專利名稱：聯(lián)苯基異噁唑磺酰胺的制備方法
本申請要求美國臨時(shí)申請?zhí)?0/240,902(2000年10月17日提交)的標(biāo)題為35§119(e)的優(yōu)先權(quán)，所述文獻(xiàn)的所有內(nèi)容此處通過引用并入本文。
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及聯(lián)苯基異噁唑磺酰胺及其中間體的制備方法。本發(fā)明還涉及通過這些方法所制備的新型中間體。由本發(fā)明方法所制備的聯(lián)苯基異噁唑磺酰胺為特別可用于治療高血壓的內(nèi)皮素拮抗劑。
本發(fā)明簡述本發(fā)明方法可制備下式I的聯(lián)苯基磺酰胺、其對映體、非對映體和鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽 式中，聯(lián)苯基基團(tuán)的苯環(huán)可單獨(dú)地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代或不取代。優(yōu)選的聯(lián)苯基基團(tuán)的取代基包括本文所述的基團(tuán)R11至R14，尤其是當(dāng)聯(lián)苯基為2-聯(lián)苯基時(shí)，為4’-位置上的基團(tuán) 本發(fā)明的優(yōu)選方法可制備下式Ia的化合物
其對映體、非對映體和鹽，優(yōu)選其藥學(xué)上可接受的鹽。在本說明書中，以上符號的定義如下X和Y中的一個(gè)為N，另一個(gè)為O；R1、R2、R3和R4各自直接鍵合于環(huán)的碳原子上并且各自獨(dú)立為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)鹵代基；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3與R4一起也可以為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的碳原子一起可構(gòu)成4元至8元飽和、不飽和或芳香環(huán)；R5為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立為
(a)氫；或(b)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；或R6與R7一起可為亞烷基或亞鏈烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的氮原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；或R8、R9和R10中任意兩個(gè)一起為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(d)鹵代基；(e)羥基；(f)氰基；(g)硝基；(h)-C(O)H或-C(O)R5；(i)-CO2H或-CO2R5；(j)-SH、-S(O)nR5、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR5、-O-S(O)m-OR5、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(k)-Z4-NR6R7；或(l)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立為(a)氫；(b)鹵代基；(c)羥基；
(d)烷基；(e)鏈烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代基；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自獨(dú)立為(a)單鍵；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；
Z6為烷基；被一個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的烷基鹵素、芳基、芳氧基和烷氧基；鏈烯基；炔基；環(huán)烷基；被一個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的環(huán)烷基烷基、芳基、鏈烯基和烷氧基芳基；稠合了苯環(huán)的環(huán)烷基；被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳氧基；環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基；環(huán)烯基烷基；芳基；被亞甲二氧基或一個(gè)至四個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的芳基烷基、二烷基氨基、氰基、鹵素、三鹵代烷基、烷氧基和三鹵代烷氧基；或者雜環(huán)或取代的雜環(huán)；Z7和Z8各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，或Z7和Z8一起為亞烷基或亞烯基，與其所連接的氮原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；Z9和Z10各自獨(dú)立為單鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基；Z11為(a)氫；或(b)烷基；被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代的烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基烷基；芳基或芳烷基；或者Z7、Z8和Z11中任意兩個(gè)一起為亞烷基或亞烯基，與其所連接的原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；J為O、S、N或NR15；K和L為N或C，條件是K或L中至少一個(gè)為C；R15為氫、烷基、羥基乙氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基；每一個(gè)m獨(dú)立為1或2；每一個(gè)n獨(dú)立為0、1或2；和p為0或1至2的整數(shù)。
通過包括以下各步驟的方法可制備根據(jù)式I的化合物或其鹽(a)在鈀(0)催化劑和優(yōu)選堿的存在下使下式II的頻哪醇酯或其鹽與下式III的化合物或其鹽接觸，形成下式IV的氮受保護(hù)的化合物或其鹽
其中，所述式II的苯環(huán)還可進(jìn)一步被例如一個(gè)或多個(gè)本文對R11至R14所述的基團(tuán)所取代； 上式中，R16為鹵素或基團(tuán)-O-Q，其中Q為-SO2CF3、-SO2CH3或 并且其中所述式III的苯環(huán)還可進(jìn)一步被例如一個(gè)或多個(gè)本文對R11至R14所述的基團(tuán)所取代，尤其是當(dāng)所述式I化合物或其鹽的聯(lián)苯基為2-聯(lián)苯基時(shí)，基團(tuán) 與鹵素基團(tuán)呈現(xiàn)對位； 上式中，聯(lián)苯基的苯環(huán)可獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代或不被取代；和(b)使所述式IV化合物或其鹽的氮脫保護(hù)形成所述式I的化合物或其鹽。
在式II和整篇說明書中所用的“prot”指的是烷氧基甲基氮保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選為甲氧基甲基(“MOM”)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式Ia的化合物或其鹽可通過包括以下步驟的方法進(jìn)行制備(a)在鈀(0)催化劑和優(yōu)選堿的存在下使下式IIa的頻哪醇酯或其鹽與下式IIIa的化合物或其鹽接觸，形成下式IVa的氮受保護(hù)的化合物或其鹽 上式中R16優(yōu)選為鹵代基(優(yōu)選為氯、溴或碘，最優(yōu)選為溴或碘)；
