專利名稱：N-(1-羥甲基-2,3-二羥丙基)-1,4,7-三羧甲基-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷的鋰絡(luò)合物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(1-羥甲基-2，3-二羥丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷的鋰絡(luò)合物、其制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
由于可作為形成圖象的診斷劑、特別是MRI診斷劑，已通過(guò)不同的方法研究了制備金屬絡(luò)合物、特別是N-(1-羥甲基-2，3-二羥丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷的釓絡(luò)合物(GADOBUTROL)的方法(DE 4009119)。盡管相對(duì)于原始的方法取得了進(jìn)展，但仍需要特別是在工業(yè)規(guī)模上可實(shí)施、對(duì)環(huán)境友善而且成本低的合成方法。
該任務(wù)是通過(guò)本發(fā)明解決的。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明之通式I的結(jié)晶絡(luò)合物形成體(Complexbildner)非常適合于制備釓絡(luò)合物GADOBUTROL，其方法明顯優(yōu)于最簡(jiǎn)單的現(xiàn)有技術(shù)(Inorg.Chem.1997，36，6086-6093以及DE19724186.7) 其中3個(gè)X一起代表n個(gè)鋰離子和m個(gè)氫原子，而n和m分別為0-3的數(shù)，優(yōu)選為0.8-2.2，并且n與m的和為3，Y代表氯或溴，即、N-(1-羥甲基-2，3-二羥丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷的鋰絡(luò)合物。
特別優(yōu)選的是，Y為氯，一個(gè)X代表鋰離子，而其余的兩個(gè)代表氫原子。
在水中使用氯乙酸或溴乙酸、氫氧化鋰和氫氯酸或氫溴酸，由N-(6-羥基-2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)庚烷(dioxepan)-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-氯化鋰或溴化鋰絡(luò)合物(DE19724186.7)可制備根據(jù)本發(fā)明的化合物，然后由乙醇-水混合物中結(jié)晶。該結(jié)晶的絡(luò)合物形成體在水中與釓絡(luò)合，然后該絡(luò)合物通過(guò)在乙醇/水中的結(jié)晶被無(wú)鹽地分離出來(lái)，無(wú)需使用離子交換劑。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是該絡(luò)合物形成體以晶體形式分離，并因此以非常純的形式得到。
通過(guò)用氫氧化鋰替換氫氧化鈉(DE19724186.7)，制備結(jié)晶絡(luò)合物形成體的方法避免了昂貴的由強(qiáng)酸性甲醇-水溶液中分離設(shè)備腐蝕性的氯化鈉。在本發(fā)明的方法中替代氯化鈉形成氯化鋰或溴化鋰，它們?cè)诮Y(jié)晶絡(luò)合物形成體時(shí)存留在弱酸性乙醇-水母液中。用陰離子交換劑處理，可以氫氧化鋰的形式由母液中回收鋰。該制備方法成本的下降是非常經(jīng)濟(jì)的。
具體實(shí)施例方式
為制備GADOBUTROL，在絡(luò)合期間精確計(jì)量加入釓。這樣可減少包含釓的產(chǎn)品的沉淀量。
為從釓絡(luò)合物中除去鹽以及其他副產(chǎn)物，與現(xiàn)有技術(shù)的方法相反，不需要使用離子交換劑。因此，取消了相應(yīng)工藝裝置的運(yùn)行以及與此相關(guān)的沉淀產(chǎn)物。
這也取消了離子交換劑的水洗脫物的蒸發(fā)能量。
根據(jù)本發(fā)明的方法是如下實(shí)現(xiàn)的N-(6-羥基-2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)庚烷-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷的氯化鋰或溴化鋰絡(luò)合物，在極性溶劑如水、伯醇和仲醇(如乙醇或異丙醇)、DMF、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚或這些溶劑的混合物中，優(yōu)選在水中，與氯乙酸或溴乙酸(優(yōu)選氯乙酸)、以及氫氧化鋰在40-150℃(優(yōu)選40-90℃)的溫度、8-14的pH值(優(yōu)選9-13)下反應(yīng)0.5-24小時(shí)，優(yōu)選1-6小時(shí)。
為分離產(chǎn)物，用氫氯酸、氫溴酸、乙酸、三氟乙酸或?qū)妆交撬?優(yōu)選用氫氯酸)將pH值調(diào)節(jié)為3.5-4.5，優(yōu)選調(diào)節(jié)為3.8-4.2，然后由水和乙醇的混合物中結(jié)晶。
為將通式I的絡(luò)合物形成體轉(zhuǎn)化為通式II的釓絡(luò)合物，將所述絡(luò)合物形成體溶解在水中，通過(guò)添加氫氯酸將pH值調(diào)節(jié)為約3.6，加入經(jīng)過(guò)計(jì)算量的氧化釓，在50-100℃、優(yōu)選70-100℃下絡(luò)合，然后通過(guò)添加乙醇使釓絡(luò)合物結(jié)晶。
以下將通過(guò)實(shí)施例更為詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1制備N-(1-羥甲基-2，3-二羥丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷的鋰絡(luò)合物預(yù)先準(zhǔn)備38.5g氯乙酸，溶解在40g水中，然后將該溶液冷卻至0-10℃。在該溶液中添加17.1g氫氧化鋰單水合物。將該溶液添加至41.25g(114.95mmol)N-(6-羥基-2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)庚烷-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷的氯化鋰絡(luò)合物在約45ml水中的溶液內(nèi)。該混合物溫?zé)嶂?5℃，然后在該溫度下于2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)分批地添加總共14.6g的氫氧化鋰單水合物。之后在65℃下攪拌1小時(shí)。該溶液接著用鹽酸酸化至pH為4。在65-75℃的溫度內(nèi)，該溶液在75分鐘的時(shí)間中添加500ml乙醇。相對(duì)于乙醇的添加結(jié)束，自發(fā)地形成鋰絡(luò)合物的結(jié)晶。乙醇添加結(jié)束后，加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫，過(guò)濾出結(jié)晶，用2×20ml 80％和2×20ml 90％乙醇洗滌，最后在50℃下干燥。
產(chǎn)量51.6g＝93.67mmol(包括水含量)＝81.5％理論值H-NMR(D2O)在3.0-3.9ppm之間多重峰，N-CH2-CH2-N(4×)，N-CH2-COOH(3×)，N-CH(1×)，CH-OH(1×)，以及CH2-OH(2×)IR(KBr，cm-1)3440，3360，3300，1675，1650，1590，1400FAB-MS(基質(zhì)NBA-甘油-DMSO)451(M+H)，45(M+Li)，473(M+Na)FAB-MS(基質(zhì)Magic Bullet)451(M+H)，457(M+7)水含量9.45％，乙醇含量0.0％混合物的元素分析鋰絡(luò)合物+9.45％＝2.89mol水

