專利名稱：吡唑并[1,5－a]嘧啶衍生物和含有該衍生物的NAD(P)H氧化酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物、獸藥(牲畜藥物、獸醫(yī)藥物、水產(chǎn)藥物等)領(lǐng)域。更具體地說，涉及用于預(yù)防和治療NAD(P)H相關(guān)疾病的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物及其類似物以及含有這些物質(zhì)的NAD(P)H氧化酶抑制劑。
背景技術(shù)：
據(jù)認(rèn)為，源自免疫細(xì)胞如嗜中性粒細(xì)胞和吞噬細(xì)胞的活性氧種(ROS)不僅對侵入的病原體具有生物防御作用(Babior，B.M.，N.Engl.J.Med.，298，659-668，721-725，1978)，而且在炎癥或循環(huán)障礙時(shí)具有組織破壞作用(Weiss，S.J.，N.Engl.J.Med.，320，365-376，1989)。嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生ROS的主要來源是NAD(P)H氧化酶(Hallett，M.B.等，Immunology Today，16，264-268，1995)，由此表明抑制嗜中性粒細(xì)胞NAD(P)H氧化酶可減少炎性疾病和循環(huán)障礙等與嗜中性粒細(xì)胞有關(guān)的疾病中的器官病(Schmid-Schonbein，G.W.等，Physiology andpathology of leukocyte adherence，New York，Oxford University Press，1995)。
另一方面，以前已經(jīng)知道平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等非吞噬細(xì)胞也能夠產(chǎn)生依賴于NADPH或NADH的超氧陰離子(O2-)，指出其可能與細(xì)胞增殖、滲透性過高、收縮和弛緩等細(xì)胞機(jī)能相關(guān)(Griendling，K.K.等，Circ.Res.，86，494-501，2000)。當(dāng)初認(rèn)為氧本身與嗜中性粒細(xì)胞NAD(P)H氧化酶大致上是相同的物質(zhì)。近年來，嗜中性粒細(xì)胞NAD(P)H氧化酶的膜構(gòu)成因子-gp91-phox同工酶的基因被相繼克隆。目前已報(bào)道Duox(雙重氧化酶)是具有5種Nox(Nox 1-Nox 5)和過氧化物酶活性的同工酶，形成Nox-Duox家族這一點(diǎn)已變得明朗，顯示其可能與各種組織、細(xì)胞機(jī)能和疾病的發(fā)病有關(guān)(Lambeth，J.D.，Curr.Opin.Hematol.，9，11-17，2002)。
血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的NAD(P)H氧化酶可被許多刺激例如血管緊張素II(Ang II)等血液調(diào)節(jié)激素、細(xì)胞因子、凝血酶、PDGF、胰島素、機(jī)械刺激、高血糖和高脂血等活化，由此可預(yù)見其與各種心血管疾病有關(guān)。據(jù)報(bào)道，在自然發(fā)病型高血壓大鼠模型或者通過連續(xù)給予Ang II引起高血壓的大鼠模型中，可確認(rèn)經(jīng)由NAD(P)H氧化酶的血管壁上產(chǎn)生的O2-增加，可通過阻礙NAD(P)H氧化酶來抑制血壓升高(Chen，X.等，Hypertension，38，606-611，2001；Rey，F(xiàn).E.等，Circ.Res.，89.，408-414.，2001)。這表明NAD(P)H氧化酶可能與血壓調(diào)節(jié)有關(guān)。
動脈硬化病變是血管的慢性炎性增殖變化，而在血管壁上產(chǎn)生的ROS對其發(fā)生和發(fā)展起著重要作用。據(jù)報(bào)道，對于未能表達(dá)NAD(P)H氧化酶的一種細(xì)胞質(zhì)成分的p47phox失效小鼠，當(dāng)使該小鼠處于高膽固醇負(fù)荷時(shí)，動脈硬化病變的發(fā)展受到抑制(Stokes，K.Y.等，Circ.Res.，88，499-505，2001；Barry-Lane，P.A.等，J.Clin.Invest.，108，1513-1522，2001)。ROS還參與球囊(balloon))損傷后新生內(nèi)膜的增殖，引發(fā)血管再狹窄。近年來有報(bào)道指出，在球囊損傷后，血管壁上的NAD(P)H氧化酶活性上升(Shi，Y.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，21，739-745，2001；Szocs，K.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，22，21-27，2002)。也有報(bào)道指出，由細(xì)胞膜成分之一的p22phox的C242T遺傳變異造成的NAD(P)H氧化酶活性減退與冠狀動脈疾病發(fā)病率的降低有關(guān)(Inoue，N.等，Circulation，97，135-137，1998；Cai，H.等，Eur.J.Clin.Invest.，29，744-748，1999；Cahilly，C.等，Circ.Res.，86，391-395，2000)。這些報(bào)道表明NAD(P)H氧化酶可能與動脈硬化和冠狀動脈疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。
也有報(bào)道指出ROS與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。據(jù)報(bào)道，高血糖刺激或糖化蛋白的刺激使得血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等中經(jīng)由NAD(P)H氧化酶的氧化應(yīng)激(stress)提高了(Inoguchi，T.等Diebeates，49，1939-1945，2000；Hink，U.等Circ.Res.，88，E14-E22，2001；Wautier，M.等，Am.J.Physiol.，280，E685-E694，2001)。對于糖尿病大鼠模型的視網(wǎng)膜脈管的NAD(P)H氧化酶活性增加與視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷之間的關(guān)系也有報(bào)道(Ellis，E.A.等，F(xiàn)ree Radic.Biol.Med.，24，111-120，1998)。
據(jù)報(bào)道，在大腦循環(huán)障礙如中風(fēng)時(shí)白細(xì)胞與組織損傷有關(guān)(Hartl，R.等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，16，1108-1119，1996)。據(jù)報(bào)道，在嗜中性粒細(xì)胞NAD(P)H氧化酶活性缺損的小鼠中，腦局部缺血病變減少(Walder，C.E.等，Stroke，28，2252-2258，1997)。也有報(bào)道指出，局部缺血、炎癥、β-淀粉樣蛋白等的刺激有可能通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞的NAD(P)H氧化酶而發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞毒性(Spranger，M.等J.Cereb.Blood Flow Metab.，18，674-678，1998；Vianca，V.D.等，J.Biol.Chem.，274，15493-15499，1999；Green，S.P.等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，21，374-384，2001)。這些結(jié)果提示，NAD(P)H氧化酶可能與中風(fēng)和神經(jīng)變性疾病有關(guān)。
NAD(P)H氧化酶產(chǎn)生的ROS涉及細(xì)胞增殖和血管形成，由此提示其與腫瘤增生有關(guān)(Arnold，R.S.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，98，5550-5555，2001；Arbiser，J.L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，99，715-720，2002)。
除了上述之外，據(jù)報(bào)道，在腎細(xì)胞、胃細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等中也有NAD(P)H氧化酶活性，其與細(xì)胞機(jī)能的關(guān)系受到注目。如上所述，NAD(P)H氧化酶廣泛地與源自炎癥、循環(huán)障礙和增殖活性增強(qiáng)等的疾病即高血壓、糖尿病并發(fā)癥、動脈硬化、冠狀動脈疾病、中風(fēng)、局部缺血疾病、神經(jīng)變性疾病、肺循環(huán)障礙、腎炎、關(guān)節(jié)炎、炎性疾病、癌癥等的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。NAD(P)H氧化酶抑制劑可以抑制這些疾病。
具有吡唑并[1，5-a]嘧啶骨架的以下化合物在本領(lǐng)域是已知的。
日本特開平5-112571公開了以下化合物 其中R1是氫或OH；R2是氫、低級烷氧基羰基、低級烷氧基、鹵素、低級烷基、-CONHR6(R6是氫、可具有鹵原子的苯基、低級烷基)等；R3是氫、OH、低級烷基等；R5是氫、低級烷基、低級烷氧基低級烷基或鹵代低級烷基；R4是氫、低級烷基或低級烷氧基。該發(fā)明公開了該化合物可抑制雄性激素作用的表現(xiàn)，可用于治療前列腺肥大、婦女多毛癥、男性禿發(fā)、痤瘡等。
WO 00/59908公開了以下化合物 其中R3是(取代的)芳基或(取代的)雜芳基；R4和R5是氫、鹵素、CN、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、氨基、烷基氨基或(取代的)苯基。該化合物具有促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體拮抗作用，可用于包括精神病、神經(jīng)病、焦慮、創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)(trauma stress)、進(jìn)食障礙、循環(huán)器官系統(tǒng)疾病等。
日本特開平10-101672公開了以下化合物 其中R1是氫、(取代的)低級烷基、環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、低級烯基或(取代的)苯基；R5是氫或低級烷基。該化合物可用作腺苷增強(qiáng)劑。其用途包括治療心肌梗死和腦梗塞。
日本特開平7-157485公開了以下化合物 其中R1是氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基或低級烷硫基；X、Y、Z是N或CR3。該化合物是血管緊張素II拮抗劑。其用途包括治療循環(huán)器官系統(tǒng)疾病如中風(fēng)。
EP 0328700A1公開了以下化合物 該化合物的用途包括治療腦循環(huán)障礙。
WO 00/53605公開了以下化合物 其中X是CH或N；R1和R3是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、鹵基、OH或雜環(huán)基；R5是氫、烷基、OH、O-烷基、鹵基、氨基或硝基。該化合物具有酪氨酸激酶抑制作用。其用途包括治療癌癥、血管形成、糖尿病并發(fā)癥、炎癥等。
WO 98/54093公開了以下化合物
其中R1是氫、(取代的)烷基、環(huán)烷基、芳基、(取代的)雜環(huán)基、鹵基、OH或(取代的)雜芳基；R2和R3是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、OH、鹵基、氨基或硝基；R4是氫、(取代的)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、(取代的)烯基、(取代的)炔基、(取代的)芳基、(取代的)雜環(huán)基、烷氧基-NRR、NO2、OH、NH2或(取代的)雜芳基；R5是氫、烷基、烷氧基、OH、鹵基、NO2或NH2。該化合物具有酪氨酸激酶抑制作用。其用途包括治療癌癥、血管形成、糖尿病并發(fā)癥、炎癥等。
日本特開平4-270285公開了以下化合物 其中Y是低級亞烷基或低級亞烯基；Z是取代的乙?；?、雜環(huán)基等。該化合物可抑制HMG CoA還原酶。其用途包括治療高脂血。
WO 00/44754公開了以下化合物 其中R2和R3是氫、鹵素、(取代的)烷基、(取代的)烯基、(取代的)芳基、(取代的)芳烷基、(取代的)雜環(huán)基或一起形成亞烷基。
X是N或CR4。該化合物可抑制脂肪蓄積。其用途包括治療肥胖、糖尿病和高血壓。
日本特開2000-38350公開了以下化合物 其中E是N或CR9(R9是氫、烷基、鹵素、氰基、羥基或烷氧基)；R1是氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、(烷基)氨基、芳基或雜芳基；J是NR2R3或OR10；G是C或N。
A環(huán)的雜環(huán)包括 該化合物具有促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗作用。其用途包括治療糖尿病。
日本特開平9-169762公開了以下化合物
其中R5是羧基、或低級烷氧基羧基、(取代的)氨基甲?；?取代基是低級烷基或苯基低級烷基)；n為1-5。該化合物的作用不明。其用途包括鎮(zhèn)痛、降低血糖水平，以及治療炎癥、細(xì)菌感染、癌癥等。
Khim.-Farm.Zh(1995)，29(4)，37-38公開了(2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)琥珀酸。其用途包括治療糖尿病。
本發(fā)明的目的是提供抑制NAD(P)H氧化酶的新化合物和含該化合物的組合物。本發(fā)明的另一目的是提供藥用組合物(包括準(zhǔn)藥物)、獸藥(牲畜藥物、獸醫(yī)藥物、水產(chǎn)藥物等)組合物以及用于診斷NAD(P)H相關(guān)疾病的診斷藥物。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是治療或預(yù)防由炎癥、循環(huán)障礙、增殖活性增加等病因引起的疾病，即高血壓、糖尿病并發(fā)癥、動脈硬化、冠狀動脈疾病、中風(fēng)、局部缺血性心臟病、神經(jīng)變性疾病、肺循環(huán)障礙、腎炎、關(guān)節(jié)炎、炎性疾病、癌癥等。
發(fā)明概述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以下吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物和類似物在嗜異性白細(xì)胞和血管中具有NAD(P)H氧化酶抑制作用。抑制NAD(P)H氧化酶，可抑制活性酶(ROS，超氧化物)的生成，從而對各種循環(huán)障礙(如因炎癥、循環(huán)障礙、增殖活性增加等引起的疾病，即高血壓、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、動脈硬化、冠狀動脈疾病、中風(fēng)、局部缺血性心臟病、神經(jīng)變性疾病、肺循環(huán)障礙、腦循環(huán)障礙、腎炎、關(guān)節(jié)炎、炎性疾病、癌癥)和胃粘膜疾病(如胃潰瘍)有效。
