專利名稱：調(diào)節(jié)ppar活性的化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可以用于治療由核激素受體介導(dǎo)的病癥的化合物和藥物制劑，更具體地說，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)活性的化合物和藥物制劑。
背景技術(shù)：
高膽固醇血癥、血脂異常、糖尿病和肥胖癥公認(rèn)為是在動(dòng)脈粥樣硬化癥和冠心病發(fā)病中的危險(xiǎn)因素。這些疾病的特點(diǎn)是血液中存在高水平的膽固醇和脂質(zhì)。血液中的膽固醇通常取決于從腸中飲食吸收的膽固醇以及整個(gè)身體尤其是肝臟中生物合成的膽固醇。血漿中的大部分膽固醇都攜帶在載脂蛋白B的脂蛋白，例如低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)上。當(dāng)LDL和VLDL水平增加時(shí)，人體患冠狀動(dòng)脈病的風(fēng)險(xiǎn)也增加了。相反，高水平的高密度脂蛋白(HDL)攜帶的膽固醇具有預(yù)防冠狀動(dòng)脈疾病的作用(Am.J.Med.，1977；62707-714)。
他汀類(statins)也許是代表最重要的一類降脂藥物。這些化合物抑制HMG-CoA還原酶，后者涉及細(xì)胞膽固醇的生物合成的限速步驟。代表性的他汀類包括阿伐他汀、洛伐他汀、帕伐他汀和辛伐他汀。這些化合物的效果取決于LDL受體調(diào)節(jié)。其它重要的抗血脂藥包括貝特類(fibrates)例如gemfibril和氯貝特，膽汁酸螯合劑例如消膽胺和鹽酸降膽寧、丙丁酚和煙酸類似物。
到目前為止，已經(jīng)開發(fā)了許多口服抗糖尿病藥物。最普遍使用的低血糖藥是磺酰脲類?；酋ｋ孱愅ǔＳ糜诖碳ひ葝u素。二甲雙胍通常用于改善胰島素的敏感性以及用于降低肝葡萄糖排出量。阿卡波糖用來限制飯后的高血糖。噻唑烷2，4二酮在沒有增加胰島素的分泌的情況下用來增強(qiáng)胰島素的作用。
肥胖癥是一種現(xiàn)代社會(huì)非常流行的慢性疾病，其不僅是一種社會(huì)病，而且可以降低壽命以及帶來許多醫(yī)學(xué)問題，包括糖尿病、胰島素抗性、高血壓、高膽固醇血癥、血栓栓塞性疾病和冠心病。Rissanen等人，British MedicalJournal，301835-837(1990)。治療肥胖癥還有一個(gè)問題，即還不清楚節(jié)食是否會(huì)降低早期死亡的長期風(fēng)險(xiǎn)。另外一種重要的肥胖癥的干預(yù)方法是體育鍛煉。但是，通常發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)僅僅可以適度地促進(jìn)體重的減輕。將節(jié)食、運(yùn)動(dòng)以及改變行為方式結(jié)合起來的方案被廣泛看作最佳的減肥方法。研究表明將節(jié)食和運(yùn)動(dòng)結(jié)合起來的方法可以促進(jìn)相當(dāng)數(shù)量的脂肪損失，同時(shí)保留瘦肉組織。
過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)涉及到許多生物過程和疾病狀態(tài)包括高膽固醇血癥、血脂異常和糖尿病。PPARs是轉(zhuǎn)錄因子(包括類固醇、甲狀腺和維生素D受體)核受體超家族的成員。它們在控制調(diào)節(jié)脂類代謝的蛋白質(zhì)的表達(dá)中起作用。此外，PPARs被脂肪酸和脂肪酸代謝物激活。存在三個(gè)PPAR亞型PPARα、PPARβ(也稱為PPARδ)和PPARγ。每個(gè)受體顯示出不同的組織表達(dá)模式，并且在被結(jié)構(gòu)不同的化合物激活上存在差異。PPARγ，例如，在脂肪組織中被最多地表達(dá)，而在骨骼肌、心臟、肝臟、腸、腎、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞中卻處于一個(gè)低水平狀態(tài)。PPAR受體與胰島素敏感性和血糖水平、巨噬細(xì)胞分化、炎癥性反應(yīng)和細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)有關(guān)。因此，PPARs與肥胖癥、糖尿病、致癌作用、增生、動(dòng)脈硬化癥、血脂異常和高膽固醇血癥有關(guān)。
此外，PPARα激動(dòng)劑降低血漿甘油三酯和LDL膽固醇，因此，可以用于治療高甘油三酯血癥、血脂異常和肥胖癥。PPARγ與非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)、高血壓、冠狀動(dòng)脈病、血脂異常和某些惡性腫瘤的形成有關(guān)。最后，PPARβ的激活已經(jīng)表明引起HDL水平的增加。(Leibowitz，WO97/28149，Aug.1997)。新近報(bào)道，在抗胰島素中年恒河猴中，PPARβ選擇性激動(dòng)劑顯示出與劑量有關(guān)的血清HDL-C的增加以及LDL-C和VLDL-TG的減少的作用(W.R.Oliver等人，PNAS，v.98，pp.5306-5311，2001)。
抗血脂藥、抗糖尿病藥和抗肥胖癥藥仍然被認(rèn)為是具有不統(tǒng)一的作用?？固悄虿∷幒涂寡幹委煹淖饔檬鞘艿较拗频模糠质怯捎诨颊邿o法接受這些藥物的副作用。這些副作用包括腹瀉和胃腸不適，以及在使用抗糖尿病藥的情況中，包括水腫、低血糖和肝中毒。此外，每種類型的藥物在所有的患者中的作用并不總是相同的。
由于上述的原因，因此需要一種新的抗血脂藥、抗糖尿病藥和抗肥胖癥藥，其可以單獨(dú)使用或者聯(lián)合使用。此外，在配方中可以希望多種PPARs的激活，例如，單獨(dú)激活PPARβ或與PPARα和/或PPARγ同時(shí)被激活，用于治療HDL增加以及LDL降低的血脂異常。
發(fā)明概述本發(fā)明提供能夠調(diào)節(jié)PPAR活性的化合物。本發(fā)明的化合物由式I描述 以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X0和X1獨(dú)立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；Ar1和Ar2每個(gè)獨(dú)立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基，條件是Ar1不是噻唑基或噁唑基； 是不存在；或當(dāng)存在時(shí)， 是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，其中所述的鏈具有1-4個(gè)原子，以便 Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元環(huán)；R1和R2選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2R5或-NR6R7，或者與它們相連的原子一起形成5-8元環(huán)；R3和R4選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；條件是R1-R4中的至少一個(gè)是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7或-NR6R7；R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個(gè)雜原子的4-7元環(huán)；m是0-5；p是0、1或2；q是0-6；和r是0-6。
本發(fā)明還提供一種式(II)的化合物
以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X0和X1獨(dú)立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；Ar1和Ar2每個(gè)獨(dú)立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基，條件是Ar1不是噻唑基或噁唑基； 是不存在；或當(dāng)存在時(shí)， 是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，其中所述的鏈具有1-4個(gè)原子，以便 Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元環(huán)；R3和R4選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個(gè)雜原子的4-7元環(huán)； 是飽和或不飽和的、取代或未取代的具有3-6個(gè)原子的烴鏈或烴-雜原子鏈，其中2位上的碳原子與3位上的碳原子連接形成5-8元環(huán)；m是0-5；p是0-2；q是0-6；和r是0-6。
在本本發(fā)明的還有一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療、預(yù)防或控制哺乳動(dòng)物高膽固醇血癥(hypercholesteremia)和血脂異常(dyslipidemia)的方法。該方法包括給予需要的哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的化合物。此外，在本發(fā)明的方法中，本發(fā)明的化合物還可以用于治療、預(yù)防或控制肥胖癥、進(jìn)食障礙、高血糖、動(dòng)脈硬化癥、高甘油三酯血癥、血胰島素增多(hyperinsulinemia)和糖尿病。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于抑制哺乳動(dòng)物食欲的方法中，調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物的瘦蛋白水平，以及治療表現(xiàn)出與糖皮質(zhì)激素、生長激素、兒茶酚胺、胰高血糖素(glucagon)或甲狀旁腺素循環(huán)有關(guān)的葡萄糖障礙的患者。對于每種可以通過本發(fā)明的方法進(jìn)行治療、預(yù)防或控制的疾病，將本發(fā)明的化合物以給治療有效量的劑量子需要的哺乳動(dòng)物。
在本發(fā)明的還有一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備式I-II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。這種實(shí)施方案的方法包括 在溶劑中，在堿例如碳酸銫存在下，與 反應(yīng)，其中X0是OH或SH；
n、q、r、R1、R2、R3、R4、X1、 Ar1和Ar2如上面式I中所定義；R11是低級(jí)烷基；和X是鹵素。
在本發(fā)明的還有一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供另一種制備式I-II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。這種實(shí)施方案的方法包括 其中X是鹵化物，R1-R4具有上面定義的任何含義，R11是低級(jí)烷基，與 其中---是一條鍵或不存在以及其中n、q、r、X0、X1、 Ar2如上面式I中所定義；在催化劑例如鈀催化劑存在下反應(yīng)，形成 其中---是一條鍵或不存在。
雙鍵可以任選被除去，例如，通過氫化反應(yīng)除去，所得酯優(yōu)選水解形成式I或II的化合物。
在還有一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備式I-4化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其是 包括(a)將酚1A轉(zhuǎn)化為硫氰酸酯1B； (b)將硫氰酸酯1B的酚部分烷基化，生成乙酰氧基酯1C； (c)將1C的硫氰酸酯部分還原，形成硫醇1D；
(d)將硫醇1D用氯化物3C進(jìn)行烷基化，形成4a； 和(e)將4a中的酯部分進(jìn)行皂化反應(yīng)，形成I-4；其中R1是氫或與R2一起形成5元碳環(huán)；R1是甲氧基或與R1一起形成5元碳環(huán)；R3是氫或甲基；R4是氫；X1是不存在或?yàn)镺；和r是0或1。
發(fā)明詳述除非另有說明，使用以下定義鹵素是氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基等等表示直鏈和支鏈基團(tuán)；但是當(dāng)提及個(gè)別的基團(tuán)例如″丙基″時(shí)，其僅僅包括直鏈基團(tuán)，其支鏈異構(gòu)體例如″異丙基″是特定指出的。
在此使用的術(shù)語″烷基″是指直鏈或支鏈的具有1-11個(gè)碳原子的烴基，例如包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等等。烷基還可以被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″、或-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代，其中R′和R″獨(dú)立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基，或者R′和R″連接在一起形成4-7元環(huán)。烷基優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子(C1-C6烷基)。
在此使用的術(shù)語″低級(jí)烷基″是指烷基的子集，其是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等等。任選地，在這里，低級(jí)烷基是指″C1-C6烷基″。
在此使用的術(shù)語″鹵代烷基″是指帶有至少一個(gè)鹵素取代基的如上定義的低級(jí)烷基，例如氯甲基、氟代乙基、三氟甲基或1，1，1-三氟乙基等等。鹵代烷基還可以包括全氟烷基，其中低級(jí)烷基的所有氫被氟原子替換。
術(shù)語″鏈烯基″是指直鏈或分支的、具有2-12個(gè)碳原子的不飽和烴基，例如包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二烯基等等。
術(shù)語″炔基″是指直鏈或支鏈、具有2-12個(gè)碳原子、具有至少一個(gè)三鍵的烴基，例如包括1-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、3-己炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一碳炔基、1-十二碳炔基等等。
在此使用的術(shù)語″亞烷基″是指從具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴除去兩個(gè)氫原子后得到的二價(jià)基團(tuán)，例如亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、2，2-二甲基亞丙基等等。本發(fā)明的亞烷基可以任選被取代。亞烷基還可以被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代，其中R′和R″獨(dú)立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基，或者R′和R″連接在一起形成4-7元環(huán)。亞烷基優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子(C1-C6烷基)。
術(shù)語″環(huán)烷基″是指含有3-12個(gè)碳原子的烴環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、十氫萘基、去甲蒎烷基(norpinanyl)和金剛烷基。如果可能，環(huán)烷基可以含有雙鍵，例如3-環(huán)己烯-1-基。環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或被1-3個(gè)選自烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羥基、硫醇、硝基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；?、羧基、CN、-NH-CO-R′、-CO-NHR′、-CO2R′、-COR′、芳基或雜芳基的取代基所取代，其中烷基、芳基和雜芳基如在此所定義。取代的環(huán)烷基的例子包括氟環(huán)丙基、2-碘環(huán)丁基、2，3-二甲基環(huán)戊基、2，2-二甲氧基環(huán)己基和3-苯基環(huán)戊基。
除非另有說明，在此使用的術(shù)語″雜原子″表示氧、氮或硫(O、N或S)和亞磺?；?sulfoxyl)或磺酰基(SO或SO2)。
術(shù)語″雜環(huán)烷基″是指單環(huán)、稠合、橋連或螺二環(huán)雜環(huán)體系。單環(huán)雜環(huán)含有約3-12個(gè)環(huán)原子，具有1-5選自N、O和S的雜原子，并且單環(huán)雜環(huán)優(yōu)選為3-7元環(huán)。二環(huán)雜環(huán)化合物在環(huán)中含有7-17個(gè)原子，優(yōu)選在環(huán)中含有7-12個(gè)原子。二環(huán)雜環(huán)化合物含有約7-約17個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選含有7-12個(gè)環(huán)原子。二環(huán)雜環(huán)族化合物環(huán)可以是稠合、螺或橋連的環(huán)體系。雜環(huán)基團(tuán)的例子包括環(huán)醚(環(huán)氧化物)例如環(huán)氧乙烷、四氫呋喃、二噁烷和取代的環(huán)狀醚，其中取代基是如上所述的烷基和環(huán)烷基的那些。典型的取代環(huán)醚包括1，2-環(huán)氧丙烷、環(huán)氧乙基苯(氧化苯乙烯)、順-2-丁烯-氧化物(2，3-二甲基環(huán)氧乙烷)、3-氯四氫呋喃、2，6-二甲基-1，4-二噁烷等等。含氮雜環(huán)是基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氫三嗪、四氫吡唑和取代的基團(tuán)例如3-氨基吡咯烷、4-甲基哌嗪-1-基等等。典型的含硫雜環(huán)包括四氫噻吩、二氫-1，3-二硫醇-2-基和六氫噻庚英-4-基。其它通常使用的雜環(huán)包括二氫-氧硫雜環(huán)戊烯(oxathiol)-4-基、四氫-噁唑基、四氫-噁二唑基、四氫-二噁唑基(dioxazolyl)、四氫-噁噻唑基(oxathiazolyl)、六氫三嗪基、四氫-噁嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫嘧啶基、二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolinyl)、八氫苯丙呋喃基、八氫苯丙咪唑基和八氫苯并噻唑基。對于含硫雜環(huán)，還包括氧化的含硫雜環(huán)化合物包括SO或SO2基團(tuán)。例子包括亞砜和砜形式的四氫噻吩。
在此使用的術(shù)語″烴鏈″是指2-6個(gè)碳原子的直鏈烴。烴鏈任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、=0、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代，其中R′和R″獨(dú)立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環(huán)。
術(shù)語″芳基″是指環(huán)狀或多環(huán)的芳環(huán)，其具有5-12個(gè)碳原子并且是未取代的或被多達(dá)4個(gè)選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜芳基、二烷基氨基烷氧基或上面提及的烷基的取代基的基團(tuán)所取代。術(shù)語芳基包括單價(jià)形式，例如其中Ar2是芳基，以及二價(jià)形式，例如其中Ar1是芳基。芳基的例子包括，但不局限于，苯基、聯(lián)苯基、萘基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-三氟甲基等等。
術(shù)語″雜芳基″是指結(jié)合一個(gè)或多個(gè)(即1-4)選自N、O和S的雜原子的芳香族單-、雙-或多核環(huán)。術(shù)語雜芳基包括單價(jià)形式，例如其中Ar2是雜芳基，以及二價(jià)形式，例如其中Ar1是雜芳基?？梢岳斫猓s環(huán)任選被多至4個(gè)選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜芳基、二烷基氨基烷氧基或上面所述烷基的取代基的那些基團(tuán)所取代。單環(huán)雜芳基的合適的例子包括，但不局限于，取代或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烯基、嗎啉基、硫丁環(huán)基、oxetaryl。優(yōu)選的單環(huán)二雜環(huán)包括，但不局限于1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，3-、4-或5-異噻唑基，3-、4-或5-異噁唑基，1-、3-或5-三唑基，1-、2-或3-四唑基，2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基，1-或2-哌嗪基，2-、3-或4-嗎啉基。合適的雙環(huán)和多環(huán)雜芳基的例子包括，但不局限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基，1-、3-、4-、5-、6-或7-異氮茚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基，2-、3-、4-、5-或6-萘啶基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌二氮苯基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基，2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基，2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]噠嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧雜環(huán)庚三烯基(benzoxapinyl)，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-[1，2-b][2]苯并氮雜環(huán)庚三烯基(benzazapinyl)。典型的稠合雜芳基包括，但不局限于，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
在此使用的術(shù)語″烴-雜原子鏈″是指一種烴鏈，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子取代。烴-雜原子鏈任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代，其中R′和R″獨(dú)立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環(huán)。
在此使用的術(shù)語″亞雜烷基″是指上面所定義的亞烷基，其在碳鏈中或碳鏈的末端包括一個(gè)或多個(gè)雜原子例如氧、硫或氮(其化合價(jià)被氫或氧完成)。
在此使用的術(shù)語″低級(jí)烷氧基″和″低級(jí)硫代烷氧基″是指O-烷基或S-烷基，其中烷基部分是指如上所定義的具有1-6個(gè)碳原子的″低級(jí)烷基″。
術(shù)語“環(huán)烯基”是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的環(huán)烷基。例子包括環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)丁二烯、環(huán)戊二烯等等。
符號(hào) 是指基團(tuán)的一條鍵，其中形成4-8元環(huán)。通常，該符號(hào)成對出現(xiàn)。
當(dāng)一條鍵用線例如″---″表示時(shí)，是指該鍵可以存在或不存在，條件是所得化合物是穩(wěn)定的并且具有滿意的化合價(jià)。
術(shù)語″患者″是指包括人在內(nèi)的所有哺乳動(dòng)物。患者的例子包括人、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和兔。
″治療有效量″是指給予患者本發(fā)明的化合物時(shí)，用于改善血脂異常、非胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、高血糖、高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈硬化癥、高甘油三酯血癥、高胰島素血癥、與糖皮質(zhì)激素、生長激素、兒茶酚胺、胰高血糖素或甲狀旁腺素循環(huán)有關(guān)的葡萄糖障礙的癥狀的本發(fā)明的化合物的量。此外，″治療有效量″是指給予患者本發(fā)明的化合物時(shí)，改善進(jìn)食障礙、抑制食欲或調(diào)節(jié)瘦蛋白水平的數(shù)量。
術(shù)語″藥學(xué)上可接受的鹽″是指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機(jī)和有機(jī)堿或酸的加成鹽。這些鹽可以在化合物的最后分離和提純期間就地制備，或者提純后的化合物以游離態(tài)與合適的有機(jī)或無機(jī)堿或酸單獨(dú)反應(yīng)，并分離由此形成的鹽。代表性的鹽包括該氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、灑石酸鹽、naphthylate甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等等。這些還包括基于堿和堿土金屬，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等的陽離子，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括，但不局限于銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。(例如參見，Berge S.M.，等人，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.，1977；661-19，其在此引入作為參考)游離堿形式可以通過將鹽形式與堿接觸進(jìn)行再生。雖然游離堿在物理性質(zhì)上，例如在溶解度上，區(qū)別于鹽形式，但是對于本發(fā)明的目的來說，鹽相當(dāng)于它們各自的游離堿。
本發(fā)明的化合物由式I描述
以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X0和X1獨(dú)立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；Ar1和Ar2每個(gè)獨(dú)立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基，條件是Ar1不是噻唑基或噁唑基； 是不存在；或當(dāng)存在時(shí)， 是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，其中所述的鏈具有1-4個(gè)原子，以便 Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元環(huán)；R1和R2選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2R5或-NR6R7，或者與它們相連的原子一起形成5-8元環(huán)；R3和R4選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；條件是R1-R4中的至少一個(gè)是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7或-NR6R7；
R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個(gè)雜原子的4-7元環(huán)；m是0-5；p是0、1或2；q是0-6；和r是0-6。
在式I的化合物中，R1、R2、R3和R4優(yōu)選選自氫、烷基或烷氧基。更優(yōu)選地，R2和R3是氫；以及R1和R4是烷基或烷氧基。在一種式I的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3是氫；R1是烷基；以及R4是烷氧基。優(yōu)選的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基或異丁氧基。類似地，優(yōu)選的烷基包括甲基、乙基、異丁基、正丙基、叔丁基、正丁基或異丁基。在一種式I的最優(yōu)選的實(shí)施方案中，q是1，Ar1是苯基，X1不存在，r是0，V1不存在，以及Ar2是4-三氟甲基苯基。
在式I的化合物中， 優(yōu)選是(CH2)t其中t是1-4。此外， 任選被至少一個(gè)取代基所取代，其中該取代基包括，但不局限于，低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″獨(dú)立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環(huán)。
在一種式I的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1和R2連接在一起形成具有式II結(jié)構(gòu)的5-8元環(huán)。這樣的環(huán)包括，例如環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)，其中這種環(huán)的每一個(gè)如上所述被任選取代。
以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X0和X1獨(dú)立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；Ar1和Ar2每個(gè)獨(dú)立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基，條件是Ar1不是噻唑基或噁唑基； 是不存在；或當(dāng)存在時(shí)， 是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，其中所述的鏈具有1-4個(gè)原子，以便 Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元環(huán)；R3和R4選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個(gè)雜原子的4-7元環(huán)； 是飽和或不飽和的、取代或未取代的具有3-6個(gè)原子的烴鏈或烴-雜原子鏈，其中2位上的碳原子與3位上的碳原子連接形成5-8元環(huán)；
m是0-5；p是0-2；q是0-6；和r是0-6。
優(yōu)選地， 是-CH2CH2CO-O-、-CH2-CH2-O-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-HC＝CH-HC＝CH-、-N＝CH-HC＝CH-、-HC＝N-HC＝CH-、-HC＝CH-N＝CH-、-HC＝CH-HC＝N-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-HC＝CH-CH2-、-CH2-HC＝CH-、-CH2CH2-NR4-CH2-、-COCH＝CH-O-、-O-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-NR4-、-NR4-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CO-NR4-CH2-CH2-、NR4CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR4-CO-或-CH2-CH2-CO-NR4-?？梢岳斫?，這些基團(tuán)的最左邊的原子與式I標(biāo)記為″3″的原子相連，而這些基團(tuán)的最后邊的原子與式I標(biāo)記為″2″的原子相連。
在本實(shí)施方案中， 是任選被一個(gè)或多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-O(CH2)1-5CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-OCH2O-和-N(C1-C6烷基)2的取代基所取代。
在式II的化合物中，R3和R4優(yōu)選選自氫、烷基或烷氧基。更優(yōu)選地R3和R4為氫；以及 是飽和或不飽和的、取代或未取代的具有3-6個(gè)原子的烴鏈或烴-雜原子鏈，其中2位上的碳原子與3位上的碳原子連接形成5-8元環(huán)例如環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán)。在一種式II的最優(yōu)選的實(shí)施方案中，q是1，Ar1是苯基，X1是O，r是0，V1不存在，以及Ar2是4-三氟甲基苯基。
還在這種實(shí)施方案中， 優(yōu)選是(CH2)t其中t是1-4。此外， 任選被至少一個(gè)取代基所取代，其中該取代基包括，但不局限于，低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-NHC1-C6烷基、-CONR′R″或-N(C1-C6烷基)2，其中R′和R″獨(dú)立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基或連接在一起形成4-7元環(huán)。
式I和式II化合物的例子包括[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(2′，4′，6′-三甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(4′-氯-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(3′，4′-二氯-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；[4-(4-芐氧基-芐硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(9H-芴-2-基甲硫基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{[5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-氯-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸；{7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；[5-甲基-7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-芐硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸；
{2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸；{4-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[4-(4-甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[4-(4-叔丁基-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸；{6-甲基-8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；{5-氯-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-羥基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{7-[4-(4-三氟甲基-芐基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；{7-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；[2-甲基-4-(4-苯氧基-芐硫基)-苯氧基]-乙酸；[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲磺?；?-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲亞磺?；?-苯氧基]-乙酸；[2-丙基4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{7-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；(5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吲哚-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸；[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸；
