專利名稱：作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及激酶，調(diào)節(jié)激酶的化合物及其應(yīng)用。
具體實(shí)施方式
涉及適于通過本發(fā)明所述化合物對(duì)激酶活性的調(diào)節(jié)來治療的疾病指征。
背景技術(shù)：
本文所提供的信息僅僅是為了協(xié)助讀者理解。所提供的信息和引用的參考文獻(xiàn)都沒有被認(rèn)為是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。本文所引用的每一篇參考文獻(xiàn)被引入其全部。受體蛋白激酶調(diào)節(jié)控制或參與控制生理功能過剩的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)，所述生理功能過剩包括細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞發(fā)育、細(xì)胞分裂、細(xì)胞粘附、應(yīng)激反應(yīng)、短程接觸介導(dǎo)的軸突引導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、畸形有絲分裂、血管生成、血管發(fā)育期間不正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)的相互作用、炎癥、淋巴造血干細(xì)胞活性、針對(duì)特定細(xì)菌的保護(hù)性免疫、過敏性哮喘、活化JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常組織特異性反應(yīng)、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、記憶、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)肌肉突觸處的競(jìng)爭(zhēng)活性-依賴性突觸修飾、疾病的免疫調(diào)節(jié)以及鈣調(diào)節(jié)。如此而言，各種特定疾病狀態(tài)都與蛋白激酶的異常調(diào)控有關(guān)。因此，本領(lǐng)域需要另外的化合物和在各種疾病治療中應(yīng)用其調(diào)節(jié)受體蛋白激酶的方法。本申請(qǐng)涉及下述出版的專利申請(qǐng):W0 2004024895、US20040142864、WO 2004078923、US 20050170431、WO 2005028624、US20050164300 和 WO 2005062795，其中每
一篇在此被引入包括所有說明書、附圖
和表在內(nèi)的全部?jī)?nèi)容作為參考，用于所有目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明總體上涉及具有蛋白激酶活性的化合物，其非限定性地包括B-Raf、 c-Raf-U Fms, JnkU Jnk2、Jnk3和/或Kit，包括這些激酶的任何突變，以及其在治療與這些激酶活性調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病和病癥方面的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及如下所述的式III 化合物。因此，本發(fā)明提供化合物在涉及蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療方法中的新應(yīng)用，以及在涉及蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療方法中可用的新型化合物。式III化合物，其具有下列結(jié)構(gòu)
1權(quán)利要求
1.具有式I nm的化合物
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R112是C2_6烷基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R112是哌啶-1-基或二甲胺。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R112選自2，3_二氫-苯并[1，4] 二卩惡烯-6-基；和苯基，任選地取代有-CN、-NO2、乙酰胺、鹵素、任選的氟取代的Cp6烷基、任選的氟取代的CV6 烷氧基或”惡唑基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R112選自甲基取代的噻唑；甲基取代的咪唑；噻吩，任選取代有甲基、〃惡唑、異噴唑或吡啶；呋喃，任選取代有甲基或羧酸甲酯；苯并噻唑-6-基；和苯并[b]噻吩-2-基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自丙烷-1-磺酸-[2，4_ 二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[3-(5-乙氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[2-氟-3- (5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸{3-[5-(2_ 二乙氨基-乙氧基)-1Η-吡咯并[2, 3-b]吡啶_3_羰基)_2， 4-二氟-苯基}_酰胺、丁烷-1-磺酸[2，4_ 二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自丙烷-1-磺酸-[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、 丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-異丙烯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[2，4_ 二氟-3-(5-異丙基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[2，4_ 二氟-3-(5-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[4-氯-2-氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、 丙烷-1-磺酸[2-氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、 3-3-[2，6_ 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲?；鵠-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基-丙烯酸、3-3-[2，6_ 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲?；鵠-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-5-基-丙酸、丁烷-1-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[4-氯-3- (5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自3-[2，6_ 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_羧酸甲酯、3-[2，6_ 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲?；鵠-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_羧酸、3-[2，6_ 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_羧酸乙酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自丙烷-1-磺酸W-氯-2-氟-3-(5-苯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-I-磺酸[2，4- 二氟-3- (5-苯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸{3-[544_ 二甲氨基-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2， 4-二氟-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_ 二氟甲氧基-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-苯基}-酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}-酰胺、丙烷-1-磺酸{3-[5-(3_ 二甲氨基-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2， 4-二氟-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸[2-氟-3- (5-苯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_二氟-3-[5-(3-氟-苯基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_二氟-3-[5-(4-氟-苯基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{3-[5-(3_氯-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺、3-{3- [2，6- 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲?；鵠-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}_苯甲酸4-{3- [2，6- 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}_苯甲酰胺、4- {3- [2，6- 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲?；鵠-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基} -N，N- 二甲基-苯甲酰胺、丙烷-1-磺酸(2，4_ 二氟-3-{544-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基}_苯基)_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-嗎啉-4-基-苯基)-1!1-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{3-[544_氰基-3，5-二甲基-苯基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺、3-{3- [2，6- 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}_苯甲酰胺、丙烷-I-磺酸0，4- 二氟-3- {5- [4- (2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-IH-吡咯并[2，3-b] 吡啶-3-羰基}_苯基)-酰胺、4-{3- [2，6- 二氟-3-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基} -2，N，N-三甲基-苯甲酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自丙烷-2-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[2-氟-3-(5-吡啶-3-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[2，4- 二氟-3- (5-吡啶-4-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_ 二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3_b] 吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-I-磺酸0，4- 二氟-3- {5- [6- 甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_ 二氟-3-[544-甲基-IH-咪唑-2-基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3-(5-苯基氨基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5-甲基-哌啶-1-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}_酰胺、丙烷-1-磺酸{2，4_二氟-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1基)-1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]-苯基}-酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自二甲胺-1-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_二氟-苯基]-酰胺、二甲胺-1-磺酸[3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、 二甲胺-1-磺酸[3-(5-苯基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-酰胺、哌啶-1-磺酸[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、 哌啶-1-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、二甲胺-1-磺酸{3-[544_氯-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自N-{3-[5-(4-氯-苯基)-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N- [3- (5-乙基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N- (2,4- 二氟-3- {5-[4- (2-甲氧基-乙氧基)_苯基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-{2,4- 二氟-3-(5- -甲氧基-乙氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4_三氟甲基-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-4-異丙基-苯磺酰胺、 N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基]-苯基} -4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-3-氟-4-甲基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(5-氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺、 N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-甲基-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-2-甲基-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-3-甲基-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-苯磺酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)苯基]-3-甲氧基-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-甲氧基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-甲氧基-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2，4- 二甲氧基-苯磺酰胺、·2，3_ 二氫-苯并[1，4] 二嗯烯-6-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2，5- 二甲氧基-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-2，4-二甲氧基-苯磺酰胺、·2，3-二氫-苯并[1，4] 二卩惡烯-6-磺酸[2，4-二氟-3-(1!1-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自4-氯-N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺、 3，4_ 二氯-N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺、 N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)_2，4_ 二氟-苯基]-3-氟-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-氟-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺、 N-{2,4- 二氟-3-(5- -甲氧基-乙氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-氟-苯磺酰胺、N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)_2，4_ 二氟-苯基]-2-氟-苯磺酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)_2，4_ 二氟-苯基]-4_嘌唑-5-基-苯磺酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-”惡唑-5-基-苯磺酰胺、N-{4-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基氨磺酰]-苯基}乙酰胺、N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-3-硝基-苯磺酰胺、 N-{4-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺、2-氰基-N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺、3-氰基-N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-苯磺酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自噻吩-3-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、、2，5-二甲基-噻吩-3-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、5-異嚅唑-5-基-噻吩-2-磺酸[2，4- 二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、、2，5-二甲基-噻吩-3-磺酸[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、、2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、苯并噻唑-6-磺酸[2，4-二氟-3-(1!1-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺、 2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、5-噹唑-5-基-噻吩-2-磺酸[2，4- 二氟-3- (1H-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺、、1，2-二甲基-IH-咪唑-4-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)_2， 4-二氟-苯基]-酰胺、5-[3-(5_氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基氨磺酰]-呋喃-2-羧酸甲酯、5-[3-(5_氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基氨磺酰]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯、、2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、5-[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基氨磺酰]-呋喃-2-羧酸甲酯、5-[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-苯基氨磺酰]-2-甲基-呋喃-3-羧酸甲酯、、2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[2，4_ 二氟-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羰基)-苯基]-酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、N-[3-(5-溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺、 丙烷-1-磺酸-[3- (5-溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-4-氯_2_氟-苯基]-酰胺、二甲胺-1-磺酸[3-(5-(溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4_二氟-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[3-(5-溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺、 丁烷-1-磺酸[3-(5-溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺、噻吩-3-磺酸[3- (5-溴-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-酰胺，和其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2，4- 二氟-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