根據(jù)本發(fā)明，提供以下第1)-第26)項(xiàng)實(shí)現(xiàn)上述目的。
1)下式所示化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物， 其中在式(1a)中R1a、R2a、R3-R5各自獨(dú)立代表氫、鹵素、可被取代的低級烷基、可被取代的低級烯基、可被取代的低級炔基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烯基、可被取代的環(huán)炔基、可被取代的芳基、可被取代的雜環(huán)基、羥基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳氧基、可被取代的雜環(huán)基氧基、可被取代的?；?、可被取代的一取代羰氧基、可被取代的氨基甲?；⒅氐?、可被取代的脒基、疊氮基、亞硝基、硝基、可被取代的氨基、可被取代的亞氨基、氰基、巰基、可被取代的一取代硫、可被取代的一取代硫氧基(チオオキシ)、可被取代的一取代亞硫?；⒖杀蝗〈囊蝗〈酋；?、磺基或三取代的甲硅烷基，并且R1a、R2a和R3-R5的任何組合都可一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)；條件是將以下(i)-(x)排除在外(i)一種化合物，其中R1a是氫、OH、低級烷基、碳原子數(shù)為3-8的環(huán)烷基、鹵代低級烷基或苯基，R2a是氫、低級烷氧基羰基、低級烷氧基、鹵素、低級烷基、碳原子數(shù)為3-8的環(huán)烷基、低級烷氧基羰基低級烷基、羧基、羧基低級烷基、-CONHR6(R6氫、可具有鹵原子的苯基或低級烷基)、氰基、可具有選自羥基、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基和苯硫基的取代基的苯基、苯環(huán)上可具有選自羥基和低級烷氧基的取代基的苯基低級烷基、低級烷酰氧基低級烷基、苯甲?；?、可具有鹵原子的低級烷?；?、或可具有選自苯基和鹵原子的取代基的羥基低級烷基，R3是氫或OH，R4是氫、低級烷基、低級烷氧基低級烷基或鹵代低級烷基，R5是 R6是氫、低級烷基或低級烷氧基；(ii)一種化合物，其中R1a和R2a各自獨(dú)立是氫、鹵素、CN、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；?、氨基、烷基氨基或(取代的)苯基，R3是(取代的)芳基或(取代的)雜芳基；(iii)一種化合物其中R1a是氫、(取代的)低級烷基、環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、低級烯基或(取代的)苯基，R2a是氫或低級烷基，R3是可被取代的氨基；(iv)一種化合物其中R1a是氫、烷基、OH、O-烷基、鹵基、氨基或硝基，R2a是 其中X是CH或N，R2a環(huán)上的氮原子可被取代，
R3和R5各自獨(dú)立是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、鹵基、OH或雜環(huán)基；(v)一種化合物其中R1a是氫、烷基、烷氧基、OH、鹵基、NO2或NH2，R2a是氫、(取代的)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、(取代的)烯基、(取代的)炔基、(取代的)芳基、(取代的)雜環(huán)基、烷氧基-NRR、NO2、OH、NH2或(取代的)雜芳基，R3和R4各自獨(dú)立是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、OH、鹵基、氨基或硝基，R5是氫、(取代的)烷基、環(huán)烷基、芳基、(取代的)雜環(huán)基、鹵基、OH或(取代的)雜芳基；(vi)一種化合物其中R2a是取代的乙?；虮浑s環(huán)取代的低級亞烷基或低級亞烯基，R3是可被取代的苯基；(vii)一種化合物其中R1a和R2a各自獨(dú)立是氫、鹵素、(取代的)烷基、(取代的)烯基、(取代的)芳基、(取代的)芳烷基、(取代的)雜環(huán)基或一起形成亞烷基，R3是可被取代的氨基；(viii)一種化合物，其中R1a是氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、(烷基)氨基、芳基或雜芳基，R2a是氫、烷基、鹵素、氰基、羥基或烷氧基，R3是可被取代的氨基或可被取代的烷氧基，R5是芳基；(ix)一種化合物，其中R1a是被選自以下的取代基取代的低級烷基羧基、低級烷氧基羧基和取代的氨基甲?；?，R2a是氫，R3是苯基羰基氨基，其中所述苯基可被取代，R4和R5是氫；
(x)(2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)琥珀酸；其中(i)-(x)化合物中未定義的取代基代表任何取代基。
2)第1項(xiàng)的化合物，其中R1a和R2a中任意一個(gè)是氫，而另一個(gè)是可被取代的氨基甲酰基。
3)下式所示第1項(xiàng)的化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物， 其中在式(I)中R1是氫、低級烷基、可被取代的氨基或可被取代的芳基低級烷基；R2是氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級烷基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳氧基低級烷基、可被取代的低級烷基磺?；?、可被取代的芳基磺?；?、可被取代的雜芳基低級烷基、可被取代的雜環(huán)基低級烷基或可被取代的氨基；或R1和R2可與鄰接的N原子一起形成可被取代的雜環(huán)；R3是氫、羥基、低級烷氧基、鹵素或可被取代的氨基；R4是氫、低級烷基或可被取代的芳基；R5是羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的環(huán)烷基低級烷基、可被取代的芳基低級烯基、可被取代的環(huán)烷基低級烯基、可被取代的芳基低級炔基、可被取代的環(huán)烷基低級炔基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基、鹵素、CHO、可被取代的氨基或可被取代的亞氨基；條件是排除下式所示化合物 其中在式(I′)中R2’是氫、可被低級烷基或鹵素取代的苯基；R3’是氫或羥基；R4’是氫或低級烷基；R5’是具有苯硫基并可進(jìn)一步被低級烷基或低級烷氧基取代的苯基。
4)下式所示第3項(xiàng)的化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物， 其中式(I-1)中各取代基的定義同上。
5)第3項(xiàng)或第4項(xiàng)的化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1是氫；R2是可被取代的芳基。
6)第3項(xiàng)或第4項(xiàng)的化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R3是氫或可被取代的氨基。
7)第3項(xiàng)或第4項(xiàng)的化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R4是氫。
8)第3項(xiàng)或第4項(xiàng)的化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5是可被取代的芳基。
9)第3項(xiàng)或第4項(xiàng)的化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1是氫；R2是可被取代的苯基；R3是氫或可被取代的氨基；R4是氫；R5是可被取代的苯基。
10)第9項(xiàng)的化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中在R2的可被取代的苯基上的取代基是一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基可被取代的雜環(huán)基，低級烷基羰基、環(huán)烷基、低級烷基、可被取代的氨基、鹵素、鹵代低級烷基、低級烷氧基、羧基低級烷氧基、雜環(huán)基低級烷氧基、氨基低級烷基、羥基、氰基、氨基甲?；s環(huán)基氧基、氰基低級烷基和苯基。
11)第10項(xiàng)的化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R2是可被取代的雜環(huán)基苯基。
12)第10項(xiàng)的化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R2是可被取代的哌嗪基(piperazino)苯基、可被取代的哌啶-1-基苯基或可被取代的吡咯烷基(pyrrolidino)苯基。
13)第9項(xiàng)的化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中在R5的可被取代的苯基上的取代基是一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基鹵素、鹵代低級烷基、芳基低級烷氧基、低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷硫基、苯基、苯氧基、苯基低級烷基、苯基低級烷基氨基、苯基低級烷硫基、苯基低級烯基、苯基氨基甲?；?、氨基、環(huán)烷基低級烷氧基和雜芳基低級烷氧基。
14)一種藥用組合物，該組合物包含第1-13中任一項(xiàng)的化合物。
15)一種NAD(P)H氧化酶抑制劑，該抑制劑包含第1-13項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物。
16)一種預(yù)防或治療NAD(P)H相關(guān)疾病的藥物，該藥物包含第1-13項(xiàng)中任一項(xiàng)的化合物。
17)第16項(xiàng)的預(yù)防或治療藥物，其中所述疾病選自炎癥、肺循環(huán)障礙、局部缺血性心臟病、腦循環(huán)障礙、動脈硬化、糖尿病并發(fā)癥、高血壓和增殖性疾病。
18)第16項(xiàng)的預(yù)防或治療藥物，其中所述疾病是腦梗死或糖尿病性視網(wǎng)膜疾病。
19)一種NAD(P)H氧化酶抑制劑，該抑制劑包含由下式(1a)所示化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 其中在式(1a)中R1a、R2a、R3-R5各自獨(dú)立代表氫、鹵素、可被取代的低級烷基、可被取代的低級烯基、可被取代的低級炔基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烯基、可被取代的環(huán)炔基、可被取代的芳基、可被取代的雜環(huán)基、羥基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳氧基、可被取代的雜環(huán)基氧基、可被取代的?；?、可被取代的一取代羰氧基、可被取代的氨基甲?；⒅氐?、可被取代的脒基、疊氮基、亞硝基、硝基、可被取代的氨基、可被取代的亞氨基、氰基、巰基、可被取代的一取代硫、可被取代的一取代硫氧基、可被取代的一取代亞硫?；⒖杀蝗〈囊蝗〈酋；⒒腔蛉〈募坠柰榛?，R1a、R2a、R3-R5的任何組合可一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
20)一種NAD(P)H氧化酶抑制劑，該抑制劑包含下式(I)所示化合物、其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，
其中，在式中R1是氫、低級烷基、可被取代的氨基或可被取代的芳基低級烷基；R2是氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級烷基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳氧基低級烷基、可被取代的低級烷基磺?；?、可被取代的芳基磺?；?、可被取代的雜芳基低級烷基、可被取代的雜環(huán)基低級烷基、或可被取代的氨基；或R1和R2可與相鄰的N原子一起形成可被取代的雜環(huán)；R3是氫、羥基、低級烷氧基、鹵素或可被取代的氨基；R4是氫、低級烷基或可被取代的芳基；R5是羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的環(huán)烷基低級烷基、可被取代的芳基低級烯基、可被取代的環(huán)烷基低級烯基、可被取代的芳基低級炔基、可被取代的環(huán)烷基低級炔基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基、鹵素、CHO、可被取代的氨基或可被取代的亞氨基。
21)一種預(yù)防或治療NAD(P)H相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予包括人在內(nèi)的動物第1-20項(xiàng)中的任何化合物。
22)第21項(xiàng)的方法，其中上述疾病選自炎癥、肺循環(huán)障礙、局部缺血性心臟病、腦循環(huán)障礙、動脈硬化、糖尿病并發(fā)癥、高血壓和增殖性疾病。
23)第21項(xiàng)的方法，其中上述疾病是腦梗死或糖尿病性視網(wǎng)膜疾病。
24)第1-20項(xiàng)中的任何化合物在制備用于預(yù)防或治療NAD(P)H相關(guān)疾病的藥物中的用途。
25)第24項(xiàng)的用途，其中上述疾病選自炎癥、肺循環(huán)障礙、局部缺血性心臟病、腦循環(huán)障礙、動脈硬化、糖尿病并發(fā)癥、高血壓和增殖性疾病。
26)第24項(xiàng)的用途，其中上述疾病是腦梗死或糖尿病性視網(wǎng)膜疾病。
發(fā)明詳述本發(fā)明人持續(xù)投入了很大努力，終于發(fā)現(xiàn)了具有NAD(P)H氧化酶抑制作用的具有上述骨架的化合物。除另有說明外，本文所用的術(shù)語與本領(lǐng)域通常所用的術(shù)語相同。
本文中，單獨(dú)使用或與其它術(shù)語一起使用的術(shù)語“烷基”包括直鏈或支鏈C1-C20烷基。例如其包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、四氫香葉基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十八烷基、正十九烷基和正二十烷基。優(yōu)選其包括C1-C9烷基，更優(yōu)選C1-C6烷基，尤其優(yōu)選C1-C4烷基。
“可被取代的烷基”中的取代基的優(yōu)選具體實(shí)例包括鹵素、羥基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳氧基、可被取代的一取代羰氧基、可被取代的氨基甲?；?、重氮基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的亞氨基、可被取代的脒基、疊氮基、硝基、亞硝基、巰基、可被取代的一取代硫、可被取代的一取代硫氧基、可被取代的一取代亞硫?；⒖杀蝗〈囊蝗〈酋；⒒腔?、可被取代的飽和的或未飽和的脂環(huán)式烴基、可被取代的芳基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、可被取代的?；腿〈募坠柰榛?。