和(b)使所述式IVa的化合物或其鹽的氮脫保護(hù)形成所述式Ia的化合物或其鹽。
用于制備式I的化合物或其鹽的本發(fā)明方法有利之處在于其可提供高的收率而最低限度產(chǎn)生或不產(chǎn)生雜質(zhì)。本發(fā)明方法的有利之處還在于可為式I的化合物在實(shí)用性、操作簡便性、成本和安全性方面提供優(yōu)勢路徑。
本發(fā)明還可提供由本發(fā)明方法制備的新型中間體以及制備這種中間體的新方法。
本發(fā)明詳述以下進(jìn)一步描述本發(fā)明。以下所列舉的是本說明書中所用術(shù)語的定義。除非在具體情況下另有說明，否則這些定義單獨(dú)或作為組成部分適用于整篇說明書中所用的術(shù)語。
術(shù)語“烷基”或“烷-”指的是具有1個(gè)至10個(gè)碳原子、優(yōu)選1個(gè)至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基?！暗图壨榛敝傅氖?個(gè)至4個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語“烷氧基”指的是烷基-O-。
術(shù)語“芳基”或“芳-”指的是苯基、萘基和聯(lián)苯基。
術(shù)語“鏈烯基”指的是具有2個(gè)至10個(gè)碳原子、至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的烴基。優(yōu)選兩個(gè)至四個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“炔基”指的是具有2個(gè)至10個(gè)碳原子、至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)。優(yōu)選兩個(gè)至四個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“亞烷基”指的是通過單鍵(如-(CH2)x-，其中x為1至5)連接的1個(gè)至5個(gè)碳原子的直鏈橋，可被1個(gè)至3個(gè)低級烷基取代。
術(shù)語“亞烯基”指的是通過單鍵連接并可被1個(gè)至3個(gè)低級烷基取代的具有1個(gè)或2個(gè)雙鍵、2個(gè)至5個(gè)碳原子的直鏈橋。示例性的亞烯基基團(tuán)為-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2CH＝CH-和-CH(C2H5)-CH＝CH-。
術(shù)語“亞炔基”指的是通過單鍵連接并具有一個(gè)三鍵的可被1個(gè)至3個(gè)低級烷基取代的2個(gè)至5個(gè)碳原子的直鏈橋。示例性的亞炔基基團(tuán)為-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH(CH3)-C≡C-和-C≡C-CH(C2H5)CH2-。
術(shù)語“烷?；敝傅氖鞘?C(O)烷基的基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基”和“環(huán)烯基”指的是3個(gè)至8個(gè)碳原子的環(huán)狀烴基。
術(shù)語“羥基烷基”指的是包括一個(gè)或多個(gè)羥基如-CH2CH2OH、-CH2CH2OHCH2OH、-CH(CH2OH)2等的烷基基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”和“鹵代基”指的是氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)狀”和“雜環(huán)的”指的是任選被取代的全飽和或不飽和的芳香環(huán)或非芳香環(huán)基團(tuán)，例如4至7元單環(huán)、7至11元雙環(huán)或10至15元三環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，其在至少一個(gè)含碳原子環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)的每一個(gè)環(huán)可具有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子，其中氮雜原子和硫雜原子可任選被氧化，而氮雜原子可任選被季銨化。所述雜環(huán)基團(tuán)可于任何雜原子或碳原子上連接。
示例性的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基等。
示例性的雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并(furo)吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、四氫喹啉基等。
示例性的三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括咔唑基、苯并哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。
術(shù)語“取代的雜環(huán)”指的是被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)以下基團(tuán)所取代的雜環(huán)(a)烷基，尤其是低級烷基；(b)羥基(或受保護(hù)的羥基)；(c)鹵代基；(d)氧代基(即＝O)；(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)碳環(huán)，如環(huán)烷基；(h)羰基；(i)雜環(huán)氧基；(j)烷氧基羰基，如未取代的低級烷氧基羰基；(k)氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蚨榛被柞；?；
(l)巰基；(m)硝基；(n)氰基；(o)烷氧羰基；(p)亞磺酰氨基、亞磺酰氨基烷基或亞磺酰氨基二烷基； (s)芳基；(t)烷基羰氧基；(u)芳基羰氧基；(v)芳硫基；(w)芳氧基；(x)烷硫基；(y)甲酰基；(z)芳烷基；或(a’)被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代基或三鹵代烷基所取代的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)氧基”指的是通過氧橋鍵合的雜環(huán)基團(tuán)。
在整篇說明書中，可選擇各種基團(tuán)及其取代基以便提供穩(wěn)定的部分及化合物。
式I的化合物及其中間體可形成本發(fā)明范疇內(nèi)的鹽。在分離或純化本發(fā)明的化合物中雖然其它鹽也是可用的，但優(yōu)選藥學(xué)上可接受(即無毒、生理上可接受的)的鹽。
式I的化合物及其中間體可與堿金屬(如鈉、鉀和鋰)、堿土金屬(如鈣和鎂)、有機(jī)堿(如二環(huán)己胺、叔丁基胺、苯乍生、N-甲基-D-葡糖酰胺和hydrabamine)、氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)形成鹽。通過使這些化合物在鹽可發(fā)生沉淀的介質(zhì)中或在含水介質(zhì)中與所需的離子反應(yīng)，隨后通過冷凍干燥可得到這種鹽。
