23ClF3N3O4(M＝485.89)計(jì)算值分子峰(M+H)+485/487實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+486/488Rf值0.3(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例201201)N-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自100毫克(0.40毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與80毫克(0.44毫摩爾)4-二乙基氨基甲基-苯胺(關(guān)于制備，參閱WO01/27081)制備得到。以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量92毫克(理論值的50％)C20H22ClF3N2O2(M＝414.85)計(jì)算值分子峰(M+H)+414/416實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+415/417Rf值0.25(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例202202)(E)-N-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯酰胺產(chǎn)物是類(lèi)似實(shí)施例119，自100毫克(0.40毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與80毫克(0.44毫摩爾)4-二乙基氨基甲基-苯胺(關(guān)于制備，參閱WO01/27081)制備得到。以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量27毫克(理論值的15％)C21H22ClF3N2O(M＝410.87)計(jì)算值分子峰(M+H)+410/412實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+411/413Rf值0.15(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例203203)N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自100毫克(0.40毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與90毫克(0.44毫摩爾)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z5b)制備得到。以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量45毫克(理論值的23％)C21H24ClF3N2O3(M＝444.88)計(jì)算值分子峰(M+H)+444/446實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+445/447Rf值0.3(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例204204)(E)N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯酰胺產(chǎn)物是類(lèi)似實(shí)施例119，自100毫克(0.40毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與90毫克(0.44毫摩爾)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯胺(Z5b)制備得到。以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量35毫克(理論值的18％)C22H24ClF3N2O2(M＝440.89)計(jì)算值分子峰(M+H)+440/442實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+441/443Rf值0.2(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例205205)N-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自100毫克(0.40毫摩爾)(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與100毫克(0.44毫摩爾)4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯胺(關(guān)于制備，參閱WO99/52869)制備得到。以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量48毫克(理論值的23.8％)C22H26ClF3N2O3(M＝458.91)計(jì)算值分子峰(M+H)+458/460實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+459/61Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例206206)(E)-N-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯酰胺產(chǎn)物是類(lèi)似實(shí)施例119，自100毫克(0.40毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與100毫克(0.44毫摩爾)4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯胺(關(guān)于制備，參閱WO99/52869)制備得到。以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量33毫克(理論值的16％)C23H26ClF3N2O2(M＝454.92)計(jì)算值分子峰(M+H)+454/456實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+455/7Rf值0.39(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例207207)(E)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-N-甲基-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯酰胺。產(chǎn)物是類(lèi)似實(shí)施例119，自100毫克(0.40毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與110毫克(0.44毫摩爾)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-甲胺(Z125b)制備得到。以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量38毫克(理論值的18％)C23H25Cl2F3N2O2(M＝489.36)計(jì)算值分子峰(M+H)+487/489/491實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+489/91/93Rf值0.48(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例208208)(E)-N-{4-[N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-氨基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯酰胺產(chǎn)物是類(lèi)似實(shí)施例119，自100毫克(0.40毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與90毫克(0.44毫摩爾)N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-甲基-苯-1，4-二胺(Z141b)制備得到。以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量34毫克(理論值的18％)C21H23ClF3N3O(M＝425.88)計(jì)算值分子峰(M+H)+425/427實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+426/8Rf值0.29(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例209209)(E)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯酰胺產(chǎn)物是類(lèi)似實(shí)施例119，自100毫克(0.40毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與90毫克(0.44毫摩爾)4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯胺(關(guān)于制備，參閱WO01/27081)制備得到。以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量27毫克(理論值的14％)C22H24ClF3N2O(M＝424.89)計(jì)算值分子峰(M+H)+424/426實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+425/27Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例210210)(E)-N-[3-氯-4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-丙烯酰胺產(chǎn)物是類(lèi)似實(shí)施例119，自100毫克(0.40毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與110毫克(0.44毫摩爾)3-氯-4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯胺(Z29b)制備得到。