{4-[4-(4-氟-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[4-(4-氯-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；4-[4-(2，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-氯-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸；{7-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{5-甲基-7-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-叔丁基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；[7-(4-芐氧基-芐硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；{7-[4-(4-氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(2，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(3，4-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-氟-3-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(4-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-(3，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[2-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[3，5-二氯-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐基磺?；鵠-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{8-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；{8-[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；{8-[4-(2，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；{8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；
{7-[5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基)-乙酸；{7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基氧基}-乙酸；[8-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-色滿-5-基氧基]-乙酸；{8-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{7-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{7-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{5-氯-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；2-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲硫基)苯氧基]乙酸；{6-甲基-8-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐基-硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸；{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸；(4-{2-丁基-5-氯-1-[4-(1-氰基-環(huán)戊基)-芐基]-1H-咪唑-4-基甲硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；[4-(5-聯(lián)苯-4-基-2-噻吩-2-基-4，5-二氫-噁唑-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{4-[2-(4-溴-苯氧基)-乙硫基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸；[4-(3-{2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-苯并咪唑-1-基}-丙硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(5-聯(lián)苯-4-基-2-噻吩-2-基-4，5-二氫-噁唑-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；(4-{2-[3-(4-氟-苯基)-苯并[b]噻吩-7-基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{2-甲基-4-[2-(5-苯基-萘-1-基氧基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；[2-甲基-4-(3-苯氧基-芐硫基)-苯氧基]-乙酸；-乙酸；[2-甲基-4-(4-吡唑-1-基-芐硫基)-苯氧基]-乙酸；[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(聯(lián)苯-2-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；[2-甲基-4-(5-對甲苯基-1，3，4-噁二唑-2-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{4-[3-(4-氯-苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；[2，5-二甲基-4-(4-吡唑-1-基-芐硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(聯(lián)苯-2-基甲硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(4-芐氧基-芐硫基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[4-(4-芐氧基-芐硫基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(4-芐氧基-芐硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(4-芐氧基-芐硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(4-芐氧基-芐硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基]-乙酸；[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-乙酸；[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{4-[3-(2-氟-苯氧基)-芐硫基]-2，6-二甲基-苯氧基}-乙酸；[4-(2-{4-[2-(3-氯-4-環(huán)己基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(2-{4-[2-(3-苯基-苯并呋喃-7-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙硫基)-苯氧基]-乙酸；{4-[2-(2，6-二苯基-哌啶-1-基)-乙硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸；[2-甲基-4-(2-{4-[2-(3-苯基-苯并呋喃-7-基)-乙基]-哌嗪-1-基}-乙硫基)-苯氧基]-乙酸；{4-[2-(2，6-二苯基-哌啶-1-基)-乙硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
式I和式II的示范性化合物的子集包括[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-苯氧基)-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-芐硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{7-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基氧基}-乙酸；以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的某些化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，每個(gè)手性中心可以以R或S構(gòu)型存在。本發(fā)明包括所有非對映體、對映體和差向異構(gòu)體以及它們合適的混合物。如果需要，可以通過本領(lǐng)域已知的方法獲得立體異構(gòu)體，例如，通過手性色譜柱分離立體異構(gòu)體。此外，本發(fā)明的化合物可以以幾何異構(gòu)體的存在。本發(fā)明包括所有cis、trans、syn、anti、entgegen(E)和zusammen(Z)異構(gòu)體以及它們合適的混合物。
在一些情況中，化合物可以以互變異構(gòu)體存在。所有互變異構(gòu)體包括在式I和II內(nèi)，并由本發(fā)明提供。
此外，本發(fā)明的化合物可以以非溶劑合物以及與藥學(xué)上可接受的溶劑例如水、乙醇等等形成的溶劑合物形式存在。通常，對于本發(fā)明的目的來說，溶劑合物形式與非溶劑合物形式相當(dāng)。
本發(fā)明包括所有藥學(xué)上可接受的、無毒性的式I和II化合物的酯。這些酯包括C1-C6烷基酯，其中烷基是直鏈或支鏈的。可接受的酯還包括C5-C7環(huán)烷基酯以及芳烷基酯例如，但不局限于芐基酯。C1-C4酯是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的酯可以根據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行制備。
本發(fā)明的化合物適合給予患者，用于治療、控制或預(yù)防高膽固醇血癥、血脂異常、肥胖癥、高血糖、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化癥、高甘油三酯血癥和高胰島素血癥。本發(fā)明的化合物還適合給予患者，用于抑制食欲和調(diào)制瘦蛋白。因此，該化合物可以單獨(dú)給予患者，或者作為組合物的一部分給予患者，其中組合物還含有其它組分例如賦形劑、稀釋劑和載體，所有這些其它組分都是本領(lǐng)域公知的。可以通過經(jīng)口、直腸、胃腸外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(粉劑、膏劑或滴劑)或者作為口腔或鼻噴入法給予人和/或動(dòng)物該組合物。
適合腸胃外注射的組合物可以包括生理學(xué)上可接受的無菌的水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及用于重新購對無菌注射溶液或分散液的無菌粉劑。含水和不含水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的合適例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等等)、它們的合適混合物、植物油(例如橄欖油)以及可注射的有機(jī)酯例如油酸乙酯。例如，通過使用一種涂層例如卵磷脂，可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，在分散劑的情況中，通過使用表面活性劑，可以保持需要的粒徑。
這些組合物還可以含有助劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分配劑。通過各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如帕拉貝、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等等，可以確保防止微生物的作用。還可以包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等等。通過使用推遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，可以延長可注射藥物的吸收。
口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性常規(guī)賦形劑(或載體)混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填料或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)濕潤劑，例如甘油；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些絡(luò)合硅酸鹽和碳酸鈉；(e)溶液緩凝劑，例如石蠟；(f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土和膨潤土；以及(i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇，十二烷基硫酸鈉或它們的混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，劑型還可以包含緩沖劑。
類似類型的固體組合物還可以使用這些賦形劑如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等等在軟膠囊和硬膠囊中作為填充劑。
固體劑型例如片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和粒劑可以用包衣和外殼例如腸溶衣以及本領(lǐng)域公知的其它進(jìn)行制備。它們可以含有遮光劑，這些組合物還可以在腸道的某一部分中以一種延遲的方式釋放活性化合物或化合物?？梢允褂玫陌窠M合物的例子是聚合物和蠟。如果合適的話，活性化合物還可以與一種或多種上述賦形劑一起制成微囊密封的形式。
口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑除活性化合物之外，液體劑型可以含有通常在本領(lǐng)域中使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類特別是棉子油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或者這些物質(zhì)的混合物等等。
除這些惰性稀釋劑之外，組合物還可以包括助劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料。
懸浮液，除活性化合物之外，可以含有懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇和聚氧乙烯山梨聚糖酯、微晶纖維素、aluminummetahydroxide、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或者這些物質(zhì)的混合物等等。
直腸給藥的組合物優(yōu)選栓劑，其可以通過將本發(fā)明的化合物與合適的無刺激性的賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或一種栓劑蠟混合后進(jìn)行制備，其中栓劑在正常溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道穴中融化，釋放活性組分。
本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括膏劑、粉劑、噴霧劑和吸入劑?；钚越M分在無菌條件下與生理學(xué)上可接受的載體以及可能需要的任何防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑進(jìn)行混合。眼科制劑、眼膏、粉劑和溶液也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以以約0.1-約2,000mg每天的劑量范圍給予患者。對于體重約70公斤的正常成年人來說，約0.01-約10mg每公斤體重每天的劑量范圍是優(yōu)選的。但是，所使用的具體的劑量可以改變。例如，劑量可以取決于許多因素，包括患者的需要、被治療病癥的嚴(yán)重程度以及所使用化合物的藥理學(xué)活性。確定特定患者的最佳劑量對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是公知的。
本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明包含可以通過有機(jī)合成領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的許多方法進(jìn)行合成的化合物。在此列舉的化合物可以根據(jù)如下所述的方法連同合成化學(xué)工作者通常所使用的方法一起，以及那些方法的組合或改變(其通常為合成化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員所已知)進(jìn)行合成。本發(fā)明化合物的合成路線并不局限于下面所列的那些方法?？梢哉J(rèn)為，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠使用下列所列舉的流程圖，合成本發(fā)明所要求的化合物。個(gè)別化合物可能需要改變條件，以使適應(yīng)不同的官能團(tuán)?？赡苄枰ǔ楸绢I(lǐng)域熟練技術(shù)人員所已知的各種保護(hù)基。如有必要，可以使用硅膠柱(用合適的有機(jī)溶劑體系進(jìn)行洗脫)進(jìn)行提純。同樣，可以使用反相HPLC或重結(jié)晶的方法。
許多式I和II的化合物優(yōu)選通過下面的反應(yīng)制備 在溶劑中，在堿例如碳酸銫存在下，與芳基鹵進(jìn)行反應(yīng)
其中n、R1、R2、R3、R4、X0、X1、V1、Ar1和Ar2與上面式I中所定義的相同；R11是低級(jí)烷基；以及X是鹵素。
然后，所得酯優(yōu)選水解，以生成式I和II的化合物。具體地說，式I和II的化合物可以使用流程

圖1-6所列舉的合成路線進(jìn)行制備。
流程圖1適合制備式I和II的化合物，其中X0是S、q是0-3、 是不存在、X1是不存在和r是0。通式A的化合物用溴和硫氰酸鈉的混合物進(jìn)行硫氰酸酯化，得到通式B的化合物。然后，通式B的化合物用鹵代羧酸烷基酯進(jìn)行烷基化，得到通式C的化合物。優(yōu)選的鹵代羧酸烷基酯是溴乙酸甲酯。合成式C化合物的另一條合成路線對有機(jī)合成領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的。然后，通過在甲醇中用二硫蘇糖醇還原C，制備通式D的化合物。然后，以和B同樣的方式，通式D的化合物用通式Y(jié)進(jìn)行烷基化，得到E。通式Y(jié)的化合物如流程圖7(在下面)所述進(jìn)行制備，或者其很容易從商業(yè)中得到。然后，通式E的化合物在THF中用LiOH進(jìn)行皂化，得到最終的化合物F。
流程1 流程圖2適合制備式I-II的化合物，其中X0是O、q是0-3、X1是不存在、 是不存在以及r是0。通式A的化合物用鹵代羧酸烷基酯進(jìn)行烷基化，得到通式G的化合物。優(yōu)選的鹵代羧酸烷基酯是溴乙酸甲酯。當(dāng)Y是O時(shí)，合成式G的另一條合成路線對有機(jī)合成領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的。然后，通式G的化合物在弗瑞德-克來福特條件下進(jìn)行?；玫酵ㄊ紿的化合物，然后通式H的化合物用間氯過氧苯甲酸進(jìn)行氧化，接著進(jìn)行水解，得到通式I的酚類化合物。然后，通式I的化合物以與D類似的方式進(jìn)行反應(yīng)，在THF中用LiOH皂化后，得到通式K的化合物。
流程2 流程圖3適合制備式I-II的化合物，其中X0是-CH2-CH2-或-C＝C-、q是0-3、X1是不存在、 是不存在以及r是0。使用乙酸作為溶劑，將通式A的化合物用溴進(jìn)行溴化，得到L?；蛘撸梢杂肗-溴琥珀酰亞胺代替溴，以及用二氯甲烷代替乙酸作為溶劑。然后，通式L的化合物用鹵代羧酸烷基酯進(jìn)行烷基化，得到通式M的化合物。優(yōu)選的鹵代羧酸烷基酯是溴乙酸甲酯。合成式M化合物的另一條合成路線對有機(jī)合成領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的。然后，通式M的化合物在四(三苯膦)鈀(0)和通式EE的聯(lián)苯基化合物存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式N的化合物。通式EE的化合物如流程圖9中所述進(jìn)行制備，或者其很容易從商業(yè)中得到。然后，通式N的化合物在THF中用LiOH進(jìn)行皂化，得到最終的化合物O。
流程3 流程圖4適合制備式I-II的化合物，其中X0是-CH2-CH2-、q是0-3、X1不存在、 不存在以及r是0。因此，通式N的化合物可以用氫和作為催化劑的鈀進(jìn)行還原，得到通式P的化合物，然后通式P的化合物在THF中用LiOH進(jìn)行皂化，得到最終的化合物Q。
流程4 流程圖5適合制備式I-II的化合物，其中X0不存在、q是0、X1不存在、 不存在以及r是0。然后，通式M的化合物與四(三苯膦)鈀(0)和通式HH的聯(lián)苯基化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式R的化合物。通式HH的化合物如流程圖10中所述進(jìn)行制備，或者其很容易從商業(yè)中得到。然后，通式R的化合物在THF中用LiOH進(jìn)行皂化，得到最終的化合物S。
流程5 關(guān)于流程圖6，其中X0是S或O、q是1-3、X1是O以及R是1-3的式I-II的化合物，可以使用在制備K時(shí)所使用的相同條件進(jìn)行制備。
流程6 關(guān)于流程圖7，通式X的化合物通過芳基硼酸W與芳基溴V在Pd(0)和碳酸銫存在下反應(yīng)進(jìn)行制備。然后，通式X的化合物與甲磺酰氯反應(yīng)，得到通式Y(jié)的氯化物。
流程7 關(guān)于流程圖8，通式CC的化合物被制備，其中合適的羥基芐醇AA用合適的溴化物Z進(jìn)行烷基化反應(yīng)。然后，所得的化合物BB與甲磺酰氯反應(yīng)，得到通式CC的氯化物。
流程8
關(guān)于流程圖9，通式EE的化合物通過芳基硼酸V與芳基溴DD在Pd(0)和碳酸銫存在下反應(yīng)進(jìn)行制備。
流程9 關(guān)于流程圖10，芳基溴V與硼酸FF反應(yīng)，得到GG，然后GG進(jìn)一步制得通式HH的化合物。然后，通式GG的化合物與烷基鋰反應(yīng)物反應(yīng)，然后用硼酸酯終止反應(yīng)，水解后得到通式HH的化合物。
流程10 關(guān)于流程圖11，式I-II的化合物，其中X0是S或O、q是1-3、X1不存在、r是0以及V1是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，可以使用在制備K時(shí)所使用的相同條件進(jìn)行制備。通式NN的化合物如流程圖12中所述進(jìn)行制備，或者其很容易從商業(yè)中得到。
流程11 關(guān)于流程圖12，通式NN的化合物可以通過下面進(jìn)行制備，合適取代的芳胺LL在Sandmeyer條件下進(jìn)行反應(yīng)，接著進(jìn)行加熱，得到中間體MM。然后，所得中間體MM與甲磺酰氯反應(yīng)，得到通式NN的氯化物。
流程12 并不是所有落入給定類型的式I-II的化合物都可以與所描述的一些反應(yīng)條件相匹配。這些限定對有機(jī)合成領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的，因此，必須使用另外一種方法。
下面非限制性描述同樣用以說明式I和II化合物的合成方法。
實(shí)施例1[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物1)的合成
步驟1.5-甲氧基-2-甲基-苯酚(化合物1A)的制備 將2-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(3g，19.7mmol)、甲酸銨(6.2g，99mmol)和鈀/炭(900mg@10％)加入到26ml冰乙酸中，并在110℃加熱1小時(shí)。冷卻反應(yīng)，過濾，用水(100ml)稀釋。粗產(chǎn)物物用氯仿(3×50ml)萃取，用水、鹽水分別洗滌，并在無水硫酸鈉中干燥。將所得溶液進(jìn)行濃縮，無需進(jìn)一步提純，就直接用于下一步反應(yīng)中。MS m/z 139(M+1)。
步驟2.5-甲氧基-2-甲基-4-氰硫基(thiocyanato)-苯酚(化合物1B)的制備 將實(shí)施例1A的產(chǎn)物(3.5g，25mmol)、硫氰酸鈉(6.48g，80mmol)和溴化鈉(2.6g，25mmol)溶于30ml無水甲醇中。在15分鐘內(nèi)，向其中滴加溴(4.4g，28mmol)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入鹽水(50mL)，將粗產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉中干燥，潷析，濃縮，得到具有良好純度的標(biāo)題產(chǎn)物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，7.25(s，1H)，6.54(s，1H)，3.77(s，3H)，2.0(s，3H)；MS m/z 196(M+1)。
步驟3.(5-甲氧基-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物1C)的制備
將實(shí)施例1B的產(chǎn)物(620mg，3.2mmol)、溴乙酸甲酯(854mg，3.5mmol)和碳酸銫(3.1g，9.6mmol)在10ml無水乙睛中，在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用Celite濾過，濃縮，用正相色譜進(jìn)行提純。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.33(s，1H)，6.72(s，1H)，4.93(s，2H)，3.84(s，3H)，3.66(s，3H)，2.09(s，3H)；MS m/z 268(M+1)。
步驟4.(4-巰基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物1D)的制備 將實(shí)施例1C的產(chǎn)物(1.1g，4.1mmol)和二硫蘇糖醇(824mg，5.4mmol)溶于20ml甲醇和2.5ml水中。溶液回流4小時(shí)，濃縮，用正相色譜進(jìn)行提純。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.02(s，1H)，6.54(s，1H)，4.79(s，2H)，4.41(s，lH)，3.72(s，3H)，3.64(s，3H)，2.02(s，3H)；MS m/z 243(M+1)。
步驟5.4-溴甲基-聯(lián)苯(化合物1E)的制備 將聯(lián)苯-4-基-甲醇(500mg，2.72mmol)、三溴化磷(809mg，2.99mmol)和溴化鋰(260mg，2.99mmol)溶于10ml DMF中，并在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入水(10ml)，將粗產(chǎn)物萃取到二氯甲烷中，在無水硫酸鈉中干燥，通過硅膠濾過，然后濃縮。MS m/z 167(M+1-Br)。
步驟6.[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物1F)的制備 將實(shí)施例1D的產(chǎn)物(100mg，0.38mmol)、實(shí)施例1E的產(chǎn)物(92mg，0.38mmol)和碳酸銫(250mg，0.76mmol)加入到5ml乙腈中，然后在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)通過Celite濾過，濃縮，通過正相色譜進(jìn)行提純。MS m/z 409(M+1)。
步驟7.[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物1)的制備實(shí)施例1F的產(chǎn)物(101mg)溶于10ml THF/水溶液(10∶1)中。加入氫氧化鋰一水合物(300mg)，并攪拌30分鐘。加入2N的HCl水溶液，使其pH＜5，然后用乙酸乙酯洗滌。有機(jī)萃取液在無水硫酸鈉中干燥，潷析，并濃縮。用氯仿/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物。mp 60-62℃；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.52(d，2H，J＝8Hz)，7.39(t，2H，J＝7.2Hz)，7.30(m，3H)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.01(s，2H)，3.73(s，3H)，2.01(s，3H)。MS m/z 393(M-1)。C32H22O4S.3H2O元素分析理論值C，69.05；H，5.07；實(shí)測值C，69.04；H，5.35。
實(shí)施例2[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基-乙酸(化合物2)的合成
步驟1.2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物2A)的制備 由2-甲基苯酚，以與實(shí)施例1B類似的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，7.36(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.1Hz)，6.83(d，1H，J＝8.1Hz)，2.08(s，3H)；MS m/z 166(M+1)。
步驟2.(2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物2B)的制備 由2實(shí)施例2A，以與實(shí)施例1C類似的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.46(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz)，6.80(d，1H，J＝8.5Hz)，4.86(s，2H)，3.65(s，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 238(M+1)。
步驟3.(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物2C)的制備 由(2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯，以與實(shí)施例1D類似的方式，制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.05(s，1H)，7.00(d，1H，J＝10.3Hz)，6.70(d，1H，J＝10.3Hz)，5.00(s，1H)，4.73(s，1H)，3.63(s，3H)，2.09(s，3H)；MS m/z 213(M+1)。
步驟4.[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物2D)的制備 使用2C和1E，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 379(M+1)。
步驟5.[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物2)的制備以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 138℃；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(d，2H，J＝9.5Hz)；7.53(d，2H，J＝9.5Hz)，7.40(m，2H)，7.31(m，3H)，7.14(d，1H，J＝1.7Hz)，7.09(d，1H，J＝10.7Hz)，6.70(d，1H，J＝10.7Hz)，4.62(s，2H)，4.11(s，2H)，2.09(s，3H)；MS m/z 363(M-1)。
實(shí)施例3[2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基-乙酸(化合物3)的合成 步驟1.(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲醇(化合物3A)的制備
將1-溴-4-三氟甲基-苯(814mg，3.62mmol)、4-羥基甲基苯基硼酸(600mg，3.98mmol)、碳酸銫(2.36g，7.24mmol)和PdCl2(dppf)(132mg，0.181mmol)加入到10ml 1∶1的DMF/THF的溶液中。反應(yīng)用氮?dú)膺M(jìn)行沖洗，并加熱至90℃，在該溫度下反應(yīng)1小時(shí)。冷卻反應(yīng)，反應(yīng)物倒入到乙醚中，用水(2×50ml)、鹽水(1×50ml)洗滌，在無水硫酸鈉中干燥。粗產(chǎn)物通過硅膠進(jìn)行過濾，用乙醚洗脫，濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS m/z 251(M-1)。
步驟2.4-氯甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯(化合物3B)的制備 將實(shí)施例3A的產(chǎn)物溶于10ml二氯甲烷中。然后，加入三乙胺(468mg，4.62mol)和甲磺酰氯(422mg，3.68mmol)，并攪拌18小時(shí)。反應(yīng)倒入到水中，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)溶液液在無水硫酸鈉中干燥，潷析，濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步提純就可以使用。MS m/z 235(M-Cl+1)。
步驟3.[2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物3C)的制備 使用3B和2C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 447(M+1)。
步驟4.[2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物3)的制備使用3C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 140-141℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.82(d，2H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(m，2H)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，4.62(s，2H)，4.13(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 431(M-1)。C23H19F3O3S·0.7H2O元素分析，理論值C，62.07；H，4.62；實(shí)測值C，61.98；H，4.22。
實(shí)施例4[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基-乙酸(化合物4)的合成 步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物4A)的制備 使用1D和3B，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 477(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物4)的制備使用4A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 170-171℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.70(s，2H)，4.03(s，2H)，3.73(s，3H)，2.00(s，3H)。MS m/z 463(M+1)。C24H21F3NO4S·0.1H2O元素分析的理論值C，62.09；H，4.60；實(shí)測值C，62.00；H，4.36。