另外，本文在各個(gè)基團(tuán)中所用的術(shù)語“低級”是指在所述基團(tuán)中碳的數(shù)目為1-10，優(yōu)選1-8，更優(yōu)選1-6，尤其優(yōu)選1-4。
本文所用的“可被取代的烷基”中取代烷基上的氫的基團(tuán)數(shù)目為1-5，優(yōu)選1-3。對所述取代基的位置沒有特別限制。
本文所用的術(shù)語“可被取代的烯基”包括直鏈或支鏈C2-C12烯基。這些基團(tuán)可在任何可能的位置上具有任何可能數(shù)目的雙鍵，所述雙鍵的構(gòu)型可以是(E)或(Z)構(gòu)型。其包括例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、香葉基、1-癸烯基、1-十四碳烯基、1-十八碳烯基、9-十八碳烯基、1-二十碳烯基和3，7，11，15-四甲基-1-十六碳烯基等。優(yōu)選其包括C2-C8烯基，更優(yōu)選C2-C6烯基。
其中特別優(yōu)選乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基。本文所用的術(shù)語“可被取代的”定義與上述稱為“可被取代的”的“烷基”的情況相同。
本文所用的“可被取代的烯基”上的取代基的數(shù)目為1-5，優(yōu)選1-3。對所述取代基的位置沒有特別限制。
本文所用的術(shù)語“可被取代的炔基”包括直鏈或支鏈C2-C12炔基。這些基團(tuán)可在任何可能的位置具有任何可能數(shù)目的三鍵。其包括碳原子數(shù)為2-20的可具有雙鍵的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基、2-戊烯-4-基炔基等。本文所用的術(shù)語“可被取代的”定義與上述稱為“可被取代的”“烷基”的情況相同。
本文所用的“可被取代的炔基”中取代基的數(shù)目為1-5，優(yōu)選1-3。對所述取代基的位置沒有特別限制。在上述取代基中，特別優(yōu)選鹵素、羥基、低級烷氧基、低級烯氧基和酰基。
本文所用的術(shù)語“可被取代的?；卑切┭苌钥杀蝗〈聂人?、可被取代的氧代羧酸等的?；?。具體地說，包括由式R6C(O)-和R7OC(O)-(其中R6和R7分別代表可被取代的烴基或雜環(huán)基)等代表的基團(tuán)。優(yōu)選其為式R6C(O)-代表的基團(tuán)。
本文所用的由R6和R7代表的“可被取代的烴基或雜環(huán)基”中的“烴基”包括例如非環(huán)式基團(tuán)如直鏈或支鏈脂族烴基(烷基、烯基和炔基等)、環(huán)式基團(tuán)如飽和的或未飽和的脂環(huán)式烴基(環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)二烯基等)、芳基等。
本文所用的“?；钡膬?yōu)選具體實(shí)例包括例如甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；⑿挛祯；?、己酰基等碳原子數(shù)為1-6的烷酰基、苯甲酰基、2，4-二羥基苯基羰基、2，4-二羥基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯基羰基等。術(shù)語“可被取代的”定義與上述稱為“可被取代的”“烷基”的情況相同。
本文所用的“可被取代的?；敝腥〈；系臍涞娜〈鶖?shù)目為1-5，優(yōu)選1-3。對所述取代基的位置沒有特別限制。還有，“可被取代的酰基”的優(yōu)選實(shí)例包括可被取代的乙?；⒖杀蝗〈谋郊柞；渲腥〈霰郊柞；谋江h(huán)上的氫的取代基和取代位置包括例如2-氟、3-氟或4-氟；2-氯、3-氯或4-氯；2-溴、3-溴或4-溴；2-碘、3-碘或4-碘；2-甲基、3-甲基或4-甲基；2，3-二甲基、2，4-二甲基或2，5-二甲基；2，6-二甲基、3，4-二甲基或3，5-二甲基；2，3，4-三甲基、2，3，5-三甲基、2，3，6-三甲基、2，4，5-三甲基、2，4，6-三甲基或3，4，5-三甲基；2-乙基、3-乙基或4-乙基；2-丙基、3-丙基或4-丙基；2-三氟甲基、3-三氟甲基或4-三氟甲基；2-甲氧基、3-甲氧基或4-甲氧基；2，3-二甲氧基、2，4-二甲氧基、2，5-二甲氧基、2，6-二甲氧基、3，4-二甲氧基或3，5-二甲氧基；2，3，4-三甲氧基、2，3，5-三甲氧基、2，3，6-三甲氧基、2，4，5-三甲氧基、2，4，6-三甲氧基或3，4，5-三甲氧基；2-乙氧基、3-乙氧基或4-乙氧基；2-丙氧基、3-丙氧基或4-丙氧基；2-三氟甲氧基、3-三氟甲氧基或4-三氟甲氧基；2-氰基、3-氰基或4-氰基；2-硝基、3-硝基或4-硝基；或這些取代基和取代位置的任何可用的組合。
本文所用的術(shù)語“三取代甲硅烷基”是指甲硅烷基(-SiH3)上三個(gè)氫被取代的基團(tuán)。優(yōu)選的三取代甲硅烷基是可被取代的三烷基甲硅烷基、二烷基一芳基甲硅烷基或一烷基二芳基甲硅烷基。三烷基甲硅烷基的具體實(shí)例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。一烷基二芳基甲硅烷基的實(shí)例包括叔丁基二苯基甲硅烷基等。
本文所用的術(shù)語“可被取代的脂族烴基，，是指直鏈或支鏈脂族烴基(烷基、烯基和炔基等)。
本文所用的術(shù)語“鹵素”包括例如氟、氯、溴和碘。術(shù)語“可被取代的”定義與上述稱為“可被取代的”“烷基”的情況相同。
本文所用的“可被取代的烷氧基”包括例如“低級烷氧基”、“低級烯氧基”等。
本文所用的“低級烷氧基”中的低級烷基的含義與上述定義相同，包括例如碳原子數(shù)為1-6的烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、新丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基等。術(shù)語“可被取代的”定義與上述稱為“可被取代的”“烷基”的情況相同。
本文所用的術(shù)語“低級烯氧基”中的低級烯基的含義與上述定義相同，包括例如碳原子數(shù)為2-7的烯氧基，例如乙烯氧基、烯丙基氧基、1-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-乙基-1-丁烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、4-甲基-3-戊烯氧基等。術(shù)語“可被取代的”定義與上述稱為“可被取代的”“烷基”的情況相同。
本文所用的術(shù)語“芳氧基”具體包括式R8O-代表的基團(tuán)(式中，R8與“可被取代的芳基”定義相同)，如苯氧基等。
本文所用的術(shù)語“可被取代的一取代羰氧基”具體包括式R9C(O)O-和R10OC(O)O-代表的基團(tuán)(其中，R9和R10定義同“可被取代的?；?，例如烷基羰氧基、環(huán)烷基羰氧基、芳基羰氧基和雜環(huán)基羰氧基等。
本文所用的術(shù)語“烷基羰氧基”包括例如碳原子數(shù)為2-7的烷基羰氧基，例如甲基羰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、異丙基羰氧基、丁基羰氧基、異丁基羰氧基、叔丁基羰氧基、戊基羰氧基、異戊基羰氧基、新戊基羰氧基、叔戊基羰氧基、己基羰氧基等。術(shù)語“可被取代的”定義與上述稱為“可被取代的”“烷基”的情況相同。
本文所用的術(shù)語“可被取代的氨基甲?；卑ㄊ絉11R12NC(＝O)-代表的基團(tuán)(其中，R11和R12是氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級烷基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳氧基低級烷基、可被取代的低級烷基磺酰基、可被取代的芳基磺酰基、可被取代的雜芳基低級烷基、可被取代的雜環(huán)基低級烷基、可被取代的氨基；或R11和R12可與相鄰的N原子一起形成可被取代的雜環(huán))等。具體地說，“可被取代的氨基甲酰基”包括例如氨基甲?；?、N-一低級烷基氨基甲?；?、N，N-二低級烷基氨基甲酰基、N-羥基氨基甲?；?、N-低級烷氧基氨基甲?；-羥基-N-低級烷基氨基甲?；-低級烷氧基-N-低級烷基氨基甲?；?、N-苯基氨基甲酰基和N-取代的苯基氨基甲?；鶊F(tuán)等。術(shù)語“可被取代的”定義與上述稱為“可被取代的”“烷基”的情況相同。
上述“N-一低級烷基氨基甲?；敝械牡图壨榛哂信c前述定義相同的含義，包括例如N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；-丙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；-戊基氨基甲?；?、N-異戊基氨基甲?；?、N-新戊基氨基甲?；?、N-叔戊基氨基甲酰基、N-1-乙基丙基氨基甲酰基和N-己基氨基甲?；?。
上述“N，N-二低級烷基氨基甲?；敝械牡图壨榛哂信c前述定義相同的含義，包括例如N，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-丙基氨基甲酰基、N-丁基-N-甲基氨基甲?；?、N-丁基-N-乙基氨基甲?；?、N-丁基-N-丙基氨基甲?；-丁基-N-異丙基氨基甲?；?、N，N-二丁基氨基甲酰基、N-乙基-N-丙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N-異丙基-N-正丙基氨基甲?；蚇-異丙基-N-甲基氨基甲?；?。
上述“N-羥基-N-低級烷基氨基甲?；敝械牡图壨榛哂信c前述定義相同的含義，包括例如碳原子數(shù)為2-7的N-羥基-N-低級烷基氨基甲酰基，例如N-羥基-N-甲基氨基甲?；-羥基-N-乙基氨基甲?；-羥基-N-丙基氨基甲酰基、N-羥基-N-丁基氨基甲?；?、N-羥基-N-異丙基氨基甲?；?、N-羥基-N-異丁基氨基甲酰基、N-羥基-N-仲丁基氨基甲?；?、N-羥基-N-叔丁基氨基甲?；?、N-羥基-N-戊基氨基甲?；-羥基-N-異戊基氨基甲?；?、N-羥基-N-新戊基氨基甲?；?。
上述“N-低級烷氧基-N-低級烷基氨基甲?；敝械牡图壨榛哂信c前述定義相同的含義，包括例如其碳原子總數(shù)為3-13的N-低級烷氧基-N-低級烷基氨基甲?；?，例如N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?、N-甲氧基-N-乙基氨基甲?；?、N-甲氧基-N-丙基氨基甲?；?、N-甲氧基-N-丁基氨基甲?；?、N-甲氧基-N-異丙基氨基甲?；?、N-甲氧基-N-異丁基氨基甲酰基、N-甲氧基-N-仲丁基氨基甲?；?、N-甲氧基-N-叔丁基氨基甲?；?、N-甲氧基-N-戊基氨基甲酰基、N-甲氧基-N-異戊基氨基甲?；蚇-甲氧基-N-新戊基氨基甲?；取?br> 上述“N-取代的苯基氨基甲?；钡娜〈ǖ图壨榛?、低級烷氧基和羥基等，其具有與上述定義相同的含義。“N-取代的苯基氨基甲?；钡膬?yōu)選具體實(shí)例包括例如(4-甲苯基)氨基甲?；?4-乙苯基)氨基甲?；?4-羥苯基)氨基甲?；?4-甲氧基苯基)氨基甲?；?2，3-二羥基苯基)氨基甲酰基、(2，3-甲氧基苯基)氨基甲酰基、(2，4-二羥基苯基)氨基甲?；?、(2，4-甲氧基苯基)氨基甲?；?、(2，6-二羥基苯基)氨基甲?；?、(2，6-甲氧基苯基)氨基甲?；?、(2，4，6-三羥基苯基)氨基甲?；?2，4，6-三甲氧基苯基)氨基甲?；?2，4-二甲氧基-6-羥苯基)氨基甲?；?、(2，6-二甲氧基-4-羥苯基)氨基甲?；?、(4，6-二羥基-2-甲氧基苯基)氨基甲?；?、(2，6-二羥基-4-甲氧基苯基)氨基甲?；?、(2，3，4-三甲氧基苯基)氨基甲?；?、(2，3-二甲氧基-4-羥苯基)氨基甲?；?2，4-二甲氧基-3-羥苯基)氨基甲?；?2，3-二羥基-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基、(3，4-二甲氧基-2-羥苯基)氨基甲?；?、(2，4-二羥基-3-甲氧基苯基)氨基甲?；?2，4-二甲氧基-6-甲苯基)氨基甲?；?2，6-二甲氧基-4-甲苯基)氨基甲?；取?br> 本文所用的術(shù)語“可被取代的氨基”包括例如氨基、一低級烷基氨基、二低級烷基氨基、低級烷基羰基氨基、低級烷氧基羰基低級烷基氨基、羥基低級烷基氨基、氨基甲?；被?、低級烷氧基低級烷基氨基、低級烷基磺酰基氨基和環(huán)烷基氨基等。術(shù)語“可被取代的”定義與上述稱為“可被取代的”“烷基”的情況相同。所述取代基可與所述氨基的N原子一起形成雜環(huán)。
上述“一低級烷基氨基”中的低級烷基具有與前述定義相同的含義，包括例如碳原子數(shù)為2-20的一低級烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、異戊氨基和己氨基等。
上述“二低級烷基氨基”中的低級烷基具有與前述定義相同的含義，包括例如碳原子數(shù)為2-20的二低級烷基氨基，例如二甲氨基、乙基甲氨基、二乙氨基、甲基丙氨基、乙基丙氨基、異丙基甲氨基、異丙基乙氨基、丁基甲氨基、丁基乙氨基、異丁基甲氨基和異丁基乙氨基等。
上述“低級烷基羰基氨基”中的低級烷基具有與前述定義相同的含義，包括例如碳原子數(shù)為2-7的烷基羰基氨基，例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、異丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、異丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、戊基羰基氨基和異戊基羰基氨基等。
本文所用的術(shù)語“亞氨基”是指CR13-NH-CR14基團(tuán)或CR15＝NH基團(tuán)，其中R13-R15是指氫、前述“烷基”、“芳烷基”、“?；?、可被取代的芳基磺?；?如烷氧基苯基磺?；?、烷基磺?；被柞；?。
本文所用的“可被取代的亞氨基”的取代基的實(shí)例包括羥基、烷氧基、“烷基”、“芳烷基”、“酰基”、可被取代的芳基磺?；?如烷氧基苯基磺?；?，烷基磺?；桶被柞；??！翱杀蝗〈膩啺被卑ɡ鐏啺被?、羥基亞氨基(肟)、甲基亞氨基、乙基亞氨基、二甲基亞氨基、芐基亞氨基、苯甲酰氧基亞氨基、苯甲?；鶃啺被?、乙?；鶃啺被⒈啺被?、叔丁氧基羰基亞氨基、甲基磺?；鶃啺被?-甲氧基苯基磺?；鶃啺被?。尤其優(yōu)選亞氨基、甲基亞氨基、二甲基亞氨基、二乙基亞氨基和乙?；鶃啺被?br> 本文所用的術(shù)語“可被取代的脒基”是指-C(＝NH)NH2基團(tuán)，“可被取代的脒基”中的取代基定義與上述稱為“可被取代的”“烷基”的情況相同，并且任何氮原子都可被取代。
本文所用的術(shù)語“可被取代的飽和的或未飽和的脂環(huán)式烴基”包括例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、環(huán)二烯基等。其包括例如碳原子數(shù)為3-20的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[3.2.2]壬基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[4.2.1]壬基、雙環(huán)[4.3.1]癸基、金剛烷基等。上述環(huán)烯基的實(shí)例包括例如碳原子數(shù)為4-20的環(huán)烯基如2-環(huán)戊烷-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基和3-環(huán)己烯-1-基等。上述環(huán)二烯基的實(shí)例包括例如碳原子數(shù)為4-20的環(huán)二烯基如2，4-環(huán)戊二烯-1-基、2，4-環(huán)己二烯-1-基和2，5-環(huán)己二烯-1-基等。