以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量38毫克(理論值的18％)C23H25Cl2F3N2O2(M＝489.36)計(jì)算值分子峰(M+H)+489/491實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+489/91/93Rf值0.36(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例211211)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺類(lèi)似實(shí)施例143，自(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯胺(Z44d)開(kāi)始而制成。將反應(yīng)混合物倒在冰水上，并將水相以EtOAc萃取。使有機(jī)相以硫酸鈉干燥，并于真空中蒸干。使殘留物通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，梯度液石油醚/EtOAc5∶2→1∶1)純化。產(chǎn)量0.258克(理論值的65％)C21H23Cl2F3N2O2(M＝463.331)計(jì)算值分子峰(M+H)+463/465/467實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+463/465/467(Cl2)Rf值0.46(Alox，石油醚/EtOAc1∶1)實(shí)施例212212)N-{3-氯-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺類(lèi)似實(shí)施例143，自(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與3-氯-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯胺(Z46c)開(kāi)始而制成。將反應(yīng)混合物倒在冰水上，并以EtOAc萃取水相。使有機(jī)相以硫酸鈉干燥，并于真空中蒸干。使殘留物通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，梯度液石油醚/EtOAc3∶1→1∶1)純化。產(chǎn)量0.218克(理論值的52％)C23H25Cl2F3N2O2(M＝489.369)計(jì)算值分子峰(M+H)+489/491/493實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+489/491/493(Cl2)Rf值0.46(Alox，石油醚/EtOAc1∶1)實(shí)施例213213)(E)-N-{3-氯-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺在DMF中，類(lèi)似實(shí)施例143，自(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與3-氯-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯胺(Z46c)開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，梯度液石油醚/EtOAc3∶1→2∶1)純化，然后用石油醚研磨。產(chǎn)量0.240克(理論值的51％)C24H25Cl2F3N2O(M＝485.381)計(jì)算值分子峰(M+H)+485/487/489實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+485/487/489(Cl2)Rf值0.38(Alox，石油醚/EtOAc1∶1)實(shí)施例214214)5-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯類(lèi)似實(shí)施例143，自(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(Z2b)與5-氨基-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯開(kāi)始而制成。在真空中蒸干反應(yīng)混合物，并使殘留物溶于二氯甲烷中。將有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鈉干燥，及在真空中蒸干。通過(guò)柱色譜(Alox，中性，act.II-III，梯度液石油醚/EtOAc70∶30→50∶50)純化，生成產(chǎn)物。產(chǎn)量1.220克(理論值的59％)C24H28ClF3N2O5(M＝516.949)計(jì)算值分子峰(M+H)+517/519實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+517/519(Cl)Rf值0.62(Alox，石油醚/EtOAc2∶1)實(shí)施例215215)5-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸將4.00毫升1MNaOH水溶液添加至1.00克(1.934毫摩爾)5-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙?；被鵠-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯甲酸乙酯在30毫升EtOH中的溶液內(nèi)，并將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。添加4.00毫升1MHCl水溶液，并將混合物再攪拌1小時(shí)。于真空中蒸干反應(yīng)混合物，與水混合，并濾出沉淀物。產(chǎn)量0.220克(理論值的23％)C22H24ClF3N2O5(M＝488.895)計(jì)算值分子峰(M+H)+487/489實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+487/489(Cl)Rf值0.36(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)實(shí)施例216216)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙烯酰胺產(chǎn)物是根據(jù)一般處理方法I，自0.100克(0.400毫摩爾)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(Z37b)與0.121克(0.440毫摩爾)4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯胺開(kāi)始而制成。使粗產(chǎn)物通過(guò)HPLC(StableBondC18；3.5微米；水/乙腈/甲酸9∶1∶0.01→1∶9∶0.01，歷經(jīng)9分鐘)純化，并以甲酸鹽獲得產(chǎn)物。產(chǎn)量41毫克(理論值的20％)C23H26ClF3N2O3*CH2O2(M＝516.949)計(jì)算值分子峰(M+H)+471/473實(shí)測(cè)值分子峰(M+H)+471/473(Cl)Rf值0.35(硅膠，二氯甲烷/MeOH9∶1)下列化合物可類(lèi)似前文實(shí)施例制成下列化合物可類(lèi)似前文實(shí)施例制成現(xiàn)在將描述一些用于測(cè)定MCH-受體拮抗活性的試驗(yàn)方法。此外，使用一般技術(shù)人員已知的其他試驗(yàn)方法，例如通過(guò)抑制MCH-受體所介導(dǎo)的cAMP生成抑制，如由HoogduijnM等人在“Melanin-concentratinghormoneanditsreceptorareexpressedandfunctionalinhumanskin”，Biochem.Biophys.ResCommun.296(2002)698-701中所述，及通過(guò)MCH結(jié)合至MCH受體的生物傳感測(cè)量法(biosensorymeasurement)，在拮抗物質(zhì)存在下，通過(guò)電漿共振(plasmonresonance)，如由KarlssonOP與LofasS.在“Flow-MediatedOn-SurfaceReconstitutionofG-ProteinCoupledReceptorsforApplicationsinSurfacePlasmonResonanceBiosensors”，Anal.Biochem.300(2002)，132-138中所述。測(cè)試對(duì)MCH受體的拮抗活性的其他方法，包括在前文所提及的參考資料與專(zhuān)利文件中，且所使用的試驗(yàn)方法的描述也因此包括在本申請(qǐng)中。MCH-1受體結(jié)合試驗(yàn)方法MCH結(jié)合至hMCH-1R轉(zhuǎn)染細(xì)胞物種人類(lèi)待測(cè)細(xì)胞穩(wěn)定轉(zhuǎn)染至CHO/Galpha16細(xì)胞中的hMCH-1R結(jié)果IC50值使用注射器(針頭0.6×25毫米)，使得自以人類(lèi)hMCH-1R穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO/Galpha16細(xì)胞的細(xì)胞膜再懸浮，并在試驗(yàn)緩沖劑(50mMHEPES，10mMMgCl2，2mMEGTA，pH7.00；0.1％牛血清白蛋白(不含蛋白酶)，0.021％桿菌肽，1微克/毫升抑肽酶，1微克/毫升亮肽素及1μM磷酸阿米酮)中，稀釋至濃度為5到15微克/毫升。使200微升此細(xì)胞膜部分(含有1至3微克蛋白質(zhì))于環(huán)境溫度下，以100pM125I-酪氨酰基黑色素濃縮激素(125I-MCH，可自NEN市購(gòu))培養(yǎng)60分鐘，并漸增待測(cè)化合物在最終體積250微升中的濃度。