實(shí)施例5[5-甲氧基-2-甲基-4-(2′，4′，6′-三甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基-乙酸(化合物5)的合成 步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(2′，4′，6′-三甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物5A)的制備 將2-溴-1，3，5-三甲基苯(396mg，2mmol)、4-羥基甲基苯基硼酸(334mg，2.2mmol)、碳酸銫(1.3g，4mmol)和PdCl2(dppf)(82mg，0.1mmol)加入到5ml 1∶1的DMF/THF的溶液中。反應(yīng)用氮?dú)膺M(jìn)行沖洗，并加熱至90℃，在該溫度下反應(yīng)1小時(shí)。冷卻反應(yīng)，反應(yīng)物倒入到乙醚中，用水(2×10ml)、鹽水(1×10ml)洗滌，并在無水硫酸鈉中干燥。有機(jī)溶液通過硅膠進(jìn)行過濾，用乙醚洗脫，濃縮。將粗產(chǎn)物溶于10ml二氯甲烷中。向該溶液中加入三乙胺(202mg，2mmol)，接著向其中加入甲磺酰氯(184mg，1.6mmol)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)倒入到水中，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)溶液在無水硫酸鈉中干燥，潷析，濃縮，得到粗的烷基氯化物。實(shí)施例1D的產(chǎn)物(387mg，1.6mmol)、粗的4-氯甲基-2，4，6-三甲基-聯(lián)苯和碳酸銫(1g，3.06mmol)在10ml乙腈中攪拌3小時(shí)，過濾，濃縮，用正相色譜提純，得到標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 451(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(2′，4′，6′-三甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸的制備使用5A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 141℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.81(br(s)，1H)，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(m，3H)，6.69(s，2H)，6.36(s，1H)，4.43(s，2H)，3.82(s，2H)，3.58(s，3H)，2.03(s，3H)，1.82(s，3H)，1.67(s，6H)。MS m/z 437(M+1)。
實(shí)施例6[4-(4′-氯-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物6)的合成 步驟1.(4′-氯-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲醇(化合物6A)的制備 使用4-溴-1-氯-2-三氟甲基-苯，以類似于實(shí)施例3A的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 288(M+1)。
步驟2.4-氯-4′-氯甲基-3-三氟甲基-聯(lián)苯(化合物6B)的制備 使用6A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 305(M)。
步驟3.[4-(4′-氯-3-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物6C)的制備 使用2C和6B，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 481(M+1)。
步驟4.[4-(4′-氯-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物6)的制備使用6C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.92(d，1H，J＝10.5Hz)，7.74(d，1H，J＝10.5Hz)，7.64(d，2H，J＝8.9Hz)，7.34(d，2H，J＝8.9Hz)，7.14(s，1H)，7.08(d，1H，J＝11.0Hz)，6.70(d，1H，J＝11.0Hz)，4.62(s，2H)，4.12(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 465(M-1)。
實(shí)施例7-乙酸(化合物7)的合成 步驟1.[4-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物7A)的制備 使用1D和1-溴-2，4-二氯苯，以類似于實(shí)施例5A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 479(M+2)。
步驟2.[4-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物7)的制備使用7A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.67(dd，1H，J＝2Hz，J＝8.4Hz)，7.43(d，1H，J＝2.4Hz)，7.37(s，1H)，7.28(s，4H)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.70(s，2H)，4.02(s，2H)，3.72(s，3H)，2.01(s，3H)；MS m/z 465(M+2)。
實(shí)施例8[4-(3′，4′-二氯-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物8)的合成
步驟1.[4-(3′，4′-二氯-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物8A)的制備 使用1D和4-溴-1，2-二氯苯，以類似于實(shí)施例5A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 479(M+2)。
步驟2.[4-(3′，4′-二氯-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物8)的制備使用8A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 161-162℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，1H，J＝2Hz)，7.57-7.66(m，4H)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.01(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.02(s，2H)，3.72(s，3H)，2.03(s，3H)；MS m/z 494(M+1)。
實(shí)施例9[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物9)的合成
步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物9A)的制備 使用1D和1-溴-3-三氟甲基-苯，以類似于實(shí)施例5A的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 477(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物9)的制備使用9A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 138-139℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.91(m，2H)，7.63(m，4H)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.03(s，2H)，3.73(s，3H)，2.06(s，3H)；MS m/z 463(M+1)。
實(shí)施例10[4-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物10)的合成 步驟1.(4′-氟-聯(lián)苯-4-基)-甲醇(化合物10A)的制備
使用1-溴-4-氟苯，以類似于實(shí)施例3A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z185(M-H2O)。
步驟2.4-氯甲基-4′-氟-聯(lián)苯(化合物10B)的制備 實(shí)施例10B使用10A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 222(M+2)。
步驟3.[4-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物10C)的制備 使用10B和1D，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 427(M+1)。
步驟4.[4-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸的制備使用10C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.93(br(s)，1H)，7.62(m，2H)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(m，2H)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.01(s，2H)，3.73(s，3H)，2.01(s，3H)。MS m/z 411(M-1)。
實(shí)施例11[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物11)的合成 步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物11A)的制備 使用1D和1-溴-3-三氟甲氧基-苯，以類似于實(shí)施例5A的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 493(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物11)的制備使用11A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 137℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.66(d，1H，J＝8.8Hz)，7.56(m，4H)，7.30(m，3H)，7.02(s，1H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，4.02(s，2H)，3.73(s，3H)，2.01(s，3H)。MS m/z 493(M+1)。
實(shí)施例12[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物12)的合成
步驟1.茚滿-4-醇(化合物12A)的制備 將4-羥基-茚滿-1-酮(5.0g，33.7mmol)、氰基硼氫鈉(6.4g，101.1mmol)和碘化鋅(32.3g，101.1mmol)在二氯乙烷中的混合物加熱回流兩小時(shí)。然后，在反應(yīng)混合物仍然熱的時(shí)候，通過50g SiO2進(jìn)行過濾，再用二氯乙烷洗脫。收集濾液，在下真空進(jìn)行濃縮。將殘余物加入到乙醚中，濾出所得白色沉淀。收集濾液，在真空中濃縮，得到4.2g標(biāo)題化合物，其具有足夠高的純度以用于隨后的用途。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，6.86(t，1H，J＝7.8Hz)，6.59(d，1H，J＝7.8Hz)，6.48(d，1H，J＝7.8Hz)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.92(m，2H)。
步驟2.7-氰硫基-茚滿-4-醇(化合物12B)的制備 使用12A，以類似于實(shí)施例1B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 192(M+1)。
步驟3.(7-巰基-茚滿-4-基氧基)-乙酸甲酯(化合物12C)的制備
將7-氰硫基-茚滿-4-醇(實(shí)施例12B)(1.47g，7.7mmol)、碳酸銫(3.77g，11.6mmol)和溴乙酸甲酯(1.24g，8.08mmol)在20ml乙腈中在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)過濾并濃縮。粗產(chǎn)物在實(shí)施例1D的條件下進(jìn)行處理，得到標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 239(M+1)。
步驟4.[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物12D)的制備 使用12C和3B，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 473(M+1)。
步驟5.[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物12)的制備使用12D，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 158-159℃；400MHz H NMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz)，7.60(d，2H，J＝6.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8Hz)，7.08(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，4.61(s，2H)，4.06(s，2H)，2.72(m，4H)，1.90(q，2H)；MS m/z 457(M-1)。
實(shí)施例13[4-(4-芐氧基-芐硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物13)的合成
步驟1.[4-(4-芐氧基-芐硫基)-2-甲基-苯氧基]乙酸甲酯(化合物13A)的制備 使用1-氯甲基-4-芐氧基-苯和2C，以類似于實(shí)施例1F的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 409(M+1)。
步驟2.[4-(4-芐氧基-芐硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物13)的制備以類似于實(shí)施例1和13A的方式制備標(biāo)題化合物。mp 120-121℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.39-7.25(m，5H)，7.15-7.03(m，4H)，6.85(d，2H，J＝8.5Hz)，6.68(d，1H，J＝8.4Hz)，5.00(s，2H)，4.62(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 395(M+1)。
實(shí)施例14{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物14)的合成 步驟1.[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-甲醇(化合物14A)的制備
將4-羥甲基-苯酚(1g，8.06mmol)、1-氯甲基-4-三氟甲基-苯(1.57g，8.06mmol)和碳酸銫(5.26g，16.12mmol)在乙腈中回流20小時(shí)，冷卻，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS m/z 265(M-H2O+1)。
步驟2.4-氯甲基-(4-三氟甲基-芐氧基-苯)(化合物14B)的制備 使用14A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 265(M-Cl+1)。
步驟3.{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物14C)的制備 使用14B和1D，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 507(M+1)。
步驟4.{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物14)的制備使用14C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 145℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，6.97(s，1H)，6.87(m，2H)，6.50(s，1H)，5.14(s，2H)，4.68(s，2H)，3.91(s，2H)，3.71(s，3H)，2.00(s，3H)；MS m/z 491(M-1)。
實(shí)施例15{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基-乙酸(化合物15)的合成 步驟1.{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物15A)的制備 使用2C和14B，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 477(M+1)。
步驟2.{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物15)的制備使用15A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 133℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.09(m，1H)，7.04(dd，1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，6.87(m，2H)，6.68(d，1H，J＝8.4Hz)，5.14(s，2H)，4.61(s，2H)，3.99(s，2H)，2.08(s，3H)；MSm/z 461(M-1)。
實(shí)施例16[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物16)的合成 步驟1.(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-甲醇(化合物16A)的制備 使用3-羥基甲基苯基硼酸和1-溴-3-三氟甲氧基-苯，以類似于實(shí)施例3A的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 251(M-1)。
步驟2.3-氯甲基-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯(化合物16B)的制備 使用16A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 251(M-1)。
步驟3.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物16C)的制備
使用16B和1D，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 491(M-1)。
步驟4.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物16)的制備使用16C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 92-94℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.55-7.24(m，8H)，7.01(s，1H)，6.52(s，1H)，4.68(s，2H)，4.03(s，2H)，3.72(s，3H)，1.99(s，3H)；MS m/z 479(M+1)。
實(shí)施例17[4-(9H-芴-2-基甲硫基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物17)的合成 步驟1.(9H-芴-2-基)-甲醇(化合物17A)的制備 將9H-芴-2-甲醛(500mg，2.6mmol)溶于10ml甲醇中。加入硼氫化鈉(200mg，5.2mmol)，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。加入水(10ml)，將粗產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯(50ml)中，用鹽水(50ml)洗滌，在無水硫酸鈉中干燥，潷析并濃縮，得到具有良好純度的標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 195(M+1)。
步驟2.2-氯甲基-9H-芴(化合物17B)的制備
使用17A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 179(M-Cl+1)。
步驟3.[4-(9H-芴-2-基甲硫基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物17C)的制備 17C使用17B和2C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 422(M+1)。
步驟4.[4-(9H-芴-2-基甲硫基-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物17)的制備使用17C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.93(br(s)，1H)，7.80(d，1H，J＝7.6Hz)，7.23(d，1H，J＝8Hz)，7.5(d，1H，J＝7.6Hz)，7.43(s，1H)，7.31(t，1H，J＝6.4Hz)，7.24(m，2H)，7.15(m，1H)，7.08(dd，1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，6.7(d，1H，J＝8.8Hz)，4.62(s，2H)，4.13(s，2H)，3.82(s，2H)，2.09(s，3H)。MS m/z 375(M-1)。C23H20O3S·0.3H2O元素分析的理論值C，72.34；H，5.44；實(shí)測值C，72.46；H，5.20。
實(shí)施例18{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物18)的合成
[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-甲醇(化合物18A)的制備 由2-氯-5-三氟甲基-吡啶和4-(羥甲基)硼酸在PdCl2(dppb)催化劑存在下以類似于實(shí)施例3A的方式，制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.2(dd，1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，8.09(m，3H)，7.42(d，2H，J＝8.54Hz)，5.23(t，1H)，4.54(d，2H，J＝6Hz)；MS m/z 254(M+1)。
2-(4-氯甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶(化合物18B)的制備 使用18A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 272(M+1)。
{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物18C)的制備
使用1D和18B，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 478(M+1)。
{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物18)的制備由實(shí)施例18C的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp225℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.2(dd，1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，8.13(m，1H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(s，2H，J＝8.4Hz)，6.95(s，1H)，6.42(s，1H)，4.23(s，2H)，4.01(s，2H)，3.69(s，3H)，1.96(s，3H)。MS m/z 464(M+1)。
實(shí)施例19{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物19)的合成 步驟1.[4-(6-氯-吡啶-3-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物19A)的制備
由2-氯-5-氯甲基-吡啶和1D，以與實(shí)施例1F類似的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 370(M+2)。
步驟2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物19B)的制備 由實(shí)施例19A的產(chǎn)物和1-溴-4-三氟甲基-苯，以與實(shí)施例3A類似的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 478(M+1)。
步驟3.{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物19)的制備由實(shí)施例19B的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp203℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(d，1H，7＝1.6Hz)，8.21(d，2H，J＝8Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(dd 1H，J＝2.4Hz，J′＝8.4Hz)，6.93(s，1H)，6.39(s，1H)，4.15(s，2H)，4.00(s，2H)，3.66(s，3H)，1.95(s，3H)。MS m/z 464(M+1)。
實(shí)施例20[5-氯-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物20)的合成
步驟1.5-氯-2-甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物20A)的制備 由5-氯-2-甲基-苯酚，以與實(shí)施例1B類似的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.54(s，1H)，6.98(s，1H)，2.07(s，3H)。
步驟2.(5-氯-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物20B)的制備 由實(shí)施例20A的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1C的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，7.40(s，1H)，4.94(s，2H)，3.65(s，3H)，2.15(s，3H)。
步驟3.(5-氯-4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物20C)的制備 由(5-氯-2-甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯，以與實(shí)施例1D類似的方式，制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.27(s，1H)，6.97(s，1H)，5.31(s，1H)，4.79(s，2H)，3.64(s，3H)，2.07(s，3H)。
步驟4.[5-氯-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物20D)的制備 使用3B和20C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.39(d，2H，J＝8.3Hz)，7.27(s，1H)，7.00(s，1H)，4.82(s，2H)，4.20(s，2H)，3.64(s，3H)，2.09(s，3H)；MS m/z 480(M+)。
步驟5.[5-氯-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物20)的制備 使用20D，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 161-162℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.51(d，2H，J＝8.3Hz)，7.26(s，1H)，6.95(s，1H)，4.69(s，2H)，4.20(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 467(M+1)。
實(shí)施例21[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)苯氧基]-乙酸(化合物21)的合成 步驟1.3-甲氧基-4-氰硫基-苯酚(化合物21A)的制備 由3-甲氧基-苯酚，以與實(shí)施例1B類似的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，7.34(d，1H，J＝8.3Hz)，6.53(s，1H)，6.43(d，1H，J＝8.3Hz)，3.81(s，3H)。
步驟2.(3-甲氧基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物21B)的制備 由實(shí)施例21A的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1C的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 227(M-CN)。
步驟4.(4-巰基-3-甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物21C)的制備 由(3-甲氧基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯，以與實(shí)施例1D類似的方式，制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.13(d，1H，J＝8.5Hz)，6.56(s，1H)，6.39(d，1H，J＝8.5Hz)，4.72(s，2H)，4.51(s，1H)，3.75(s，3H)，3.64(s，3H)。
步驟5.[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物21D)的制備 使用3B和21C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.3Hz)，7.53(d，2H，J＝8.3Hz)，7.59(d，2H，J＝8.3Hz)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.11(d，1H，J＝8.5Hz)，6.56(s，1H)，6.37(d，1H，J＝8.5Hz)，4.73(s，2H)，4.04(s，2H)，3.76(s，3H)，3.63(s，3H)；MS m/z 463(M+1)。
步驟6.[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物21)的制備 使用21D，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，7.13(d，1H，J＝8.5Hz)，6.56(s，1H)，6.39(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.06(s，2H)，3.77(s，3H)；MS m/z 449(M+1)。C23H19F3O4S元素分析的理論值C，61.60；H，4.27；實(shí)測值C，61.35；H，4.25。
實(shí)施例22{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物22)的合成 步驟1.2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙醇(化合物22A)的制備 將2-(4-溴-苯基)-乙醇(2.3ml，3.3g，16.4mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(5.0g，26.3mmol)、1.0M的碳酸鈉水溶液(44.0ml)和四(三苯膦)鈀(0.98g，0.85mmol)在180ml乙醇和180ml甲苯中的混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻后的反應(yīng)混合物用500ml乙酸乙酯稀釋，通過Celite助濾床進(jìn)行過濾。濾液用5％碳酸鈉水溶液(2×750mL)和鹽水(3×750mL)洗滌，然后在無水硫酸鈉中干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用正相色譜進(jìn)行提純。MS m/z 266(M)。
步驟2.4-(2-溴-乙基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯(化合物22B)的制備
將2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙醇(2.8g，10.3mmol)和四溴化碳(3.8g，11.5mmol)在50ml二氯甲烷中的溶液在冰中進(jìn)行冷卻，在10分鐘內(nèi)，分批向其中加入三苯膦(2.9g，11.1mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢璺磻?yīng)18小時(shí)，然后將溶劑蒸發(fā)。在75ml醚中攪拌殘余物，然后將混合物過濾。不溶物質(zhì)在漏斗上用新鮮的醚(3×75ml)進(jìn)行洗滌。合并的醚濾液進(jìn)行濃縮，粗產(chǎn)物用正相色譜進(jìn)行提純。MS m/z 328(M-1)。
步驟3.{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物22C)的制備 將4-(2-溴-乙基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯(0.66g，2.0mmol)和(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(0.42g，2.0mmol)在10ml乙腈中的溶液用碳酸銫(1.3g，4.0mmol)進(jìn)行處理，然后將該混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到200ml鹽水中，并用乙酸乙酯(4×75ml)進(jìn)行萃取。合并的萃取液用鹽水(2×200ml)進(jìn)行洗滌，然后在無水硫酸鈉中干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用正相色譜進(jìn)行提純。MS m/z 461(M+1)。