當(dāng)基團(tuán)例如R1至R4或R11至R14取代基包含堿性部分如氨基或取代的氨基時(shí)，式I的化合物及其中間體可以與各種有機(jī)酸和無機(jī)酸形成鹽。這種鹽包括與鹽酸、溴化氫、甲磺酸、硫酸、乙酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸和各種其它的磺酸、硝酸、磷酸、硼酸、乙酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸、水楊酸等所形成的鹽。通過使這些化合物在鹽可發(fā)生沉淀的介質(zhì)中或在含水介質(zhì)中與等量的酸反應(yīng)，隨后通過冷凍干燥可形成這種鹽。
此外，當(dāng)例如R1至R4或R11至R14取代基的基團(tuán)包含堿性部分如氨基時(shí)，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)。
本發(fā)明化合物的某些基團(tuán)如R1至R4和R11至R14取代基可含有不對稱碳原子。因此本發(fā)明的化合物如式I的化合物及其鹽可以對映體和非對映體及其外消旋混合物的形式存在。以上所有內(nèi)容均屬于本發(fā)明的范疇內(nèi)。另外，即使沒有不對稱碳原子，如式I化合物及其鹽的化合物也可以對映體的形式存在(如阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。所有這種對映體均在本發(fā)明的范疇之內(nèi)。
美國專利號5,612,359、美國專利號5,827,869、美國專利號5,846,990、美國專利號5,856,507、美國專利號6,043,265以及Singh等人在2000年3月20日提交(代理人檔案號HA708)的題目為“聯(lián)苯基異噁唑磺酰胺的制備方法(Methods for the Preparation of BiphenylIsoxazole Sulfonamides)”的美國專利申請系列號09/528,819都描述了內(nèi)皮素拮抗劑、原材料及方法，以上所述文獻(xiàn)的所有內(nèi)容本文通過引用并入本文。
式II和III化合物的偶合及脫保護(hù)通過采用式III的化合物或其鹽偶合式II的頻哪醇酯或其鹽并通過使由上述偶合所形成的氮受保護(hù)的化合物IV或其鹽脫保護(hù)可制備式I的化合物或其鹽。
在鈀(0)催化劑(優(yōu)選乙酸鈀/三苯膦或其它鈀(II)鹽/三苯膦、四(三苯膦)鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀)和優(yōu)選堿(優(yōu)選為碳酸鉀或碳酸鈉水溶液)的存在下進(jìn)行式II和III化合物或其鹽的偶合，得到式IV的氮受保護(hù)的化合物或其鹽。鈀(II)鹽與三苯膦的優(yōu)選摩爾比為1∶1至1∶3。參見由A.Suzuki等人，Pure & Applied Chemistry，63，419-422(1991)；A.Martin等人，Acta.Chem.Scand，47，221(1993)；H.Jendralla等人，Liebig Ann.，1253(1995)；G.B.Smith等人，J.Org.Chem.，1994，59，8151所述的催化條件，本文通過引用將上述所有文獻(xiàn)并入本文。
當(dāng)化合物III為化合物IIIa時(shí)，為了便利于偶合反應(yīng)，在某些情況下需要對雜原子J和K或L進(jìn)行保護(hù)。例如，當(dāng)J和K或L為N時(shí)，可通過適宜的保護(hù)基如叔丁氧基羰基等對所述基團(tuán)之一進(jìn)行保護(hù)?？蛇x擇具體的R11-R14基團(tuán)以便與反應(yīng)條件相容。另外，在偶合前或偶合后采用任何適宜的方法如本領(lǐng)域中皆知的那些方法可將特定的R11-R14基團(tuán)轉(zhuǎn)化為替代的R11-R14基團(tuán)。
偶合方法優(yōu)選在約25℃至約100℃(最優(yōu)選在約45℃至約75℃)的溫度、約1atm和氬氣氛或氮?dú)夥障逻M(jìn)行。頻哪醇酯II或其鹽與化合物III或其鹽的摩爾比優(yōu)選為約1∶1至約1∶12。選擇鈀(0)催化劑和堿的量(優(yōu)選分別為約2.5％(摩爾)至約10％(摩爾)，和約2.5當(dāng)量至約7當(dāng)量)以催化偶合反應(yīng)。優(yōu)選使用的溶劑選自含水或有機(jī)液體，如丙酮、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二甲氧基乙烷和水，或其混合物，優(yōu)選為甲苯、乙醇和水的混合物。優(yōu)選溶劑的量為其中頻哪醇酯II或其鹽的量占溶劑和頻哪醇酯II或其鹽的混合重量的約4％至約9％。例如，以下是溶劑/頻哪醇酯II/堿的示例性范圍四氫呋喃(30至70mL)、甲苯(200至300mL)、乙醇(80至160mL)/頻哪醇酯II(15至20g)/2M碳酸鈉水溶液(100至150mL)。
在式IV化合物或其鹽脫保護(hù)之前或之后優(yōu)選通過與螯合劑(如三聚硫氰酸，“TMT”)接觸去除殘余的鈀催化劑。在式IV化合物或其鹽脫保護(hù)之后進(jìn)行結(jié)晶以提供適宜晶形的式I化合物或其鹽，這也在本發(fā)明的范疇內(nèi)。優(yōu)選在過飽和的異丙醇溶液(存在或不存在共溶劑如庚烷或水)中進(jìn)行結(jié)晶，在按所需晶形加入晶種的情況時(shí)尤其如此。最優(yōu)選通過本文實(shí)施例中的方法進(jìn)行結(jié)晶。
可通過與以下文獻(xiàn)所述類似的方法制備式III的化合物或其鹽美國專利號5,612,359、美國專利號5,827,869、美國專利號5,846,990、美國專利號5,856,507、美國專利號6,043,265和美國專利申請系列號09/528,819。優(yōu)選通過本文所述的新的制備方法制備式IIIa噁唑化合物或其鹽。優(yōu)選通過本文所述的新的制備方法制備式II化合物及其鹽。
可通過任何適宜方法，如類似于以下文獻(xiàn)中所述的方法對通過本發(fā)明偶合方法所形成的式IV化合物或其鹽進(jìn)行脫保護(hù)美國專利號5,612,359、美國專利號5,827,869、美國專利號5,846,990、美國專利號5,856,507、美國專利號6,043,265和美國專利申請系列號09/528,819。優(yōu)選通過在含水鹽酸和乙醇的混合物中加熱進(jìn)行脫保護(hù)。
式II化合物的制備通過本文提供的新方法可形成式II的頻哪醇酯及其鹽。根據(jù)本發(fā)明，可通過包括以下步驟的方法制備式II的頻哪醇酯或其鹽(a)在有機(jī)堿(如吡啶)(及優(yōu)選在催化劑如DMAP)和任選有機(jī)溶劑的存在下使下式V的化合物或其鹽 其中所述式V的苯基還可被例如一個(gè)或多個(gè)本文對R11至R14所述的基團(tuán)所取代，并且其中鹵代基優(yōu)選為溴、氯或碘，最優(yōu)選為溴；與下式VI的胺或其鹽
進(jìn)行接觸，形成下式VII的化合物或其鹽 其中所述式VII的苯基還可被例如一個(gè)或多個(gè)本文對R11至R14所述的基團(tuán)所取代；(b)在路易斯酸或質(zhì)子酸(優(yōu)選為P2O5)的存在下(當(dāng)R17為烷氧基時(shí))或在堿的存在下(當(dāng)R17為鹵代基時(shí))，通過使式VII的化合物與下式XX的化合物接觸形成下式VIII的化合物或其鹽而保護(hù)所述式VII化合物或其鹽的氮原子 上式中R17為烷氧基(優(yōu)選為甲氧基)或鹵素，R18為烷氧基(優(yōu)選為甲氧基)； 上式中所述式VIII的苯基還可被例如一個(gè)或多個(gè)本文對R11至R14所述的基團(tuán)所取代；(c)用烷基或芳基鋰化合物使所述式VIII的化合物或其鹽鋰化，并使鋰化后所形成的產(chǎn)物與硼酸三烷基酯接觸，然后通過水解形成下式IX的硼酸或其鹽