本文所用的術(shù)語“可被取代的芳基”包括例如碳原子數(shù)為6-20的芳基，例如苯基、茚基、萘基(1-萘基和2-萘基等)、蒽基、菲基、苊基和芴基(9-芴基和1-芴基等)等。(取代的)芳基包括非取代的芳基和取代的芳基。
本文所用的術(shù)語“可被取代的苯基”的苯環(huán)的取代基和取代位置包括例如2-氟、3-氟或4-氟；2-氯、3-氯或4-氯；2-溴、3-溴或4-溴；2-碘、3-碘或4-碘；2-甲基、3-甲基或4-甲基；2，3-二甲基、2，4-二甲基或2，5-二甲基；2，6-二甲基、3，4-二甲基或3，5-二甲基；2，3，4-三甲基、2，3，5-三甲基、2，3，6-三甲基、2，4，5-三甲基、2，4，6-三甲基或3，4，5-三甲基；2-乙基、3-乙基或4-乙基；2-丙基、3-丙基或4-丙基；2-三氟甲基、3-三氟甲基或4-三氟甲基；2-甲氧基、3-甲氧基或4-甲氧基；2，3-二甲氧基、2，4-二甲氧基、2，5-二甲氧基、2，6-二甲氧基、3，4-二甲氧基或3，5-二甲氧基；2，3，4-三甲氧基、2，3，5-三甲氧基、2，3，6-三甲氧基、2，4，5-三甲氧基、2，4，6-三甲氧基或3，4，5-三甲氧基；2-乙氧基、3-乙氧基或4-乙氧基；2-丙氧基、3-丙氧基或4-丙氧基；2-三氟甲氧基、3-三氟甲氧基或4-三氟甲氧基；2-氰基、3-氰基或4-氰基；2-硝基、3-硝基或4-硝基；以及這些取代基和取代位置的任何可用的組合。
本文所用的術(shù)語“可被取代的雜環(huán)基”中的雜環(huán)基是指含有至少一個(gè)構(gòu)成環(huán)系的氧、硫或氮雜原子的雜環(huán)基，包括例如芳族單環(huán)狀雜環(huán)基、雙環(huán)狀或三環(huán)狀芳族稠合的雜環(huán)基、和非芳族單環(huán)狀雜環(huán)基等。所述單環(huán)狀雜環(huán)基的具體實(shí)例包括例如呋喃基、噻吩基、吡酮基(pyrronyl)、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基等。雙環(huán)狀或三環(huán)狀的芳族稠合雜環(huán)基的實(shí)例包括例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、cinnonyl、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基(phenoxathinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并〔1，2-b〕噠嗪基、吡唑并〔1，5-a〕吡啶基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶基、咪唑并〔1，5-a〕吡啶基、咪唑并〔1，2-b〕噠嗪基、咪唑并〔1，2-a〕嘧啶基、1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶基和1，2，4-三唑并〔4，3-a〕噠嗪基等。優(yōu)選的雜環(huán)基例如有從以下化合物中去掉一個(gè)氫原子后的基
其中缺失氫的位置可以是化學(xué)上可能的任何位置，可以是在芳環(huán)上，也可以是在非芳族環(huán)上。更優(yōu)選其是含N原子的5-7元非芳族環(huán)，例如哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基。
本文所用的術(shù)語“可被取代的雜環(huán)氧基”具體包括式R16O-(其中，R16代表可被取代的雜環(huán)基)等代表的基團(tuán)等。
上述“可被取代的飽和的或未飽和的脂環(huán)式烴基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的雜環(huán)基”中取代基的優(yōu)選實(shí)例包括例如可被取代的低級烷基、可被取代的低級烯基、可被取代的低級炔基、鹵素、羥基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳氧基、可被取代的一取代羰氧基、可被取代的氨基甲酰基、重氮基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的亞氨基、可被取代的脒基、疊氮基、硝基、亞硝基、巰基、可被取代的一取代硫、可被取代的一取代硫氧基、可被取代的一取代亞硫?；?、可被取代的一取代磺酰基、磺基、可被取代的飽和的或未飽和的脂環(huán)式烴基、可被取代的芳基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、可被取代的?；腿〈募坠柰榛?。取代基的數(shù)目為1-3，優(yōu)選1。對取代基的位置沒有特別限制。在上述取代基中，優(yōu)選羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烯氧基、低級烷基羰氧基或者被羥基、低級烷氧基或低級烷基羰基取代的低級烷基。
作為上述“低級烷基羰基”的優(yōu)選實(shí)例，其低級烷基的定義與上述定義相同，包括例如碳原子數(shù)為2-6的烷?；缫阴；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊?；?、異戊?；?、新戊?；图乎；?。
作為上述“低級烷氧基羰基”的優(yōu)選例子，其低級烷氧基的定義與前述定義相同，包括例如碳原子數(shù)為2-7的烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基和正丁氧基羰基等。
其它取代基定義與“可被取代的脂族烴基”的取代基相同。
本文所用的術(shù)語“可被取代的一取代硫”具體包括式R17S-(其中，R17代表可被取代的烴基或雜環(huán)基)等代表的基團(tuán)。“一取代硫”包括例如碳原子數(shù)為1-6的一取代硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、新丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基等。
本文所用的術(shù)語“可被取代的一取代硫氧基”具體包括式R18SO-(其中，R18代表可被取代的烴基或雜環(huán)基)等代表的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“可被取代的一取代磺酸”具體包括式R19S(O)2-(其中，R19代表可被取代的烴基或雜環(huán)基)等代表的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“可被取代的一取代亞磺酸”具體包括式R20S(O)-(其中，R20代表可被取代的烴基或雜環(huán)基)等代表的基團(tuán)。
本文所用的由R17-R20代表的“可被取代的烴基或雜環(huán)基”中的“烴基”包括例如直鏈或支鏈脂族烴基(烷基、烯基和炔基等)等非環(huán)狀基團(tuán)；飽和和未飽和的脂環(huán)式烴基(環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)二烯基等)、芳基等環(huán)狀基團(tuán)。
上述“烴基”中的烷基、烯基和炔基的實(shí)例包括說明“可被取代的脂族烴基”時(shí)例舉的那些基團(tuán)。
上述“烴基”中的環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)二烯基的實(shí)例包括說明“可被取代的脂族烴基”的取代基時(shí)所例舉的那些基團(tuán)。
上述“烴基”中芳基的實(shí)例包括例如碳原子數(shù)為6-20的芳基如苯基、茚基、萘基(1-萘基和2-萘基等)、蒽基、菲基、苊基和芴基(9-芴基和1-芴基等)等。
上述“可被取代的烴基或雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”是指至少含有一個(gè)構(gòu)成環(huán)系的氧、硫或氮雜原子的雜環(huán)基，優(yōu)選芳族雜環(huán)基，包括例如芳族單環(huán)狀雜環(huán)基、二環(huán)狀或三環(huán)狀芳族稠合雜環(huán)基等。單環(huán)狀雜環(huán)基的具體實(shí)例包括例如呋喃基、噻吩基、吡酮基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基等。雙環(huán)狀或三環(huán)狀的芳族稠合雜環(huán)基的實(shí)例包括例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、cinnonyl、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩噻噁基、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并〔1，2-b〕噠嗪基、吡唑并〔1，5-a〕吡啶基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶基、咪唑并〔1，5-a〕吡啶基、咪唑并〔1，2-b〕噠嗪基、咪唑并〔1，2-a〕嘧啶基、1，2，4-三唑并〔4，3-a〕吡啶基和1，2，4-三唑并〔4，3-a〕噠嗪基等。其中，更優(yōu)選只含有氧原子作為環(huán)原子的雜環(huán)基，例如呋喃基、苯并〔b〕呋喃基、2H-吡喃-3-基、異苯并呋喃、2H-色烯-3-基、呫噸基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、2H-呋喃并〔3，2-b〕吡喃、環(huán)戊二烯并〔b〕吡喃和2H-苯并吡喃基等。
上述“可被取代的烴基或雜環(huán)基”的取代基包括與作為“可被取代的脂族烴基”的取代基的“飽和的和未飽和的脂環(huán)式烴基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的雜環(huán)基”的取代基相同的基團(tuán)。
除以下描述的特別優(yōu)選的具體實(shí)例之外，優(yōu)選的“可被取代的脂族烴基”的具體實(shí)例還包括例如異戊烯基、2-羥基-3-甲基-丁基、3-羥基-2-苯基丙基、3-(2，4-二羥基苯基羰基)丁基、2-甲氧基-3-甲基-丁基、3-甲氧基-2-苯基丙基、2-(2-丁烯氧基)-3-甲基-丁基、3-(2，4-二羥基苯基)丙基、3-(2，4-二甲氧基苯基羰基)丁基、2-羥基-丁基、2-羥基-3-甲基-戊基、2-甲氧基-丁基和2-甲氧基-3-甲基-戊基等。
特別優(yōu)選的“可被取代的脂族烴基”的實(shí)例包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、四氫香葉基、正癸基、正十五烷基、三氟甲基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、香葉基、2-丙炔基(炔丙基)和2-丁炔基等。
本文所用的符號“*”是指存在不對稱碳，表示R型、S型立體異構(gòu)體或其混合物。本發(fā)明化合物可存在各種立體異構(gòu)體，其所有的立體異構(gòu)體都包括在本發(fā)明化合物中。還有，如果存在幾何異構(gòu)體，則其可以是順式或反式異構(gòu)體。
本文所用的H代表氫，OH代表羥基，Me代表甲基，Et代表乙基，i-Pr代表異丙基，TBS代表叔丁基二甲基甲硅烷基，SEM代表2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。Bzl代表芐基，Me代表甲基，Ph代表苯基，MOM代表甲氧基甲基，TMS代表三甲基甲硅烷基，prenyl代表異戊烯基(即3-甲基-2-丁烯基)，“prenyloxy”代表異戊烯氧基。“OC6H11-c”代表環(huán)己氧基，“OC6H11-n”代表直鏈己氧基，Ts代表對甲苯磺?；琓BDPS代表叔丁基二苯基甲硅烷基，But代表叔丁基，iPr代表異丙基，picolyloxy代表吡啶甲氧基。還有“()2”代表二取代。術(shù)語“(取代的)烷基”或“(取代的)芳基”等中的(取代的)表示其官能團(tuán)被取代的和未取代的兩種情況的基團(tuán)。
取代基上具有α-氫的本發(fā)明化合物具有以下互變異構(gòu)體
這些互變異構(gòu)體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物(Ia)優(yōu)選為化合物(I)，更優(yōu)選為化合物(I-1)。在化合物(Ia)中，優(yōu)選R1a是可被取代的氨基甲酰基，更優(yōu)選-CONR1R2，其中優(yōu)選R2a是氫。
當(dāng)R1a、R2a和R3-R5的任何組合在化合物(Ia)中一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，所述環(huán)包括前述可被取代的雜環(huán)、可被取代的烴環(huán)，優(yōu)選5-7元環(huán)。
當(dāng)所述化合物由上述式(I)代表時(shí)，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種化合物，其中R1是氫；R2是可被取代的芳基；R3是氫或可被取代的氨基；R4是氫；R5是可被取代的芳基。
當(dāng)所述化合物由上述式(I)代表時(shí)，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是一種化合物，其中R1是氫；R2是可被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的芳基可被取代的雜環(huán)基、低級烷基羰基、環(huán)烷基、低級烷基、可被取代的氨基和苯基；R3是氫或可被取代的氨基；R4是氫；R5是可被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的芳基鹵素、鹵代低級烷基、芳基低級烷氧基、低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷硫基、苯基、苯氧基、苯基低級烷基、苯基低級烷氧基、苯基低級烷基氨基、苯基低級烷硫基、苯基低級烯基、苯基氨基甲?；?、氨基、環(huán)烷基低級烷氧基和雜芳基低級烷氧基。
當(dāng)所述化合物由上述式(I)代表時(shí)，本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案是一種化合物，其中R1是氫；R2是被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的苯基可被取代的雜環(huán)基、低級烷基羰基、環(huán)烷基、低級烷基、可被取代的氨基和苯基；R3是氫或可被取代的氨基；R4是氫；R5是可被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的苯基鹵素、鹵代低級烷基、芳基低級烷氧基、低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷硫基、苯基、苯氧基、苯基低級烷基、苯基低級烷基氨基、苯基低級烷硫基、苯基低級烯基、苯基氨基甲?；被?、環(huán)烷基低級烷氧基和雜芳基低級烷氧基。