步驟4.{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物22)的制備將{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(0.78g，1.7mmol)在10ml四氫呋喃和2.0ml水中的溶液用氫氧化鋰一水合物(0.21g，5.0mmol)處理，該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用5.0ml水稀釋，通過加入4.0N鹽酸，使其變?yōu)閺?qiáng)酸性?；旌衔镉靡宜嵋阴?4×30ml)萃取，合并的萃取液用鹽水(2×50ml)洗滌，然后在無水硫酸鈉中干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行重結(jié)晶。mp 132-134℃；IR(薄膜)cm-11741，1709，1490，1326，1239，1110；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.0Hz)，7.74(d，2H，J＝8.0Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.3Hz)，4.64(s，2H)，3.11(t，2H，J＝7.6Hz)，2.82(t，2H，J＝7.6Hz)，2.12(s，3H)；MS m/z 447(M+1)。C24H21F3O3S元素分析的理論值C，64.56；H，4.74；實(shí)測值C，64.45；H，4.58。
實(shí)施例23{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物23)的合成 步驟1.{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物23A)的制備 使用4-(2-溴-乙基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯和1D，以類似于實(shí)施例22C的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 491(M+1)。
步驟2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物23)的制備使用{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 169-171℃；IR(薄膜)cm-11718，1500，1330，1162，1109，1052；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(d，2H，J＝8.6Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.06(s，1H)，6.53(s，1H)，4.69(s，2H)，3.73(s，3H)，3.02(t，2H，J＝7.5Hz)，2.78(t，2H，J＝7.5Hz)，2.06(s，3H)；MS m/z 477(M+1)。C25H23F3O4S元素分析的理論值C，63.02；H，4.87；實(shí)測值C，62.77；H，4.62。
實(shí)施例24{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸(化合物24)的合成 步驟1.(4-溴-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物24A)的制備
在10分鐘內(nèi)，鄰甲苯氧基乙酸甲酯(Belleney J.等人，J.HeterocyclicChem.，1984；211431；3.7g，20.5mmol)在70ml乙腈中的溶液用N-溴代琥珀酰亞胺(3.8g，21.3mmol)分批進(jìn)行處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢璺磻?yīng)18小時(shí)，然后將溶劑蒸發(fā)。在75ml四氯化碳中攪拌殘余物，然后將混合物過濾。不溶物質(zhì)在漏斗上用新鮮的四氯化碳(2×50ml)進(jìn)行洗滌。合并的濾液進(jìn)行濃縮，粗產(chǎn)物用正相色譜進(jìn)行提純。MS m/z 258(M-1)。
步驟2.4-三氟甲基-4′-乙烯基-聯(lián)苯(化合物24B)的制備 使用1-溴-4-乙烯基-苯和4-三氟甲基苯基硼酸，以類似于實(shí)施例3A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 248(M)。
步驟3.{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸甲酯和{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸(化合物24)的制備將4-三氟甲基-4′-乙烯基-聯(lián)苯(1.9g，7.7mmol)、(4-溴-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(2.0g，7.7mmol)、無水醋酸鈉(1.2g，14.6mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(0.23g，2.2mmol)和乙酸鈀(0.025g，0.11mmol)在10ml 1-甲基-吡咯烷-2-酮中的混合物在130℃加熱10小時(shí)。反應(yīng)混合物在250ml鹽水和300ml乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。整個(gè)混合物通過硅藻土助濾床進(jìn)行過濾。有機(jī)層用5％碳酸鈉水溶液(3×250ml)和鹽水(2×250ml)洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用正相色譜進(jìn)行提純，得到{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸甲酯。MS m/z 427(M+1)。
在上面用碳酸鈉洗滌期間，生成一種沉淀，并且通過過濾除去該沉淀。將該固體在150ml水、50ml甲醇和50ml 4.0N的鹽酸的溶液中攪拌18小時(shí)。過濾酸化的產(chǎn)物，用含水乙腈進(jìn)行重結(jié)晶，得到{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸。mp 243-245℃；IR(薄膜)cm-11746，1717，1502，1323，1125，1069；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，2H，J＝8.0Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.71(d，2H，J＝8.5Hz)，7.64(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，1H，J＝1.7Hz)，7.32(dd，1H，J＝2.1，8.5Hz)，7.21(d，1H，J 16.5Hz)，7.10(d，1H，J＝16.4Hz)，6.79(d，IH，J＝8.5Hz)，4.68(s，2H)，2.18(s，3H)；MS m/z413(M+1)。C24H19F3O3元素分析的理論值C，69.90；H，4.64；實(shí)測值C，69.77；H，4.57。
實(shí)施例25{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-苯氧基}-乙酸(化合物25)的合成 將{2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙酸(0.98g，2.4mmol)在100ml四氫呋喃中的溶液在0.16g 20％的鈀/炭催化劑中進(jìn)行氫化。過濾除去催化劑，將濾液蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用含水乙腈進(jìn)行重結(jié)晶。mp174-176℃；IR(薄膜)cm-11747，1711，1500，1318，1160，1123；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.60(d，2H，J＝6.5Hz)，7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，7.01(d，1H，J＝2.0Hz)，6.94(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，6.66(d，1H，J＝8.3Hz)，4.59(s，2H)，2.83(m，2H)，2.76(m，2H)，2.11(s，3H)；MS m/z 413(M-1)。C24H21F3O3元素分析的理論值C，69.56；H，5.11；實(shí)測值C，69.28；H，4.96。
實(shí)施例26{7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物26)的合成 步驟1.{7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物26A)的制備 使用18B和12C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z474(M+1)。
步驟2.{7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物26)的制備 由實(shí)施例26A的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp220℃分解；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，8.97(s，1H)，8.2(dd，1H，J＝2Hz，J′＝8.8Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，6.57(d，1H，J＝8Hz)，4.61(s，2H)，4.07(s，2H)，2.72(m，4H)，1.89(m，2H)。MS m/z 460(M+1)。
實(shí)施例27{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物27)的合成 步驟1.{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物27A)的制備 由實(shí)施例18B的產(chǎn)物和(7-巰基-5-甲基-茚滿-4-基氧基)-乙酸甲酯(以類似于實(shí)施例12C描述的方式制備)，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 488(M+1)。
步驟2.{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物27)的制備
由實(shí)施例27A的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp186℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，8.97(s，1H)，8.24(dd，1H，J＝2Hz，J′＝8.8Hz)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，6.99(s，1H)，4.41(s，2H)，4.13(s，2H)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz)，2.62(t，2H，J＝7.2Hz)，2.13(s，3H)，1.87(m，2H)。MS m/z 474(M+1)。
實(shí)施例28[5-甲基-7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物28)的合成 步驟1.[5-甲基-7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物28A)的制備 由實(shí)施例3B的產(chǎn)物和(7-巰基-5-甲基-茚滿-4-基氧基)-乙酸甲酯，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 487(M+1)。
步驟2.[5-甲基-7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物28)的制備 由實(shí)施例28A的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp177℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.82(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.75(d，J＝8Hz)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.35(d，2H，J＝8Hz)，6.99(s，1H)，4.41(s，2H)，4.12(s，2H)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz)，2.62(t，2H，J＝7.2Hz)，2.13(s，3H)，1.89(m，2H)。MS m/z 473(M+1)。
實(shí)施例29(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-芐硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸(化合物29)的合成 步驟1.{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-甲醇(化合物29A)的制備 (4-溴-苯基)-甲醇(1g，5.35mmol)、3-氟苯乙烯(718mg，5.89mmol)、乙酸鈀(60mg，0.3mmol)和三苯膦(140mg，0.6mmol)在三乙胺中在90℃在一個(gè)密封管中加熱18小時(shí)。濃縮產(chǎn)物并用正相色譜進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物。MS m/z 227(M-1)。
步驟2.{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-氯代甲烷(化合物29B)的制備 由實(shí)施例29A的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 245(M-1)。
步驟3.(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-芐硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物29C)的制備 由實(shí)施例29B和實(shí)施例1D的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 453(M+1)。
步驟4.(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-芐硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸(化合物29)的制備
由實(shí)施例29C的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp154℃分解；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，7.46-7.34(m，5H)，7.27-7.15(m，4H)，7.06-6.99(m，2H)，6.52(s，1H)，4.69(s，2H)，3.98(s，2H)，3.73(s，3H)，2.00(s，3H)。MS m/z 439(M+1)。
實(shí)施例30{2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物30)的合成 步驟1.{2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物30A)的制備 由實(shí)施例2C和實(shí)施例18B的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 448(M+1)。
{2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸的制備
由實(shí)施例30A的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.2(dd，1H，J＝2Hz，J′＝8.8Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝8.4Hz，J′＝2.4Hz)，6.57(d，1H，J＝8.8Hz)，4.09(s，2H)，4.06(s，2H)，2.04(s，3H)。MS m/z 434(M+1)。
實(shí)施例31{4-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物31)的合成 步驟1.[4-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-甲醇(化合物31A)的制備 使用1-溴甲基-2，4-二氟代-苯和4-羥甲基-苯酚，以類似于實(shí)施例14A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 233(M-OH)。
步驟2.1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-2，4-二氟代苯(化合物31B)的制備
使用31A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 233(M-Cl)。
步驟3.{4-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物31C)的制備 使用31B和2C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 445(M+1)。
步驟4.{4-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸的制備 向?qū)嵤├?1C的產(chǎn)物(1.5g，3.3mmol)在20mL四氫呋喃和4mL水的混合物中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.42g，9.9mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，然后蒸發(fā)，得到殘余物，將該殘余物懸浮在50mL水中?；旌衔镉?N鹽酸酸化至pH為2。過濾收集析出的固體，用水洗滌，然后干燥，得到標(biāo)題化合物，其無需進(jìn)一步提純。mp139-141℃；IR(KBr)cm-13081，2917，1735，1604，1508，1233；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.51-7.59(m，1H)，7.02-7.31(m，6H)，6.85-6.92(m，2H)，6.68(d，1H，J＝8.6Hz)，5.01(s，2H)，4.60(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 429(M-1)。C23H20F2O4S元素分析的理論值C，64.17；H，4.68；實(shí)測值C，64.11；H，4.59。
實(shí)施例32{4-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物32)的合成 步驟1.[4-(2，4-二氯-芐氧基)-苯基]-甲醇(化合物32A)的制備 使用2，4-二氯-1-氯甲基-苯和4-羥甲基-苯酚，以類似于實(shí)施例14A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 265(M-OH)。
步驟2.2，4-二氯-1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯(化合物32B)的制備 使用32A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 265(M-Cl)。
步驟3.{4-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物32C)的制備
使用32B和2C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 477(M+1)。
步驟4.{4-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物32)的制備 使用32C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 143-145℃；IR(KBr)cm-13062，2936，1724，1492，1227，1192；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.54(d，1H，J＝8.3Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.01-7.20(m，4H)，6.84-6.92(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，5.05(s，2H)，4.62(s，2H)，4.01(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 461(M-1)。C23H20Cl2O4S元素分析的理論值C，59.62；H，4.35；實(shí)測值C，59.33；H，4.28。
實(shí)施例33{4-[4-(4-甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯基}-乙酸(化合物33)的合成
步驟1.[4-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-甲醇(化合物33A)的制備 使用1-氯甲基-4-甲氧基-苯和4-羥甲基-苯酚，以類似于實(shí)施例14A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 227(M-OH)。
步驟2.4-甲氧基-1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯(化合物33B)的制備 使用33A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 227(M-Cl)。
步驟3.{4-[4-(4-甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物33C)的制備 使用33B和2C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 439(M+1)。
步驟4.{4-[4-(4-甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物33)的制備 使用33C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 150-152℃；HPLC面積％＝96.69，r.t.＝2.93分鐘，γ＝214nm，流動(dòng)相＝含0.10％TFA的乙腈/水；IR(KBr)cm-12929，1728，1707，1513，1491，1225；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.98(br(s)，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.02-7.16(m，4H)，6.81-6.91(m，4H)，6.69(d，1H，J＝8.6Hz)，4.91(s，2H)，4.61(s，2H)，3.99(s，2H)，3.69(s，3H)，2.08(s，3H)；MS m/z 423(M-1)。C24H24O5S元素分析的理論值C，67.90；H，5.70；實(shí)測值C，67.48；H，5.59。
實(shí)施例34{4-[4-(4-叔丁基-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物34)的合成 步驟1.[4-(4-叔丁基-芐氧基)-苯基]-甲醇(化合物34A)的制備
使用1-溴甲基-4-叔丁基-苯和4-羥甲基-苯酚，以類似于實(shí)施例14A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 253(M-OH)。
步驟2.4-叔丁基-1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯(化合物34B)的制備 使用34A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 253(M-Cl)。
步驟3.{4-[4-(4-叔丁基-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物34C)的制備 使用34B和2C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 465(M+1)。
步驟4.{4-[4-(4-叔丁基-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物34)的制備
使用34C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 135-137℃；IR(KBr)cm-12961，2908，1751，1495，1233，1194；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.00(br(s)，1H)，7.27-7.38(m，4H)，7.02-7.17(m，4H)，6.82-6.88(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，4.96(s，2H)，4.61(s，2H)，3.99(s，2H)，2.08(s，3H)，1.22(s，9H)；MS m/z 451(M+1)。C27H30O4S元素分析的理論值C，71.97；H，6.71；實(shí)測值C，71.66；H，6.52。
實(shí)施例35{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物35)的合成 步驟1.[4-(4-乙酰氧基-芐硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物35A)的制備 使用乙酸4-氯甲基-苯基酯和2C，以類似于實(shí)施例1F的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 361(M+1)。
步驟2.[4-(4-羥基-芐硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸(化合物35B)的制備 使用35A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 303(M-1)。
步驟3.[4-(4-羥基-芐硫基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物35C)的制備 向?qū)嵤├?5B的產(chǎn)物(0.43g，1.4mmol)在14mL的2，2-二甲氧基丙烷中的溶液中加入1.4mL濃鹽酸。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。濃縮混合物并用快速色譜法進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物。MS m/z 317(M-1)。
步驟4.{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物35D)的制備 使用1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯和35C，以類似于實(shí)施例1F的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 493(M+1)。
步驟5.{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物35)的制備 使用35D，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 141-142℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.46-7.57(m，2H)，7.28-7.38(m，2H)，7.00-7.20(m，4H)，6.82-6.91(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.6Hz)，5.05(s，2H)，4.62(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 477(M-1)。C24H21F3O5S元素分析的理論值C，60.25；H，4.42；實(shí)測值C，59.92；H，4.07。
實(shí)施例36{6-甲基-8-[4-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物36)的合成 步驟1.{6-甲基-8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物36A)
使用(8-巰基-6-甲基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯和18B，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 504(M+1)。
步驟2.{6-甲基-8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物36) 使用36A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 156-157℃；IR(KBr)cm-12928，1731，1710，1603，1329，1113，1082；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.84(br(s)，1H)，8.97(s，1H)，8.22(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(d，2H，J＝8.2Hz)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，6.88(s，1H)，4.29(s，2H)，4.05-4.14(m，4H)，2.64(t，2H，J＝6.3Hz)，2.04(s，3H)，1.81(五重峰，2H)；MS m/z 490(M+1)。C25H22F3NO4S元素分析的理論值C，61.34；H，4.53；N，2.86；實(shí)測值C，60.96；H，4.48；N，2.79。
實(shí)施例37{5-氯-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物37)的合成
步驟1.{5-氯-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物37A)的制備 使用實(shí)施例18B和實(shí)施例20C的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1F的方式制備化合物37A。MS m/z 482(M+)。
步驟2.{5-氯-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物37)的制備使用37A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。IR cm-11708，1122；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.3Hz)，8.12(d，1H，J＝8.3Hz)，8.04(d，2H，J＝8.3Hz)，7.43(d，2H，J＝8.3Hz)，7.25(s，1H)，6.94(s，1H)，4.70(s，2H)，4.21(s，2H)，2.06(s，3H)。C22H17ClF3NO3S元素分析的理論值C，56.47，H，3.66，N 2.99；實(shí)測值C，56.48，H，3.28，N 3.04。
實(shí)施例38[5-羥基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物38)的合成
在0℃下，向根據(jù)實(shí)施例4制備的[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(1.0g，2.2mmol)在75mL DCM中的溶液中滴加BBr3(5.5mL的1.0M的DCM溶液)。30分鐘后，反應(yīng)小心地用50％NH4OH終止。然后，反應(yīng)用濃鹽酸酸化至pH為1，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層在Na2SO4中進(jìn)行干燥并在真空中進(jìn)行濃縮。然后，將粗反應(yīng)混合物溶解在甲醇中，接著加入50μLH2SO4，然后回流3小時(shí)。然后，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用水(1×50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，反應(yīng)在真空中進(jìn)行濃縮。所得酯用乙酸乙酯/己烷通過重結(jié)晶進(jìn)行提純。然后，該酯以與實(shí)施例1所述的同樣的方法進(jìn)行皂化，得到標(biāo)題化合物，總收率為37％。IR cm-13408，1752，1323；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，6.92(s，1H)，6.30(s，1H)，4.55(s，2H)，4.00(s，2H)，1.95(s，3H)。C23H19F3NO4S·0.1H2O元素分析的理論值C，61.35；H，4.30；實(shí)測值C，61.08；H，3.92。
實(shí)施例39[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物39)的合成 步驟1.(3-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲醇(化合物39A)的制備
使用(4-溴-2-甲基-苯基)-甲醇和4-(三氟甲基)苯硼酸，以類似于實(shí)施例3A的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 249(M-OH)。
步驟2.4-氯甲基-3-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯(化合物39B)的制備 使用39A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.84(d，2H，J＝8.3Hz)，7.76(d，2H，J＝8.3Hz)，7.57(s，1H)，7.48(m，2H)，4.80(s，2H)，2.41(s，3H)。
步驟3.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物39C)的制備 使用1D和39B，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 491(M+1)。
步驟4.[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物39)的制備使用39C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。IR cm-11740，1322；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.73(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51(s，1H)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.04(s，1H)，6.53(s，1H)，4.71(s，2H)，4.00(s，2H)，3.73(s，3H)，2.39(s，3H)，2.02(s，3H)； MSm/z 477(M+1)。C25H23F3O4S·0.1H2O元素分析的理論值C，62.78；H，4.89；實(shí)測值C，62.57；H，4.82。
實(shí)施例40{7-[4-(4-三氟甲基-芐基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物40)的合成 步驟1.4-(4-三氟甲基-芐基)-苯甲酸甲酯(化合物40A)的制備 在-78℃下，向1-溴-4-三氟甲基-苯(10.0g，44.4mmol)在THF中的溶液中滴加正丁基鋰(33.3mL的1.6M的己烷溶液)。20分鐘后，加入在50mLTHF中的4-甲?；?苯甲酸甲酯。將反應(yīng)恢復(fù)制至室溫，1小時(shí)后，用飽和NH4Cl終止反應(yīng)。然后，反應(yīng)在真空中進(jìn)行濃縮，溶解在乙酸乙酯中，用2M的HCl(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶劑，得到中間體醇。通過快速色譜(梯度洗脫5％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行提純，得到6.2g中間體醇。然后，將4.0g(12.9mmol)中間體在乙酸乙酯中使用0.5g 10％的Pd(OH)2/C作為催化劑進(jìn)行氫化。通過Celite過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.60g，95％)。MS m/z 295(M+1)。