于培養(yǎng)后，使用細(xì)胞采集器，經(jīng)過(guò)0.5％PEI處理的玻璃纖維過(guò)濾器(GF/B，UnifilterPackard)過(guò)濾反應(yīng)物。然后，在測(cè)量裝置(TopCount，Packard)中添加閃爍物質(zhì)(PackardMicroscint20)后，測(cè)定被保留在濾器上的細(xì)胞膜結(jié)合的放射活性。非特異性結(jié)合是被定義為1微摩爾濃度MCH存在下，在培養(yǎng)期間的結(jié)合放射活性。濃度結(jié)合曲線的分析，是在一種受體結(jié)合位置的假定下進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)物未經(jīng)標(biāo)識(shí)的MCH會(huì)與被標(biāo)識(shí)的125I-MCH競(jìng)爭(zhēng)受體結(jié)合，具有IC50值在0.06與0.15nM之間。放射配位體的KD值為0.156nM。MCH-1受體偶合的Ca2+移動(dòng)試驗(yàn)方法鈣移動(dòng)試驗(yàn)，使用人類(lèi)MCH(FLIPR384)物種人類(lèi)待測(cè)細(xì)胞以hMCH-R1穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO/Calpha16細(xì)胞結(jié)果第1種測(cè)量法參考物(MCH10-6M)的％刺激第2種測(cè)量法pKB值試劑HBSS(10x)(GIBCO)HEPES緩沖劑(1M)(GIBCO)PluronicF-127(分子探針)Fluo-4(分子探針)丙磺舒(Sigma)MCH(Bachem)牛血清白蛋白(Serva)(不含蛋白酶)DMSO(Serva)Ham氏F12(BioWhittaker)FCS(BioWhittaker)L-谷酰胺(GIBCO)潮霉素B(GIBCO)PENStrep(BioWhittaker)吉?dú)W霉素(Zeocin)(Invitrogen)使無(wú)性繁殖的CHO/Galpha16hMCH-R1細(xì)胞在Ham氏F12細(xì)胞培養(yǎng)基(具有L-谷酰胺；BioWhittaker；目錄編號(hào)BE12-615F)中培養(yǎng)。其每500毫升含有10％FCS，1％PENStrep，5毫升L-谷酰胺(200mM儲(chǔ)備溶液)，3毫升潮霉素B(50毫克/毫升的PBS溶液)及1.25毫升吉?dú)W霉素(Zeocin)(100微克/毫升儲(chǔ)備溶液)。于實(shí)驗(yàn)前一天，將細(xì)胞以每個(gè)孔穴2500個(gè)細(xì)胞的密度，覆蓋在384-孔微滴定板(具有透明底部的黑色壁，由Costar制造)中，并在上述培養(yǎng)基中，于37℃、5％CO2及95％相對(duì)濕度下培養(yǎng)過(guò)夜。于實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，以其中已添加2mMFluo-4與4.6mM丙磺舒的細(xì)胞培養(yǎng)基，使細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)45分鐘。在以螢光染料裝填后，將細(xì)胞以Hanks緩沖溶液(1×HBSS，20mMHEPES)洗滌四次，將其與0.07％丙磺舒混合。將待測(cè)物質(zhì)在Hanks緩沖溶液中稀釋?zhuān)c2.5％DMSO混合。未經(jīng)刺激細(xì)胞的背景螢光是于最后洗滌步驟后，在FLIPR384裝置(分子器件(MolecularDevices)；激發(fā)波長(zhǎng)488nm；發(fā)射波長(zhǎng)帶通510至570nm)中，于384-孔微滴定板中的物質(zhì)存在下測(cè)量。于最后洗滌步驟后35分鐘，為刺激細(xì)胞，將MCH稀釋在具有0.1％BSA的Hanks緩沖劑中，以吸量管吸取至384-孔細(xì)胞培養(yǎng)板中，然后在FLIPR384裝置中測(cè)量MCH-刺激的螢光。數(shù)據(jù)分析第1種測(cè)量法細(xì)胞Ca2+移動(dòng)是以相對(duì)螢光的峰值減去此背景而測(cè)得，并以參考物(MCH10-6M)最大信號(hào)的百分比表示。此測(cè)量法是用以確認(rèn)待測(cè)物質(zhì)的任何可能的對(duì)抗作用。第2種測(cè)量法細(xì)胞Ca2+移動(dòng)是以相對(duì)螢光的峰值減去此背景而測(cè)得，并以參考物(MCH10-6M，信號(hào)被標(biāo)準(zhǔn)化至100％)最大信號(hào)的百分比表示。具有與未具有待測(cè)物質(zhì)(確定的濃度)的MCH劑量活性曲線的EC50值，是以圖解方式通過(guò)GraphPadPrism2.01曲線程式測(cè)得。MCH拮抗劑會(huì)造成MCH刺激曲線在所繪的圖中向右邊移位。抑制是pKB值表示pKB＝log(EC50(待測(cè)物質(zhì)+MCH)/EC50(MCH)-1)-logc(待測(cè)物質(zhì))因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物，包括其鹽，在上文所提及的試驗(yàn)中顯示MCH-受體拮抗活性。使用上述MCH-1受體結(jié)合試驗(yàn)，拮抗活性是以約10-10至10-5M，特別是10-9至10-6M的劑量范圍獲得。下列IC50值是使用上述MCH-1受體結(jié)合試驗(yàn)測(cè)得因此，一些配方實(shí)施例將描述于后文，其中“活性物質(zhì)”一詞是表示一或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物，包括其鹽。在具有一或多種所述活性物質(zhì)的組合之一的情況下，“活性物質(zhì)”一詞還包括另外的活性物質(zhì)。實(shí)施例A供粉末吸入用的膠囊，含有1毫克活性物質(zhì)組合物1個(gè)供粉末吸入用的膠囊含有活性物質(zhì)1.0毫克乳糖20.0毫克硬明膠膠囊50.0毫克71.0毫克制備方法將活性物質(zhì)研磨成吸入所需要的粒子大小。將磨碎的活性物質(zhì)與乳糖均勻地混合。將混合物裝填至硬明膠膠囊中。實(shí)施例BRespimat_的可吸入溶液，含有1毫克活性物質(zhì)組合物1個(gè)噴霧劑(spray)含有活性物質(zhì)1.0毫克氯化苯甲烴銨0.002毫克依地酸二鈉0.0075毫克純水加至15.0微升制備方法使活性物質(zhì)與氯化苯甲烴銨溶于水中，并裝填至Respimat_藥筒中。實(shí)施例C供噴霧器用的可吸入溶液，含有1毫克活性物質(zhì)組合物1個(gè)小藥瓶含有活性物質(zhì)0.1克氯化鈉0.18克氯化苯甲烴銨0.002克純水加至20.0毫升制備方法使活性物質(zhì)、氯化鈉及氯化苯甲烴銨溶于水中。實(shí)施例D推進(jìn)劑型經(jīng)計(jì)量的劑量氣霧劑，含有1毫克活性物質(zhì)組合物1個(gè)噴霧劑含有活性物質(zhì)1.0毫克卵磷脂0.1％推進(jìn)劑氣體加至50.0微升制備方法使微粉化活性物質(zhì)均勻地懸浮于卵磷脂與推進(jìn)劑氣體的混合物中。將此懸浮液轉(zhuǎn)移至具有計(jì)量閥的加壓容器中。實(shí)施例E鼻噴霧劑，含有1毫克活性物質(zhì)組合物活性物質(zhì)1.0毫克氯化鈉0.9毫克氯化苯甲烴銨0.025毫克依地酸二鈉0.05毫克純水加至0.1毫升制備方法使活性物質(zhì)與賦形劑溶于水中，并轉(zhuǎn)移至相應(yīng)容器內(nèi)。實(shí)施例F可注射溶液，每5毫升含有5毫克活性物質(zhì)組合物活性物質(zhì)5毫克葡萄糖250毫克人類(lèi)血清白蛋白10毫克乙二醇糠醛(glycofurol)250毫克注射用水加至5毫升制備使乙二醇糠醛與葡萄糖溶于注射用水(Wfl)中；添加人類(lèi)血清白蛋白；以加熱使活性成份溶解；以Wfl構(gòu)成所指定的體積；于氮?dú)怏w下轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中。實(shí)施例G可注射溶液，每20毫升含有100毫克活性物質(zhì)組合物活性物質(zhì)100毫克磷酸二氫鉀＝KH2PO412毫克磷酸氫二鈉＝Na2HPO4·2H2O2毫克氯化鈉180毫克人類(lèi)血清白蛋白50毫克聚山梨酯8020毫克注射用水加至20毫升制備使聚山梨酯80、氯化鈉、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鈉溶于注射用水(Wfl)中；添加人類(lèi)血清白蛋白；以加熱使活性成份溶解；以Wfl構(gòu)成所指定的體積；轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中。實(shí)施例H凍干物(Lyophilisate)，含有10毫克活性物質(zhì)組合物活性物質(zhì)10毫克甘露醇300毫克人類(lèi)血清白蛋白20毫克制備使甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；添加人類(lèi)血清白蛋白；以加熱使活性成份溶解；以Wfl構(gòu)成所指定的體積；轉(zhuǎn)移至小藥瓶中；凍干。供凍干物用的溶劑；聚山梨酯80＝Tween8020毫克甘露醇200毫克注射用水加至10毫升制備使聚山梨酯80與甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中。實(shí)施例I片劑，含有20毫克活性物質(zhì)組合物活性物質(zhì)20毫克乳糖120毫克玉米淀粉40毫克硬脂酸鎂2毫克聚乙烯吡咯酮K2518毫克制備將活性物質(zhì)、乳糖及玉米淀粉均勻地混合；以聚乙烯吡咯酮水溶液?；?；與硬脂酸鎂混合；在壓片機(jī)中壓縮；片劑重量為200毫克。實(shí)施例J膠囊，含有20毫克活性物質(zhì)組合物活性物質(zhì)20毫克玉米淀粉80毫克高度分散的硅石5毫克硬脂酸鎂2.5毫克制備將活性物質(zhì)、玉米淀粉及硅石均勻地混合；與硬脂酸鎂混合；將混合物在膠囊裝填機(jī)中，裝填至3號(hào)硬明膠膠囊中。實(shí)施例K栓劑，含有50毫克活性物質(zhì)組合物活性物質(zhì)50毫克硬脂(固體脂肪(Adepssolidus))足量加至1700毫克制備使硬脂于約38℃下熔解；使磨碎的活性物質(zhì)均勻地分散于熔融態(tài)硬脂中；于冷卻至約35℃后，將其倒入已急冷的模具中。