實(shí)施例2制備N-(1-羥甲基-2，3-二羥丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷的釓絡(luò)合物(GADOBUTROL)將51.6g(93.67mmol，包含9.45％的水)結(jié)晶的N-(1-羥甲基-2，3-二羥丙基)-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷的鋰絡(luò)合物(實(shí)施例1)溶解在51g完全脫除鹽的水中，然后用濃鹽酸將該溶液的pH值調(diào)節(jié)為3.5。在該溶液中添加16.9g的Gd2O3，并在90℃下攪拌該懸浮液1小時(shí)。懸浮液轉(zhuǎn)變?yōu)槿芤骸Ｔ撊芤旱膒H值任選用固體氫氧化鋰單水合物調(diào)節(jié)為7。在約78℃的溫度下，該溶液在2小時(shí)的時(shí)間中緩慢地與960ml的乙醇混合，形成一懸浮液。在乙醇添加完成后，加熱回流該懸浮液5小時(shí)。接著將該懸浮液冷卻至室溫，過(guò)濾出結(jié)晶，用100ml乙醇洗滌，然后在50℃下干燥。
產(chǎn)量51.02g＝80.3mmol(包括水含量)＝85.73％理論值干燥丟失量1.06％，水含量4.74％
GADOBUTROL的元素分析(包含1.7mol水＝4.82％和0.53mol的LiCl)

為完全脫鹽的重結(jié)晶在約75℃下將51.02g的GADOBUTROL(粗)＝80.3mmol(包含水)溶解在47ml的水中，然后在該溶液中于1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢地添加470ml的乙醇，形成一懸浮液。在乙醇添加完成后，該懸浮液加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至20℃，并在該溫度下攪拌1小時(shí)，抽濾結(jié)晶，用66ml的乙醇洗滌，最后在50℃下干燥。
產(chǎn)量47.08g＝74.84mmol(包括水含量)＝93.2％理論值水含量3.92％，乙醇含量0.16％GADOBUTROL的元素分析(包含1.35mol水＝3.86％、0.02mol的乙醇＝0.15％以及0mol LiCl)

權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中3個(gè)X一起代表n個(gè)鋰離子和m個(gè)氫原子，而n和m分別為0-3的數(shù)，優(yōu)選為0.8-2.2，并且n與m的和為3，Y代表氯或溴。
2.制備如權(quán)利要求1所述的通式I化合物的方法，其特征在于，N-(6-羥基-2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)庚烷-5-基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷或其與氯化鋰或溴化鋰的絡(luò)合物，在極性溶劑中與氯乙酸或溴乙酸以及氫氧化鋰在40-150℃的溫度、8-14的pH值下反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求1所述的通式I化合物在制備通式II的GADOBUTROL中的應(yīng)用
4.如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物，其特征在于，Y為氯，一個(gè)X代表鋰離子，而其余的兩個(gè)X代表氫原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下式(I)之結(jié)晶的N－(1－羥甲基－2，3－二羥丙基)－1，4，7－三羧甲基－1，4，7，10－四氮雜環(huán)十二烷的鋰絡(luò)合物，其中3個(gè)X一起代表n個(gè)鋰離子和m個(gè)氫原子，而n和m分別為0－3的數(shù)，優(yōu)選為0.8－2.2，并且n與m的和為3，而Y代表氯或溴。本發(fā)明還涉及該絡(luò)合物的制備方法由該化合物制備無(wú)鹽的N－(1－羥甲基－2，3－二羥丙基)－1，4，7－三羧甲基－1，4，7，10－四氮雜環(huán)十二烷的釓絡(luò)合物的方法，其中無(wú)需使用離子交換劑。
文檔編號(hào)C07F5/00GK1481371SQ01820680
公開(kāi)日2004年3月10日 申請(qǐng)日期2001年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月15日
發(fā)明者約翰內(nèi)斯·普拉策克, 彼得·布萊斯基維茨, 奧林·彼得羅夫, 霍爾格·霍夫曼, 霍夫曼, 布萊斯基維茨, 彼得羅夫, 約翰內(nèi)斯 普拉策克 申請(qǐng)人:舍林股份公司