其中所述式IX的苯基還可被例如一個(gè)或多個(gè)本文對R11至R14所述的基團(tuán)所取代；和(d)使所述式IX的化合物或其鹽與頻哪醇(即2，3-二甲基-2，3-丁二醇)接觸，去除水后形成所述式II的化合物或其鹽。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，可通過包括以下步驟的方法制備式IIa的頻哪醇酯或其鹽(a)在有機(jī)堿和任選有機(jī)溶劑的存在下使下式Va的化合物或其鹽 與下式VIa的胺或其鹽 接觸，形成下式VIIa的化合物或其鹽 (b)在路易斯酸或質(zhì)子酸(優(yōu)選為P2O5)的存在下通過使式VII的化合物與下式XX的化合物
其中R17和R18分別為甲氧基，接觸形成下式VIIIa的化合物或其鹽 而使所述式VIIa的化合物或其鹽的氮原子得到保護(hù)；(c)用烷基或芳基鋰化合物使所述式VIIIa的化合物或其鹽鋰化，并使鋰化后所形成的產(chǎn)物與硼酸三烷基酯接觸，然后通過水解形成下式IXa的硼酸或其鹽 和(d)使所述式IXa的化合物或其鹽與頻哪醇接觸，去除水后形成所述式IIa的化合物或其鹽。
用于本文的術(shù)語“離去基團(tuán)”指的是任何適宜的基團(tuán)，如鹵代基(優(yōu)選為氯)。在步驟(a)中可用任何適宜的有機(jī)堿。優(yōu)選的有機(jī)堿包括各種胺，如吡啶或三烷基胺。在步驟(a)中任選使用的有機(jī)溶劑優(yōu)選為鹵代烷烴，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，或有機(jī)堿(如純吡啶)也可起溶劑的作用。
如上所述，可通過使式V的化合物或其鹽與式VI的胺化合物或其鹽接觸，并通過保護(hù)產(chǎn)物化合物VII或其鹽的氮原子來制備式VIII的化合物及其鹽。然后在優(yōu)選為約-40℃至約-105℃(尤其優(yōu)選約-70℃至約-100℃)的溫度下采用烷基或芳基鋰化合物(優(yōu)選叔丁基鋰或苯基鋰)使所得的式VIII化合物或其鹽鋰化，形成以下化合物或其鹽
其中所述化合物的苯基還可被例如一個(gè)或多個(gè)本文對R11至R14所述的基團(tuán)所取代；優(yōu)選為以下化合物或其鹽 在優(yōu)選為約-40℃至約-105℃(尤其優(yōu)選約-70℃至約-100℃)的溫度下采用硼酸三烷基酯(如硼酸三異丙基酯或優(yōu)選硼酸三甲基酯)對已鋰化的化合物或其鹽進(jìn)行處理，得到以下的硼酸酯或其鹽 其中所述化合物的苯基還可被例如一個(gè)或多個(gè)本文對R11至R14所述的基團(tuán)所取代；優(yōu)選為以下的硼酸酯或其鹽 然后可用適宜的酸(優(yōu)選為含水酸，如鹽酸水溶液)或適宜的堿進(jìn)行水解，形成硼酸IX或其鹽。形成硼酸IX或其鹽的水解步驟的有利之處在于所述硼酸為通過簡單的物理/化學(xué)方法進(jìn)行純化(硼酸部分)提供了一種操作方式，而從中得到的硼酸酯則沒有這種處理方式。通過與以下文獻(xiàn)中所述的類似方法及采用通過與以下文獻(xiàn)中所述類似的方法制備的式V和VI及其鹽的原材料可進(jìn)行上述各步驟美國專利號5,612,359、美國專利號5,827,869、美國專利號5,846,990、美國專利號5,856,507、美國專利號6,043,265和美國專利申請系列號09/528,819。
然后使硼酸IX或其鹽與頻哪醇接觸，除去水后即得到相應(yīng)的頻哪醇酯II或其鹽。水的去除可通過例如投加干燥劑(如硫酸鎂)或通過采用溶劑(如甲苯)加熱經(jīng)共沸除水來進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在約110℃至約120℃(最優(yōu)選約112℃至約115℃)的溫度、約1atm的壓力及氬或氮?dú)夥障逻M(jìn)行。頻哪醇與硼酸IX或其鹽的摩爾比優(yōu)選為約1∶1至約1.1∶1。所用的溶劑優(yōu)選選自有機(jī)液體，如甲苯。溶劑的量優(yōu)選為硼酸IX或其鹽的重量為溶劑和硼酸IX或其鹽的混合重量的約4％至約10％。
硼酸IX或其鹽(優(yōu)選為所優(yōu)選的硼酸IXa或其鹽)可與化合物III或其鹽直接偶合形成式IV化合物或其鹽。該方法，尤其是當(dāng)化合物III或其鹽為鹵代苯基化合物或其鹽(優(yōu)選為碘代苯基或溴代苯基化合物IIIa或其鹽)時(shí)的方法也屬于本發(fā)明的范疇內(nèi)。采用頻哪醇酯II或其鹽替代硼酸IX或其鹽是有利的，但由于頻哪醇酯化合物具有高度穩(wěn)定性，因此通過與鹵代苯基化合物III或其鹽偶合可形成更少量的雜質(zhì)并可獲得較高收率的式IV化合物或其鹽。
式III化合物的制備可通過與以下文獻(xiàn)中所述的類似方法制備式III化合物及其鹽美國專利號5,612,359、美國專利號5,827,869、美國專利號5,846,990、美國專利號5,856,507、美國專利號6,043,265和美國專利申請系列號09/528,819。通過本文提供的新方法也可形成優(yōu)選的包含噁唑環(huán)的式IIIa化合物及其鹽。因而，通過包括以下步驟的方法可制備式IIIa(1)噁唑或其鹽(a)在堿(優(yōu)選氫化鈉)的存在下使下式X的苯基酰基鹵X或其鹽 與三唑或三唑的N-三甲基甲硅烷基衍生物接觸，形成下式XI的三唑酰胺或其鹽 和(b)對式XI的三唑酰胺或其鹽實(shí)施氮消去重排(如通過加熱、光化學(xué)或其它本領(lǐng)域已知的催化方法)，形成下式IIIa(1)的噁唑或其鹽 式X的苯基?；u或其鹽的原料在商業(yè)上可得，或可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地制備。所述酰基鹵部分的鹵代基優(yōu)選為氯；R16優(yōu)選為溴、氯或碘，最優(yōu)選為碘或溴。三唑及其N-三甲基甲硅烷基衍生物在商業(yè)上也是可得的，或可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地制備。
步驟(a)中所用的堿可以是任何適宜的堿，并且優(yōu)選為氫化鈉。式X的?；u或其鹽與1，2，3-三唑的偶合及隨后的氮消去/重排在碳酸鉀的存在及80-110℃的溫度下在溶劑(如環(huán)丁砜)中進(jìn)行，或與堿(如氫化鈉)在溶劑(如環(huán)丁砜)中預(yù)形成1，2，3-三唑的鹽，然后使該鹽與?；萖在80-110℃的溫度下反應(yīng)。式X的?；u與N-三甲基甲硅烷基-1，2，3-三唑的偶合及隨后的氮消去/重排可在溶劑(如甲苯、二甲苯和環(huán)丁砜)中在80-150℃的溫度下進(jìn)行。
從下式IIIa(2)的化合物可制備式I的優(yōu)選化合物 也可由本文所提供的新方法制備。因此式IIIa(2)的化合物可通過包括以下步驟的方法制備(a)在親核堿(例如仲胺，如嗎啉)的存在下使下式IIIb的化合物或其鹽水解 式中，*R11為二鹵代甲基(優(yōu)選為二溴代甲基)；形成式IIIa(2)的化合物。
由包括以下步驟的方法可形成式IIIb的化合物(a)使下式XXI的化合物 與適宜的鹵化劑(如N-溴丁二酰亞胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲)接觸，形成下式XXII的化合物 式中，*R11為二鹵代甲基(優(yōu)選為二溴代甲基)；(b)(例如，通過使XXII與反應(yīng)試劑，如草酰氯、亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三溴化磷接觸)將所述式XXII的化合物轉(zhuǎn)化為下式Xa的芳基?；u化合物 和(c)(例如，通過如前述與三唑或其N-三甲基甲硅烷基衍生物的反應(yīng)，或通過如以下文獻(xiàn)中所述的其它方法美國專利號5,612,359、美國專利號5,827,869、美國專利號5,846,990、美國專利號5,856,507、美國專利號6,043,265和美國專利申請系列號09/528,819)將所述式Xa的化合物轉(zhuǎn)化為式IIIb的化合物。