實(shí)施例L可注射溶液，每1毫升含有10毫克活性物質(zhì)組合物活性物質(zhì)10毫克甘露醇50毫克人類(lèi)血清白蛋白10毫升注射用水加至1毫升制備使甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；添加人類(lèi)血清白蛋白；以加熱使活性成份溶解；以Wfl構(gòu)成所指定的體積；于氮?dú)怏w下轉(zhuǎn)移至安瓿瓶中。權(quán)利要求1.一種通式I酰胺化合物，其互變異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、混合物及其鹽，其中R1，R2彼此獨(dú)立表示H、C1-8-烷基或C3-7-環(huán)烷基，任選被基團(tuán)R11取代，同時(shí)在5-、6-或7-員環(huán)烷基的位置3或4上的-CH2-基團(tuán)可被-O-、-S-或-NR13-置換，或苯基或吡啶基，任選被基團(tuán)R12單或多取代，和/或被硝基單取代，或R1與R2形成C2-8-亞烷基橋基，其中-一或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-CH＝N-或-CH＝CH-置換，和/或-一或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-O-、-S-、-SO-、-(SO2)-、-C＝N-O-R18-、-CO-、-C(＝CH2)-或-NR13-置換，其方式是使雜原子不會(huì)彼此直接相連，同時(shí)在上文定義的亞烷基橋基中，一或多個(gè)H原子可被R14置換，且同時(shí)上文定義的亞烷基橋基可被一或兩個(gè)相同或不同碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)Cy取代，其方式是使亞烷基橋基與基團(tuán)Cy間的鍵結(jié)以下述方式形成-通過(guò)單或雙鍵，-通過(guò)共用C原子，形成螺環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，-通過(guò)兩個(gè)共用、相鄰C和/或N原子，形成稠合的雙環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，或-通過(guò)三個(gè)或更多個(gè)C和/或N原子，形成橋接環(huán)系統(tǒng)，R3表示H、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基，X表示C1-8-亞烷基橋基，其中--CH2-基團(tuán)可被-CH＝CH-或-C≡C-置換，和/或-一或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-或-NR4-置換，其方式是使在各情況下，兩個(gè)O、S或N原子或一個(gè)O與一個(gè)S原子不會(huì)彼此直接相連，同時(shí)橋基X可連接至R1，包括連接至R1與X的N原子，形成雜環(huán)基團(tuán)，同時(shí)橋基X也可另外連接至R2，包括連接至R2與X的N原子，形成雜環(huán)基團(tuán)，且亞烷基橋基的兩個(gè)C原子或一個(gè)C與一個(gè)N原子可通過(guò)另一個(gè)C1-4-亞烷基橋基連接在一起，且C原子可被R10取代，和/或一或兩個(gè)C原子在各情況下可被一或兩個(gè)相同或不同取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C4-7-環(huán)烯基及C4-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基，同時(shí)兩個(gè)烷基和/或烯基取代基可連接在一起，形成碳環(huán)系統(tǒng)，且W選自-CR6aR6b-O-、-CR7a＝CR7c-、-CR6aR6b-NR8-、-CR7aR7b-CR7cR7d-和-NR8-CR6aR6b-，Z表示單鍵、C1-4-亞烷基，其中兩個(gè)相鄰C原子可與另一個(gè)C1-4-亞烷基橋基連接在一起，同時(shí)亞烷基橋基的C原子可被R10取代，和/或一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被一或兩個(gè)相同或不同C1-6-烷基取代，同時(shí)兩個(gè)烷基可連接在一起形成碳環(huán)，且Y表示給定的Cy的含義之一，同時(shí)R1可連接至Y，包括基團(tuán)X及連接至R1與X的N原子，形成稠合至Y的雜環(huán)基團(tuán)，和/或X可連接至Y，形成稠合至Y的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，且A表示給定的Cy的含義之一，B表示給定的Cy的含義之一，b表示數(shù)值0或1，Cy表示碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，選自下列含義之一-飽和3-至7-員碳環(huán)基團(tuán)，-不飽和4-至7-員碳環(huán)基團(tuán)，-苯基，-飽和4-至7-員或不飽和5-至7-員雜環(huán)基團(tuán)，具有N、O或S原子作為雜原子，-飽和或不飽和5-至7-員雜環(huán)基團(tuán)，具有兩個(gè)或多個(gè)N原子，或具有一或兩個(gè)N原子與O或S原子作為雜原子，-芳族雜環(huán)族5-或6-員基團(tuán)，具有一或多個(gè)相同或不同的選自N、O和/或S的雜原子，同時(shí)上文所提及的4-、5-、6-及7-員基團(tuán)可通過(guò)兩個(gè)稠合至苯基或吡啶環(huán)的共用、相鄰C原子連接，且在上文所提及的5-、6-或7-員基團(tuán)中，一或兩個(gè)非相鄰-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-CO-、-C(＝CH2)-、-(SO)-或-(SO2)-基團(tuán)置換，且上文所提及的飽和6-或7-員基團(tuán)也可以橋接環(huán)系統(tǒng)存在，其具有亞胺基、N-(C1-4-烷基)-亞胺基、亞甲基、C1-4-烷基-亞甲基或二-(C1-4-烷基)-亞甲橋，且上文所提及的環(huán)狀基團(tuán)可在一或多個(gè)C原子處被R20單-或多取代，在苯基的情況中，其也可另外被硝基單取代，和/或一或多個(gè)NH基團(tuán)可被R21取代，R4具有給定的R17的含義之一、C2-6-烯基或C3-6-炔基，R6a，R6b表示H、C1-4-烷基或CF3，R7a，R7b，R7c，R7d表示H、F、C1-4-烷基或CF3，R8表示H、C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基，R10表示羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C1-3-烷基、氨基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷氧基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷氧基或環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C1-3-烷氧基、氨基羰基、C1-4-烷基-氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基或環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-羰基，R11表示C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO或Cy，R12具有給定的R20的含義之一，R13具有給定的R17的含義之一，除羧基外，R14表示鹵素、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-烷基、R15-O-CO-C1-3-烷基、R15-O-CO-NH、R15-SO2-NH、R15-O-CO-NH-C1-3-烷基-、R15-SO2-NH-C1-3-烷基-、R15-CO-C1-3-烷基、R15-CO-O-C1-3-烷基、R16R17N-C1-3-烷基、R18R19N-CO-C1-3-烷基或Cy-C1-3-烷基，R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基，R16表示H、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C4-7-環(huán)烯基、C4-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基、ω-羥基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、氨基-C2-6-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基或環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C2-6-烷基，R17具有給定的R16的含義之一，或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基、二氧戊環(huán)-2-基、-CHO、C1-4-烷基羰基、羧基、羥基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷氧基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3-烷基、N-(C1-4-烷基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基磺?；?、C1-4-烷基磺?