步驟2.[4-(4-三氟甲基-芐基)-苯基]-甲醇(化合物40B)的制備
在室溫下，將40A(3.6g，12.2mmol)在75mL THF中的溶液分批用氫化鋁鋰(0.97g，25.6mmol)處理。1小時(shí)后，反應(yīng)混合物小心地用飽和NH4Cl終止。然后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用2M的HCl(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在真空中除去溶劑。通過快速色譜(梯度洗脫5％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物(2.8g，86％)。MS m/z 265(M-1)。
步驟3.氯-[4-(4-三氟甲基-芐基)-苯基]-甲烷(化合物40C)的制備 使用40B和亞硫酰氯，以類似于3B所述的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，4.67(s，2H)，3.99(s，2H)。
步驟4.{7-[4-(4-三氟甲基-芐基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物40D)的制備 使用實(shí)施例12C和實(shí)施例40C的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 487(M+1)。
步驟5.{7-[4-(4-三氟甲基-芐基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物40)的制備使用40D，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。IR cm-11745，1704，1325；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(d，2H，J＝8.1Hz)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.09(s，2H)，7.05(d，2H，J＝8.3Hz)，6.55(d，1H，J＝8.3Hz)，4.60(s，2H)，3.94(s，4H)，2.71(t，2H，J＝8.3Hz)，2.58(t，2H，J＝8.3Hz)，1.81(m，2H)；MS m/z473(M+1)。C26H23F3O3S·0.1H2O元素分析的理論值C，65.84；H，4.93；實(shí)測值C，65.58；H，4.96。
實(shí)施例41{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物41)的合成 步驟1.{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物41A)的制備 使用1D和3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-異噁唑，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 434(M+1)。
步驟2.{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物41)的制備使用41A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。IR cm-11747，1432；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(s，1H)，6.92(s，1H)，6.52(s，1H)，4，69(s，2H)，4.01(s，2H)，3.71(s，3H)，2.00(s，3H)；MS m/z 420(M+1)。C20H18ClNO5S元素分析的理論值C 57.21；H，4.32 N，3.34；實(shí)測值C，56.84；H，4.62，N，2.96。
實(shí)施例42{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物42)的合成 步驟1.5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-羧酸乙酯(化合物42A)的制備 在0℃下，將氫化鈉(1.6g，63.7mmol，95％)加入到1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(10.0g，53.1mmol)和草酸二乙酯(8.7mL，63.7mmol)在75mL干燥DMF中的溶液中。然后，將反應(yīng)升溫至室溫，然后在45℃加熱45分鐘。冷卻反應(yīng)，在真空中進(jìn)行濃縮，殘余物導(dǎo)入至乙酸乙酯中。有機(jī)層用2MHCl(1×100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中除去溶劑。通過快速色譜(梯度洗脫5％乙酸乙酯/己烷至55％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行提純，得到中間體2，4-二氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁酸乙酯(12.2g，80％)，然后將其溶解在乙醇中，在鹽酸羥胺(10.2g，132.3mmol)存在下回流3小時(shí)。冷卻反應(yīng)，用乙酸乙酯稀釋，用稀NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在真空中進(jìn)行濃縮。用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到5.2g標(biāo)題化合物。MS m/z 286(M+1)。
步驟2.[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇(化合物42B)的制備 使用42A，以類似于實(shí)施例40B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 244(M+1)。
步驟3.3-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑(化合物42C)的制備 使用42B，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 262(M+1)。
步驟4.{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物42D)的制備 使用42C和2C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 438(M+1)。
步驟5.{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物42)的制備使用42D，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。IR cm-11746，1326；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，8.02(d，2H，J＝8.0Hz)，7.83(d，2H，J＝8.0Hz)，7.20(s，1H)，7.15(s，2H)，6.71(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.14(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 424(M+1)。C20H16F3NO4S元素分析的理論值C，56.73；H，3.81；N，3.31實(shí)測值C，56.59；H，3.58；N，3.22。
實(shí)施例43{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物43)的合成 步驟1.{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物43A)的制備 使用42C和1D，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 468(M+1)。
步驟2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物43)的制備使用43A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。IR cm-11745，1322；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，8.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.07(s，2H)，6.52(s，1H)，4.70(s，2H)，4.03(s，2H)，3.71(s，3H)，1.99(s，3H)；MS m/z 454(M+1)。C21H18F3NO5S·0.1H2O元素分析的理論值C，54.46；H，3.92；N，3.01實(shí)測值C，54.54；H，3.74；N，2.93。
實(shí)施例44{7-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物44)的合成 步驟1.{7-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物44A)的制備 使用42C和12C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z464(M+1)。
步驟2.{7-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物44)的制備使用44A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.83(d，2H，J＝8.4Hz)，7.09(s，2H)，6.58(d，1H，J＝8.6Hz)，4.62(s，2H)，4.08(s，2H)，2.77(m，4H)，1.89(m，2H)；MS m/z 450(M+1)。C22H18P3NO4S元素分析的理論值C，58.79；H，4.04；N，3.12實(shí)測值C，58.59；H，3.80；N，3.01。
實(shí)施例45{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物45)的合成 步驟1.5-氯甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑(化合物45A)的制備 在0℃下，將4-三氟甲基-苯甲醛肟(8.9g，47.1mmol)在100mL DCM中的溶液加入到快速攪拌下的炔丙基氯(47.1mmol)、三乙胺(4.71mmol)和91mL商業(yè)漂白劑(6.5重量％)在50mL DCM中的溶液中。1小時(shí)后，分離層，有機(jī)層進(jìn)行干燥(Na2SO4)，并在真空中進(jìn)行濃縮。通過快速色譜(梯度洗脫5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行提純，得到標(biāo)題化合物(2.9g，23％)。MS m/z 262(M+1)。
步驟2.{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物45B)的制備
使用45A和2C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 438(M+1)。
步驟3.{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物45)的制備使用45B，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。IR cm-11747；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，7.99(d，2H，J＝8.0Hz)，7.81(d，2H，J＝8.0Hz)，7.21(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.5Hz)，6.86(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.30(s，2H)，2.09(s，3H)；MS m/z 424(M+1)。
實(shí)施例46{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物46)的合成 步驟1.{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物46A)的制備
使用45A和1D，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 468(M+1)。
步驟2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物46)的制備使用46A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。IR cm-11752，1711；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81(d，2H，J＝8.1Hz)，7.09(s，1H)，6.80(s，1H)，6.54(s，1H)，4.71(s，2H)，4.18(s，2H)，3.79(s，3H)，2.00(s，3H)；MS m/z 454(M+1)。
實(shí)施例47[2-甲基-4-(4-苯氧基-芐硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物47)的合成 步驟1.[2-甲基-4-(4-苯氧基-芐硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物47A)的制備 用1-氯甲基-4-苯氧基-苯和2C，以類似于實(shí)施例1F的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 321(M-乙酸甲酯)。
步驟2.[2-甲基-4-(4-苯氧基-芐硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物47)的制備使用47A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.33(m，2H)，7.22(m，2H)，7.07(m，3H)，6.93(m，2H)，6.87(m，2H)，6.71(d，1H，J＝8.3Hz)，4.62(s，2H)，4.04(s，2H)，2.09(s，3H)。MS m/z 379(M-1)。
實(shí)施例48[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]乙酸(化合物48)的合成 步驟1.(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-甲醇(化合物48A)的制備 使用1-溴-4-三氟甲基-苯和3-(羥甲基)苯基硼酸，以類似于實(shí)施例3A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 251(M-1)。
步驟2.3-氯甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯(化合物48B)的制備 使用48A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 236(M+1-Cl)。
步驟3.[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物48C)的制備 使用12C和48B，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z473(M+1)。
步驟4.[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物48)的制備使用48C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz)，7.67(d，2H，J＝8.1Hz)，7.52(m，1H)，7.37(t，1H，J＝7.6Hz)，7.29(m，2H)，7.13(d，1H，J＝8.5Hz)，6.61(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.05(s，2H)，2.71(t，2H)，2.58(t，2H)，1.81(m，2H)。MS m/z 459(M+1)。
實(shí)施例49[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物49)的合成 步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物49A)的制備
使用48B和1D，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 477(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物49)的制備使用49A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.73(d，2H，J＝9Hz)，7.71(d，2H，J＝9Hz)，7.50(m，1H)，7.42(m，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.28(m，1H)，6.99(s，1H)，6.53(s，1H)，4.70(s，2H)，4.03(s，2H)，3.73(s，3H)，1.99(s，3H)。MS m/z 463(M+1)。
實(shí)施例50[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲磺?；?-苯氧基]-乙酸(化合物50)的合成 步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲磺酰基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物50A)的制備
將實(shí)施例4(200mg)溶于5ml二氯甲烷中。加入過量的間氯過苯甲酸酸(300mg)，反應(yīng)攪拌3小時(shí)。在真空下除去溶劑，粗產(chǎn)物用MPLC提純。MS m/z 509(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲磺酰基)-苯氧基]-乙酸(化合物50)的制備使用50A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.13(br(s)，1H)，7.85(d，2H，J＝8.1Hz)，7.77(d，2H，J＝8.3Hz)，7.66(d，2H，J＝8,6Hz)，7.3(m，3H)，6.76(s，1H)，4.89(s，2H)，4.67(s，2H)，3.96(s，3H)，2.04(s，3H)。MS m/z 495(M+1)。
實(shí)施例51[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲亞磺?；?-苯氧基]-乙酸(化合物51)的合成 步驟1.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲亞磺酰基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物51A)的制備 將實(shí)施例4(0.5g，1.0mmol)溶于25ml二氯甲烷中，接著加入2-苯磺?；?3-苯基-氧氮雜環(huán)丙烷(oxaziridine)(0.274，1.04mmol)。反應(yīng)攪拌1小時(shí)。加入10mL水，分離層，該二氯甲烷溶液在無水硫酸鈉中干燥，潷析，然后濃縮。產(chǎn)物從乙酸乙酯中進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 493(M+1)。
步驟2.[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲亞磺酰基)-苯氧基]-乙酸(化合物51)的制備使用51A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.83(d，2H，J＝8.78Hz)，7.76(d，2H，J＝8.30Hz)，7.59(d，2H，J＝8.30Hz)，7.11(d，2H，J＝8.30Hz)，7.02(s，1H)，6.64(s，1H)，4.79(s，2H)，4.20(d，1H，J＝12.7Hz)，3.91(d，1H，J＝12.4Hz)，3.76(s，3H)，2.03(s，3H)。MS m/z 479(M+1)。
實(shí)施例52[2-丙基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物52)的合成 步驟1.[2-丙基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸甲酯(化合物52A)的制備 使用48B和(4-巰基-2-丙基-苯氧基)-乙酸甲酯(以類似于實(shí)施例2的方式由2-丙基苯酚制得)，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z475(M+1)。
步驟2.[2-丙基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸(化合物52)的制備使用52A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.81(d，2H，J＝8.5Hz)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.60(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(d，2H，J＝8.3Hz)，7.10(m，1H)，7.02(m，1H)，6.71(d，1H，J＝8.5Hz)，4.60(s，2H)，4.11(s，2H)，1.43(m，2H)，0.77(m，3H)。MS m/z 459(M-1)。
實(shí)施例53{7-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物53)的合成 步驟1.[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯基]-甲醇(化合物53A)的制備 使用3-(羥甲基)苯基硼酸和2-氯-5-三氟甲基-吡啶，以類似于實(shí)施例3A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 253(M+1)。
步驟2.2-(3-氯甲基-苯基)-5-三氟甲基-吡啶(化合物53B)的制備 使用53A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 237(M+1-Cl)。
步驟3.{7-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物53C)的制備 使用12C和53B，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z474(M+1)。
步驟4.{7-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物53)的制備使用53C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ8.98(m，1H)，8.23(dd，1H，J＝1.7Hz，J′＝8.5Hz)，7.99(m，2H)，7.87(s，1H)，7.39(t，1H，J＝7.6Hz)，7.33(m，1H)，7.11(d，1H，J＝8.5Hz)，6.58(d，1H，J＝8.5Hz)，4.61(s，2H)，4.08(s，2H)，2.70(t，2H，J＝7.3Hz)，2.63(t，2H，J＝7.6Hz)，1.84(m，2H)。MS m/z 460(M+1)。
實(shí)施例54(5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吲哚-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸(化合物54)的合成 步驟1.{4-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物54A)的制備
將化合物1D(1.622g，6.7mmol)和3-(2-溴-乙基)-1H-吲哚(1.50g，6.69mmol)溶于5mL DMF中。加入碳酸鉀(1.11g，8.03mmol)，接著在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)過濾，濃縮并用MPLC提純，得到標(biāo)題化合物。MS m/z225(M+1)。
步驟2.(5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吲哚-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物54B)的制備 將化合物54A(0.300g，0.778mmol)溶于5mL DMF中。加入NaH并攪拌1/2小時(shí)。加入4-三氟甲基芐基溴(0.223g，0.934mmol)，反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)。加入10ml 2N的HCl，使其pH＜4。該DMF溶液在30ml水和30ml乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。有機(jī)溶液用2×30ml水、1×30ml鹽水洗滌，在硫酸鈉中干燥，潷析，濃縮，用MPLC提純，得到標(biāo)題產(chǎn)物。MS m/z 544(M+1)。
步驟3.(5-甲氧基-2-甲基-4-{2-[1-(4-三氟甲基-芐基)-1H-吲哚-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸(化合物54)的制備使用54B，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.0(br(s)，1H)7.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.42(d，1H，J＝7.96Hz)，7.31(m，4H)，7.04(m，2H)，6.96(m，1H)，6.53(s，1H)，5.43(s，2H)，4.70(s，2H)，3.72(s，3H)，3.03(t，2H，J＝8.8Hz)，2.86(t，2H，J＝7.6Hz)，2.04(s，3H)。MS m/z530(M+1)。
實(shí)施例55[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物55)的合成 步驟1.[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物55A)的制備 使用12C和2-氯甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯(以類似于實(shí)施例3A和3B的方式制備)，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 473(M+1)。
步驟2.[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-2-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物55)的制備使用55A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，7.32(m，5H)，7.11(m，1H)，6.77(d，1H，J＝8.5Hz)，6.47(d，1H，J＝8.3Hz)，4.62(s，2H)，3.87(s，2H)，2.70(m，2H)，1.76(m，2H)。MS m/z 459(M+1)。
實(shí)施例56{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物56)的合成
步驟1.{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物56A)的制備 使用81A和1D，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 507(M+1)。
步驟2.{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物56)的制備使用56A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.67(m，4H)，7.12(m，2H)，6.96(m，2H)，6.80(m，1H)，6.49(s，1H)，5.19(s，2H)，4.68(s，2H)，3.99(s，2H)，3.67(s，3H)，1.96(s，3H)。MS m/z 493(M+1)。
實(shí)施例57{4-[4-(4-氟-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物57)的合成 步驟1.[4-(4-氟-芐氧基)-苯基]-甲醇(化合物57A)的制備
使用1-溴甲基-4-氟-苯和4-羥甲基-苯酚，以類似于實(shí)施例14A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 215(M-OH)。
步驟2.1-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-4-二氟代苯(化合物57B)的制備 使用57A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 215(M-Cl)。
步驟3.{4-[4-(4-氟-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物57C)的制備 使用57B和2C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 427(M+1)。
步驟4.{4-[4-(4-氟-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物57)的制備使用實(shí)施例57C的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 154-155℃；IR(KBr)cm-13050，2925，1727，1495，1228，1156；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ13.00(br(s)，1H)，7.37-7.48(m，2H)6.99-7.22(m，6H)，6.80-6.90(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，4.98(s，2H)，4.61(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 411(M-1)。C23H21FO4S元素分析的理論值C，66.97；H，5.13；實(shí)測值C，66.64；H，4.88。
實(shí)施例58{4-[4-(4-氯-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物58)的合成 步驟1.{4-[4-(4-氯-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物58A)的制備 使用1-溴甲基-4-氯-苯和實(shí)施例35C的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1F的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 443(M+1)。
步驟2.{4-[4-(4-氯-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物58)的制備使用58A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 164℃；IR(KBr)cm-13062，1727，1612，1493，1226，1193400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.99(br(s)，1H)，7.36-7.44(m，4H)，7.01-7.17(m，4H)，6.81-6.89(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，5.01(s，2H)，4.61(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；MS m/z 427(M-1)。C23H21C1O4S元素分析的理論值C，64.40；H，4.93；實(shí)測值C，64.43；H，4.81。
實(shí)施例59{4-[4-(2，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物59)的合成 步驟1.{4-[4-(2，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物59A)的制備 使用2-溴甲基-1，4-二氯-苯和實(shí)施例35C的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1F的方式，制備標(biāo)題化合物。m/z 265(M-211)。
步驟2.{4-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-芐硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物59)的制備使用59A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 101-103℃；IR(KBr)cm-13077，1715，1608，1496，1437，1234；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.37-7.63(m，3H)，6.99-7.20(m，4H)，6.85-6.94(m，2H)，6.63(d，1H，J＝8.5Hz)，5.05(s，2H)，4.45(s，2H)，3.99(s，2H)，2.07(s，3H)；HPLC面積％＝97.61，r.t.＝5.56分鐘，γ＝214nm，流動(dòng)相＝含0.10％TFA的乙腈/水；MS m/z 461(M-1)。C23H2OCl2O4S元素分析的理論值C，59.62；H，4.35；實(shí)測值C，58.04；H，4.26。
實(shí)施例60{2-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物60)的合成 步驟1.{2-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物60A)的制備 使用2-溴甲基-吡啶鹽酸鹽和實(shí)施例35C的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1F的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 410(M+1)。
步驟2.{2-甲基-4-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物60)的制備使用60A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 150℃；IR(KBr)cm-12917，1723，1605，1511，1490，1217；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(brs，1H)，8.49-8.55(s，1H)，7.73-7.81(m，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.00-7.19(m，4H)，6.83-6.93(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.5Hz)，5.08(s，2H)，4.62(s，2H)，4.00(s，2H)，2.08(s，3H)；HPLC面積％＝96.24，r.t.＝1.95分鐘，γ＝214nm，流動(dòng)相＝含0.10％TFA的乙腈/水；MS m/z 396(M+1)。C22H21NO4S元素分析的理論值C，66.82；H，5.35；N，3.54；實(shí)測值C，66.12；H，5.09；N，3.44。
實(shí)施例61{5-氯-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物61)的合成 步驟1.{5-氯-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐基-硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物61A)的制備 使用14B和20C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z265(M-245)。