在自由基引發(fā)劑(如2，2’-偶氮-二異丁腈)的存在下，在溶劑(如三氟代甲苯或二氯苯)中及100-120℃的溫度下使化合物XXI與溴化劑(如N-溴丁二酰亞胺)反應(yīng)得到化合物XXII。在少量N，N-二甲基甲酰胺的存在下，在甲苯或二氯甲烷中采用草酰氯將化合物XXII轉(zhuǎn)化為?；萖a。采用1，2，3-三唑?qū)κ絏a的?；u所進(jìn)行的偶合以及隨后進(jìn)行的氮消去/重排可在碳酸鉀的存在及80-110℃的溫度下在溶劑(如環(huán)丁砜)中進(jìn)行，或通過與環(huán)丁砜中的堿(如氫化鈉)預(yù)形成1，2，3-三唑的鹽，然后使該鹽與?；萖a在80-110℃的溫度下反應(yīng)。式IIIa的化合物及其鹽也可用于本發(fā)明另一個(gè)方法(“反向偶合”)中，該方法可用于制備式Ia的化合物或其鹽，該方法包括以下步驟(a)在硼酸三烷基酯的存在下使下式IIIa的化合物或其鹽 優(yōu)選式IIIa(1)的化合物或其鹽與烷基或芳基鋰進(jìn)行鋰化，水解后形成形成下式XIII的硼酸或其鹽 (b)在鈀(0)催化劑和優(yōu)選堿的存在下使式XIII的硼酸或其鹽與下式VIIIa的化合物或其鹽接觸
式中，鹵代基優(yōu)選為溴、碘或氯，最優(yōu)選為溴；形成下式IVa的氮受保護(hù)的化合物或其鹽 和(c)使所述式IVa化合物或其鹽的氮原子脫保護(hù)，形成所述式Ia的化合物或其鹽。
該方法中鋰化在硼酸三烷基酯的存在下進(jìn)行，隨后進(jìn)行的水解可在制備式IX的硼酸及其鹽的條件下進(jìn)行。而在鈀(0)催化劑和優(yōu)選堿的存在下進(jìn)行的偶合及對氮受保護(hù)的偶合產(chǎn)物的脫保護(hù)可在本文所述的式II和III的化合物及其鹽偶合和其產(chǎn)物脫保護(hù)的條件下進(jìn)行。鋰化提供了具有以下結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽
與硼酸三烷基酯接觸提供了以下的硼酸酯或其鹽 優(yōu)選的化合物優(yōu)選用于本發(fā)明方法的化合物或通過本發(fā)明方法所制備的化合物含有一種或多種、優(yōu)選所有(適當(dāng)時(shí))的以下取代基X為O，N為Y；帶K、L和J的環(huán)為2-噁唑；p為0；R1和R2各自獨(dú)立為氫、烷基、烷氧基、芳基、羥基烷基、-CO2R5或-Z4-NR6R7，最優(yōu)選為低級烷基或氫；R3和R4各自獨(dú)立為烷基，最優(yōu)選為低級烷基，尤其是甲基；和R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立為氫、羥基、氨基、雜環(huán)、鏈烯基、烷氧基、甲酰胺或取代的低級烷基，最優(yōu)選R12至R14為氫，R11為氫、羥基、氨基、雜環(huán)、鏈烯基、烷氧基、甲酰胺或取代的低級烷基(如-CH2-N(CH3)-C(O)-CH2-C(CH3)3)。
特別令人感興趣的式I化合物包括N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(2-噁唑基)-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺及其鹽和N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺及其鹽。
式I的化合物及其鹽作為內(nèi)皮素拮抗劑的實(shí)用性式I的化合物及其鹽是ET-1、ET-2和/或ET-3的拮抗劑并可用于治療與ET水平升高相關(guān)的疾病(如透析、創(chuàng)傷和外科)以及所有與內(nèi)皮素相關(guān)的病癥。因此其可作為抗高血壓藥劑。通過給予具有本發(fā)明各種化合物之一(或混合物)的組合物，可降低高血壓哺乳動物(如人類)宿主的血壓。它們也可用于懷孕所誘發(fā)的高血壓和昏迷(子癇前期和驚厥)、急性門靜脈高血壓和采用紅細(xì)胞生成素治療后繼發(fā)性高血壓。
本發(fā)明的化合物也可用于治療與腎、腎小球和腎小球膜細(xì)胞功能有關(guān)的病癥，包括急性和慢性的腎衰竭、腎小球損傷、由于老年或與透析相關(guān)的繼發(fā)性腎損傷、腎硬化(特別是高血壓性的腎硬化)、腎中毒性(包括與成象造影劑有關(guān)以及與環(huán)孢菌素有關(guān)的腎中毒性)、腎局部缺血、原發(fā)性膀胱輸尿管反流、腎小球硬化癥等。本發(fā)明的化合物也可用于治療與旁分泌和內(nèi)分泌功能有關(guān)的疾病。
本發(fā)明的化合物也可用于治療內(nèi)毒素血癥或內(nèi)毒素休克以及出血性休克。
本發(fā)明的化合物還可用于缺氧和局部缺血性疾病，并可作為治療例如心臟、腎臟和大腦局部缺血和再灌注(如在進(jìn)行心肺分流外科手術(shù)后發(fā)生)、冠狀和大腦血管痙攣等的抗缺血劑。
此外，本發(fā)明的化合物也可用作抗心率不齊劑；抗絞痛劑；抗纖維性顫動劑；抗氣喘劑；抗動脈粥樣硬化劑和抗動脈硬化劑；用于心肺分流的心臟麻痹溶液的添加劑；溶解血栓療法的附加物；以及抗腹瀉劑。本發(fā)明的化合物可用于治療心肌梗塞；用于治療末梢血管疾病(如雷諾氏病和高安氏病)；治療心臟肥大(如肥大性心肌病)；治療成人和新生兒中的原發(fā)性肺動脈高血壓(如叢原的、栓塞的)以及心臟衰竭、輻射和化學(xué)療法損傷或其它外傷的繼發(fā)性肺動脈高血壓；治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管疾病，如中風(fēng)、偏頭痛和蜘蛛膜下出血；治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為疾病；治療胃腸道疾病，如潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病、胃粘膜損傷、潰瘍和局部缺血性腸?。恢委熌懩一蚰懝芑膊?，如膽管炎；治療胰腺炎；調(diào)節(jié)細(xì)胞生長；治療良性前列腺肥大；血管成形術(shù)后的再狹窄或包括移植在內(nèi)的任何操作后的再狹窄；治療充血性心臟衰竭(包括抑制纖維變性；抑制左心室擴(kuò)張、改型和機(jī)能障礙)；以及治療肝細(xì)胞毒害性及瘁死。本發(fā)明的化合物可用于治療鐮狀細(xì)胞疾病，包括該疾病的引發(fā)和/或疼痛轉(zhuǎn)換期的進(jìn)化；治療產(chǎn)生ET腫瘤的有害后果如由血管外皮細(xì)胞瘤所致的高血壓；治療早期和晚期肝病和損傷，包括伴隨的并發(fā)癥(如肝細(xì)胞毒害性、纖維變性和肝硬化)；治療尿路和/或膀胱的痙攣病；治療肝腎綜合征；治療各種免疫疾病，包括結(jié)節(jié)性脈管炎，如狼瘡、全身性硬皮病、混合冷球蛋白血癥；以及治療與腎機(jī)能障礙和肝細(xì)胞毒害性相關(guān)的纖維變性。本發(fā)明的化合物可用于治療代謝和神經(jīng)紊亂；癌癥；胰島素依賴型和非胰島素依賴型糖尿??；神經(jīng)??；視網(wǎng)膜?。荒阁w呼吸困難綜合征；痛經(jīng)；癲癇；出血性和局部缺血性中風(fēng)；骨頭重修復(fù)；牛皮癬和慢性炎癥疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、肉狀瘤病和濕疹皮膚炎(所有類型的皮膚炎)。