；被?C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺酰基)-N(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基R18，R19彼此獨(dú)立表示H或C1-6-烷基，R20表示鹵素、羥基、氰基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、羥基-C1-4-烷基、R22-C1-3-烷基或給定的R22的含義之一，R21表示C1-4-烷基、ω-羥基-C2-3-烷基、ω-C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、ω-二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基、ω-環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C2-6-烷基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、C1-4-烷氧基-羰基或C1-4-烷基磺酰基，R22表示苯基-C1-3-烷氧基、OHC、HO-N＝HC、C1-4-烷氧基-N＝HC、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、環(huán)-C3-6-烷基-氨基-羰基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-羰基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C2-4-烷基-氨基羰基、苯基-氨基-羰基、C1-4-烷基-磺?；?、C1-4-烷基-亞磺酰基、C1-4-烷基-磺酰基氨基、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基-羰基-氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基、苯基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-4-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基、乙?；被⒈；被⒈交驶被?、苯基羰基甲基氨基、羥基-烷基氨基羰基、(4-嗎啉基)羰基、(1-吡咯烷基)-羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氫-1-氮雜_基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亞甲二氧基、氨基羰基-氨基或烷基氨基羰基氨基，同時(shí)在上文所提及的基團(tuán)與殘基中，尤其是在A，B，W，X，Y，Z，R1至R4，R6a，R6b，R7a，R7b，R7c，R7d，R8，R10至R22中，特別是在各情況下，一或多個(gè)C原子可另外被F單或多取代，和/或在各情況下一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立另外被Cl或Br單取代，和/或在各情況下一或多個(gè)苯環(huán)可彼此獨(dú)立另外具有一、二或三個(gè)取代基，該取代基選自F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羥基、氨基、C1-3-烷基氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙?；被?、氨基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氨基-C1-3-烷基-及二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基，和/或可被硝基單取代，且任何存在羧基的H原子或結(jié)合至N原子的H原子可各被一種可在活體內(nèi)分裂的基團(tuán)置換，具有下列附帶條件(M1)、(M2)及(M3)(M1)在Y表示被-CN取代的亞苯基，X表示-CH2-CH(OH)-CH2-O-，Z表示單鍵，R1表示具有1至10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，及R2與R3表示H的情況中，則W不表示-CR6aR6b-O-，(M2)在W表示-CH＝CH-，且Y表示亞苯基，及Z為單鍵的情況中，則在基團(tuán)Y的亞苯基環(huán)處的橋基X與Z是在彼此的對(duì)位，并符合至少一種下列條件(a)表示亞苯基的基團(tuán)Y至少被單取代，(b)b具有數(shù)值0，且基團(tuán)A至少被二取代，(c)b具有數(shù)值1；(M3)未包括下列個(gè)別化合物N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺，N-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺，3-(4-氯-苯基)-N-{2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙基}-丙烯酰胺，N-{2-[3-(4-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙?；被鵠-乙基}-苯氧基)-2-羥基-丙基氨基]-乙基}-異丁酰胺，環(huán)戊酸{2-[3-(4-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙?；被鵠-乙基}-苯氧基)-2-羥基-丙基氨基]-乙基}-酰胺，2-(4-氯-苯氧基)-N-(2-{4-[2-羥基-3-(2-苯乙?；被?乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-乙基)-乙酰胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1的酰胺化合物，其特征在于R1，R2彼此獨(dú)立表示H、C1-8-烷基或C3-7-環(huán)烷基，任選被基團(tuán)R11取代，或苯基，任選被基團(tuán)R12單或多取代，和/或被硝基單取代，或R1與R2形成C2-8-亞烷基橋基，其中-一或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-CH＝N-或-CH＝CH-置換，和/或-一或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-O-、-S-、-CO-、-C(＝CH2)-或-NR13-置換，以使雜原子不會(huì)彼此直接相連，同時(shí)在上文所定義的亞烷基橋基中，一或多個(gè)H原子可被R14置換，且同時(shí)前文定義的亞烷基橋基可被一或兩個(gè)相同或不同碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)Cy取代，以致使亞烷基橋基與基團(tuán)Cy間的鍵結(jié)是以下述方式形成-通過(guò)單或雙鍵，-通過(guò)共用C原子，形成螺環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，-通過(guò)兩個(gè)共用、相鄰C和/或N原子，形成稠合的雙環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)，或-通過(guò)三個(gè)或更多個(gè)C和/或N原子，形成橋接環(huán)系統(tǒng)，X表示C1-8-亞烷基橋基，其中--CH2-基團(tuán)可被-CH＝CH-或-C≡C-置換，和/或-一或兩個(gè)-CH2-基團(tuán)可彼此獨(dú)立被-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-或-NR4-置換，其方式是使在各情況下，兩個(gè)O、S或N原子，或一個(gè)O與一個(gè)S原子不會(huì)直接連接在一起，同時(shí)橋基X可連接至R1，包括連接至R1與X的N原子形成雜環(huán)基團(tuán)，且亞烷基橋基的兩個(gè)C原子或一個(gè)C與一個(gè)N原子可通過(guò)另一個(gè)C1-4-亞烷基橋基連接在一起，且C原子可被R10取代，和/或一或兩個(gè)C原子在各情況下可被一或兩個(gè)相同或不同C1-6-烷基取代，且Z表示單鍵、C1-4-亞烷基，其中兩個(gè)相鄰C原子可通過(guò)另一個(gè)C1-4-亞烷基橋基連接在一起，同時(shí)亞烷基橋基的C原子可被R10取代，和/或一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被一或兩個(gè)相同或不同C1-6-烷基取代，且b具有數(shù)值0，R10表示羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基、氨基、C1-4-烷基-氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基、氨基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C1-3-烷基、氨基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷基-氨基-C1-3-烷氧基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-3-烷氧基或環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C1-3-烷氧基，R14表示鹵素、C1-6-烷基、R15-O、R15-O-CO、R15-CO、R15-CO-O、R16R17N、R18R19N-CO、R15-O-C1-3-烷基-、R15-O-CO-C1-3-烷基、R15-CO-C1-3-烷基、R15-CO-O-C1-3-烷基、R16R17N-C1-3-烷基、R18R19N-CO-C1-3-烷基或Cy-C1-3-烷基，R15表示H、C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基，R17具有給定的R16的含義之一，或表示苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基、羥基羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷基羰基氨基-C2-3-烷基、N-(C1-4-烷基羰基)-N-(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基、C1-4-烷基磺酰基、C1-4-烷基磺?