專利名稱：1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥闹苽浞椒?br> 技術領域：
本發(fā)明涉及一種1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥苽涞男路椒ǎ瑢儆诨瘜W合成領域，該物質(zhì)可用于美洛西林酸(鈉)藥物的制備。
制備1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥瑸橹苽涿缆逦髁肘c打下基礎。1-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮制備一般采用甲磺酰咪唑烷酮(分子式C4H8N2O3S)和氯甲酸三氯甲酯(分子式C2Cl4O2)反應而制得，存在缺點如下氯甲酸三氯甲酯性質(zhì)不穩(wěn)定，儲運、使用不便，不易控制，致使反應不徹底，操作過程中易產(chǎn)生大量有毒氣體光氣；1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥章实?，一般只有85％，且產(chǎn)品純度差，1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥恳话阌?0％；等等。
本發(fā)明所述的1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥闹苽浞椒ǎ杉谆酋＿溥蛲橥投?三氯甲基)碳酸酯反應而制得。
二(三氯甲基)碳酸酯性質(zhì)穩(wěn)定，儲運、使用控制方便，可使反應過程安全可控，易于實施，保證徹底反應，1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥章矢撸_到95％以上，比常規(guī)制備方法收率提高了10～16％，產(chǎn)品純度高，1-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮含量達到98％以上。
具體反應過程控制為首先在有機溶劑中把甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯混合，再將酰化調(diào)節(jié)劑滴加到混合液中，滴加過程保持不斷攪拌，最后將反應后的結晶液過濾得1-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮產(chǎn)品。
有機溶劑的量以完成溶解為原則，一般地，先將氯仿等溶劑溫度降至-10～0℃，再將甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入混合；反應中為了保證反應的完全徹底性，提高產(chǎn)品收率，甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯用量重量比為1∶1.5～2；?；{(diào)節(jié)劑按常規(guī)經(jīng)驗進行調(diào)試即可，我們使用?；{(diào)節(jié)劑的用量為酰化調(diào)節(jié)劑與甲磺酰咪唑烷酮的重量比為1～1.5∶1。
反應溫度為-10～8℃；常壓下進行(反應過程會產(chǎn)生一定的壓力)。
?；{(diào)節(jié)劑滴加完畢后，繼續(xù)攪拌反應10～40分鐘。
保持繼續(xù)攪拌反應后，停止攪拌靜置，再進行間歇攪拌(隔一段時間，攪拌一次)，反應時間為48～96小時(從靜置時計時)，配料量少時，時間會短一些，配料量多時，反應時間會長一些，可進行經(jīng)驗調(diào)節(jié)，合理控制。
過濾后的1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥杞?jīng)洗滌、干燥處理后得成品，洗滌首先用0-5℃純化水充分洗滌后，改用95％乙醇洗滌，最后用無水乙醇進行洗滌，保證獲得的產(chǎn)品有高純度。
其中有機溶劑為氯仿、苯、二氯甲烷、環(huán)己烷中的一種，酰化調(diào)節(jié)劑為吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、活性炭中的一種。
本發(fā)明制備方法反應式為 甲磺酰咪唑烷酮 二(三氯甲基)碳酸酯 1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥唧w操作過程為(1)先將氯仿等有機溶劑溫度降至-10～0℃；(2)將甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入有機溶劑混合；(3)邊攪拌邊滴加吡啶等酰化調(diào)節(jié)劑，控制滴加速度，常壓條件下，反應溫度在-10～8℃，滴加完畢，繼續(xù)攪拌反應10～40分鐘，停止攪拌，再進行間歇攪拌，等反應時間達48～96小時后，即可生成1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥慕Y晶溶液。
(4)反應中產(chǎn)生的殘余光氣可用10％氫氧化鈉等堿性物質(zhì)處理后排放。
(5)1-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮的結晶溶液用濾布進行過濾，濾層用0-5℃蒸餾水充分洗滌后，改用的95％乙醇洗滌，然后用無水乙醇洗滌，經(jīng)干燥后即得到1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥善?。
其中所用甲磺酰咪唑烷酮可用以下反應方法制得 2-咪唑烷酮 甲磺酰氯甲磺酰咪唑烷酮具體操作過程如下將甲磺酰氯和2-咪唑烷酮按反應式配料、混合，緩慢升溫，至反應溫度80～120℃，反應2～5小時。反應完后再加水、加熱使其溶解，趁熱抽濾，濾液冷卻至0～5℃結晶，結晶物水洗后烘干得甲磺酰咪唑烷酮。
本發(fā)明1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥闹苽浞椒ㄉa(chǎn)安全可控，易于實施，產(chǎn)品收率高、純度高，易于工業(yè)化實施，將獲得顯著的經(jīng)濟效益和社會效益，為下一步大量制備美洛西林酸(鈉)提供了保障，以最大限度地滿足臨床用藥需求。
4)反應中產(chǎn)生的殘余光氣用10％氫氧化鈉處理后排放。