步驟2.{5-氯-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐基-硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物61)的制備使用61A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 142-143℃；IR(KBr)cm-13074，1747，1321，1234，1175，1124；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.01(br(s)，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.57-7.64(m，2H)，7.16-7.25(m，4H)，6.87-6.95(m，4H)，5.15(s，2H)，4.69(s，2H)，4.07(s，2H)，2.07(s，3H)；MS m/z 495(M-1)。C24H20ClF3O4S元素分析的理論值C，58.01；H，4.06；實(shí)測值C，57.73；H，4.06。
實(shí)施例62{7-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物62)的合成
步驟1.{7-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物62A)的制備 使用12C和由4-羥甲基-苯酚和1-氯甲基-2，4-二氯苯以類似于實(shí)施例14A和14B的方式制得的4-氯甲基-(2，4-二氯-芐氧基-苯)，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 503(M+1)。
步驟2.{7-[4-(2，4-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物62)的制備使用62A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 149-150℃；IR(KBr)cm-13089，1734，1512，1473，1295，1234；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.11(br(s)，1H)，7.40-7.71(m，3H)，6.88-7.19(m，5H)，6.58(d，1H，J＝8.5Hz)，5.07(s，2H)，4.61(s，2H)，3.96(s，2H)，2.77(t，2H，t，J＝7.4Hz)，2.69(t，2H，J＝7.4Hz)，1.91(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C25H22Cl2O4S元素分析的理論值C，61.35；H，4.53；實(shí)測值C，60.95；H，4.41。
實(shí)施例63{7-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物63)的合成
步驟1.{7-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物63A)的制備 使用14B和12C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z265(M-237)。
步驟2.{7-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物63)的制備使用63A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 145℃；IR(KBr)cm-12968，1740，1510，1325，1248，1110；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.99(br(s)，1H)，7.66-7.75(m，2H)，7.55-7.65(m，2H)；7.01-7.15(m，3H)6.83-6.90(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.14(s，2H)，4.60(s，2H)，3.93(s，2H)，2.74(t，2H，t，J＝7.6Hz)，2.65(t，2H，J＝7.4Hz)，1.87(五重峰，2H)；MS m/z487(M-1)。C26H23F3O4S元素分析的理論值C，63.92；H，4.75；實(shí)測值C，63.95；H，4.65。
實(shí)施例64{5-甲基-7-[4-(4-氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物64)的合成
步驟1.{5-甲基-7-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物64A)的制備 使用14B和(7-巰基-5-甲基-茚滿-4-基氧基)-乙酸甲酯(其以類似于實(shí)施例12C所述的方式制備)，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MSm/z 265(M-251)。
步驟2.{5-甲基-7-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物64)的制備使用64A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 165-167℃；IR(KBr)cm-13039，1707，1510，1329，1163，1112；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.81(br(s)，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.56-7.64(m，2H)；7.11-7.19(m，2H)，6.94(s，1H)，6.85-6.91(m，2H)，5.15(s，2H)，4.40(s，2H)，3.99(s，2H)，2.81(t，2H，J＝7.4Hz)，2.59(t，2H，J＝7.4Hz)，2.13(s，3H)，1.86(五重峰，2H)；MS m/z 501(M-1)。C27H25F3O4S元素分析的理論值C，64.53；H，5.01；實(shí)測值C，64.33；H，4.82。
實(shí)施例65{7-[4-(4-氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物65)的合成
步驟1.{7-[4-(4-氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物65A)的制備 使用12C和由4-羥甲基-苯酚和1-溴甲基-4-氟-苯以類似于實(shí)施例14A和14B的方式制得的4-氯甲基-(4-氟-芐氧基-苯)，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 453(M+1)。
步驟2.{7-[4-(4-氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物65)的制備使用65A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 153-155℃；IR(KBr)cm-13117，3028，1731，1512，1471，1231；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.01-7.20(m，5H)；6.82-6.89(m，2H)6.56(d，1H，J＝8.4Hz)，4.99(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 437(M-1)。C25H23FO4S元素分析的理論值C，68.48；H，5.29；實(shí)測值C，68.24；H，5.15。
實(shí)施例66{7-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物66)的合成
步驟1.{7-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物66A)的制備 使用12C和由4-羥甲基-苯酚和1-溴甲基-2，4-二氯-苯以類似于實(shí)施例14A和14B的方式制得的4-氯甲基-(2，4-二氟-芐氧基-苯)，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 471(M+1)。
步驟2.{7-[4-(2，4-二氟-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物66)的制備使用66A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 158-160℃；IR(KBr)cm-13065，3043，1751，1510，1433，1239；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.51-7.61(m，1H)，7.21-7.30(m，1H)，7.01-7.16(m，4H)，6.83-6.92(m，2H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，5.01(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.76(t，2H，J＝7.4Hz)，2.68(t，2H，J＝7.4Hz)，1.90(五重峰，2H)；MS m/z 455(M-1)。C25H22F2O4S元素分析的理論值C，65.78；H，4.86；實(shí)測值C，65.58；H，4.83。
實(shí)施例67{7-[4-(4-叔丁基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物67)的合成
步驟1.{7-[4-(4-叔丁基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物67A)的制備 使用12C和由4-羥甲基-苯酚和1-溴甲基-4-叔丁基-苯以類似于實(shí)施例14A和14B的方式制得的4-氯甲基-(4-叔丁基-芐氧基-苯)，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。m/z 491(M+1)。
步驟2.{7-[4-(4-叔丁基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物67)的制備使用67A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 152-153℃；IR(KBr)cm-13134，3032，1745，1708，1473，1228；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.25-7.39(m，4H)，7.01-7.14(m，3H)6.80-6.89(m，2H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，4.97(s，2H)，4.61(s，2H)，3.93(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，1.89(五重峰，2H)，1.22(s，9H)；MS m/z 475(M-1)。C29H32O4S元素分析的理論值C，73.08；H，6.77；實(shí)測值C，72.97；H，6.84。
實(shí)施例68{7-[4-(4-甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物68)的合成
步驟1.{7-[4-(4-甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物68A)的制備 使用12C和由4-羥甲基-苯酚和1-溴甲基-4-甲氧基-苯以類似于實(shí)施例14A和14B的方式制得的4-氯甲基-(4-甲氧基-芐氧基-苯)，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 465(M+1)。
步驟2.{7-[4-(4-甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物68)的制備使用68A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 183-185℃；IR(KBr)cm-13015，2588，1742，1716，1514，11243；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，7.26-7.34(m，2H)，7.06-7.13(m，2H)7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.80-6.92(m，4H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，4.92(s，2H)，4.60(s，2H)，3.93(s，2H)，3.69(s，3H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 449(M-1)。C26H26O5S元素分析的理論值C，69.31；H，5.82；實(shí)測值C，69.00；H，5.74。
實(shí)施例69[7-(4-芐氧基-芐硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物69)的合成
步驟1.[7-(4-芐氧基-芐硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物69A)的制備 使用12C和由4-羥甲基-苯酚和4-溴甲基-苯以類似于實(shí)施例14A和14B的方式制得的1-芐氧基-4-氯甲基-苯，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 435(M+1)。
步驟2.[7-(4-芐氧基-芐硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物69)的制備使用69A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 145-147℃；IR(KBr)cm-13066，2584，1742，1511，1234；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.21-7.44(m，5H)，6.99-7.15(m，3H)6.80-6.90(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.3Hz)，5.01(s，2H)，4.61(s，2H)，3.93(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 419(M-1)。C25H24O4S元素分析的理論值C，71.40；H，5.75；實(shí)測值C，71.46；H，5.75。
實(shí)施例70{7-[4-(4-氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物70)的合成
步驟1.{7-[4-(4-氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物70A)的制備 使用12C和由1-溴甲基-4-氯-苯和4-羥甲基-苯酚以類似于實(shí)施例14A和14B的方式制得的1-(4-氯-芐氧基)-4-氯甲基苯，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 469(M+1)。
步驟4.{7-[4-(4-氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物70)的制備使用70A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 170-172℃；IR(KBr)cm-13054，2577，1731，1710，1471，1234；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.39(s，4H)，6.99-7.25(m，3H)，6.79-6.97(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.4Hz)，5.01(s，2H)，4.60(s，2H)，3.93(s，2H)，2.74(t，2H，J＝7.4Hz)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 453(M-1)。C25H23ClO4S元素分析的理論值C，66.00；H，5.10；實(shí)測值C，65.95；H.4.97。
實(shí)施例71{7-[4-(2，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物71)的合成
步驟1.{7-[4-(2，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物71A)的制備 使用12C和由1，4-二氯-2-氯甲基-苯和4-羥甲基-苯酚以類似于實(shí)施例14A和14B的方式制得的1，4-二氯-2-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 265(M-237)。
步驟2.{7-[4-(2，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物71)的制備使用71A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 158-160℃；IR(KBr)cm-13070，2573，1747，1716，1236，1106；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，7.08-7.16(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.85-6.92(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.06(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.67(t，2H，J＝7.3Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C25H22C12O4S元素分析的理論值C，61.35；H，4.53；實(shí)測值C，61.24；H，4.43。
實(shí)施例72{7-[4-(3，4-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物72)的合成 步驟1.{7-[4-(3，4-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物72A)的制備 使用12C和由1-溴甲基-3，4-二氯-苯和4-羥甲基-苯酚以類似于實(shí)施例14A和14B的方式制得的1，2-二氯-4-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 503(M+1)。
步驟2.{7-[4-(3，4-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物72)的制備使用72A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 168℃；IR(KBr)cm-13084，3039，1744，1708，1244，1226；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.57-7.67(m，2H)7.37(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.01-7.14(m，3H)，6.82-6.89(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.4Hz)，5.04(s，2H)，4.61(s，2H)，3.93(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.4Hz)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C25H22Cl2O4S元素分析的理論值C，61.35；H，4.53；實(shí)測值C，61.13；H，4.38。
實(shí)施例73
{7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物73)的合成 步驟1.{7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物73A)的制備 使用12C和由1-溴甲基-4-氯-3-三氟甲基-苯和4-羥甲基-苯酚以類似于實(shí)施例14A和14B的方式制得的1-氯-4(4-氯甲基-苯氧基甲基)-2-三氟甲基-苯，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 299(M-237)。
步驟2.{7-[4-(4-氯-3-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物73)的制備使用73A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 151-152℃；IR(KBr)cm-13076，3050，1748，1426，1244，1109；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.87(s，1H)，7.68-7.72(m，2H)，7.00-7.15(m，3H)，6.82-6.92(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.12(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.74(t，2H，J＝7.5Hz)，2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，1.87(五重峰，2H)；MS m/z 521(M-1)。C26H22ClF3O4S元素分析的理論值C，59.71；H，4.24；實(shí)測值C，59.54；H，4.11。
實(shí)施例74{7-[4-(4-氟-3-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物74)的合成 步驟1.{7-[4-(4-氟-3-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物74A)的制備 使用12C和由1-溴甲基-4-氟-3-三氟甲基-苯和4-羥甲基-苯酚以類似于實(shí)施例14A和14B的方式制得的4-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-1-氟-2-三氟甲基-苯，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 283(M-237)。
步驟2.{7-[4-(4-氟-3-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物74)的制備使用74A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 116-117℃；IR(KBr)cm-13028，1741，1704，1511，1235，1110；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.74-7.85(m，2H)，7.45-7.54(m，1H)，7.08-7.15(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.84-6.91(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.09(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 505(M-1)。C26H22F4O4S元素分析的理論值C，61.65；H，4.38；實(shí)測值C，61.50；H，4.07。
實(shí)施例75
{7-[4-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物75)的合成 步驟1.[7-(4-乙酰氧基-芐硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物75A)的制備 使用乙酸4-氯甲基-苯酯和12C，以類似于實(shí)施例35A的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 387(M+1)。
步驟2.[7-(4-羥基-芐硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸(化合物75B)的制備 使用75A，以類似于實(shí)施例35B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 391(M-1)。
步驟3.[7-(4-羥基-芐硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸甲酯(化合物75C)的制備
使用實(shí)施例75B的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例35C的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 237(M-107)。
步驟4.{7-[4-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物75D)的制備 使用1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯和75C，以類似于實(shí)施例1F的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 519(M+1)。
步驟5.{7-[4-(4-三氟甲氧基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物75)的制備使用75D，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 140-142℃；IR(KBr)cm-13072，3043，1724，1511，1226，1156；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.29-7.39(m，2H)，7.00-7.16(m，3H)，6.81-6.91(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.05(s，2H)，4.61(s，2H)，3.94(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.4Hz)，2.67(t，2H，J＝7.4Hz)，1.88(五重峰，2H)MS m/z 503(M-1)。C26H23F3O5S元素分析的理論值C，61.90；H，4.60；實(shí)測值C，61.53；H，4.36。
實(shí)施例76{7-[4-(4-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物76)的合成
步驟1.{7-[4-(4-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物76A)的制備 使用1-溴甲基-4-氟-2-三氟甲基-苯和實(shí)施例75C的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1F的方式，制備標(biāo)題化合物。MS m/z 283。
步驟2.{7-[4-(4-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物76)的制備使用76A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 125-127℃；IR(KBr)cm-13132，3032，1742，1708，1244，1110；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.71-7.81(m，1H)，7.65(dd，1H，J＝9.3，2.6Hz)，7.51-7.61(m，1H)，7.01-7.19(m，3H)，6.81-6.91(m，2H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，5.11(s，2H)，4.61(s，2H)，3.95(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.4Hz)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 502(M-1)。C26H22F4O4S元素分析的理論值C，61.65；H，4.38；實(shí)測值C，61.28；H，4.12。
實(shí)施例77{7-[4-(3，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物77)的合成
步驟1.{7-[4-(3，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物77A)的制備 將實(shí)施例75C的產(chǎn)物(0.42g，1mmoles)、(3，5-二氯苯基)-甲醇(0.24g，1.3mmoles)、三苯膦(0.38g，1.5mmoles)和0.23mL偶氮二羧酸二乙酯(0.25g，1.5mmoles)溶于9mL四氫呋喃中。反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到殘余物，其用快速色譜(硅膠，20％乙酸乙酯的己烷溶液)進(jìn)行提純，得到具有良好純度的標(biāo)題化合物。MS m/z 265。
步驟2.{7-[4-(3，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物77)的制備使用77A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 134-135℃；IR(KBr)cm-13070，1747，1708，1572，1432，1244；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，6.83-6.90(m，2H)，6.56(d，1H，J＝8.6Hz)，5.05(s，2H)，4.61(s，2H)，3.93(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.66(t，2H，7.5Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C25H22Cl2O4S元素分析的理論值C，61.35；H，4.53；實(shí)測值C，61.01；H，436。
實(shí)施例78
{7-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物78)的合成 步驟1.[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-甲醇(化合物78A)的制備 使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和5-羥甲基-2-甲氧基-苯酚，以類似于實(shí)施例14A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 295(M-OH)。
步驟2.4-氯甲基-1-甲氧基-2-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯(化合物78B)的制備 使用78A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 295(M-Cl)。
步驟3.{7-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物78C)的制備
使用78B和12C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z373(M-159)。
步驟4.{7-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物78)的制備使用78C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 150-151℃；IR(KBr)cm-13046，1722，1515，1328，1232，1106；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.58(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，1H，J＝8.5Hz)，6.70-6.86(m，3H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，5.01(s，2H)，4.61(s，2H)，3.89(s，2H)，3.69(s，3H)，2.75(t，2H，J＝7.3Hz)，2.62(t，2H，J＝7.3Hz)，1.87(五重峰，2H)；MS m/z 517(M-1)。C27H25F3O5S元素分析的理論值C，62.54；H，4.86；實(shí)測值C，62.54；H，4.71。
實(shí)施例79{7-[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物79)的合成 步驟1.[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-甲醇(化合物79A)的制備
使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和3-羥甲基-苯酚，以類似于實(shí)施例14A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 265(M-OH)。
步驟2.1-(4-三氟甲基-芐氧基)-3-氯甲基-苯(化合物79B)的制備 使用79A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 265(M-Cl)。
步驟3.{7-[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物79C)的制備 使用79B和12C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z503(M+1)。
步驟4.{7-[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物79)的制備使用79C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 145-146℃；IR(KBr)cm-13076，3028，1705，1318，1232，1109；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br(s)，1H)，7.71(d，2H，J＝8.2Hz)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz)，7.10-7.19(m，1H)，7.05(d，1H，J＝8.5Hz)，6.75-6.86(m，4H)，6.58(d，1H，J＝8.5Hz)，5.08(s，2H)，4.61(s，2H)，3.95(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.64(t，2H，J＝7.5Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C26H23F3O4S元素分析的理論值C，63.92；H，4.75；實(shí)測值C，63.78；H，4.53。
實(shí)施例80{7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物80)的合成 步驟1.[3-(4-氯-3-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-甲醇(化合物80A)的制備 使用4-溴甲基-1-氯-2-三氟甲基-苯和3-羥甲基-苯酚，以類似于實(shí)施例14A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 299(M-OH)。
步驟2.1-氯-4-(3-氯甲基-苯氧基甲基)-2-三氟甲基-苯(化合物80B)的制備 使用80A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 299(M-Cl)。
步驟3.{7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物80C)的制備 使用80B和12C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z537(M+1)。