在上述實(shí)施方案中，優(yōu)選R2是被可被取代的雜環(huán)基取代的苯基，更優(yōu)選是被可被取代的含N原子的5-7元非芳族雜環(huán)基(例如哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基(pyrrolizino))取代的苯基。這里，“可被取代的”取代基可存在于所述雜環(huán)和/或苯基上的任何位置。R3中可被取代的氨基的取代基優(yōu)選是可經(jīng)由雜原子的低級亞烷基(例如-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-)、一或二低級烷基、可被取代的苯基(取代基鹵素等)等。
當(dāng)所述化合物由上述式(I)代表時(shí)，本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是一種化合物，其中R1是氫；R2選自可被取代的2-、3-和4-(哌嗪-1-基)苯基，可被取代的2-、3-和4-(吡咯烷-1-基)苯基以及可被取代的2-、3-和4-哌啶子基苯基；R3是氫；R4是氫；R5是被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的苯基鹵素、鹵代低級烷基、低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷硫基、苯基、苯氧基、苯基低級烷基、苯基低級烷氧基、苯基低級烷基氨基、苯基低級烷硫基、苯基低級烯基、苯基氨基甲?；?、氨基、環(huán)烷基低級烷氧基和雜芳基低級烷氧基。
優(yōu)選本發(fā)明目標(biāo)化合物的“鹽”為藥學(xué)上可接受的鹽，包括例如無機(jī)堿鹽、有機(jī)堿鹽、無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽和堿性或酸性氨基酸鹽等。無機(jī)堿鹽包括堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；以及鋁鹽、銨鹽等。有機(jī)堿鹽包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、N，N′-二芐基乙二胺等堿形成的鹽。無機(jī)酸鹽包括與鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、高氯酸、氫碘酸等酸形成的鹽。有機(jī)酸鹽包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸、乳酸、葡萄糖酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸等酸形成的鹽。堿性氨基酸鹽包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等氨基酸形成的鹽。酸性氨基酸鹽包括與天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸形成的鹽。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，其可作為旋光活性物質(zhì)存在。同樣，當(dāng)所述化合物具有烯基或亞烯基時(shí)，可能存在順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體。其R-和S-異構(gòu)體、順式或反式異構(gòu)體的混合物以及包括外消旋混合物在內(nèi)的R-和S-異構(gòu)體的混合物都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。不對稱碳原子可存在于取代基如烷基上。這種異構(gòu)體及其混合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。當(dāng)需要特定的立體異構(gòu)體時(shí)，可將預(yù)先分離好的具有不對稱中心的原料通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行立體有擇反應(yīng)來制備，或者制得立體異構(gòu)體的混合物，然后通過已知技術(shù)進(jìn)行分離來制備。
前藥是具有可化學(xué)或代謝分解的基團(tuán)、具有NAD(P)H氧化酶抑制活性的化合物的衍生物，是通過溶劑分解或在體內(nèi)生理?xiàng)l件下可轉(zhuǎn)化為藥學(xué)活性化合物的化合物。盡管所述化合物的酸衍生物和堿衍生物都可能有活性，但酸衍生物在哺乳動物體內(nèi)的溶解性、組織親和性和控釋上占優(yōu)勢(Bungard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。例如，含有通過使原料酸性化合物與合適的醇反應(yīng)制備的酯或者通過使原料酸性化合物與合適的胺反應(yīng)制備的酰胺等酸性衍生物的前藥，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是普遍已知的。由該化合物所具有的酸性基團(tuán)衍生而來的單一的脂族酯或芳族酯為優(yōu)選的前藥。更優(yōu)選酸性基團(tuán)的C1-C6烷基酯(如甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、叔丁酯)、嗎啉代乙酯和所述酸性基團(tuán)的N，N-二乙基乙醇酰胺酯。甲酯前藥例如可通過使通式(Ia)所示化合物的鈉鹽與甲基碘(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA；產(chǎn)品編號28,956-6)在二甲基甲酰胺等溶劑中反應(yīng)制備。乙酯前藥例如可通過使通式(Ia)所示化合物的鈉鹽與乙基碘(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA；產(chǎn)品編號I-778-0)在二甲基甲酰胺等溶劑中反應(yīng)制備。N，N-二乙基乙醇酰胺酯前藥可通過使通式(Ia)所示化合物的鈉鹽與2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA；產(chǎn)品編號25,099-6)在溶劑如二甲基甲酰胺中反應(yīng)制備。嗎啉代乙酯前藥可通過使通式(Ia)所示化合物的鈉鹽與4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA；產(chǎn)品編號C4,220-3)在溶劑如二甲基甲酰胺等中反應(yīng)制備。在某些情形中，可以制備雙酯型前藥如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。
通過“藥學(xué)上可接受的”這樣定義的物質(zhì)是指與制劑中其它成分相容并且其對接受者無害。
本發(fā)明目標(biāo)化合物的“溶劑合物”的實(shí)例包括水合物和醇合物，優(yōu)選水合物，另外也包括含水鹽，具體地說，包括一水合物、二水合物、六水合物等。
所述組合物包括藥用組合物(包括準(zhǔn)藥物)、獸藥組合物(牲畜藥物、獸醫(yī)藥物、水產(chǎn)藥物等)等。換言之，它們可用作人和動物的NAD(P)H抑制劑，和用作診斷NAD(P)H相關(guān)疾病的診斷藥物。
可用本發(fā)明組合物治療的疾病包括炎癥、肺循環(huán)障礙、局部缺血性心臟病(如冠狀動脈疾病)、腦循環(huán)障礙(如腦水腫、腦梗死)、動脈硬化(如動脈粥樣硬化)、糖尿病并發(fā)癥、高血壓、增殖性疾病等。
以下為制備本發(fā)明藥用組合物的一般性制備方法。
本發(fā)明化合物可與藥理上可接受的載體混合，作為固體制劑如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、栓劑；或作為液體制劑如糖漿劑、注射劑、混懸劑、溶液劑、噴霧劑等經(jīng)口或腸胃外給藥。固體制劑中藥理上可接受的載體包括賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進(jìn)劑、吸收劑、保濕劑、溶出助劑和穩(wěn)定劑；液體制劑中藥理上可接受的載體包括溶劑、溶出助劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、止痛劑等。也可根據(jù)需要使用制劑添加劑如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。本發(fā)明組合物中還可混合本發(fā)明以外的具有抑制NAD(P)H抑制作用的物質(zhì)。腸胃外給藥的途徑包括靜脈注射、肌內(nèi)注射、鼻腔給藥、直腸給藥、陰道給藥、透皮給藥等。
固體制劑的賦形劑包括例如葡萄糖、乳糖、蔗糖、D-甘露醇、結(jié)晶纖維素、淀粉、碳酸鈣、輕質(zhì)無水硅酸、氯化鈉、白陶土和尿素等。
固體制劑的潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硼酸粉末、膠體硅酸、滑石粉和聚乙二醇等。
固體制劑的粘合劑包例如水、乙醇、丙醇、蔗糖、D-甘露醇、結(jié)晶纖維素、糊精、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉溶液、明膠溶液、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸鈣、磷酸鉀和蟲膠等。
固體制劑的崩解劑包括例如淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣，瓊脂粉末、昆布糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、藻酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、脂肪酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯、月桂基硫酸鈉、淀粉、硬脂酸單甘油酯、乳糖和纖維素乙醇酸鈣等。
固體制劑中崩解抑制劑的優(yōu)選實(shí)例包括氫化油、蔗糖、硬脂酸甘油酯、可可脂和硬化油等。
固體制劑的吸收促進(jìn)劑包括例如季銨堿和月桂基硫酸鈉等。
固體制劑的吸收劑包括例如淀粉、乳糖、白陶土、皂土和膠體硅酸等。
固體制劑的保濕劑包括例如甘油、淀粉等。
固體制劑的溶出助劑包括例如精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等。
固體制劑的穩(wěn)定劑包括例如人血清白蛋白、乳糖等。
當(dāng)制備片劑或丸劑作為固體制劑時(shí)，可根據(jù)需要包覆胃溶性或腸溶性物質(zhì)(如蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等)的包衣。所述片劑包括任選具有普通包衣層的片劑，例如糖衣片、明膠衣片、腸溶衣片、薄膜衣片、雙層包衣片和多層片。膠囊劑包括硬膠囊和軟膠囊。為使栓劑成形，除以上列出的添加劑外，還可加入例如高級醇、高級醇的酯、半合成甘油酯等。
優(yōu)選的液體制劑的溶劑的實(shí)例包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、麻油和玉米油等。
液體制劑的溶出助劑的優(yōu)選實(shí)例包括例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉和檸檬酸鈉等。
液體制劑的混懸劑的優(yōu)選實(shí)例包括例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、苯索氯銨和甘油單硬脂酸酯等表面活性劑，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子等。
液體制劑的等滲劑的優(yōu)選實(shí)例包括例如氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。
液體制劑的緩沖劑的優(yōu)選實(shí)例包括例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽和檸檬酸鹽等的緩沖液。
液體制劑的止痛劑的優(yōu)選例子包括苯甲醇、苯扎氯銨和鹽酸普魯卡因等。
液體制劑的防腐劑的優(yōu)選實(shí)例包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、2-苯基乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
液體制劑的抗氧化劑的優(yōu)選實(shí)例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚和半胱氨酸等。
當(dāng)將液體制劑制備成注射劑時(shí)，優(yōu)選液體制劑和混懸劑經(jīng)過殺菌，并與血液等滲。一般通過用具有能夠排除細(xì)菌等的孔徑的過濾器過濾，加入殺菌劑或輻射進(jìn)行殺菌。再進(jìn)一步，經(jīng)所述處理后，可通過凍干將其制成固體，在臨用前加入無菌水或無菌注射稀釋劑(如鹽酸利多卡因水溶液、生理鹽水、葡萄糖水溶液、乙醇或其混合物)。
另外，所述藥用組合物還可優(yōu)選含有著色劑、防腐劑、香料、矯味劑/氣味改善劑等或其它試劑。
本文所用的“給藥”是指將本發(fā)明化合物或含有本發(fā)明述化合物的藥物組合物單獨(dú)給藥或與其它治療藥物一起聯(lián)合給藥。聯(lián)合給藥包括例如以混合物形式同時(shí)給藥、各自單獨(dú)但是同時(shí)給藥或者順序給藥。這包括將聯(lián)合給予的藥物作為治療混合物同時(shí)給予的提示，以及將聯(lián)合給予的藥物各自單獨(dú)但是同時(shí)(例如對同一個(gè)體通過不同的靜脈給藥的情況)給藥的給予方法?！奥?lián)合”給藥還包括分別先給予所述化合物或藥物中的一種，隨后給予第二種。
本文所用的“在發(fā)現(xiàn)NAD(P)H相關(guān)疾病的征兆前給予NAD(P)H氧化酶抑制劑”是指例如在如上所述根據(jù)醫(yī)生的診斷確認(rèn)NAD(P)H相關(guān)疾病的征兆或者各患者自己感覺到以前，如上所述給予所述NAD(P)H氧化酶抑制劑。
本文所用的“高血壓”是指急進(jìn)型高血壓、腎上腺性高血壓、良性高血壓、臨界性高血壓、原發(fā)性高血壓、戈?duì)柕虏祭馗哐獕?、特發(fā)性高血壓、不穩(wěn)定性高血壓、惡性(malignant)高血壓、惡性(pale)高血壓、門靜脈血壓過高、分娩后高血壓、原發(fā)性高血壓、肺動脈高血壓、腎性高血壓、腎血管性高血壓、繼發(fā)性高血壓或系統(tǒng)性高血壓或者需要給予哺乳動物治療有效量(抑制NAD(P)H氧化酶的足夠劑量)的通式(Ia)所示化合物進(jìn)行治療的有關(guān)疾病。
本文所用的“糖尿病并發(fā)癥”是指糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病或糖尿病性視網(wǎng)膜病或需要給予哺乳動物治療有效量(抑制NAD(P)H氧化酶的足夠劑量)的通式(Ia)所示化合物進(jìn)行治療的有關(guān)疾病。
本文所用的“動脈硬化”是指冠狀動脈硬化、增生性動脈硬化、高血壓性動脈硬化、動脈中層硬化、門克伯格動脈硬化、結(jié)節(jié)性動脈硬化、閉塞性動脈硬化、外周動脈硬化、老年性動脈硬化或需要給予哺乳動物治療有效量(抑制NAD(P)H氧化酶的足夠劑量)的通式(Ia)所示化合物進(jìn)行治療的有關(guān)疾病。