21.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3_b] 吡啶-3-羰基)-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
22.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
23.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3_b] 吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
24.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
25.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-2，4- 二氟-苯基]-2-氰基-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
26.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-{2，4-二氟-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
27.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
28.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-2，4- 二氟-苯基]-3-氰基-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
29.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-{2,4- 二氟-3- (5- (2-甲氧基-乙氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
30.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-異丙基-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
31.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-乙基-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
32.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基)-苯基]-2，5- 二甲氧基-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
33.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-2，4_ 二氟-苯基]-4- 二氟甲氧基-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
34.權(quán)利要求1所述的化合物，其是4-丁氧基-N-[2，4-二氟-3-(1Η-吡咯并[2，3_b] 吡啶-3-羰基)_苯基]-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
35.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3_b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-4-氰基-苯磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
36.權(quán)利要求1所述的化合物，其是二甲胺-1-磺酸[3-(5-吡啶-3-基-IH-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
37.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丁烷-1-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
38.權(quán)利要求1所述的化合物，其是N-[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-IH-吡咯并[2， 3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-乙基磺酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
39.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸[2，4_二氟-3-(5-吡啶3-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
40.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸[2，4-二氟-3- (5-嗎啉-4-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
41.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_氯-苯基)-1Η-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4- 二氟-苯基}-酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
42.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸{2，4_二氟-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
43.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4- 二氟-苯基]-酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
44.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-IH-吡咯并 [2，3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-苯基}-酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
45.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸[3-(5-氯-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-苯基]-酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
46.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸W-氯-2-氟-3-(5-吡啶-3-基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
47.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸[2-氟-3-(5-氟-IH-吡咯并[2， 3-b]吡啶-3-羰基)_苯基]-酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
48.權(quán)利要求1所述的化合物，其是丙烷-1-磺酸{2，4-二氟-3-[5- (2-甲氧基-乙氧基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基}-酰胺及其任意藥學(xué)上可接受的鹽。
49.組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-48任一項(xiàng)所述的化合物；和藥學(xué)上可接受的載體。
50.組合物，其包括丙烷-1-磺酸{3-[5-G-氯-苯基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4- 二氟-苯基}-酰胺或其任意藥學(xué)上可接受的鹽，和藥學(xué)上可接受的載體。
51.試劑盒，其包括根據(jù)權(quán)利要求1-48任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求49或50 的組合物。
52.根據(jù)權(quán)利要求1-48任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療疾病或病癥的藥物中的用途，其中對(duì)Raf蛋白激酶活性的調(diào)節(jié)提供治療益處，其中所述Raf蛋白激酶選自B-Raf、 B-Raf的任意突變、c-Raf-1和c-Raf-1的任意突變。
53.丙烷-1-磺酸{3-[5-氯-苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺或其任意藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療疾病或病癥的藥物中的用途， 其中對(duì)Raf蛋白激酶活性的調(diào)節(jié)提供治療益處，其中所述Raf蛋白激酶選自B_Raf、B-Raf 的任意突變、c-Raf-1和c-Raf-Ι的任意突變。
54.根據(jù)權(quán)利要求52或53所述的用途，其中所述疾病或病癥選自黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、 甲狀腺癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、急性疼痛、慢性疼痛和多囊腎病。
55.丙烷-1-磺酸{3-[5-氯-苯基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺或其任意藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療黑素瘤的藥物中的用途。
全文摘要
描述了具有蛋白激酶活性的式III化合物，以及用這樣的化合物治療與蛋白激酶的異?；钚韵嚓P(guān)的疾病和病癥的方法。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102206216SQ201110084299
公開日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2006年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日
發(fā)明者C·張, D·R·阿提斯, G·博拉格, G·吳, H·周, H·朱, J·張, J·蔡, K-P·海那斯, M·那斯比, P·N·伊布拉赫姆, R·布萊姆, S·J·吉勒提, S·瑪莫, S·石, W·斯普瓦克, Y-L·朱 申請(qǐng)人:普萊?？乒?br>