步驟4.{7-[3-(4-氯-3-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物80)的制備使用80C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 121-122℃；IR(KBr)cm-13027，2584，1742，1255，1129，1109；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.87(s，1H)，7.64-7.75(m，2H)，7.09-7.19(m，1H)，7.01-7.09(m，1H)，6.73-6.88(m，3H)，6.56(d，1H，J＝8.5Hz)，5.06(s，2H)，4.60(s，2H)，3.95(s，2H)，2.74(t，2H，J＝7.4Hz)，2.63(t，2H，J＝7.4Hz)，1.87(五重峰，2H)；MS m/z 523(M+1)。C26H22ClF3O4S元素分析的理論值C，59.71；H，4.24；實(shí)測值C，59.45；H，4.08。
實(shí)施例81{7-[2-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物81)的合成
步驟1.[2-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-甲醇(化合物81A)的制備 使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和2-羥甲基-苯酚，以類似于實(shí)施例14A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 265(M-OH)。
步驟2.1-(4-三氟甲基-芐氧基)-2-氯甲基-苯(化合物81B)的制備 使用81A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 265(M-Cl)。
步驟3.{7-[2-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物81C)的制備 使用81B和12C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z503(M+1)。
步驟4.{7-[2-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物81)的制備使用81C，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 150-152℃；IR(KBr)cm-13074，3042，1701，1324，1124，1099；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.58-7.75(m，2H)，6.92-7.20(m，4H)，6.80(t，1H，J＝7.5Hz)，6.51(d，1H，J＝8.5Hz)，5.16(s，2H)，4.57(s，2H)，3.99(s，2H)，2.70(t，2H，J＝7.5Hz)，2.62(t，2H，J＝7.5Hz)，1.80(五重峰，2H)；MS m/z 487(M-1)。C26H23F3O4S元素分析的理論值C，63.92；H，4.75；實(shí)測值C，63.54；H，4.52。
實(shí)施例82{7-[3，5-二氯-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐基磺酰基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸鋰鹽(化合物82)的合成 步驟1.[3，5-二氯-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯基]-甲醇(化合物82A)的制備 使用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯和2，6-二氯-4-羥甲基-苯酚，以類似于實(shí)施例14A的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 191(M-159)。
步驟2.1，3-二氯-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-芐氧基)-苯(化合物82B)的制備
使用82A，以類似于實(shí)施例3B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 333(M-Cl)。
步驟3.{7-[3，5-二氯-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐基磺?；鵠-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物82C)的制備 使用82B和12C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z571(M+1)。
步驟4.{7-[3，5-二氯-4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐基磺?；鵠-茚滿-4-基氧基}-乙酸鋰鹽(化合物82)的制備使用82C，以類似于實(shí)施例1的方式制備未質(zhì)子化形式的標(biāo)題化合物。mp 235℃分解；IR(KBr)cm-13414，1622，1591，1472，1326，1265；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.66-7.77(m，4H)，7.26(s，2H)，6.99(d，1H，J＝8.5Hz)，6.45(d，1H，J＝8.5Hz)，5.03(s，2H)，4.02(s，2H)，3.92(s，2H)，2.73(t，2H，J＝7.3Hz)，2.65(t，2H，J＝7.3Hz)，1.88(五重峰，2H)；MS m/z 555(M-1)。C26H20Cl2F3O4S:Li:0.50H2O元素分析的理論值C，54.56；H，3.70；Li，1.21；H2O，1.57；實(shí)測值C，54.63；H，3.68；Li，1.46；H2O，1.61。
實(shí)施例83{8-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物83)的合成
步驟1.{8-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物83A)的制備 使用(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯和14B，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 519(M+1)。
步驟2.{8-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物83)的制備使用83A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp143-144℃；HPLC面積％＝96.02，r.t.＝3.770分鐘，214nm，流動(dòng)相＝含0.10％TFA的乙腈/水；IR(KBr)cm-13042，2581，1739，1714，1325，1116；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.66-7.74(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)；7.10-7.17(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.7Hz)，6.83-6.89(m，2H)，6.26(d，1H，J＝8.5Hz)，5.13(s，2H)，4.58(s，2H)，4.08(t，2H，J＝4.8Hz)，3.90(s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.5Hz)，1.83(五重峰，2H)；MS m/z 503(M-1)。C26H23F3O5S元素分析的理論值C，61.90；H，4.60；實(shí)測值C，61.41；H，4.50。
實(shí)施例84{8-[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物84)的合成
步驟1.{8-[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物84A)的制備 使用(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯和79B，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 519(M+1)。
步驟2.{8-[3-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物84)的制備使用84A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 113-115℃；HPLC面積％＝97.30，r.t.＝3.140分鐘，γ＝214nm，流動(dòng)相＝含0.10％TFA的乙腈/水；IR(KBr)cm-12952，2577，1742，1582，1323，1120；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.67-7.74(m，2H)，7.56-7.63(m，2H)；7.13(t，1H，J＝7.8Hz)，6.76-6.93(m，4H)，6.22(d，1H，J＝8.7Hz)，5.08(s，2H)，4.45(s，2H)，4.08(t，2H，J＝4.8Hz)，3.91(s，2H)，2.54(t，2H，J＝6.6Hz)，1.82(五重峰，2H)；MS m/z 505(M+1)。C26H23F3O5S元素分析的理論值C，61.90；H，4.60；實(shí)測值C，61.49；H，4.44。
實(shí)施例85
{8-[4-(2，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物85)的合成 步驟1.{8-[4-(2，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物85A)的制備 使用(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯和以類似于實(shí)施例71A的方式制得的1，4-二氯-2-(4-氯甲基-苯氧基甲基)-苯，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。m/z 519(M+1)。
步驟2.{8-[4-(2，5-二氯-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物85)的制備使用85A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 98-100℃；IR(KBr)cm-13038，2854，1729，1508，1240，1124；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.39-7.53(m，2H)；7.12-7.20(m，2H)，6.84-6.96(m，3H)，6.26(d，1H，J＝8.6Hz)，5.05(s，2H)，4.58(s，2H)，4.09(t，2H，J＝4.9Hz)，3.92(s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.5Hz)，1.83(五重峰，2H)；MS m/z 503(M-1)。C25H22Cl2O5S元素分析的理論值C，59.41；H，4.39；實(shí)測值C，59.20；H，4.20。
實(shí)施例86
{8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物86)的合成 步驟1.{8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物86A) 使用(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯和18B，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 490(M+1)。
步驟2.{8-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物86)使用86A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 178-179℃；IR(KBr)cm-13034，2577，1707，1604，1332，1111；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br(s)，1H)，8.97(s，1H)，7.99-8.24(m，4H)，7.33-7.40(m，2H)，6.95(d，2H，J＝8.5Hz)，6.26(d，2H，J＝8.6Hz)，4.57(s，2H)，4.11(t，2H，J＝4.9Hz)，4.04(s，2H)，2.56(t，2H，J＝6.5Hz)，1.84(五重峰，2H)；MSm/z 476(M+1)。C24H20F3NO4S元素分析的理論值C，60.63；H，4.24；N，2.95；實(shí)測值C，60.31；H，4.24；N，3.02。
實(shí)施例87{7-[5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物87)的合成
步驟1.{7-[5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物87A)的制備 使用市場上可買到的3-氯甲基-5-(2-氯-苯基)-異噁唑和12C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 430(M+1)。
步驟2.{7-[5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物87)的制備使用87A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 161-162℃；IR(KBr)cm-13177，3065，1706，1475，1432，1233；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.00(bs，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.15(d，1H，J＝8.6Hz)，6.84(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.6Hz)，4.62(s，2H)，4.09(s，2H)，2.72-2.82(m，4H)，1.91(五重峰，2H)；MS m/z 416(M+1)。C21H18ClNO4S元素分析的理論值C，60.65；H，4.36；N，3.37；實(shí)測值C，60.56；H，4.28；N，3.16。
實(shí)施例88{7-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物88)的合成
步驟1.{7-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物88A)的制備 使用市場上可買到的4-溴甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-異噁唑和12C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 478(M+1)。
步驟2.{7-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物88)的制備使用88A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 151-152℃；IR(KBr)cm-13084，1743，1430，1277，1245，1106；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.97(br(s)，1H)，7.47-7.70(m，3H)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz)，6.52(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，3.58(s，2H)，2.75(t，2H，J＝7.6Hz)，2.65(t，2H，J＝7.6Hz)，2.07(s，3H)，1.89(五重峰，2H)；MS m/z 464(M+1)。C22H19Cl2NO4S元素分析的理論值C，56.90；H，4.12；N，3.02；實(shí)測值C，56.51；H，3.96；N，2.95。
實(shí)施例89{7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物89)的合成
步驟1.{7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物89A)的制備 使用42C和12C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z464(M+1)。
步驟2.{7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物89)的制備使用89A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 166-168℃；HPLC面積％＝96.95，r.t.＝3.140分鐘，γ＝214nm，流動(dòng)相＝含0.10％TFA的乙腈/水。IR(KBr)cm-13140，3085，1742，1322，1255，1109；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br(s)，1H)，7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.81(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，6.81(s，1H)，6.61(d，1H，J＝8.4Hz)，4.63(s，2H)，4.23(s，2H)，2.76(t，4H，J＝7.5Hz)，1.91(五重峰，2H)；MS m/z 450(M+1)。C22H18F3NO4S元素分析的理論值C，58.79；H，4.04；N，3.12；實(shí)測值C，58.38；H，3.92；N，2.95。
實(shí)施例90{7-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物90)的合成
步驟1.{7-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物90A)的制備 使用12C和4-(2-溴-乙基)-4′-三氟甲基-聯(lián)苯(化合物22B)，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 487(M+1)。
步驟2.{7-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物90)的制備使用90A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 170-172℃；IR(薄膜)cm-11724，1471，1327，1239，1175，1110；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.74(d，2H，J＝8.3Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.31(d，2H，J＝8.3Hz)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，6.62(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，3.08(t，2H，J＝7.6Hz)，2.80(m，6H)，1.96(m，2H)；MSm/z 471(M-1)。C26H23F3O3S元素分析的理論值C，66.09；H，4.91；實(shí)測值C，65.95；H，4.63。
實(shí)施例91{7-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物91)的合成
步驟1.(茚滿-4-基氧基)-乙酸甲酯(化合物91A)的制備 由茚滿-4-醇和溴-乙酸甲酯以類似于實(shí)施例1C的方式制備化合物91A。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.00(t，1H，J＝7.8Hz)，6.79(d，1H，J＝7.3Hz)，6.56(d，1H，J＝8.1Hz)，4.74(s，2H)，3.63(s，3H)，2.77(m，4H)，1.95(m，2H)。
步驟2.(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙酸(化合物91B)的制備 在30分鐘內(nèi)，將碳酸鈉(6.8g，64.2mmol)在18ml水中的溶液滴加到(4-溴-苯基)-乙酸(10.2g，47.4mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(10.0g，52.7mmol)和50％用水濕潤的5％鈀/炭催化劑(4.6g)在50ml水和8.0ml 2-丙醇中的混合物中?；旌衔镌?5-70℃加熱3小時(shí)，然后冷卻至40℃，用13.0ml的2-丙醇/水/2.0N氫氧化鈉水溶液(70/15/1)處理。反應(yīng)混合物通過硅藻土助濾床進(jìn)行過濾，濾餅用上述2-丙醇/水/2.0N氫氧化鈉水溶液進(jìn)行洗滌5次。合并的濾液用125ml水稀釋，溶液在帶炭的蒸汽浴上進(jìn)行蒸煮，然后過濾。濾液用額外的150ml水稀釋，通過加入4.0N的鹽酸，使其變?yōu)閺?qiáng)酸性。過濾析出的產(chǎn)物，并將其懸浮在350ml水和50ml甲醇中。新的混合物攪拌若干小時(shí)，然后再次過濾。粗產(chǎn)物用乙腈水溶液進(jìn)行重結(jié)晶。樣品再次用乙腈水溶液進(jìn)行重結(jié)晶，mp 158-160℃；MS m/z 280(M)。
步驟3.(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙酰氯(化合物91C)的制備 將91B(2.0g，7.1mmol)和5滴N，N-二甲基甲酰胺在30ml二氯甲烷中的懸浮液用冰浴冷卻并滴加草酰氯(0.70mol，1.0g，8.0mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液進(jìn)行處理。除去冰浴，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。過濾溶液，并將濾液蒸發(fā)。殘余物快速結(jié)晶，得到?；戎虚g體，其立即在下一步中使用。
步驟4.{7-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙酰基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物91D)的制備 將91C(2.1g，7.0mmol)在25ml 1，2-二氯-乙烷中的溶液在冰中冷卻，并用無水三氯化鐵(1.2g，7.4mmol)處理。攪拌混合物，向其中滴加91A(1.5g，7.3mmol)在10ml 1，2-二氯-乙烷中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到300g冰和鹽水中，并用乙酸乙酯(4×100ml)進(jìn)行萃取。合并的萃取液用5％碳酸氫鈉水溶液(4×250ml)和鹽水(1×250ml)洗滌，然后在無水硫酸鈉中干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用正相色譜進(jìn)行提純。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后的樣品的mp為141-143℃；MS m/z 467(M-1)。
步驟5.{7-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物91E)的制備 向91D(1.0g，2.1mmol)在10.0ml三氟乙酸中的溶液中滴加三乙基硅烷(1.5ml，1.1g，9.4mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后將其加入到200g冰和水中。將析出的固體用乙酸乙酯(4×100ml)萃取出來。合并的萃取液用鹽水(1×250ml)、5％碳酸氫鈉水溶液(4×250ml)洗滌，并再次用鹽水洗滌，然后在無水硫酸鈉中干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用正相色譜進(jìn)行提純。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(d，2H，J＝8.3Hz)，7.75(d，2H，J＝8.3Hz)，7.61(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，6.53(d，1H，J＝8.3Hz)，4.71(s，2H)，3.63(s，2H)，2.77(m，8H)，1.94(m，2H)。
步驟6.{7-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物91)的制備使用91E，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 188-190℃；IR(薄膜)cm-11745，1322，1252，1170，1112，1071；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.89(br s，1H)，7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.61(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.3Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.3Hz)，4.58(s，2H)，2.75(m，8H)，2.45(m，2H)；MS m/z 439(M-1)。C26H23F3O3元素分析C，70.90；H，5.26；實(shí)測值C，70.92；H，5.01。
實(shí)施例92{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基氧基}-乙酸(化合物92)的合成
步驟1.{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物92A)的制備 使用18B和7-巰基-5-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基氧基)-乙酸甲酯(其以類似于實(shí)施例12C所述的方式制備)，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。mp 94-95℃；MS m/z 490(M+1)。
步驟2.(5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基氧基)-乙酸(化合物92)的制備使用92A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 155-157℃；IR(薄膜)cm-11732，1587，1416，1331，1211，1129；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.89(br s，1H)，8.97(m，1H)，8.21(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，8.12(d，1H，J＝8.3Hz)，8.02(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)，6.83(s，1H)，4.56(s，2H)，4.48(t，2H，J＝8.7Hz)，4.08(s，2H)，3.24(t，2H，J＝8.7Hz)，2.02(s，3H)；MS m/z 474(M-1)。C24H20F3NO4S元素分析的理論值C，60.63；H，4.24；N，2.95；實(shí)測值C，60.54；H，4.19；N，2.94。
實(shí)施例93[8-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-色滿-5-基氧基]-乙酸(化合物93)的合成
步驟1.[8-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-色滿-5-基氧基]-乙酸甲酯(化合物93A)的制備 使用18B和(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。mp 122-124℃；MS m/z 489(M+1)。
步驟2.[8-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-色滿-5-基氧基]-乙酸(化合物93)的制備使用93A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 170-172℃；IR(薄膜)cm-11717，1584，1473，1330，1231，1118；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.94(br s，1H)，7.82(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.60(d，2H，J＝8.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.28(d，2H，J＝8.8Hz)，4.58(s，2H)，4.11(t，2H，J＝5.0Hz)，4.03(s，2H)，2.56(t，2H，J＝6.5Hz)，1.84(m，2H)；MS m/z 473(M-1)。C25H21F3O4S元素分析的理論值C，63.28；H，4.46；實(shí)測值C，63.28；H，4.26。
實(shí)施例94{8-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物94)的合成
步驟1.{8-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物94A)的制備 使用42C和(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。mp 112-113℃；MS m/z 480(M+1)。
步驟2.{8-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物94)的制備使用94A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到最終產(chǎn)物。mp 171-173℃；IR(薄膜)cm-11722，1432，1322，1232，1103，1065；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ12.94(br s，1H)，8.01(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84(d，2H，J＝8.3Hz)，7.09(s，1H)，7.03(d，1H，J＝8.5Hz)，6.29(d，1H，J＝8.5Hz)，4.59(s，2H)，4.08(t，2H，J＝5.0Hz)，4.04(s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.5Hz)，1.83(m，2H)；MS m/z 464(M-1)。C22H18F3NO5S元素分析的理論值C，56.77；H，3.90；N，3.01；實(shí)測值C，56.80；H，3.58；N，3.07。
實(shí)施例95{8-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物95)的合成 步驟1.{8-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物95A)的制備 使用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-異噁唑和(8-巰基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。mp 131-133℃；MS m/z 446(M+1)。
步驟2.{8-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物95)的制備使用95A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 181-183℃；IR(薄膜)cm-11723，1612，1479，1428，1231，1134；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.95(br s，1H)，7.82(m，2H)，7.54(m，2H)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，6.94(s，1H)，6.29(d，1H，J＝8.5Hz)，4.59(s，2H)，4.08(t，2H，J＝5.0Hz)，4.01(s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.6Hz)，1.83(m，2H)；MS m/z 430(M-1)。C21H18ClNO5S元素分析的理論值C，58.40；H，4.20；N，3.24；實(shí)測值C，58.30；H，3.91；N，3.28。
實(shí)施例96{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物96)的合成 步驟1.{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物96A)的制備 使用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-異噁唑和2C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。mp 79-80℃；MS m/z 404(M+1)。
步驟2.{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸(化合物96)的制備使用96A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 152-153℃；IR(薄膜)cm-11724，1495，1433，1309，1225，1196；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ12.96(br s，1H)，7.82(m，2H)，7.54(m，2H)，7.19(d，1H，J＝1.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，6.97(s，1H)，6.72(d，1H，J＝8.5Hz)，4.63(s，2H)，4.11(s，2H)，2.09(s，3H)；MS m/z 388(M-1)。C19H16ClNO4S元素分析的理論值C，58.54；H，4.14；N，3.59；實(shí)測值C，58.53；H，4.08；N，3.50。
實(shí)施例97{7-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物97)的合成 步驟1.{7-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物97A)的制備 使用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-異噁唑和12C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。mp 112-114℃；MS m/z 430(M+1)。
步驟2.{7-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物97)的制備使用97A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 157-159℃；IR(薄膜)cm-11731，1612，1465，1433，1231，1110；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.81(m，2H)，7.54(m，2H)，7.10(d，1H，J＝8.3Hz)，6.95(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.5Hz)，4.62(s，2H)，4.06(s，2H)，2.77(m，4H)，1.92(m，2H)；MSm/z 414(M-1)。C21H18ClNO4S元素分析的理論值C，60.65；H，4.36；N，3.37；實(shí)測值C，60.62；H，4.10；N，3.31。