也可將式I的化合物及其鹽與以下各種內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑混合配制如膦酰二肽；凝血噁烷受體拮抗劑；鉀通道開啟劑(opener)；凝血酵抑制劑(如水蛭素等)；生長因子抑制劑(如PDGF活性的調(diào)節(jié)體)；血小板活化因子(PAF)拮抗劑；血管緊張肽II(AII)受體拮抗劑；血管緊張肽原酶抑制劑；血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、西那普利、阿拉普利、依那普利、地拉普利、噴托普利、喹那普利、雷米普利、賴諾普利及這些化合物的鹽；中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑；二元NEP-ACE抑制劑；HMG CoA還原酶抑制劑，如普伐他丁和洛伐他?。唤酋徬┖铣擅敢种苿?；膽汁酸螯合劑，如消膽胺；鈣通道阻滯劑；鉀通道活化劑；β-腎上腺素能藥物；抗心率失常藥；利尿藥，如氯噻嗪、氫氯噻嗪、芐氟噻嗪、苯氟噻、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪或芐硫噻嗪，以及依他尼酸、tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和安體舒通以及這些化合物的鹽；和血栓溶解劑，如組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tPA)、重組體tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶前體和茴香酰化的纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化劑絡(luò)合物(APSAC)。如果配制成固定劑量，則這些組合產(chǎn)物使用下述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑。本發(fā)明的化合物也可與殺真菌劑和免疫抑制劑(如兩性霉素B、環(huán)孢菌素等)一起配制或與其結(jié)合使用，以抵消這些化合物引起的腎小球收縮及繼發(fā)性腎中毒性。本發(fā)明的化合物也可與血液透析結(jié)合使用。
本發(fā)明的化合物可供患有以上疾病的各種哺乳動物類(如人類)口服或胃腸外使用，其有效量的劑量范圍為約0.1至約100mg/kg、優(yōu)選約0.2至約50mg/kg，更優(yōu)選為約0.5至約25mg/kg(或者約1至約2500mg、優(yōu)選約5至約2000mg)的日劑量，一次性給予或者分2至4次給予。
活性物質(zhì)可以在每單位劑量含有約5至約500mg式I化合物或化合物混合物的例如片劑、膠囊、溶液或混懸液的組合物形式或者在創(chuàng)傷療法的局部形式中使用(0.01至5％重量的式I化合物，每天治療1至5次)?？梢猿Ｒ?guī)方式將其與藥學(xué)上可接受的媒介物或載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、香料等混合，或與局部載體如施藥操作中可接受的稱為Plastibase(用聚乙烯膠化的礦物油)混合。
也可局部使用本發(fā)明的化合物以治療末梢血管疾病，此時(shí)可將化合物配制成乳劑或軟膏的形式。
也可將式I的化合物配制成如無菌溶液或混懸液形式的組合物以供胃腸外給藥使用。在滿足所接受的藥物施用要求的單位劑量形式中將約0.1至500mg式I化合物與生理學(xué)上可接受的媒介物、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等混合?；钚晕镔|(zhì)在這些組合物或制劑中的量應(yīng)使得能獲得在指明的范圍內(nèi)的適宜劑量。
本發(fā)明將通過以下說明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的工作實(shí)施例作進(jìn)一步的描述。
實(shí)施例1頻哪醇酯化合物II的制備A.N-(4，5-二甲基異噁唑-3-基)-2-溴苯磺酰胺500mL的燒瓶中裝入2-溴苯磺酰氯(153.3g)和二甲基氨基吡啶(7.37g，0.1當(dāng)量)，用氬氣吹掃并在冰-鹽水浴中冷卻。加入吡啶(300mL)，攪拌混合物。將另一個(gè)裝有3-氨基-4，5-二甲基異噁唑(73.95g)的無水吡啶3(300mL)溶液的燒瓶在氬氣下在冰浴中冷卻。當(dāng)吡啶-溴苯磺酰氯溶液的內(nèi)部溫度為～-3℃時(shí)，通過套管滴加異噁唑-吡啶溶液。要求加入時(shí)間為～90min。用10mL吡啶漂洗，實(shí)現(xiàn)異噁唑的定量轉(zhuǎn)移。滴加完成后，從鹽水-冰浴中取出冰，將反應(yīng)容器的內(nèi)部溫度在1h內(nèi)加熱至8-10℃。然后將反應(yīng)容器浸漬在預(yù)熱至42℃的油浴中并在該溫度下保持24.5h。將溫?zé)岬娜芤和ㄟ^套管滴加至冰冷的6N鹽酸(8L)中，劇烈攪拌約90min。馬上有沉淀現(xiàn)象出現(xiàn)。將混合物在冰-水浴中攪拌約1h，通過在中等孔隙率的玻璃過濾器板上進(jìn)行吸濾收集黃色固體。用冷的去離子水(4×0.5L)洗滌濾餅，注意將濾餅與每次洗滌水混合。所述固體在空氣吸干24h后得到黃色粉末185.5g，93.4％，HPLC區(qū)域?yàn)?7.7％。將固體溶解于乙酸乙酯(3.7L或20mL/g)，加入活性炭(46.1g，Darco KB，批號1F-074)，將混合物短暫加熱至58℃，冷卻至環(huán)境溫度并攪拌12h，經(jīng)硅藻土過濾，硅藻土墊板用乙酸乙酯(5×200mL)漂洗，并蒸發(fā)至干。
將固體溶解于乙酸乙酯(～500mL)中，在～63-68℃的油浴中攪拌。加入溫?zé)岬募和?750mL，推薦首先快速加入，然后在結(jié)晶后滴加)。
加入～100mL的己烷后開始沉淀/結(jié)晶。完成加入后，移開油浴并在～2h后停止攪拌。將混合物冷卻至環(huán)境溫度過夜(13h)，然后在～5℃下放置32h，收集后用冰冷的1∶2的乙酸乙酯∶己烷(～100mL)洗滌。干燥15h后所得白色固體重160.3g，總收率為81％，HPLC AP7為99.5，熔點(diǎn)為143-145℃。紅外及1H NMR光譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)一致。質(zhì)譜m/e 331(MH+)；C11H11BrN2O3S的元素分析C，計(jì)算值39.89，實(shí)測值39.86；H，計(jì)算值3.35，實(shí)測值3.28；N，計(jì)算值8.46，實(shí)測值8.47。
B.1-溴-N-(甲氧基甲基)-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)苯磺酰胺干燥的1L圓底燒瓶裝入BMS-224339(26.5g，80mmol)、硅藻土(52.8g)、二氯甲烷(400mL)、二甲氧基甲烷(56mL)和P4O10(10g)。將混合物浸漬在預(yù)熱至38℃的油浴中并攪拌13h。對等分試樣的HPLC分析表明反應(yīng)已完成。經(jīng)硅藻土墊板過濾混合物，用二氯甲烷(4×200mL)洗滌硅藻土墊板。將濾液與0.5N的氫氧化鈉(400mL)劇烈攪拌1h。分離各層，水相用二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并的有機(jī)物在硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮至蠟狀固體。將固體溶解于無水乙醚(260mL)中，在冰浴中冷卻，加入晶種并滴加庚烷(540mL)，攪拌2h，在～5℃的冷房中靜置2天。收集固體，用冷的庚烷(40mL)漂洗并空氣吸干10h，得到24.5g的1-溴-N-(甲氧基甲基)-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)苯磺酰胺，81.7％，AP99.9+％，為白色固體，熔點(diǎn)為71-72℃。將母液濃縮至干，殘余物(5.02g)如上所述從乙醚/庚烷中結(jié)晶，得到第二批1-溴-N-(甲氧基甲基)-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)苯磺酰胺，3.72g，AP99.9，12.4％，熔點(diǎn)為71-72℃。1H NMR和質(zhì)譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)一致。