5)1-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮的結晶溶液用濾布進行過濾，濾層用2℃蒸餾水充分洗滌后，改用的95％乙醇洗滌，然后用無水乙醇洗滌，經(jīng)干燥后即得到1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥善贰?br> 其具體操作過程為1)先將氯仿溶劑溫度降至-5℃；2)將甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入氯仿溶劑混合；3)邊攪拌邊滴加吡啶，?；{(diào)節(jié)劑與甲磺酰咪唑烷酮的重量比為1.1∶1，控制滴加速度，常壓進行，使反應溫度在4～6℃，整個滴加過程5小時，繼續(xù)攪拌反應20分鐘，停止攪拌，放置過程中再間歇攪拌反應液，等反應時間達60小時，即可生成1-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮的結晶溶液。
4)反應中產(chǎn)生的殘余光氣用10％氫氧化鈉處理后排放。
5)1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥慕Y晶溶液用濾布進行過濾，濾層用2℃蒸餾水充分洗滌后，改用的95％乙醇洗滌，然后用無水乙醇洗滌，經(jīng)干燥后即得到1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥善?。
其具體操作過程為1)先將氯仿溶劑溫度降至-5～-3℃；2)將甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入氯仿溶劑混合；3)邊攪拌邊滴加吡啶，?；{(diào)節(jié)劑與甲磺酰咪唑烷酮的重量比為1.5∶1，控制滴加速度，常壓進行，使反應溫度在3～6℃，整個滴加過程4小時，繼續(xù)攪拌反應35分鐘，停止攪拌，放置過程中間歇攪拌反應液，等反應時間達90小時后，即可生成1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥慕Y晶溶液。
4)反應中產(chǎn)生的殘余光氣用10％氫氧化鈉等處理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥慕Y晶溶液用濾布進行過濾，濾層用0.1℃蒸餾水充分洗滌后，改用的95％乙醇洗滌，然后用無水乙醇洗滌，經(jīng)干燥后即得到1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥善?。
其具體操作過程為1)先將氯仿溶劑溫度降至-4～-2℃；2)將甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入氯仿溶劑混合；3)邊攪拌邊滴加吡啶，?；{(diào)節(jié)劑與甲磺酰咪唑烷酮的重量比為1.4∶1，控制滴加速度，常壓進行，使反應溫度在-6～-2℃，整個滴加過程5小時，繼續(xù)攪拌反應30分鐘，停止攪拌，放置過程間歇攪拌反應液，等反應時間達80小時，即可生成1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥慕Y晶溶液。
4)反應中產(chǎn)生的殘余光氣可用10％氫氧化鈉等堿性物質(zhì)處理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥慕Y晶溶液用濾布進行過濾，濾層用4℃蒸餾水充分洗滌后，改用的98％乙醇洗滌，然后用無水乙醇洗滌，經(jīng)干燥后即得到1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥善?。
其具體操作過程為1)先將苯溶劑溫度降至-10～-8℃；2)將甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入苯溶劑混合；3)邊攪拌邊滴加N，N-二甲基甲酰胺調(diào)節(jié)劑，酰化調(diào)節(jié)劑與甲磺酰咪唑烷酮的重量比為1.3∶1，控制滴加速度，常壓進行，使反應溫度在1～5℃，整個滴加過程4.5小時，繼續(xù)攪拌反應15分鐘，停止攪拌，放置過程間歇攪拌反應液，等反應時間達48小時后，即可生成1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥慕Y晶溶液。
4)反應中產(chǎn)生的殘余光氣可用10％氫氧化鈉等堿性物質(zhì)處理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥慕Y晶溶液用濾布進行過濾，濾層用5℃蒸餾水充分洗滌后，改用的95％乙醇洗滌，然后用無水乙醇洗滌，經(jīng)干燥后即得到1-氯甲?；?-3-甲磺?；溥蛲橥善?。
其具體操作過程為1)先將環(huán)己烷溶劑溫度降至-8～-5℃；2)將甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入環(huán)己烷溶劑混合；3)邊攪拌邊滴加吡啶，?；{(diào)節(jié)劑與甲磺酰咪唑烷酮的重量比為1.5∶1，控制滴加速度，常壓進行，使反應溫度在3～6℃，整個滴加過程4小時，繼續(xù)攪拌反應25分鐘，停止攪拌，放置過程間歇攪拌反應液，等反應時間達96小時，即可生成1-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮的結晶溶液。
4)反應中產(chǎn)生的殘余光氣可用10％氫氧化鈉等堿性物質(zhì)處理后排放。
5)1-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮的結晶溶液用濾布進行過濾，濾層用2℃蒸餾水充分洗滌后，改用的95％乙醇洗滌，然后用無水乙醇洗滌，經(jīng)干燥后即得到1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥善贰?br> 其具體操作過程為1)先將氯仿、二氯甲烷以1∶1的重量比組成的混合溶劑溫度降至-8～-5℃；2)將甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入溶劑混合；3)邊攪拌邊滴加吡啶，酰化調(diào)節(jié)劑與甲磺酰咪唑烷酮的重量比為1.2∶1，控制滴加速度，常壓進行，使反應溫度在3～5℃，整個滴加過程5小時，繼續(xù)攪拌反應40分鐘，停止攪拌，放置過程間歇攪拌反應液，等反應時間達84小時，即可生成1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥慕Y晶溶液。
4)反應中產(chǎn)生的殘余光氣可用10％氫氧化鈉等堿性物質(zhì)處理后排放。
