專利名稱：用于制備 3－(2－(4－(6－氟苯并(d)異噁唑－3－基)－哌啶－1－基)－乙基)－2－甲 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備式I的3-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法。
被稱為利培酮的式I的化合物就其抗精神病性而言是一種藥學活性的化合物。
本發(fā)明的另一個實施方案是式II的化合物，(2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛，和式III的化合物，3-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙烯基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。這些化合物在式I化合物制備過程中是合成中間體。

以前一直沒有對化合物II和III進行過描述。
背景技術：
EP 0196132公開了制備3-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)的不同方法，其包括通過不同官能團間進行的分子間縮合所進行的不同中間體的環(huán)化，其給出了2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮系統(tǒng)。這些過程中的大多數(shù)通常保留了使用十分復雜的中間體并在最后的合成步驟中使用必然影響最后過程的總費用的成問題的反應。
在EP 0196132中，還可以通過另一種方法來制備3-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)，該方法包括通過6-氟-3-(4-哌啶基)-苯并[d]異噁唑(IV)與3-(2-氯乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮或帶有其它離去基團的類似衍生物(V)的分子間N-烷基化反應形成C-N鍵(流程

圖1)。
流程圖1ES2006888、ES2006889和ES2050069公開了用于制備3-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并(pyirido)-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)的不同方法，其通常保留了用來提供存在于所需產(chǎn)品中的異噁唑環(huán)的密切相關中間體的不同類型的最后的分子內(nèi)環(huán)化階段。
ES2074966公開了通過3-(2-氨基乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(VII)與包含苯并[d]異噁唑系統(tǒng)和在通式VIII的1和5位上的兩個離去基團的戊烷-樣衍生物的雙分子間N-烷基化反應進行的以哌啶環(huán)的最后環(huán)化為基礎的用于制備3-(2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并(pyirido)-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)的方法(流程圖2)。
流程圖2在中間體VIII的制備中所用起始材料中的一種是不可以通過商業(yè)途徑獲得的4-四氫吡喃羰基氯(IX)。

此外，從IX得到VIII的制備包含五個步驟(ES2074966)。
本發(fā)明提供了一種用于制備3-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)的供選擇的方法，在流程圖3中對其進行了說明 流程圖3
本發(fā)明式II的化合物，(2甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛是由3-(2-羥基乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(X)制備的(H.Fujita等人，Ann.Rep.Sankyo Res.Lab.1977，29，75-78對這種化合物的制備進行了描述)。
式III的烯胺，3-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙烯基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，是由醛II和通過與式IV的6-氟-3-(4-哌啶基)-苯并[d]異噁唑的縮合來獲得的(在ES 8405791中對化合物IV的制備進行了描述)。
申請人發(fā)現(xiàn)式III的烯胺易于通過還原劑的作用被還原成3-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)。
或者，終產(chǎn)物，3-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)的形成可以直接進行，并且可以有利地由(2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛(II)和6-氟-3-(4-哌啶基)-苯并[d]異噁唑(IV)在還原性胺化條件下以單步合成方法來獲得。
本發(fā)明所描述的方法在合成中以單一方法優(yōu)雅地聯(lián)合并且可以與活性物質(zhì)利培酮(I)的制備中的成本、安全性和生態(tài)學需求相容。通過可以產(chǎn)生高質(zhì)量終產(chǎn)物的簡單和高收率的合成步驟，該化合物步驟在大規(guī)模時易于再現(xiàn)。
以前一直沒有對式II和III的化合物進行過描述，其也形成了本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明的詳細描述對于用于提供2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛(II)的3-(2-羥基乙基)-2-甲基-6，7，8，9四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(X)的氧化而言，優(yōu)選在存在親電性物質(zhì)，如二環(huán)己基碳二亞胺、醋酸酐、三氟醋酸酐、三氧化硫、或優(yōu)選草酰氯的情況下以使用二甲基亞砜為基礎的方法。該反應是在惰性溶劑中在存在堿的情況下子-78℃至室溫的溫度下進行的，所說的惰性溶劑優(yōu)選地是二氯甲烷，所說的堿優(yōu)選地是三乙胺。