本文所用的“冠狀動脈疾病”是指心絞痛、冠狀動脈瘤、冠狀動脈硬化、冠狀動脈血栓形成、冠狀動脈血管痙攣、心肌梗死、心肌頓抑或需要給予哺乳動物治療有效量(抑制NAD(P)H氧化酶的足夠劑量)的通式(Ia)所示化合物進(jìn)行治療的有關(guān)疾病。
本文所用的“中風(fēng)”是指高血壓性顱內(nèi)出血、腦梗死、一時(shí)性缺血發(fā)作或珠網(wǎng)膜下出血或需要給予哺乳動物治療有效量(抑制NAD(P)H氧化酶的足夠劑量)的通式(Ia)所示化合物進(jìn)行治療的有關(guān)疾病。
本文所用的“局部缺血性疾病”是指心肌梗死或心肌梗塞發(fā)作、或需要給予哺乳動物治療有效量(抑制NAD(P)H氧化酶的足夠劑量)的通式(Ia)所示化合物治療的有關(guān)疾病。
本文所用的“神經(jīng)變性疾病”是指早老性癡呆、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、小腦變性、腦瘤或前述的有關(guān)疾病以及需要給予哺乳動物治療有效量(抑制NAD(P)H氧化酶的足夠劑量)的通式(Ia)所示化合物進(jìn)行治療的有關(guān)疾病。
本文所用的“肺循環(huán)障礙”是指肺動脈血栓形成、栓塞、肺水腫、肺高血壓或慢性肺心病或需要給予哺乳動物治療有效量(抑制NAD(P)H氧化酶的足夠劑量)的通式(Ia)所示化合物進(jìn)行治療的有關(guān)疾病。
本文所用的“腎炎”是指免疫復(fù)合物性腎小球腎炎、腎小球腎炎、免疫相關(guān)性腎小球腎炎(例如增生性腎小球腎炎)、慢性腎小球腎炎或增生性腎小球腎炎或需要給予哺乳動物治療有效量(抑制NAD(P)H氧化酶的足夠劑量)的通式(Ia)所示化合物進(jìn)行治療的有關(guān)疾病。
本文所用的“關(guān)節(jié)炎”是指急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、衣原體性關(guān)節(jié)炎、慢性吸收性關(guān)節(jié)炎、乳糜性關(guān)節(jié)炎、腸疾病引起的關(guān)節(jié)炎、絲蟲性關(guān)節(jié)炎、淋病性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、血友病性關(guān)節(jié)炎、增殖性關(guān)節(jié)炎、少年慢性關(guān)節(jié)炎、萊姆關(guān)節(jié)炎、新生馬駒(neonatal foal)關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性關(guān)節(jié)炎、褐黃病性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎或化膿性關(guān)節(jié)炎或者需要給予哺乳動物治療有效量(抑制NAD(P)H氧化酶的足夠劑量)的通式(Ia)所示化合物進(jìn)行治療的有關(guān)疾病。
本文所用的“炎性疾病”是指炎性腸疾病、膿毒癥、敗血癥性休克、成人呼吸窘迫綜合征、胰腺炎、創(chuàng)傷引起的休克、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈硬化、顱內(nèi)出血、大腦梗死、心力衰竭、心肌梗死、銀屑病、胰囊纖維變性、中風(fēng)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、急性細(xì)支氣管炎、慢性細(xì)支氣管炎、變形性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、脊髓炎、強(qiáng)直性脊柱炎、Reuter綜合征、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、少年關(guān)節(jié)炎或少年強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎或感染后關(guān)節(jié)炎、淋球菌性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核性關(guān)節(jié)炎、病毒性關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎、梅毒性關(guān)節(jié)炎、萊姆病、“脈管炎綜合征”誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性多發(fā)動脈炎、過敏性脈管炎、Luegenec肉芽腫、類風(fēng)濕性多肌痛、關(guān)節(jié)細(xì)胞風(fēng)濕病、鈣結(jié)晶沉淀關(guān)節(jié)炎、假痛風(fēng)、非關(guān)節(jié)炎性風(fēng)濕病、粘液囊炎、腱鞘炎、上踝炎(網(wǎng)球員肘)、腕管綜合征、反復(fù)使用(打字)引起的疾病、混合型關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病性關(guān)節(jié)病、出血性關(guān)節(jié)炎、脈管紫癜、肥大性骨關(guān)節(jié)病、多中心性網(wǎng)狀組織細(xì)胞瘤病、由特定疾病誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎、血液色素沉著、鐮狀細(xì)胞病和其它血紅蛋白異常、高脂蛋白血癥、丙球蛋白異常血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、肢端肥大癥、家族性地中海熱、Behat病、紅斑性全身自體免疫疾病或復(fù)發(fā)性多軟骨炎類疾病或需要給予哺乳動物治療有效量(抑制NAD(P)H氧化酶的足夠劑量)的通式(Ia)所示化合物進(jìn)行治療的有關(guān)疾病。
本文所用的“癌”是指癌瘤(例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、原骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、骨膜瘤、間皮瘤、Ewing氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、頸部癌、睪丸瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌或上皮癌)或者需要給予哺乳動物治療有效量(抑制NAD(P)H氧化酶的足夠劑量)的通式(Ia)所示化合物進(jìn)行治療的有關(guān)疾病。
可用已知的各種遞藥系統(tǒng)(例如脂質(zhì)體、微粒、微囊等)給予本發(fā)明化合物。導(dǎo)入方法可以是經(jīng)皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外和經(jīng)口途徑，但不限于這些途徑給藥?？赏ㄟ^任何合適的途徑(例如通過注入或大劑量注射，經(jīng)由上皮或粘膜內(nèi)層吸收(例如口腔粘膜、直腸粘膜、腸粘膜等))與其它生物學(xué)活性藥物一起給藥。所述給藥可以是全身給藥或局部給藥。此外，希望通過任何合適的途徑(包括腦室內(nèi)和脊柱內(nèi)注射；通過與Ommaya貯液瓶等貯液瓶配合的腦室導(dǎo)管，可容易地實(shí)施腦室注射)將本發(fā)明的藥用化合物或組合物導(dǎo)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。例如，通過使用吸入器或噴霧器以及氣溶膠化藥物的處方，也可進(jìn)行肺部給藥。
本發(fā)明化合物的劑量可根據(jù)患者的年齡、體重和病癥或給藥方法而改變，沒有特別限制，但通常對于成人，口服給藥劑量可以是0.1mg-1g；1mg-100mg；0.1mg-10mg等，腸胃外給藥劑量是0.01mg-1g，優(yōu)選0.01mg-100mg；0.1mg-100mg；1mg-100mg；0.1mg-10mg等。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式可按已知技術(shù)制備本發(fā)明所用的化合物或其鹽或溶劑合物。所述技術(shù)的具體實(shí)例包括以下制備方法或類似方法。例舉化合物(I)的制備方法作為化合物(Ia)的制備方法進(jìn)行說明。
式(I)所代表的本發(fā)明化合物可用以下的化合物A和任何合適的胺合成 所述反應(yīng)可按本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的酰胺化條件實(shí)施。
優(yōu)選化合物A的R3-R5取代基衍生自鹵素取代基等。例如，可如以下反應(yīng)式(IV)所示，在Pd/C和H2等的反應(yīng)條件下將鹵素取代基置換成氫原子。
可用Pd絡(luò)合物和芳基硼酸化合物，按所謂的Suzuki反應(yīng)方法用芳基置換所述鹵素取代基，如同以下反應(yīng)式(II)所示 例如，也可用Pd絡(luò)合物和乙炔化合物，按所謂的Sonogashira反應(yīng)方法引入炔基制備例如A-253號化合物。
在芳環(huán)上置換鹵素的方法在本領(lǐng)域中也是眾所周知的。例如，可用溴化物或一氯化碘容易地使芳環(huán)上的氫原子鹵化。
所述環(huán)結(jié)構(gòu)上的酮基可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)鹵。
合成本發(fā)明式(I)化合物的吡唑并[1，5-a]嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)的方法在本領(lǐng)域已知。例如參見Novinson，T.；Robins，R.K.；Matthews，T.R.，J.Med.Chem.1977，20(2)，298-299和Ann.Chim.(Rome)，1970，60，225，Ann.Chim.(Rome)，1970，60，227。
所述吡唑并[1，5-a]嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)也可通過使吡唑環(huán)與乙氧基亞甲基丙二酸酯(ethylene methylene malonate)反應(yīng)，再使生成的酮鹵化而合成，如以下反應(yīng)式(IV)所示 如上所述，本發(fā)明的細(xì)節(jié)在各種實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但須理解的是，本說明書中的具體實(shí)施方案和實(shí)施例僅是說明性的，本發(fā)明的范圍不受這些說明性的具體實(shí)施方案和實(shí)施例的任何限制。
實(shí)施例(實(shí)施例1)(7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成) 以上酯按Novinson，T.；Robins，R.K.；Matthews，T.R.，J.Med.Chem.1977，20(2)，298-299的方法合成。
(實(shí)施例2)(吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成) 將7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(15.0g)、乙酸鈉(6.54g)和10％披鈀碳(665mg)的乙酸乙酯-乙醇(1-1.50mL)懸浮液在氫氣氛下攪拌。反應(yīng)完成后，過濾反應(yīng)液，并真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。使黃色殘余物重結(jié)晶，得到淺黃色針狀晶體(9.9g，78％)。mp114-115℃。
(實(shí)施例3)(3-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯和3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成) X＝Br或I在冰冷卻條件下，向吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(6.00g)的氯仿(60mL)溶液中滴加溴(1.61mL)的氯仿(3mL)溶液。在相同溫度下攪拌15分鐘，隨后加入水(100mL)，然后用碳酸氫鈉中和。用氯仿萃取反應(yīng)混合液，萃取層用鹽水洗滌，之后經(jīng)硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。使殘余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到黃色柱狀晶體(8.03g，95％)。Mp113-114℃。
在40℃下，向吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(1.53g)和五氧化二碘(23mg)的氯仿(60mL)溶液中滴加一氯化碘(0.70mL)。在相同溫度下，將生成的懸浮液攪拌30分鐘，之后用氯仿稀釋，然后用碳酸氫鈉中和。用氯仿萃取，萃取層用鹽水洗滌，之后經(jīng)硫酸鈉干燥，然后真空濃縮。使殘余物在乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶，得到黃色針狀結(jié)晶(2.13g，98％)。mp145-146℃。
(實(shí)施例4)(3-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸和3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸的合成) X＝Br或I向3-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(3.00g)的甲醇(200mL)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(11mL)，將生成的懸浮液于室溫?cái)嚢?0分鐘，之后，在冰冷卻條件下用1N鹽酸(22mL)中和。過濾減壓蒸餾甲醇后得到的沉淀，用水洗滌，然后干燥，得到黃色固體(2.60g，97％)。Mp約200℃(升華)。
按相同方式，用3-碘-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(2.10g)制得黃色固體(1.82g，95％)。Mp約215℃(約在200℃升華)。
(實(shí)施例5)(3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成) 將3-溴-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(18.00g)、3-氯苯基硼酸(12.50g)、磷酸鈣(31.12g)和200ml二噁烷的混合物在氮?dú)夥障聰嚢?，加入?三苯基膦)合鈀(0)(1.50g)，然后加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，之后倒入150ml水中，然后用300ml甲苯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。所得殘余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯∶甲苯＝8∶2)純化，得到3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯褐色柱狀結(jié)晶(18.05g，89％)。mp126-129℃。