；被?C2-3-烷基或N-(C1-4-烷基磺?；?-N(C1-4-烷基)-氨基-C2-3-烷基，R20表示鹵素、羥基、氰基、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、羥基-C1-4-烷基、R22-C1-3-烷基或給定的R22的含義之一，R21表示C1-4-烷基、ω-羥基-C2-3-烷基、ω-C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、ω-C1-4-烷基-氨基-C2-6-烷基、ω-二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-6-烷基、ω-環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C2-6-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、C1-4-烷基-羰基、羧基、C1-4-烷氧基-羰基或C1-4-烷基磺?；?，R22表示苯基、苯基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、羧基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-羰基、C1-4-烷基-磺?；?、C1-4-烷基-亞磺?；?、C1-4-烷基-磺?；被?、氨基、C1-4-烷基氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、環(huán)-C1-6-亞烷基亞胺基、苯基-C1-3-烷基氨基或N-(C1-4-烷基)-苯基-C1-3-烷基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯基羰基氨基、苯基羰基甲基氨基、羥烷基氨基羰基、(4-嗎啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氫-1-氮雜_基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亞甲二氧基、氨基羰基氨基或烷基氨基羰基氨基，同時(shí)基團(tuán)與殘基R3，R4，R6a，R6b，R7a，R7b，R7c，R7d，R8，R11，R12，R16，R18，R19，W，Y，A，Cy均具有在權(quán)利要求1中給定的意義。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的酰胺化合物，其特征在于R1與R2彼此獨(dú)立表示H、C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、ω-羥基-C2-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C2-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-4-烷基、羰基-C1-4-烷基、氨基-C2-4-烷基、C1-4-烷基-氨基-C2-4-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C2-4-烷基、環(huán)-C3-6-亞烷基亞胺基-C2-4-烷基、吡咯烷基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基、吡咯烷基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-吡咯烷基-C1-3-烷基、哌啶基、N-(C1-4-烷基)-哌啶基、哌啶基-C1-3-烷基、N-(C1-4-烷基)-哌啶基-C1-3-烷基、苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-3-烷基，同時(shí)在上述基團(tuán)與殘基中，一或多個(gè)C原子可被F單或多取代，和/或一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被Cl或Br單取代，且苯基或吡啶基可被權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)R12單或多取代，和/或可被硝基單取代。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，其特征在于R1與R2形成根據(jù)權(quán)利要求1的亞烷基橋基，其方式是使R1R2N-表示一種基團(tuán)，該基團(tuán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、2，5-二氫-1H-吡咯、1，2，3，6-四氫-吡啶、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜_、2，3，6，7-四氫-1H-氮雜_、哌嗪，其中游離態(tài)亞胺官能團(tuán)是被R13取代，哌啶-4-酮、哌啶-4-酮-肟、哌啶-4-酮-O-C1-4-烷基-肟、嗎啉及硫代嗎啉，同時(shí)根據(jù)權(quán)利要求1的一或多個(gè)H原子可被R14置換，和/或上述基團(tuán)可以權(quán)利要求1中所指示的方式，被一或兩個(gè)相同或不同碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)Cy取代，和/或R13、R14及Cy均具有權(quán)利要求1或2中給定的意義。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，其特征在于基團(tuán)是根據(jù)下列部分化學(xué)式之一定義其中由基團(tuán)R1R2N-形成的雜環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)H原子可被R14置換，而連接至由基團(tuán)R1R2N-所形成的雜環(huán)的環(huán)，可在一或多個(gè)C原子處被R20單或多取代，且在苯環(huán)的情況中，它也可另外被硝基單取代，且X′，X″彼此獨(dú)立表示單鍵或C1-3-亞烷基，且若基團(tuán)Y是通過(guò)C原子連接至X或X″，則也可表示-C1-3-亞烷基-O-、-C1-3-亞烷基-NH-或-C1-3-亞烷基-N(C1-3-烷基)-，且X″也可另外表示-O-C1-3-亞烷基-、-NH-C1-3-亞烷基-或-N(C1-3-烷基)-C1-3-亞烷基-，且若基團(tuán)Y是通過(guò)C原子連接至X″，則也可表示-NH-、-N(C1-3-烷基)-或-O-，同時(shí)在前文關(guān)于X′，X″給定的定義中，在各情況下，C原子可被R10取代，優(yōu)選是被羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基-和/或C1-4-烷氧基取代，和/或一或兩個(gè)C原子在各情況下可被一或兩個(gè)相同或不同取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C4-7-環(huán)烯基及C4-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基，同時(shí)兩個(gè)烷基和/或烯基取代基可連接在一起，形成碳環(huán)系統(tǒng)，且在X′，X″中，在各情況下，一或多個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被F單或多取代，和/或在各情況下，一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被Cl或Br單取代，且其中R2，R10，R13，R14，R18，R20，R21及X均具有權(quán)利要求1或2中給定的意義。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，其特征在于X表示直鏈C1-4-亞烷基橋基，且若基團(tuán)Y是通過(guò)C原子連接至X，則其也可表示-CH2-CH＝CH-、-CH2-C≡C-、C2-4-亞烷氧基或C2-4-亞烷基-NR4，同時(shí)橋基X可連接至R1，包括連接至R1與X的N原子，形成雜環(huán)基團(tuán)，且橋基X也可另外連接至R2，包括連接至R2與X的N原子，形成雜環(huán)基團(tuán)，且在X中，C原子可被R10取代，和/或一或兩個(gè)C原子在各情況下可被一或兩個(gè)相同或不同取代基取代，取代基選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C4-7-環(huán)烯基及C4-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基，同時(shí)兩個(gè)烷基和/或烯基取代基可連接在一起，形成碳環(huán)系統(tǒng)，且同時(shí)在上文所提及的基團(tuán)與殘基中，一或多個(gè)C原子可被F單或多取代，和/或一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被Cl或Br單取代，且R1、R4及R10均如權(quán)利要求1或2中的定義。7.根據(jù)權(quán)利要求6的酰胺化合物，其特征在于X表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH2-NR4-CO-，且若基團(tuán)Y是通過(guò)C原子連接至X，則其也表示-CH2-CH＝CH-、-CH2-C≡C-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-NR4-或-CH2-CH2-CH2-NR4-，同時(shí)橋基X可連接至R1，包括連接至R1與X的N原子，形成雜環(huán)基團(tuán)，且橋基X也可另外連接至R2，包括連接至R2與X的N原子，形成雜環(huán)基團(tuán)，且在X中，C原子可被R10取代，優(yōu)選是被羥基、ω-羥基-C1-3-烷基、ω-(C1-4-烷氧基)-C1-3-烷基和/或C1-4-烷氧基取代，和/或一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立各被一或兩個(gè)相同或不同C1-4烷基取代，該取代基選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-3-烷基、C4-7-環(huán)烯基及C4-7-環(huán)烯基-C1-3-烷基，同時(shí)兩個(gè)烷基和/或烯基取代基可連接在一起，形成碳環(huán)系統(tǒng)，且在各情況下一或多個(gè)C原子可被F單或多取代，和/或在各情況下一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被Cl或Br單取代，且R1、R4及R10均具有權(quán)利要求1或2中給定的含義之一。