用以提供中間體烯胺III的(2-甲基-4-氧代-6，7，8，9四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛(II)和6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑(IV)或其任何一種鹽間的縮合反應是在惰性溶劑中在20℃至150℃下進行的，所說的惰性溶劑優(yōu)選地是甲苯，并且該反應優(yōu)選地是在回流溫度下進行的?？梢酝ㄟ^加入酸或堿來對該反應進行催化。通過吸收反應中所釋放出來的水而使化學平衡移位有利地支持該反應，例如可以通過使用分子篩或其它干燥劑來吸收水。優(yōu)選地可以通過共沸蒸餾將水從反應介質(zhì)中置換出來。
用于提供最終化合物I的中間體烯胺III的還原可以在存在或不存在鹽、堿或無機酸的情況用不同的氫化物來進行，其中所說的氫化物如氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂、氫化鈣、氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉、三乙酰氧基氫硼化鈉、氫化鋰、氫化鋰和鋁(alluminium)、氫化鈉和鋁、氫化鋁、氫化鈉和二(2-甲氧基乙氧基)鋁、氫化鋁單(C1-4alcoxy)鋁、氫化鋰二(C1-4alcoxy)鋁、氫化鈉和二乙基鋁或其混合物。還可以在存在或不存在胺的情況下用硼烷或乙硼烷來進行該還原。優(yōu)選地在存在醋酸的情況下使用氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉。該反應可以在不同的弱極性溶劑如四氫呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚、甲苯和THF的混合物等等或極性溶劑如乙醇、甲醇、異丙醇、丁醇、或其它高沸點醇類，如水、乙醇和水的混合物等等中進行來進行，乙醇是最方便的。反應溫度可以為-20℃至80℃，優(yōu)選地為約25℃。
用下面的實施例來對本發(fā)明進行說明，而不是要用其來對本發(fā)明的范圍進行限制。
實施例1(2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛(II)在低溫下(-70℃至-50℃)和惰性氣氛下，向2.2mL(25.22mmoles)草酰氯在70mL無水二氯甲烷中的攪拌的混合物中加入4.1mL(57.78mmoles)二甲基亞砜。然后，向其中加入5g(24.02mmoles)3-(2-羥基乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(X)在30mL二氯甲烷中的溶液。在30分鐘后，向其中加入14.6mL(104.75mmoles)三乙胺并將該混合物在室溫下加溫45分鐘。澆注75mL的水并將有機相傾析出來。用二氯甲烷除去水相。將所有的有機相都用無水硫酸鈉進行干燥，過濾，并將溶劑蒸發(fā)掉，得到4.90g(99％)油狀殘余物形式的(2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛(II)。由此而獲得的該化合物足夠純，從而使其可以不需要進行預先純化地被用于隨后的反應步驟中。
1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)9.71t，J＝1.2Hz，1H，醛；3.93t，J＝6.0Hz，2H，CH2-N)；3.66d，J＝1.2Hz，2H，CH2CHO；2.90t，J＝6.8Hz，2H，CH2CH2C(N)＝N；2.22s，3H，CH3；2.00-1.85m，4H，CH2CH2CH2CH2。
13CNMR(CDCl3)，δ(ppm)198.59 CHO；162.65 NCO；160.69 N-C＝N；157.49 N-C＝C；113.25 C＝C-N；43.22，41.31，31.72 3×CH2；22.06，19.36CH2CH2CH2CH2；21.80 CH3。
Rf(SiO2/乙基∶甲醇乙酸酯，9∶1)＝0.2實施例23-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙烯基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(III)將2.96g(14.33mmoles)(2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛(II)、3.16g(14.33mmoles)6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑(IV)和50mL甲苯的混合物轉(zhuǎn)移到Dean Stark裝置中。將該混合物升至沸點，回流3小時，然后在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，得到5.70g(97.3％)深橙色固體形式的3-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙烯基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(III)。由此而獲得的該化合物足夠純，從而使其可以不需要進行預先純化地用于隨后的反應步驟中或者可以在任選地用有機溶劑，優(yōu)選地用乙醇對其進行結(jié)晶后用于隨后的反應步驟中。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.85d，J＝14Hz，1H，＝CHN；7.67dd，J1＝8.8Hz，J2＝4.8Hz，1H，芳族CH；7.25dd，J1＝8.4Hz，J2＝2，0Hz，1H，芳族CH；7.07m，1H，芳族CH；5.16d，J＝14Hz，1H，CH＝CHN；3.97t，J＝6.4Hz，2H，CH2-NCO；3.65d，J＝12.8Hz，2H；3.23m，1H；2.95m，2H；2.88t，J＝6.6Hz，2H，CH2C＝N(N)；2.34s，3H，CH3；2.11m，4H；1.97m，2H；1.88m，2H。