5)1-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮的結晶溶液用濾布進行過濾，濾層用3℃蒸餾水充分洗滌后，改用的95％乙醇洗滌，然后用無水乙醇洗滌，經(jīng)干燥后即得到1-氯甲?；?-3-甲磺酰基咪唑烷酮成品。實施例8本發(fā)明所述的1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥闹苽浞椒?，由甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯以1∶1.9的重量比反應而制得。
其具體操作過程為1)先將氯仿、苯以2∶1的重量比組成的混合溶劑溫度降至-7～-5℃；2)將甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入溶劑混合；3)邊攪拌邊添加活性炭，?；{(diào)節(jié)劑與甲磺酰咪唑烷酮的重量比為1.4∶1，控制滴加速度，常壓進行，使反應溫度在3～7℃，整個滴加過程4.5小時，繼續(xù)攪拌反應35分鐘，停止攪拌，放置過程間歇攪拌反應液，等反應時間達72小時后，即可生成1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥慕Y晶溶液。
4)反應中產(chǎn)生的殘余光氣可用10％氫氧化鈉等堿性物質(zhì)處理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥慕Y晶溶液用濾布進行過濾，濾層用3℃蒸餾水充分洗滌后，改用的95％乙醇洗滌，然后用無水乙醇洗滌，經(jīng)干燥后即得到1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥善?。
其具體操作過程為1)先將氯仿溶劑溫度降至-4～-3℃；2)將甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯加入溶劑混合；3)邊攪拌邊滴加吡啶、N，N-二甲基甲酰胺以2比1的重量比混合組成的調(diào)節(jié)劑，?；{(diào)節(jié)劑與甲磺酰咪唑烷酮的重量比為1.5∶1，控制滴加速度，常壓進行，使反應溫度在-8～-5℃，整個滴加過程4小時，繼續(xù)攪拌反應25分鐘，停止攪拌，放置過程間歇攪拌反應液，等反應時間達60小時后，即可生成1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥慕Y晶溶液。
4)反應中產(chǎn)生的殘余光氣可用10％氫氧化鈉等堿性物質(zhì)處理后排放。
5)1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥慕Y晶溶液用濾布進行過濾，濾層用5℃蒸餾水充分洗滌后，改用的95％乙醇洗滌，然后用無水乙醇洗滌，經(jīng)干燥后即得到1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥善?。
權利要求
1.一種1-氯甲酰基-3-甲磺?；溥蛲橥闹苽浞椒?，其特征在于由甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯反應而制得。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于反應溫度為-10～8℃。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯反應物重量比為1∶1.5～2。
4.根據(jù)權利要求1、2或3所述的制備方法，其特征在于首先在有機溶劑中把甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯混合，再將酰化調(diào)節(jié)劑滴加到混合液中，滴加過程保持不斷攪拌，最后將反應后的結晶液過濾得1-氯甲?；?3-甲磺?；溥蛲橥a(chǎn)品。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于?；{(diào)節(jié)劑滴加完畢后，繼續(xù)攪拌反應10～40分鐘。
6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于繼續(xù)攪拌反應后，停止攪拌靜置，再進行間歇攪拌，間歇攪拌反應時間為48～96小時。
7.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于過濾后的1-氯甲?；?3-甲磺酰基咪唑烷酮需經(jīng)洗滌、干燥處理后得成品。
8.根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于洗滌首先用0-5℃純化水充分洗滌后，改用95％乙醇洗滌，最后用無水乙醇進行洗滌。
9.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于有機溶劑為氯仿、苯、二氯甲烷、環(huán)己烷中的一種。
10.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于酰化調(diào)節(jié)劑為吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、活性炭中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種1－氯甲?；?－甲磺酰基咪唑烷酮制備的新方法，屬于化學合成領域，該物質(zhì)可用于美洛西林酸(鈉)藥物的制備。1－氯甲?；?－甲磺?；溥蛲橥杉谆酋＿溥蛲橥投?三氯甲基)碳酸酯反應而制得，反應溫度為－10～8℃；首先在有機溶劑中把甲磺酰咪唑烷酮和二(三氯甲基)碳酸酯混合，再將?；{(diào)節(jié)劑滴加到混合液中，滴加過程保持不斷攪拌，最后將反應后的結晶液過濾得1－氯甲?；?－甲磺酰基咪唑烷酮產(chǎn)品。制備方法生產(chǎn)安全可控，易于實施，產(chǎn)品收率高、純度高，易于工業(yè)化實施，將獲得顯著的經(jīng)濟效益和社會效益，為下一步大量制備美洛西林酸(鈉)提供了保障，以最大限度地滿足臨床用藥需求。
文檔編號C07D233/00GK1473817SQ0313872
公開日2004年2月11日 申請日期2003年6月26日 優(yōu)先權日2003年6月26日
發(fā)明者趙玉山, 崔偉初, 苗得足, 劉偉, 李廣 申請人:山東瑞陽制藥有限公司