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，其特征在于Z為單鍵、-CH2-或-CH2-CH2-，同時(shí)一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被F、CH3或CF3單-或二-取代，和/或被Cl單取代。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，其特征在于W表示-CH2-O-、-CH2-NR8-、-CH2-CH2-或-CH＝CH-，其中在各情況下一或兩個(gè)C原子可彼此獨(dú)立被F、CH3或CF3取代，其中R8具有權(quán)利要求1或2中給定的含義之一。10.根據(jù)前述權(quán)利要求中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，其特征在于基團(tuán)Y選自二價(jià)環(huán)狀基團(tuán)，苯基、吡啶基、萘基、四氫萘基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基或四氫異喹啉基，同時(shí)上文所提及的環(huán)狀基團(tuán)可在一或多個(gè)C原子處被R20單或多取代，且在苯基的情況中，也可另外被硝基單取代，和/或在一或多個(gè)N原子處被R21取代，同時(shí)按權(quán)利要求1與2中所指定的，R1可連接至Y，和/或X可連接至Y，且X、R1、R20及R21均具有權(quán)利要求1中給定的意義。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，其特征在于基團(tuán)Y選自二價(jià)環(huán)狀基團(tuán)，同時(shí)上文所提及的環(huán)狀基團(tuán)可在一或多個(gè)C原子處被R20單或多取代，且在苯基的情況中，也可另外被硝基單取代，和/或一或多個(gè)NH基團(tuán)可被R21取代，同時(shí)R20與R21均如權(quán)利要求1或2中的定義。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，其特征在于基團(tuán)A表示苯基、吡啶基或萘基，同時(shí)上文所提及的環(huán)狀基團(tuán)可在一或多個(gè)C原子處被R20單或多取代，且在苯基的情況中，也可另外被硝基單取代，和/或一或多個(gè)NH基團(tuán)可被R21取代，且R20與R21均如權(quán)利要求1或2中的定義。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，其特征在于b具有數(shù)值0。14.根據(jù)前述權(quán)利要求中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，其特征在于b具有數(shù)值1，且B具有選自苯基、呋喃基、噻吩基及吡啶基中的意義，同時(shí)上文所提及的環(huán)狀基團(tuán)可在一或多個(gè)C原子處被R20單或多取代，且在苯基的情況中，也可另外被硝基單取代，且R20具有權(quán)利要求1或2中給定的意義。15.根據(jù)前述權(quán)利要求中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，其特征在于Y是根據(jù)權(quán)利要求11定義，A是根據(jù)權(quán)利要求12定義，B是根據(jù)權(quán)利要求14定義，及b具有數(shù)值0或1。16.根據(jù)權(quán)利要求15的酰胺化合物，其特征在于R1，R2是如權(quán)利要求3或4中的定義，X是如權(quán)利要求7中的定義，W是如權(quán)利要求9中的定義，及Z是如權(quán)利要求8中的定義。17.根據(jù)前述權(quán)利要求中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，其特征在于R20表示F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、C1-3-烷基-氨基、-二-C1-3-烷基-氨基、羧基或C1-4-烷氧基-羰基，而重復(fù)出現(xiàn)的取代基R20可具有相同或不同意義，且在苯環(huán)的情況中，其也可另外被硝基單取代。18.根據(jù)權(quán)利要求1的酰胺化合物，其選自下式基團(tuán)(1)N-[3-氯-4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(2)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[3-氰基-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺(3)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺(4)N-[3-氯-4-(3-二乙基氨基-丙-1-炔基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(5)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺(6)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺(7)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-乙酰胺(8)2-(3-氯-聯(lián)苯-4-基氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺(9)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(10)2-(4-叔丁基-2-氯-苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺(11)3-氯-4-{[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基氨基甲?；鵠-甲氧基}-苯甲酸甲酯(12)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2，4-二溴-苯氧基)-乙酰胺(13)2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺(14)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(4-碘-2-甲基-苯氧基)-乙酰胺(15)2-{2-氯-4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-乙基氨基)-乙酸甲酯(16)N-[3-氯-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(17)N-{3-氯-4-[2-(乙基-丙基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(18)N-{3-氯-4-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(19)N-[3-氯-4-[2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-二甲基氨基-苯氧基)-乙酰胺(20)(E)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(21)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酰胺(22)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-呋喃-2-基-苯氧基)-乙酰胺(23)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-噻吩-2-基-苯氧基)-乙酰胺(24)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-吡啶-3-基-苯氧基)-乙酰胺(25)2-(2-溴-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺(26)N-{3-氯-4-[2-(2，5-二氫-吡咯-1-基)-乙氧基)-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(27)1-(2-{2-氯-4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰基氨基]-苯氧基}-乙基)-哌啶-4-羧酸乙酯(28)N-[3-氯-4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(29)N-{4-[2-(2-氨基甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-3-氯-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(30)N-{3-氯-4-[2-(2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(31)N-[3-溴-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(32)N-{3-氯-4-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(33)N-{3-氯-4-