(實(shí)施例6)(3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸的合成) 向3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(18.00g)、120ml甲醇和120ml四氫呋喃的混合物中加入60ml 2N氫氧化鈉水溶液，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)物中滴加60ml 2N鹽酸，然后過濾結(jié)晶沉淀，得到3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸的黃色結(jié)晶(14.02g，86％)。
(實(shí)施例7)(N-2-環(huán)己基苯基-3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-酰胺的合成) 向3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸(0.08g)、2-環(huán)己基苯胺(0.06g)和2ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入1-羥基苯并三唑(0.05g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.07g)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)物傾入20ml水中，然后用80ml乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取液，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。所得殘余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶1)純化，然后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得到N-2-環(huán)己基苯基-3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-酰胺(0.08g，64％)黃色針狀結(jié)晶。mp160.2-161.4℃。
(實(shí)施例8)(7-氧代-2-苯基-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成) 該化合物按Ann.Chim.(Rome)，1970，60，225；Ann.Chim.(Rome)，1970，60，227的方法合成。mp256-257℃。
(實(shí)施例9)(2-苯基-7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成)
該化合物按合成7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯的方法，用7-氧代-2-苯基-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯合成。mp135-137℃。
(實(shí)施例10)(2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成) 該化合物按前述吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法，用2-苯基-7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯合成。mp180-181℃。
(實(shí)施例11)(2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸的合成) 該化合物按前述3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法，用2-苯基-7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯合成。
(實(shí)施例12)(N-(2-嗎啉代苯基)甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-酰胺的合成) 在-40℃下，向2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸(120mg)和三乙胺(0.091ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入氯碳酸乙酯(0.053ml)。再加入2-嗎啉代芐胺(115mg)的四氫呋喃(2ml)溶液，之后升溫至-20℃。減壓蒸餾反應(yīng)溶液，然后向其中加入水，用氯仿萃取，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸餾溶劑后，殘余物用硅膠柱層析純化，之后在丙酮-二異丙醚中重結(jié)晶，得到N-(2-嗎啉代苯基)甲基2-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-酰胺(142mg，69％)。mp190-192℃。
(實(shí)施例13)(2-氨基-4-(3-氯苯基)吡唑) 該化合物按J.Heterocyclic.Chem.，1995，32，291的方法合成。
(實(shí)施例14)(7-氧代-3-(3-氯苯基)-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的合成) 向2-氨基-4-(3-氯苯基)吡唑(5.73g)的乙酸(57ml)溶液中加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(6.58ml)，然后加熱回流5小時(shí)。減壓餾去乙酸，之后加入乙酸乙酯(30ml)，然后將所得混合物加熱回流15分鐘。冷卻反應(yīng)物，之后過濾沉淀，得到7-氧代-3-(3-氯苯基)-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(7.15g，76％)。
(實(shí)施例15)(3-(3-氯苯基)-7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的合成) 該化合物按前述7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法，用7-氧代-3-(3-氯苯基)-4，7-二氫-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯合成。mp140-141℃。
(實(shí)施例16)(3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的合成) 該化合物按前述吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法，用3-(3-氯苯基)-7-氯-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯合成。mp135.5℃。
(實(shí)施例17)(3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸的合成) 該化合物按前述3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-甲酸的合成方法，用3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯合成。mp272-275℃(分解)。
(實(shí)施例18)(N-{2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基}甲基3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-酰胺的合成) 該化合物按前述N-2-環(huán)己基苯基-3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-酰胺的合成方法，用3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酸合成。mp201-202℃(分解)。
(實(shí)施例19)(N-(2-哌嗪-1-基苯基)甲基3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-酰胺的合成) 將N-{2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基}甲基3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-酰胺(300mg)和三氟乙酸(0.42ml)的氯仿(6ml)溶液加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，加入冰和2N氫氧化鈉水溶液(3ml)，然后用氯仿萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，之后減壓餾去溶劑。殘余物用氧化鋁柱層析純化，之后在四氫呋喃-二異丙醚中重結(jié)晶，得到N-(2-哌嗪-1-基苯基)甲基3-(3-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-酰胺(220mg，90％)。mp185-188℃。
這些合成方法同樣適用于與本文具體說明的化合物類似的化合物。
(實(shí)施例20)(各種合成實(shí)施例)按以上實(shí)施例中描述的方法進(jìn)一步合成本發(fā)明化合物。已確定了一些合成化合物的熔點(diǎn)和1H-NMR。NMR用以下條件測定1H-NMR值在氘化二甲亞砜(DMSO-d6)、氘化氯仿(CDCl3)或氘化吡啶(吡啶-d5)溶劑中測定，用四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)。δ值和結(jié)合常數(shù)(J)分別用ppm和Hz描述。s、d、t、q、quint、sext、m和br分別指單峰、雙峰、三重峰、四重峰、五重峰、六重峰、多重峰和寬峰。
本文中合成的化合物的結(jié)構(gòu)列在以下表1和2中。表中提供了各測定過的化合物的熔點(diǎn)(m.p.(℃))和NMR值。
(表1)
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(表2續(xù)) (實(shí)施例21)(本發(fā)明化合物的體外試驗(yàn))用以下方法對本發(fā)明的代表性化合物體外抑制NAD(P)H氧化酶的活性進(jìn)行了研究。
(1.調(diào)整牛主動脈膜部分)用牛主動脈膜部分作為酶制劑。用鐵粉碎機(jī)將切成片的牛主動脈平滑肌層粉碎，在10倍量的均化緩沖液(pH7.4；20mM MOPS、250mM Scrose)中攪勻，將分別離心分離的上清液(1,000g(15分鐘，4℃)，10,800g(15分鐘，4℃)和29,000g(15分鐘，4℃))和100,000g離心分離60分鐘的粒狀沉淀再懸浮于MOPS緩沖液(pH7.4)中。將這些作為酶制劑的貯備液在-80℃下貯存。
(2.NADH/NADPH氧化酶抑制活性的測定)對于NADH/NADPH氧化酶活性和化合物抑制活性，按Griendling等的改良方法(Griendling K，Ollerenshaw JD，Minieri CA，AlexanderRW(1994)Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activityin cultured vascular smooth muscle cells.Circ.Res.74；1141-1148)，通過用硝酸雙-N-甲基吖啶測定化學(xué)發(fā)光，來計(jì)算在NADH/NADPH氧化酶反應(yīng)中產(chǎn)生的O2-。換言之，將NADH/NADPH氧化酶酶制劑和溶于二甲亞砜的本發(fā)明化合物加入到含5μM硝酸雙-N-甲基吖啶和100μM NADH的20mM MOPS緩沖液(pH7.4)中，隨后在37℃下反應(yīng)。用發(fā)光讀出器檢測酶反應(yīng)釋放的O2-激發(fā)硝酸雙-N-甲基吖啶產(chǎn)生的化學(xué)發(fā)光，以此檢測酶活性。
(3.結(jié)果)以下本發(fā)明的示例性化合物的IC50值均等于或小于1μMA50、A55、A78、A79、A97、A99、A114、A117、A119、A123、A134、A139、A164、A198、A212、A215、A222、A227、A231、A234、A243、A247、A252、A253、A255、A259、A262、A268、A277、A293、A299、A302、A303、A309、A311、A316、A318、A326、A335。
B2-B9、B11、B13、B15-B20、B22、B23、B26、B27、B29、B31-B33、B35-B43、B45-B47、B50-B61、B63-B66、B68、B72、B74、B75、B77、B79、B81-B92、B96、B102、B109-B111、B113、B123、B124、B127、B129-B132、B136-B144、B146-B148、B150、B151、B153-B156、B160、B164-B166、B168、B170-B175、B177、B178、B182、B189、B191-B193、B195-B196、B198-B203、B205-B212、B214-B218、B220-B222、B224、B225、B227-B229、B231-B244、B246、B248、B249、B251、B253、B254、B258、B263-B270、B272-B277、B279、B281、B282、B286、B290-B294、B296-B298、B300、B307、B308、B310-B314、B316-B318、B320-B322、B324-B328、B330-B334。
(實(shí)施例22)(本發(fā)明化合物的體內(nèi)試驗(yàn))對本發(fā)明的代表性化合物體內(nèi)抑制NAD(P)H氧化酶的活性進(jìn)行了研究。結(jié)果清楚地表明本發(fā)明化合物在嗜中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)具有NAD(P)H氧化酶抑制活性，因而可治療各種循環(huán)障礙(如炎癥、循環(huán)障礙、增殖活性增加等引起的疾病，即高血壓、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、動脈硬化、冠狀動脈疾病、中風(fēng)、局部缺血性心臟病、神經(jīng)變性疾病、肺循環(huán)障礙、腦循環(huán)障礙、腎炎、關(guān)節(jié)炎、炎性疾病、癌癥)和胃粘膜疾病(如胃潰瘍)。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供在嗜中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)具有抑制NAD(P)H氧化酶活性作用的新的吡唑[1，5-a]嘧啶衍生物和類似物，通過上述抑制作用，可治療各種循環(huán)障礙(如炎癥、循環(huán)障礙、增殖活性增加等引起的疾病，即高血壓、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、動脈硬化、冠狀動脈疾病、中風(fēng)、局部缺血性心臟病、神經(jīng)變性疾病、肺循環(huán)障礙、腦循環(huán)障礙、腎炎、關(guān)節(jié)炎、炎性疾病、癌癥)和胃粘膜疾病(如胃潰瘍)。