13C-NMR(CDCl3)，δ(ppm)165.32-162.83，d，JC-F＝249Hz，芳族C；163.92-163.79，dJC-F＝13Hz，芳族C；162.83芳族C；160.98芳族C；160.64芳族C；152.60芳族C；143.59CH烯胺；122.40-122.29dJCF＝11Hz，芳族CH；118.42芳族C；117.13-117.1dJC-F＝2Hz，芳族C；112.53-112.28d，JC-F＝25Hz，芳族CH；97.58-97.31d，JC-F＝27Hz，芳族CH；91.87CH烯胺；48.16CH2；42.55CH2；34.43CH；31.29CH2；29.69CH2；22.19CH2；22.07CH3；19.38CH2；Rf(SiO2/乙基∶甲醇乙酸酯，9∶1)＝0.21Rf(SiO2/氯仿∶甲醇，9∶1)＝0.50實施例33-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)在攪拌下，在室溫下和在保護性氣氛下，在1小時內(nèi)向1.39g(3.42mmoles)3-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙烯基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(III)在22mL無水乙醇和1mL冰醋酸中的混懸液中以小份的形式加入0.254g(4.04mmoles)氰基硼氫化鈉。在1.5小時后，將溶解蒸發(fā)掉，將所得的粗品溶解于250mL乙酸乙酯中。將有機相連續(xù)用50mL 1M碳酸氫鈉水溶液、50mL水和50mL飽和氯化鈉溶液連續(xù)進行洗滌，用無水硫酸鎂進行干燥。將所得溶液過濾，將溶劑蒸發(fā)，得到1.17g殘余固體(83％)，將其用二氯甲烷進行稀釋，并用柱色譜法(硅膠)進行純化。柱的洗脫是用二氯甲烷、甲醇和三乙胺(95∶5∶1)進行的。收集純級分，并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，得到0.83g(70.9％)3-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮(I)。任選地，通過用適宜有機溶劑進行結(jié)晶將該反應的粗產(chǎn)物進行純化，所說適宜有機溶劑優(yōu)選地是乙醇或4-甲基-2-戊酮。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.71dd，J1＝8.8Hz，J2＝5.2Hz，1H，芳族CH；7.23dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.2Hz，1H，芳族CH；7，05ddd，J1＝8.8Hz，J2＝8.6Hz，J3＝2.2Hz，1H，芳族CH；3.93t，J＝6.2Hz，2H，CH2；3.18d，J＝11.6Hz，2H，CH2；3.08m，1H，CH；2.87t，J＝6.6Hz，2H，CH2；2.77m，2H，CH2；2.55m，2H，CH2；2.31s，3H，CH3；2.27m，2H，CH2；2.09m，4H，2×CH2；1.96m，2H，CH2；1.89m，2H，CH2。
13C-NMR(CDCl3)，δ(ppm)165.26-166.77，d，JC-F＝249Hz，芳族C；163.88-163.75，d，JC-F＝14Hz，芳族C；162.56；161.09芳族C；158.39芳族C；155.87芳族C；122.67-122.55d，JC-F＝11Hz，芳族CH；119.27芳族C；117.28芳族C；112.35-112.10d，JC-F＝25Hz，芳族CH；97.48-97.21d，JC-F＝27Hz，芳族CH；56.68CH2；53.35CH2；42.66CH2；34.59CH；31.41CH2；30.53CH2；23.74CH2；21.95CH2；21.24CH3；19.20CH2。
權利要求
1.一種制備式I的3-{2-[4-(6-氟-苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮的方法 其包括將式II的(2-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-乙醛 與式IV的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑或其任何一種鹽 進行縮合，得到式III的中間體烯胺3-{2-[4-(6-氟苯并[d]異噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙烯基}-2-甲基-6，7，8，9-四氫-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮 然后在存在氫化物，任選地在存在鹽、酸或無機堿的情況下，并在存在適宜的惰性溶劑的情況下將其還原，該反應是通過將中間體III分離出來或不分離出來的單步合成方法來進行的。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中式III的反應性中間體烯胺的還原是用氫化物或硼烷在適宜的有機溶劑中進行的。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其中所說的氫化物是氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉，任選地伴有醋酸。
4.根據(jù)權利要求2的方法，其中所說的適宜溶劑優(yōu)選地是乙醇。
5.式III的烯胺，其在式I化合物的合成中是反應性中間體。
6.式II的醛，其在式I化合物的合成中是關鍵的中間體。
7.一種制備式II的化合物的方法，其包括式X的3-(2-羥基乙基)-2-甲基-6，7，8，9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的氧化
8.根據(jù)權利要求7的方法，其中所說的氧化優(yōu)選地是通過在存在親電性物質(zhì)如草酰氯、二環(huán)己基碳二亞胺、醋酸酐、三氟醋酸酐或三氧化硫的情況下以使用二甲基亞砜為基礎的方法來進行的。
9.根據(jù)權利要求8的方法，其中該反應優(yōu)選地是用伴有三乙胺的草酰氯作為親電性物質(zhì)，用二氯甲烷作為反應溶劑來進行的。
全文摘要
本發(fā)明的方法包括將(2－甲基－6，7，8，9－四氫－4H－吡啶并－[1，2－a]嘧啶－3－基)－乙醛與6－氟－3－哌啶基)－1，2－苯并異噁唑縮合，產(chǎn)生中間體烯胺，3－{2－[4－(6－氟－苯并[d]異噁唑－3－基)－哌啶－1－基]乙烯基}－2－甲基－6，7，8，9－四氫－吡啶并[1，2，－a]嘧啶－4－酮，然后將該類烯胺進行還原。
文檔編號C07B61/00GK1639163SQ03804487
公開日2005年7月13日 申請日期2003年3月3日 優(yōu)先權日2002年3月5日
發(fā)明者R·弗古特, J·拉曼托爾, D·福南德茲－卡諾, M·P·阿曼高爾, F·X·卡姆普斯, J·薩拉里斯, I·佩茨晨, M·帕斯托, E·戈多 申請人:菲爾若國際公司