C.[2-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)(甲氧基甲基)氨基]磺?；鵠苯基]硼酸往1L裝備有頂部機(jī)械攪拌器、滴加漏斗和熱電偶探頭的三頸燒瓶中裝入上述芳基溴(30.0g，80.2mmol)，用氬氣的緩慢氣流對燒瓶噴霧0.5h。經(jīng)套管加入THF(400mL)，將所得溶液緩慢冷卻至內(nèi)部溫度為-100℃。在劇烈攪拌下～20min內(nèi)，經(jīng)滴加漏斗滴加n-BuLi(40.1mL，84.2mmol)，同時(shí)將內(nèi)部溫度保持在-99℃和-101℃之間。反應(yīng)混合物變?yōu)闇\黃色、黃色，最終為橙色。加入n-BuLi完成后，用THF(5mL)清洗滴加漏斗。反應(yīng)在-100℃下保持20min后經(jīng)滴加漏斗在15min內(nèi)以緩慢、穩(wěn)定的液流加入硼酸三甲基酯(18.2mL，160.4mmol)的THF(136mL)溶液。在加入硼酸酯/THF溶液期間將內(nèi)部溫度保持在-98℃和-101℃之間。反應(yīng)混合物變?yōu)榈壬?、黃色，最終為淺黃色。所得溶液在～-100℃下攪拌1h，然后加熱至～-78℃。在劇烈攪拌下緩慢加入3N鹽酸(158mL)溶液，期間反應(yīng)混合物放熱至-35℃。將反應(yīng)混合物加熱至0℃，并攪拌0.5h。用4N的氫氧化鈉(130mL)使反應(yīng)混合物(pH＝0.1)堿化至pH為～12.2。所得溶液用MTBE/己烷(1∶1，2×300mL)萃取，有機(jī)相用0.5N的氫氧化鈉(4×100mL)洗滌。收集水層，用MTBE/己烷(1/1，2×300mL)洗滌。用6.0N的鹽酸(～85mL)將水層(pH＝～13.1)酸化至pH為～1.0。用MTBE(4×300mL)萃取酸化后的溶液。收集有機(jī)層，在Na2SO4上干燥，過濾并濃縮，得到淺黃色油狀物的2-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)(甲氧基甲基)氨基]磺酰基]苯基]硼酸，在0-5℃下貯存過夜固化。(25.4g，93％，HPLC區(qū)域?yàn)?3.1％)。1H NMR和質(zhì)譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)一致。
D.N-[甲氧基甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯磺酰胺在1L裝備有磁力攪拌棒、迪安-斯達(dá)克榻分水器和冷凝器的圓底燒瓶中裝入如上所述的硼酸(25.0g，73.5mmol)、頻哪醇(9.1g，77.1mmol)、甲苯(1500mL)并置于氬氣氛中。將混合物加熱至劇烈回流，在迪安-斯達(dá)克榻分水器中收集～20min的水?；亓骷訜峄旌衔?.5h。然后蒸餾出甲苯(～75mL)，隨后反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)式汽化器中濃縮約16h，得到粘性、無色油狀物的N-[甲氧基甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯磺酰胺(31.9g，103％，HPLC AP97％)。1H NMR和質(zhì)譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例2鹵代苯基化合物III的制備A.4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸往3L裝備回流冷凝器的三頸燒瓶中裝入3-甲基-4-溴-苯甲酸(50g)、N-溴丁二酰亞胺(41.4g，1當(dāng)量)、偶氮二異丁腈(0.5g)和三氟甲苯(750mL)。液面上空用氬氣吹掃10min。將燒瓶置于預(yù)熱至～110℃的油浴中并攪拌。3-4h后加入另外的固體NBS(41.4g，1當(dāng)量)和AIBN(250mg)。再過3-4h后力入其余的固體NBS(41.4g，1當(dāng)量)和AIBN(250mg)。在回流加熱攪拌下每3-4h定期加入AIBN(250mg)。持續(xù)12-24h直到通過分析HPLC判定側(cè)鏈一溴化物∶二溴化物比例為～7∶93或更好。攪拌下將混合物冷卻至室溫，滴加250mL的庚烷，然后將混合物在冰-鹽浴中攪拌2h。收集固體并用冷的庚烷洗滌兩次。使固體在空氣中吸干～1h。用溫水(～70℃，3×500mL)洗滌固體，每次均攪拌濾餅。使固體在空氣中吸干12h。4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸重量為72.5g，84％；HPLC和1H NMR(DMSO-d6)得到96％區(qū)域的側(cè)鏈二溴化物，～4％區(qū)域的一溴化物。
將固體溶解于1200mL熱的乙酸正丁酯，并經(jīng)小硅藻土墊板過濾。用100mL熱的乙酸丁酯清洗硅藻土墊板，將體積調(diào)節(jié)至325mL，將混合物再加熱至回流得到溶液。冷卻至室溫后形成晶體。攪拌混合物，在環(huán)境溫度下加入庚烷(650mL)，然后置于冰浴中。收集固體并用冰冷的庚烷洗滌并干燥，得到～70％收率的產(chǎn)物4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸。1H NMR和質(zhì)譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)一致。側(cè)鏈一溴化物通常為＜5％。
B.4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酰氯 往250mL的圓底燒瓶內(nèi)裝入如上所述制備的4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酸(114.6g，307mmol)的無水甲苯(1.14L)和無水DMF(6.3mL)溶液。在環(huán)境溫度及氬氣氛下攪拌所得懸浮液。滴加草酰氯(29.5mL，338mmol)。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)混合物變?yōu)橥该鼽S色溶液。HPLC表明反應(yīng)在2h內(nèi)完成。從沉積于反應(yīng)燒瓶底部的粘性油狀物中潷析出溶液，將所述溶液在旋轉(zhuǎn)式汽化器中濃縮，然后在高真空泵中過夜至干燥。得到淡褐色固體的4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酰氯，115.02g，95.7％收率，區(qū)域百分?jǐn)?shù)＝93.5％。1H NMR光譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)一致。
C.2-[4-溴-3-(二溴甲基)-苯基]噁唑 往容器內(nèi)裝入488.4mL的環(huán)丁砜。在惰性氣體夾套下加入24.0g氫化鈉(60％的礦物油懸浮液)。攪拌懸浮液，并加熱至50℃。在另一個(gè)容器中將40.7g的1，2，3-三唑溶解于244.2mL的環(huán)丁砜中。將1，2，3-三唑溶液緩慢加入到氫化鈉懸浮液中。進(jìn)行有效的攪拌是必不可少的?？捎^察到氫氣釋放。如果氫氣釋放太劇烈，則需中斷三唑的加入。完成加入后在50℃下繼續(xù)攪拌1.5h。將1，2，3-三唑-鈉懸浮液冷卻至30℃。
將如上所述制備的?；热芙庥?00mL的環(huán)丁砜中。當(dāng)所有的?；热芙夂鬁囟壬仙?0-95℃。在該溫度下緩慢加入鈉-三唑溶液。加入期間將溫度保持在95-100℃。反應(yīng)稍微放熱。加入期間可觀察到少量氮?dú)忉尫?。加入時(shí)間要求為60-90min。當(dāng)加入完成時(shí)，在95-100℃下繼續(xù)攪拌30min。將混合物冷卻至10℃，緩慢加入至冰冷的66.7g碳酸鉀在2000mL水中的溶液中，將溫度保持在10℃以下。完成碳酸鉀加入后，加入660mL的水，混合物在10℃攪拌30min。分離出晶體，吸干并用水洗滌。用45℃的溫水洗滌濾餅以除去殘余的環(huán)丁砜。2-[4-溴-3-(二溴甲基)-苯基]噁唑的收率為133.3g。