實(shí)施例98{7-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸(化合物98)的合成 步驟1.{7-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸甲酯(化合物98A)的制備 使用5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-異噁唑和12C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。mp 92-94℃；MS m/z 430(M+1)。
步驟2.{7-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸的制備使用98A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 158-160℃；IR(薄膜)cm-11741，1574，1476，1429，1252，1110；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ7.78(m，2H)，7.51(m，2H)，7.13(d，1H，J＝8.6Hz)，6.72(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.5Hz)，4.62(s，2H)，4.20(s，2H)，2.76(m，4H)，1.91(m，2H)；MSm/z 414(M-1)。C21H18ClNO4S元素分析的理論值C，60.65；H，4.36；N，3.37；實(shí)測值C，60.55；H，4.17；N，3.34。
實(shí)施例99{5-氯-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物99)的合成 步驟1.{5-氯-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸甲酯(化合物99A)的制備 使用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-異噁唑和20C，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。mp 120-121℃；MS m/z 472(M+1)。
步驟2.{5-氯-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸(化合物99)的制備使用99A，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 180-182℃；IR(薄膜)cm-11743，1484，1325，1236，1165，1111；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ13.03(br s，1H)，8.03(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84(d，2H，J＝8.3Hz)，7.33(s，1H)，7.14(s，1H)，6.96(s，1H)，4.71(s，2H)，4.23(s，2H)，2.07(s，3H)；MSm/z 456(M-1)。C20H15ClF3NO4S元素分析的理論值C，52.47；H，3.30；N，3.06；實(shí)測值C，52.39；H，3.02；N，2.86。
實(shí)施例1002-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物100)的合成 步驟1.2-((1E)丁-1，3-二烯基)-1-甲氧基苯(化合物100A)的制備 在氮?dú)庀?，將溴化甲基三苯基鏻(42.9g，0.12mol)懸浮在400ml無水THF中，然后將其冷卻至-78℃。分批加入氫化鈉(60％，在礦物油中，6.0g，0.15mol)。將反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫下攪?小時(shí)，然后在室溫下向其中滴加在200ml THF中的2-甲氧基肉桂醛(16.2g，0.10mol)，再在室溫下攪拌3小時(shí)。加入水(200ml)和乙醚(800ml)。分離有機(jī)層，在無水硫酸鈉中干燥，濃縮，使用正相色譜提純，得到標(biāo)題產(chǎn)物。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.48-6.56(m，7H)，5.32(d，1H)，5.16(d，1H)，3.84(s，3H)。
步驟2.2-丁基-1-甲氧基苯(化合物100B)的制備 將實(shí)施例100A的產(chǎn)物(12.8g，0.08mol)和鈀/炭(10％，50％水，12g)在400ml乙酸乙酯中的混合物在50psi的壓力下在室溫下氫化過夜，然后通過Celite過濾，濃縮，得到100B。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16(m，2H)，6.85(m，2H)，3.81(s，3H)，2.61(m，2H)，1.57(m，2H)，1.38(m，2H)，0.92(t，3H)。
步驟3.2-丁基苯酚(化合物100C)的制備 在-78℃下，向?qū)嵤├?00B的產(chǎn)物(13.1g，0.08mol)在400ml二氯甲烷中的攪拌溶液中滴加三溴化硼(100.2g，0.4mol)在200ml二氯甲烷中的溶液。三溴化硼加畢后，反應(yīng)混合物在-78℃保持1小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝兀⒃谑覝叵聰嚢柽^夜。將混合物冷卻至0℃，用100ml水小心地終止反應(yīng)?；旌衔镆河靡宜嵋阴ポ腿?，用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉中干燥，濃縮，得到100C。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.10(m，2H)，6.86(m，1H)，6.78(d，1H)，4.61(brs，1H)，2.61(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，0.96(t，3H)。
步驟4.(3-丁基-4-羥基苯基)硫代氰(thiocarbonitrile)(化合物100D)的制備
使用實(shí)施例100C的產(chǎn)物(2.38g，0.016mol)、硫氰酸鈉(5.14g，0.063mol)、溴化鈉(1.63g，0.016mol)和溴(2.8g，0.017mol)在甲醇中，以類似于實(shí)施例1B的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.30(m，2H)，6.81(d，1H)，5.49(brs，1H)，2.60(m，2H)，1.59(m，2H)，1.38(m，2H)，0.95(t，3H)。
步驟5.2-(2-丁基-4-氰基硫代苯氧基)乙酸甲酯(化合物100E)的制備 使用實(shí)施例100D的產(chǎn)物(2.80g，0.014mol)、溴乙酸甲酯(2.28g，0.015mol)和碳酸銫(6.60g，0.020mol)在100ml乙腈中，以類似于實(shí)施例1C的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.38(m，2H)，6.72(d，1H)，4.66(s，2H)，3.80(s，3H)，2.67(m，2H)，1.57(m，2H)，1.38(m，2H)，0.98(t，3H)。
步驟6.2-(2-丁基-4-硫基苯氧基)乙酸甲酯(化合物100F)的制備
使用實(shí)施例100E的產(chǎn)物(2.79g，10.0mmol)、二硫蘇糖醇(3.08g，20.0mmol)和0.2M磷酸二氫鉀(15ml)在60ml甲醇中，以類似于實(shí)施例1D的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.11(m，2H)，6.60(d，1H)，4.61(s，2H)，3.81(s，3H)，3.36(s，1H)，2.63(m，2H)，1.57(m，2H)，1.38(m，2H)，0.98(t，3H)。
步驟7.2-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲硫基)苯氧基]乙酸甲酯(化合物100G)的制備 使用100F和由三溴化磷和(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-甲醇以類似于實(shí)施例3B的方式制得的1-(溴甲基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]苯，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.68(m，4H)，7.51(d，2H)，7.29(d，2H)，7.15(m，2H)，6.60(d，1H)，4.62(s，2H)，4.04(s，2H)，3.79(s，3H)，2.60(m，2H)，1.55(m，2H)，1.35(m，2H)，0.88(t，3H)。
步驟8.2-[2-丁基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲硫基)苯氧基]乙酸(化合物100)的制備用實(shí)施例100G的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp155-157℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，2H)，7.80(d，2H)，7.65(d，2H)，7.38(d，2H)，7.17(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.79(d，1H)，4.65(s，2H)，4.17(s，2H)，2.50(m，2H)，1.43(m，2H)，1.22(m，2H)，0.81(t，3H)。MS m/z 473(M-1)。C26H25O3SF3元素分析的理論值C，65.81;H，5.31；實(shí)測值C，65.95；H，5.36。
實(shí)施例101{6-甲基-8-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐基-硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物101)的制備 步驟1.{6-甲基-8-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸甲酯(化合物101A) 使用(8-巰基-6-甲基-色滿-5-基氧基)-乙酸甲酯和實(shí)施例14B的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 533(M+1)。
步驟2.{6-甲基-8-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-色滿-5-基氧基}-乙酸(化合物101)將2N的KOH溶液(5ml)加入到實(shí)施例101A的產(chǎn)物(0.4g，0.75mmol)在2-3ml甲醇中的攪拌下的淤漿中，混合物在蒸氣浴上略微加熱，直到接近澄清為止，然后在室溫下攪拌。3小時(shí)后，混合物用15-20ml冰-水稀釋，并用H3PO4酸化。15分鐘后，濾出沉淀物，用水漂洗3次，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，0.2 g，51％。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7.18(d，2H，J＝8.5Hz)，6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，6.83(s，1H)，5.14(s，2H)，4.21(s，2H)，4.06(t，2H，J＝4.9Hz)，3.95(s，2H)，2.63(t，2H，J＝6.3Hz)，2.03(s，3H)，1.79(五重峰，2H)；MS m/z 517(M-1)。
實(shí)施例102
{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸(化合物102)的制備 步驟1.{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸甲酯(化合物102A) 使用(4-巰基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸甲酯和實(shí)施例42C的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1F的方式制備標(biāo)題化合物，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。MS m/z 478(M+1)。
步驟2.{4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基}-乙酸(化合物102)的制備使用實(shí)施例102A的產(chǎn)物，以類似于實(shí)施例1的方式制備標(biāo)題化合物。mp 167-1 70℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，2H，J＝8Hz)，7.83(d，2H，J＝8.3Hz)，7.14(d，2H，J＝8.5Hz)，7.07(s，1H)，6.58(d，2H，J＝8.8Hz)，4.56(s，2H)，4.07(s，2H)，2.64(m，2H)，2.53(m，2H)，1.60(m，4H，)；MS m/z 464(M+1)。
本發(fā)明的化合物還可以使用組合化學(xué)方法進(jìn)行制備。特別地，以類似于前面所述的實(shí)施例1-102，使用組合化學(xué)制備實(shí)施例103-134的化合物。可以在本發(fā)明中使用的組合化學(xué)方法包括，其中活化醇與硫醇接觸，接著將所得的酯進(jìn)行皂化反應(yīng)，得到所需的產(chǎn)物。這些方法可以通過前面所述的流程圖1進(jìn)行描述，其中化合物D是一種示范性的硫醇，化合物Y是一種示范性的活化醇，化合物F是一種示范性的所需的產(chǎn)物。
實(shí)施例103-134
實(shí)施例103-134的制備還如下所述。
組合方法中使用的硫醇的制備硫醇WW2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物WWA)的制備 以與化合物1B類似的方式制備標(biāo)題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ10.0(s，1H)，7.35(s，1H)，6.73(s，1H)，2.3(s，3H)，2.04(s，3H)；MS m/z 180(M+1)。
(2，5-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物WWB)的制備 由化合物WWA，以與化合物1C類似的方式制備標(biāo)題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.76(s，3H)，(s，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 252(M+1)。
(4-巰基-2，5-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物WW)的制備 由化合物WWB，以與化合物1D類似的方式制備標(biāo)題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.07(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.76(s，3H)，3.07(s，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)；MS m/z 227(M+1)。
硫醇XX2，6-二甲基-4-氰硫基-苯酚(化合物XXA)的制備 由2，6-二甲苯酚，以類似于化合物1B所述的方式，制備化合物XXA。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，7.22(s，2H)，2.13(s，6H)。(2，6-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物XXB)的制備 由化合物XXA，以類似于化合物1C所述的方式，制備2.5g(46％)標(biāo)題化合物XXB，其具有足夠的純度以在隨后中使用。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.11(s，2H)，4.41(s，2H)，3.63(s，3H)，2.14(s，6H)。
(4-巰基-2，6-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(化合物XX)的制備 由化合物XXB，以類似于化合物1D所述的方式，制備化合物XX，通過快速色譜(梯度洗脫100％己烷至30％乙酸乙酯/己烷)提純后，得到1.8g地(82％)標(biāo)題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ6.90(s，2H)，5.51(s，1H)，4.39(s，2H)，3.66(s，3H)，2.10(s，6H)；MS m/z 225(M-1)。
硫醇YY4-氰硫基-5，6，7，8-四氫-萘-1-醇(化合物YYA)的制備 將5，6，7，8-四氫-萘-1-醇(1g，6.8mmol)溶于25ml乙腈中。然后，加入硫氰酸鈉(1.76，22mol)和溴化鈉(0.7g，6.8mmol)，并在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘。在5分鐘內(nèi)，向其中滴加溴(1.2g，7.48mmol)。將橙色溶液攪拌2小時(shí)。加入鹽水，將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌一次，在無水硫酸鈉中干燥，潷析，并濃縮。正相色譜得到標(biāo)題產(chǎn)物，1.28g，92％。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ6).1(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.8Hz)，6.61(d，1H，8.8Hz)，2.78(m，2H)，2.59(m，2H)，1.70(m，4H)。MS m/z278(m+1)。
(4-氰硫基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸甲酯(化合物YYB)的制備 使用化合物YYA，以與化合物1C類似的方式制備標(biāo)題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.4(d，1H，J＝8.8Hz)，6.80(d，1H，8.8Hz)，4.84(s，2H)，3.64(s，3H)，2.78(m，2H)，2.59(m，2H)，1.70(m，4H)。MS m/z 278(M+1)。
(4-巰基-5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-乙酸甲酯(化合物YY)的制備
使用化合物YYB，以與化合物1D類似的方式制備標(biāo)題化合物。
400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ7.08(d，1H，J＝8.8Hz)，6.55(d，1H，8.8Hz)，4.71(s，1H)，4.70(s，2H)，3.63(s，3H)，2.45(m，2H)，2.44(m，2H)，1.65(m，4H)。MS m/z 253(M+1)。
硫醇ZZ4-氰硫基-苯酚(化合物ZZA)的制備 使用苯酚，以類似于實(shí)施例1B的方式制備標(biāo)題化合物。MS m/z 152(M+1)。-乙酸以逐漸上升的劑量方式(0.1-1mg/kg)治療八周。每兩周采集血漿一次，分析血糖和瘦蛋白。在整個(gè)研究期間，還在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)測量體重。患糖尿病的短尾猴的平均體重?cái)?shù)據(jù)列于表2中，胰島素抗性的短尾猴的平均體重?cái)?shù)據(jù)列于表3中。
表2患糖尿病的猴子的平均體重-7周 -4周 平均基線2周 5周 7周 8周Diab Ctl Mean 8.10 8.05 8.088.17 8.18 8.17 8.19Diab Ctl StDev3.77 3.77 3.773.74 3.70 3.70 3.64Diab Ctl SEM 1.89 1.88 1.891.87 1.85 1.85 1.82Diab Txt Mean 8.84 8.91 8.878.75 8.37 8.08 7.80Diab Txt StDev3.73 3.68 3.703.61 3.52 3.34 3.20Diab Txt SEM 1.32 1.30 1.311.28 1.24 1.18 1.13IR＝胰島素抗性，Diab＝患糖尿病的，Ctl＝對照，Txt＝試驗(yàn)，StDev＝標(biāo)準(zhǔn)偏差，SEM＝平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差表3胰島素抗性的猴子的平均體重-7周 -4周 平均基線2周 4周 6周 8周IR Ctl Mean 6.18 6.15 6.17 6.04 6.00 5.94 5.91IR Ctl StDev 3.48 3.43 3.46 3.22 3.19 3.16 3.17IR Ctl SEM1.74 1.72 1.73 1.61 1.60 1.58 1.59IR Txt Mean 5.25 532 5.29 5.26 5.04 4.91 4.71IR Txt StDev 3.17 3.22 3.19 3.42 3.40 3.34 3.20IR Txt SEM0.95 0.97 0.96 1.03 1.03 1.01 0.96IR＝胰島素抗性，Diab＝患糖尿病的，Ctl＝對照，Txt＝試驗(yàn)的，StDev＝標(biāo)準(zhǔn)偏差，SEM＝平均值標(biāo)準(zhǔn)誤差基準(zhǔn)值以及8-周治療的血漿瘦蛋白，通過酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)進(jìn)行測定并且表示在表4中。[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸對患糖尿病和胰島素抗性的肥胖短尾猴的血漿瘦蛋白值的作用通過治療動(dòng)物血漿瘦蛋白值的較少增加表現(xiàn)出來。
患糖尿病的短尾猴接受外源性胰島素的量，以保持適當(dāng)?shù)钠咸烟撬?，基?zhǔn)值對8-周治療的外源性胰島素需要量，也表示在表4中。依據(jù)定義，胰島素抗性猴還沒有患糖尿病并且沒有接受外源性胰島素。外源性胰島素需要量的減少是測定改善的胰島素敏感性和葡萄糖控制的尺度。
表4瘦蛋白和外源性胰島素
制劑可以單獨(dú)給予本發(fā)明的化合物，或者本發(fā)明的化合物與一種或多種藥物一起給予。這些藥物例如包括，用于治療、控制或預(yù)防高膽固醇血癥、血脂異常、肥胖癥、高血糖、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化癥、高甘油三酯血癥和高胰島素血癥的其它藥物?？梢詥为?dú)給予本發(fā)明的化合物，或者本發(fā)明的化合物與一種或多種藥物一起給予，用于抑制食欲和調(diào)節(jié)瘦蛋白。
因此，該化合物非常適合于方便給予哺乳動(dòng)物的制劑，用于預(yù)防和治療這些疾病。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說明由本發(fā)明提供的典型制劑。
制劑1
將上述組分混合并溶解在用于IV給藥的鹽水中。
制劑2
將組分混合均勻并壓成非常適合對患者口服給藥的片劑。
制劑3
將組分混合并進(jìn)行研磨，得到適合填充對病人給藥的硬膠囊的物質(zhì)。
制劑4
將這些組分通過熔融進(jìn)行混合，然后倒入到含2.5g總重量的模具中。
雖然對本發(fā)明的實(shí)施方案已經(jīng)進(jìn)行了說明和描述，但是并不意味著這些實(shí)施方案說明和描述了本發(fā)明的所有可能的形式。相反，在本說明書中所使用的詞匯是用于描述的詞匯，而不是用于限制的。可以理解，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可以對本發(fā)明進(jìn)行各種改變。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X0和X1獨(dú)立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；Ar1和Ar2每個(gè)獨(dú)立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基，條件是Ar1不是噻唑基或噁唑基； 是不存在；或當(dāng)存在時(shí)， 是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，其中所述的鏈具有1-4個(gè)原子，以便 Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成5-8元環(huán)；R1和R2選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2R5或-NR6R7，或者與它們相連的原子一起形成5-8元環(huán)；R3和R4選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；條件是R1-R4中的至少一個(gè)是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7或-NR6R7；R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個(gè)雜原子的4-7元環(huán)；m是0-5；p是0、1或2；q是0-6；和r是0-6。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X0是S；X1不存在；Ar1和Ar2每個(gè)獨(dú)立地是未取代的或取代的芳基； 是不存在；R1是氫；R2是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2R5或-NR6R7；R3是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；R4是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個(gè)雜原子的4-7元環(huán)；m是0-5；p是0、1或2；q是1；和r是0。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X0是S；X1不存在；Ar1是苯基；Ar2是取代的苯基； 是不存在；R1是氫；R2是低級(jí)烷氧基；R3是低級(jí)烷基；R4是氫；q是1；和r是0。
4.式II的化合物 以及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X0和X1獨(dú)立地是不存在、O、S、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-S(O)2-或-S(O)-；Ar1和Ar2每個(gè)獨(dú)立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基，條件是Ar1不是噻唑基或噁唑基； 是不存在；或當(dāng)存在時(shí)， 是飽和或不飽和的、取代或未取代的烴鏈，其中所述的鏈具有1-4個(gè)原子，以便 Ar1、X1、(CH2)r和Ar2一起形成4-8元環(huán)；R3和R4選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR5、-(CH2)mNR6R7、-COR5、-CO2H、-CO2R5或-NR6R7；R5是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R6和R7每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基，或者R6和R7與它們相連的原子一起形成具有1-3個(gè)雜原子的4-7元環(huán)； 是飽和或不飽和的、取代或未取代的具有3-6個(gè)原子的烴鏈或烴-雜原子鏈，其中2位上的碳原子與3位上的碳原子連接形成5-8元環(huán)；m是0-5；p是0-2；q是0-6；和r是0-6。
5.權(quán)利要求18的化合物，其中X0是S；X1是O；Ar1是苯基；Ar2是4-三氟甲基苯基； 是不存在；R3是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基；R4是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基；m是0-5；p是0、1或2；q是1；r是1；和 是-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-HC＝CH-CH2-、-CH2-HC＝CH-、-CH2CH2-NR4-CH2-、-COCH＝CH-O-、-O-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-NR4-、-NR4-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-。
6.權(quán)利要求18的化合物，其中 是-CH2CH2CO-O-、-CH2-CH2-O-CO-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-HC＝CH-HC＝CH-、-N＝CH-HC＝CH-、-HC＝N-HC＝CH-、-HC＝CH-N＝CH-、-HC＝CH-HC＝N-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-HC＝CH-CH2-、-CH2-HC＝CH-、-CH2CH2-NR4-CH2-、-COCH＝CH-O-、-O-CH＝CH-CO-、-CH＝CH-NR4-、-NR4-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-、-CO-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CH2-NR4-、-NR4-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CO-NR4-CH2-CH2-、NR4CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NR4-CO-或-CH2-CH2-CO-NR4-。
7.一種化合物，選自[4-(聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(4′-氟-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；[7-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-茚滿-4-基氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-苯氧基)-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；[3-甲氧基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-乙硫基]-苯氧基}-乙酸；(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-芐硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{4-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲硫基)-苯氧基]-乙酸；{7-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐硫基]-茚滿-4-基氧基}-乙酸；{5-甲基-7-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐硫基]-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基氧基}-乙酸；以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.藥物組合物，包括權(quán)利要求1的化合物以及載體、稀釋劑或賦形劑。
9.一種治療、預(yù)防或控制哺乳動(dòng)物非胰島素依賴性糖尿病的方法，包括給予需要的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.一種治療、預(yù)防或控制哺乳動(dòng)物肥胖癥的方法，包括給予需要的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.一種調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物瘦蛋白水平的方法，包括給予需要的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.一種治療、預(yù)防或控制哺乳動(dòng)物血脂異常的方法，包括給予需要的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.一種治療、預(yù)防或控制哺乳動(dòng)物高膽固醇血癥的方法，包括給予需要的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.一種制備權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，包括 與 反應(yīng)，其中X0是OH或SH；X1不存在、O或S；Ar1和Ar2每個(gè)獨(dú)立地是未取代的或取代的芳基或雜芳基； 不存在；或是飽和或不飽和的、取代或未取代的具有0-3個(gè)原子的烴鏈或者是烴-雜原子鏈，其中形成4-8員與Ar1和Ar2稠合的環(huán)，其中如果 不存在且任一“---”是一條鍵，那么Ar1直接與Ar2相連；R1和R2選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR8、-(CH2)mNR9R10、-COR8、-CO2H、-CO2R8或-NR9R10，或者與它們相連的原子一起形成5-8元環(huán)；R3和R4選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代烷基、-O-(CH2)mCF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-S(O)p烷基、S(O)p芳基、-(CH2)mOR8、-(CH2)mNR9R10、-COR8、-CO2H、-CO2R8或-NR9R10；R5和R6獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基，或者連接在一起形成3-7元環(huán)烷基或環(huán)烯基；R7和R8獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基或芳基；R9和R10每個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、炔基、-CO烷基、-CO芳基、環(huán)烷基、-CO2烷基、-CO2芳基、-SO2烷基、-SO2芳基，或者連接在一起形成具有1-3個(gè)雜原子的4-7元環(huán)；R11是低級(jí)烷基；X是鹵素；m是0-5；p是0-2；q是0-6；和r是0-6。
15.一種制備式I-4化合物的方法，其是 包括(a)將酚1A轉(zhuǎn)化為硫氰酸酯1B； (b)將硫氰酸酯1B的酚部分烷基化，生成乙酰氧基酯1C； (c)將1C的硫氰酸酯部分還原，形成硫醇1D； (d)將硫醇1D用氯化物3C進(jìn)行烷基化，形成4a； 和(e)將4a中的酯部分進(jìn)行皂化反應(yīng)，形成I-4；其中R1是氫或與R2一起形成5元碳環(huán)；R2是甲氧基或與R1一起形成5元碳環(huán)；R3是氫或甲基；R4是氫；X1是不存在或O；和r是0或1。
全文摘要
本發(fā)明公開了改變PPAR活性的化合物。本發(fā)明還公開了這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，包含這些化合物或它們的鹽的藥學(xué)上可接受的組合物，以及它們作為藥物用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中高脂血癥、高膽固醇血癥、肥胖癥、進(jìn)食障礙、高血糖、動(dòng)脈硬化癥、高甘油三酯血癥、高胰島素血癥和糖尿病的方法，以及它們作為藥物用于在哺乳動(dòng)物中抑制食欲和調(diào)節(jié)瘦蛋白水平的方法。本發(fā)明還公開了制備公開的化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D209/10GK1649820SQ03809791
公開日2005年8月3日 申請日期2003年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月5日
發(fā)明者加里·F·菲爾贊, 巴拉特·K·特里維迪, 安德魯·G·蓋耶, 保羅·C·尤南格斯特, 拉里·D·布拉頓, 布魯斯·J·奧爾巴克 申請人:沃納·蘭伯特公司