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)23.權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病是腦梗死或糖尿病性視網(wǎng)膜疾病。
24.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療NAD(P)H相關(guān)疾病的藥物中的用途。
25.權(quán)利要求24的用途，其中所述疾病選自炎癥、肺循環(huán)障礙、局部缺血性心臟病、腦循環(huán)障礙、動脈硬化、糖尿病并發(fā)癥、高血壓和增殖性疾病。
26.權(quán)利要求24的用途，其中所述疾病是腦梗死或糖尿病性視網(wǎng)膜疾病。
27.權(quán)利要求1的化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1a是可被取代的氨基甲?；?。
28.權(quán)利要求1的化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1a是可被取代的氨基甲?；?，R2a是氫。
29.一種藥物，所述藥物包含權(quán)利要求27或28的化合物。
30.一種NAD(P)H氧化酶抑制劑，所述抑制劑包含權(quán)利要求27或28的化合物。
權(quán)利要求
1.一種下式所示化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物， 其中在式(Ia)中R1a、R2a、R3-R5各自獨(dú)立代表氫、鹵素、可被取代的低級烷基、可被取代的低級烯基、可被取代的低級炔基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烯基、可被取代的環(huán)炔基、可被取代的芳基、可被取代的雜環(huán)基、羥基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳氧基、可被取代的雜環(huán)基氧基、可被取代的?；?、可被取代的一取代羰氧基、可被取代的氨基甲?；⒅氐?、可被取代的脒基、疊氮基、亞硝基、硝基、可被取代的氨基、可被取代的亞氨基、氰基、巰基、可被取代的一取代硫、可被取代的一取代硫氧基、可被取代的一取代亞硫酰基、可被取代的一取代磺?；?、磺基或三取代的甲硅烷基，并且R1a、R2a和R3-R5的任何組合可一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)；條件是將以下(i)-(x)排除在外(i)一種化合物其中R1a是氫、OH、低級烷基、碳原子數(shù)為3-8的環(huán)烷基、鹵代低級烷基或苯基，R2a是氫、低級烷氧基羰基、低級烷氧基、鹵素、低級烷基、碳原子數(shù)為3-8的環(huán)烷基、低級烷氧基羰基低級烷基、羧基、羧基低級烷基、-CONHR6(R6氫、可具有鹵原子的苯基或低級烷基)、氰基、可具有選自羥基、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基和苯硫基的取代基的苯基、苯環(huán)上可具有選自羥基和低級烷氧基的取代基的苯基低級烷基、低級烷酰氧基低級烷基、苯甲?；?、可具有鹵原子的低級烷?；蚩删哂羞x自苯基和鹵原子的取代基的羥基低級烷基，R3是氫或OH，R4是氫、低級烷基、低級烷氧基低級烷基或鹵代低級烷基，R5是 R6是氫、低級烷基或低級烷氧基；(ii)一種化合物其中R1a和R2a各自獨(dú)立是氫、鹵素、CN、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞硫?；⑼榛酋；被?、烷基氨基或(取代的)苯基，R3是(取代的)芳基或(取代的)雜芳基；(iii)一種化合物其中R1a是氫、(取代的)低級烷基、環(huán)烷基、噻吩基、呋喃基、低級烯基或(取代的)苯基，R2a是氫或低級烷基，R3是可被取代的氨基；(iv)一種化合物其中R1a是氫、烷基、OH、O-烷基、鹵基、氨基或硝基，R2a是 其中X是CH或N，R2a環(huán)上的氮原子可被取代，R3和R5各自獨(dú)立是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、鹵基、OH或雜環(huán)基；(v)一種化合物其中R1a是氫、烷基、烷氧基、OH、鹵基、NO2或NH2，R2a是氫、(取代的)烷基、環(huán)烷基、烷氧基、(取代的)烯基、(取代的)炔基、(取代的)芳基、(取代的)雜環(huán)基、烷氧基-NRR、NO2、OH、NH2或(取代的)雜芳基，R3和R4各自獨(dú)立是氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、OH、鹵基、氨基或硝基，R5是氫、(取代的)烷基、環(huán)烷基、芳基、(取代的)雜環(huán)基、鹵基、OH或(取代的)雜芳基；(vi)一種化合物其中R2a是取代的乙?；虮浑s環(huán)取代的低級亞烷基或低級亞烯基，R3是可被取代的苯基；(vii)一種化合物其中R1a和R2a各自獨(dú)立是氫、鹵素、(取代的)烷基、(取代的)烯基、(取代的)芳基、(取代的)芳烷基、(取代的)雜環(huán)基或一起形成亞烷基，R3是可被取代的氨基；(viii)一種化合物其中R1a是氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、(烷基)氨基、芳基或雜芳基，R2a是氫、烷基、鹵素、氰基、羥基或烷氧基，R3是可被取代的氨基或可被取代的烷氧基，R5是芳基；(ix)一種化合物，其中R1a是被選自下列的取代基取代的低級烷基羧基、低級烷氧基羧基和取代的氨基甲?；琑2a是氫，R3是苯基羰基氨基，其中所述苯基可被取代，R4和R5是氫；(x)(2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)琥珀酸；其中(i)-(x)化合物中未定義的取代基代表任何取代基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1a和R2a中的任意一個(gè)是氫，而另一個(gè)是可被取代的氨基甲酰基。
3.下式所示權(quán)利要求1的化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 其中在式(I)中R1是氫、低級烷基、可被取代的氨基或可被取代的芳基低級烷基，R2是氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級烷基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳氧基低級烷基、可被取代的低級烷基磺?；?、可被取代的芳基磺?；?、可被取代的雜芳基低級烷基、可被取代的雜環(huán)基低級烷基或可被取代的氨基，或者R1和R2可與相鄰的N原子一起形成可被取代的雜環(huán)，R3是氫、羥基、低級烷氧基、鹵素或可被取代的氨基，R4是氫、低級烷基或可被取代的芳基，R5是羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的環(huán)烷基低級烷基、可被取代的芳基低級烯基、可被取代的環(huán)烷基低級烯基、可被取代的芳基低級炔基、可被取代的環(huán)烷基低級炔基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基、鹵素、CHO、可被取代的氨基或可被取代的亞氨基；條件是排除下式所示化合物 其中在式(I′)中R2’是氫、可被低級烷基或鹵素取代的苯基；R3’是氫或羥基；R4’是氫或低級烷基；R5’是具有苯硫基并可進(jìn)一步被低級烷基或低級烷氧基取代的苯基。
4.下式所示權(quán)利要求3的化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物， 其中在式(I-1)中，各取代基定義同上。
5.權(quán)利要求3或4的化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1是氫；R2是可被取代的芳基。
6.權(quán)利要求3或4的化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R3是氫或可被取代的氨基。
7.權(quán)利要求3或4的化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R4是氫。
8.權(quán)利要求3或4的化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5是可被取代的芳基。
9.權(quán)利要求3或4的化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1是氫；R2是可被取代的苯基；R3是氫或可被取代的氨基；R4是氫；R5是可被取代的苯基。
10.權(quán)利要求9的化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中在R2的可被取代的苯基上的取代基是一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)可被取代的雜環(huán)基、低級烷基羰基、環(huán)烷基、低級烷基、可被取代的氨基、鹵素、鹵代低級烷基、低級烷氧基、羧基低級烷氧基、雜環(huán)基低級烷氧基、氨基低級烷基、羥基、氰基、氨基甲?；?雜環(huán)基-氧基、氰基低級烷基和苯基。
11.權(quán)利要求10的化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物、其中R2是可被取代的雜環(huán)基苯基。
12.權(quán)利要求10的化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中R2是可被取代的哌嗪基苯基、可被取代的哌啶基苯基或可被取代的吡咯烷基苯基。
13.權(quán)利要求9的化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中在R5的可被取代的苯基上的取代基是一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)鹵素、鹵代低級烷基、芳基低級烷氧基、低級烷基、低級烷氧基、羥基、低級烷硫基、苯基、苯氧基、苯基低級烷基、苯基低級烷基氨基、苯基低級烷硫基、苯基低級烯基、苯基氨基甲酰基、氨基、環(huán)烷基低級烷氧基和雜芳基低級烷氧基。
14.一種藥用組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
15.一種NAD(P)H氧化酶抑制劑，該抑制劑含有權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
16.一種預(yù)防或治療NAD(P)H相關(guān)疾病的藥物，該藥物含有權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
17.權(quán)利要求16的預(yù)防或治療藥物，其中所述疾病選自炎癥、肺循環(huán)障礙、局部缺血性心臟病、腦循環(huán)障礙、動脈硬化、糖尿病并發(fā)癥、高血壓和增殖性疾病。
18.權(quán)利要求16的預(yù)防或治療藥物，其中所述疾病是腦梗死或糖尿病性視網(wǎng)膜疾病。
19.一種NAD(P)H氧化酶抑制劑，該抑制劑含有下式(Ia)所示化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物， 其中R1a、R2a、R3-R5各自獨(dú)立代表氫、鹵素、可被取代的低級烷基、可被取代的低級烯基、可被取代的低級炔基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烯基、可被取代的環(huán)炔基、可被取代的芳基、可被取代的雜環(huán)基、羥基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳氧基、可被取代的雜環(huán)基氧基、可被取代的酰基、可被取代的一取代羰氧基、可被取代的氨基甲?；⒅氐?、可被取代的脒基、疊氮基、亞硝基、硝基、可被取代的氨基、可被取代的亞氨基、氰基、巰基、可被取代的一取代硫、可被取代的一取代硫氧基、可被取代的一取代亞硫?；?、可被取代的一取代磺?；?、磺基或三取代的甲硅烷基，R1a、R2a、R3-R5的任何組合可一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)。
20.一種NAD(P)H氧化酶抑制劑，該抑制劑含有下式(I)所示化合物或其前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物， 其中R1是氫、低級烷基、可被取代的氨基或可被取代的芳基低級烷基；R2是氫、可被取代的低級烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級烷基、可被取代的低級烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的芳氧基低級烷基、可被取代的低級烷基磺酰基、可被取代的芳基磺?；?、可被取代的雜芳基低級烷基、可被取代的雜環(huán)基低級烷基或可被取代的氨基；或者R1和R2可與相鄰的N原子一起形成可被取代的雜環(huán)R3是氫、羥基、低級烷氧基、鹵素或可被取代的氨基；R4是氫、低級烷基或可被取代的芳基；R5是羥基、可被取代的低級烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級烷基、可被取代的環(huán)烷基低級烷基、可被取代的芳基低級烯基、可被取代的環(huán)烷基低級烯基、可被取代的芳基低級炔基、可被取代的環(huán)烷基低級炔基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基、鹵素、CHO、可被取代的氨基或可被取代的亞氨基。
21.一種預(yù)防或治療NAD(P)H相關(guān)疾病的方法，其特征在于給予包括人在內(nèi)的動物權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病選自炎癥、肺循環(huán)障礙、局部缺血性心臟病、腦循環(huán)障礙、動脈硬化、糖尿病并發(fā)癥、高血壓和增殖性疾病。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病是腦梗死或糖尿病性視網(wǎng)膜疾病。
24.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防或治療NAD(P)H相關(guān)疾病的藥物中的用途。
25.權(quán)利要求24的用途，其中所述疾病選自炎癥、肺循環(huán)障礙、局部缺血性心臟病、腦循環(huán)障礙、動脈硬化、糖尿病并發(fā)癥、高血壓和增殖性疾病。
26.權(quán)利要求24的用途，其中所述疾病是腦梗死或糖尿病性視網(wǎng)膜疾病。
全文摘要
一種式(Ia)所示化合物(其中R
文檔編號C07D519/00GK1662537SQ0381448
公開日2005年8月31日 申請日期2003年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月23日
發(fā)明者瀨野薰, 西耕一, 松尾嘉之, 藤下利夫 申請人:鹽野義制藥株式會社