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(34)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-硝基-苯基]-乙酰胺(35)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙酰胺(36)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基氨基)-乙酰胺(37)2-(2-溴-4-三氟甲基-苯基氨基)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺(38)(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丙烯酰胺(39)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(40)N-{3-氯-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基氨基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(41)(E)-3-(4′-氯-聯(lián)苯-4-基)-N-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-丙烯酰胺(42)(E)-3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-N-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-丙烯酰胺(43)(E)-N-{3-氯-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基氨基]-苯基}-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(44)(E)-N-[3-氯-4-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(45)2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-乙酰胺(46)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丙烯酰胺(47)(E)-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙烯酰胺(48)(E)-N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-3-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(49)N-[3-氯-4-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺(50)N-{3-氯-4-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-乙酰胺包括其鹽。19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物的生理學(xué)上可接受的鹽。20.一種組合物，其含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-18中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，和/或根據(jù)權(quán)利要求19的鹽，任選與一或多種惰性載體和/或稀釋劑一起。21.一種藥物組合物，其含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-18中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，和/或根據(jù)權(quán)利要求19的鹽，任選與一或多種惰性載體和/或稀釋劑一起。22.根據(jù)權(quán)利要求1-18中一個(gè)或多個(gè)的至少一種酰胺化合物和/或根據(jù)權(quán)利要求19的鹽包括根據(jù)權(quán)利要求1被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物在影響哺乳動(dòng)物進(jìn)食行為中的用途。23.根據(jù)權(quán)利要求1-18中一個(gè)或多個(gè)的至少一種酰胺化合物和/或根據(jù)權(quán)利要求19的鹽包括根據(jù)權(quán)利要求1被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物在降低哺乳動(dòng)物體重和/或預(yù)防體重增加中的用途。24.根據(jù)權(quán)利要求1-18中一個(gè)或多個(gè)的至少一種酰胺化合物和/或根據(jù)權(quán)利要求19的鹽包括根據(jù)權(quán)利要求1被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物在制備藥物組合物中的用途，該組合物具有MCH受體-拮抗活性。25.根據(jù)權(quán)利要求1-18中一個(gè)或多個(gè)的至少一種酰胺化合物和/或根據(jù)權(quán)利要求19的鹽包括根據(jù)權(quán)利要求1被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物在制備藥物組合物中的用途，該組合物適用于預(yù)防和/或治療因MCH所引起或以某種其他方式與MCH有原因地相關(guān)的病癥和/或疾病。26.根據(jù)權(quán)利要求1-18中一個(gè)或多個(gè)的至少一種酰胺化合物和/或根據(jù)權(quán)利要求19的鹽包括根據(jù)權(quán)利要求1被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物在制備藥物組合物中的用途，該組合物適用于預(yù)防和/或治療代謝病癥，和/或進(jìn)食病癥，特別是肥胖、善饑、神經(jīng)性貪食癥、惡病質(zhì)、食欲缺乏、神經(jīng)性厭食癥及飲食過(guò)多。27.根據(jù)權(quán)利要求1-18中一個(gè)或多個(gè)的至少一種酰胺化合物和/或根據(jù)權(quán)利要求19的鹽包括根據(jù)權(quán)利要求1被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物在制備藥物組合物中的用途，該組合物適用于預(yù)防和/或治療疾病和/或病癥，其伴隨有肥胖，特別是糖尿病，尤其是第II型糖尿病，糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病、胰島素耐受性、病理學(xué)葡萄糖耐量、腦出血、心功能不全、心血管疾病，特別是動(dòng)脈硬化與高血壓，關(guān)節(jié)炎及膝關(guān)節(jié)炎。28.根據(jù)權(quán)利要求1-18中一個(gè)或多個(gè)的至少一種酰胺化合物和/或根據(jù)權(quán)利要求19的鹽包括根據(jù)權(quán)利要求1被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物在制備藥物組合物中的用途，該組合物適合用于預(yù)防和/或治療高脂血癥、蜂窩織炎、脂肪蓄積、惡性肥大細(xì)胞增多癥、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥、情緒紊亂、情感病癥、抑郁、焦慮、睡眠病癥、生殖病癥、性病癥、記憶病癥、癲癇、癡呆癥形式及激素病癥。29.根據(jù)權(quán)利要求1-18中一個(gè)或多個(gè)的至少一種酰胺化合物和/或根據(jù)權(quán)利要求19的鹽包括根據(jù)權(quán)利要求1被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物在制備藥物組合物中的用途，該組合物適合用于預(yù)防和/或治療泌尿問(wèn)題，例如尿失禁、膀胱活動(dòng)過(guò)度、尿急、夜尿及遺尿。30.制備根據(jù)權(quán)利要求20-29中一個(gè)或多個(gè)的組合物或藥物組合物的方法，其特征在于將至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-18中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物和/或根據(jù)權(quán)利要求19的鹽，通過(guò)非化學(xué)方法，混合到一或多種惰性載體和/或稀釋劑中。31.藥物組合物，其含有第一種活性物質(zhì)，其選自根據(jù)權(quán)利要求1-18中一個(gè)或多個(gè)的酰胺化合物，和/或根據(jù)權(quán)利要求19的鹽，包括根據(jù)權(quán)利要求1被附帶條件(M1)、(M2)及(M3)所排除的化合物，與第二種活性物質(zhì)，其選自包括治療糖尿病的活性物質(zhì)、治療糖尿病并發(fā)癥的活性物質(zhì)，治療肥胖的活性物質(zhì)，優(yōu)選不是MCH拮抗劑，治療高血壓的活性物質(zhì)、治療高脂血癥包括動(dòng)脈硬化的活性物質(zhì)、治療關(guān)節(jié)炎的活性物質(zhì)、治療焦慮狀態(tài)的活性物質(zhì)及治療抑郁的活性物質(zhì)，任選與一或多種惰性載體和/或稀釋劑在一起。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)酰胺化合物，其中基團(tuán)與殘基A，B，b，W，X，Y，Z，R文檔編號(hào)C07D295/02GK1708476SQ200380102236公開(kāi)日2005年12月14日申請(qǐng)日期2003年10月28日優(yōu)先權(quán)日2002年10月31日發(fā)明者德克·施滕坎普,斯蒂芬·G·米勒,杰拉爾德·J·羅思,菲利普·勒斯滕伯格,克勞斯·魯?shù)婪?索爾斯滕·萊曼-林茨,柯?tīng)査闺ぐ⒍魈?拉爾夫·R·H·洛茨,馬丁·倫特,?？耍驳铝襾啞ねm申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司