在回流溫度下將133.3g的2-[4-溴-3-(二溴甲基)-苯基]噁唑溶解于666.7mL的MeOH中，加入20.0g木炭，繼續(xù)回流5min。在回流溫度下用hyflo助濾劑的墊板將木炭過濾除去。濾餅用66.8mL的熱MeOH洗滌。將溶液緩慢冷卻至環(huán)境溫度。在約35℃下開始進(jìn)行結(jié)晶。在環(huán)境溫度下攪拌混合物1h，然后將溫度緩慢降至5℃，繼續(xù)攪拌1h。
緩慢加入66.7mL的水，混合物再攪拌1h。通過吸濾收集晶體，并在真空下干燥至恒重。2-[4-溴-3-(二溴甲基)-苯基]噁唑的收率為120g。1H NMR和質(zhì)譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)一致。
D.2-[4-溴-3-(甲?；?苯基]噁唑1000mL的圓底燒瓶裝入如上所述制備的噁唑(30g，75.8mmol)的嗎啉(67mL，757.6mmol)和蒸餾水(17mL)的溶液。在氬氣氛下攪拌所得黃色溶液并加熱至75℃的外部溫度。馬上有一些固體從溶液中沉淀出來，然后緩慢地部分熔解，得到多相混合物。反應(yīng)由HPLC監(jiān)控并在2h內(nèi)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后緩慢分批加入鹽酸(1N，760mL)。混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h并在冰浴中2h。過濾固體，用水(1×100mL)和熱水(3×100mL)洗滌。吸干過夜得到18.0g黃色固體，收率為94.1％，AP＝99.6(CPR-NB)。將粗制固體與先前的分批容量(～1.8g)合并，然后溶解于回流的環(huán)己烷(470mL)中。過濾熱溶液以除去少量不溶固體。過濾漏斗用熱環(huán)己烷(3×100mL)漂洗。攪拌合并的熱環(huán)己烷溶液，冷卻至室溫并加入晶種。10min內(nèi)發(fā)生結(jié)晶。在室溫下攪拌4-5h，在4℃的冷房中貯存過夜并收集，得到米白色的結(jié)晶產(chǎn)物。使固體吸干，得到19.2g的2-[4-溴-3-(甲酰基)苯基]噁唑，收率為91.2％，HPLC區(qū)域?yàn)?8.5％，熔點(diǎn)為100-104℃。1H NMR和質(zhì)譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)一致。C10H6BrNO2*0.1H2O*0.1C6H12的元素分析C，計(jì)算值48.54，實(shí)測值48.95；H，計(jì)算值2.84，實(shí)測值2.94；N，計(jì)算值5.34，實(shí)測值5.29。KF(H2O)，計(jì)算值0.69，實(shí)測值0.63。
實(shí)施例2A實(shí)施例2D的可替代合成 1L的圓底燒瓶裝入碳酸氫鉀(13.3g，132.3mmol)、水(220mL)和丙酮(150mL)。在冰/丙酮浴中將所得混合物冷卻至-10℃至0℃。加入氨基乙醛二甲基縮醛(14.5mL，133.1mmol)，混合物在-10℃至0℃攪拌15min。氬氣下0.5h內(nèi)滴加4-溴-3-(二溴甲基)苯甲酰氯(50.0g，127.8mmol)的丙酮(200mL)溶液。加入過程期間當(dāng)發(fā)生渾濁時(shí)對反應(yīng)混合物進(jìn)行接種。所得奶狀懸浮液在0℃下攪拌2.5h。在旋轉(zhuǎn)式汽化器中除去溶劑丙酮。通過過濾收集固體并用水(50mL×2)洗滌。吸干13h并在60℃的真空烘箱中干燥6h，得到淡黃色固體的甲酰胺，收率為95.6％，HPLC區(qū)域％。1H NMR和質(zhì)譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)一致。
B.2-[4-溴-3-(二溴甲基)-苯基]-5-甲氧基-噁唑啉 500mL的圓底燒瓶裝入酰氨基縮醛(30.3g，67.3mmol)、無水甲苯(200mL)和二異丙基乙胺(47mL，269.8mmol)。在氬氣下在冰/丙酮浴中將混合物冷卻至-10℃至0℃。在0.5h內(nèi)滴加三氟化硼合乙醚(33mL)。得到懸浮液。將懸浮液加熱至室溫并在室溫下攪拌1h。將懸浮液在60℃下加熱3.5h。TLC表明原材料已經(jīng)消耗。將混合物冷卻至RT并倒入飽和的碳酸氫鈉溶液(1.2L)中。在RT攪拌碳酸氫鈉混合物0.5h(pH＝9)并經(jīng)硅藻土墊板過濾。用甲苯(200mL×3)漂洗墊板。每次漂洗用來萃取水相。合并甲苯層并用飽和的碳酸氫鈉溶液(250mL)、水(250mL×2)和鹽水(250mL×2)洗滌。室溫下在MgSO4(50g)和活性炭(9g)上干燥1h。經(jīng)過濾和濃縮后，得到27.8g淡黃色固體的2-[4-溴-3-(二溴甲基)-苯基]-5-甲氧基-噁唑啉，無須進(jìn)一步純化即可用于下一步的反應(yīng)。
C.2-[4-溴-3-(甲?；?-苯基]噁唑 1L的圓底燒瓶裝入BMS-240682-01(27.8g，67.1mmol)、DBU(24.1mL，161.2mmol)和嗎啉(56.4mL，646.7mmol)?；旌衔镌?0℃下加熱2.5h。HPLC表明原材料已經(jīng)消耗殆盡。在冰/丙酮浴中將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃至0℃。停止攪拌。在0.5h內(nèi)滴加叔丁醇鉀(1M的THF溶液，350mL)。加入～20mL的叔丁醇鉀THF溶液后開始攪拌。將反應(yīng)混合物加熱至RT，并在RT攪拌5h。將其置于-40℃的冷藏箱內(nèi)13h，然后在RT下再攪拌2h。在冰/丙酮浴中將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃至0℃。在15min內(nèi)滴加鹽酸(6N，冷，214mL)。將混合物在0℃至RT攪拌0.5h。將其轉(zhuǎn)移至2L的分液漏斗中，用EtOAc(300mL)和水(300mL)稀釋。分離出水層并用EtOAc(300mL×2)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水/1N鹽酸混合物(200mL/30mL)、鹽水/水混合物(200mL/30mL×2)和鹽水(230mL×2)洗滌合并的有機(jī)相。在MgSO4(50g)上干燥0.5h，并濃縮成21.3g的半固體。將粗制的半固體溶解于溫?zé)岬腡HF(60mL)中。將THF溶液滴加至回流環(huán)己烷(600mL)和活性炭(3.6g)的混合物中。不加熱攪拌混合物0.5h并加熱至回流。經(jīng)硅藻土墊板過濾，用環(huán)己烷/THF(90mL/9mL×3)的熱混合物洗滌墊板。將濾液濃縮為14.1g淡黃色固體。將經(jīng)活性炭處理后的粗制產(chǎn)物溶解于回流的環(huán)己烷(300mL)中。通過冷卻至RT出現(xiàn)結(jié)晶?；旌衔镌赗T下攪拌4h，然后在4℃下攪拌13h。通過過濾收集2-[4-溴-3-(甲?；?-苯基]噁唑，并在RT下吸干13h。得到米白色固體，收率為72.3％，HPLC區(qū)域?yàn)?9.8％。1H NMR和質(zhì)譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例3式I化合物的制備A.N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-甲?；?N-(甲氧基甲基)-4’-噁唑-2-基[1，1’-聯(lián)苯基]磺酰胺
往3L的裝備有滴液漏斗、冷凝器、頂部機(jī)械攪拌器和熱電偶的三頸燒瓶裝入Pd(OAc)2(0.56g，2.5mmol)和Ph3P(1.76g，6.7mmol)。用緩慢氬氣流吹掃燒瓶過夜。經(jīng)注射管加入甲苯(125mL)。攪拌所得的淡黃色溶液并在73-75℃的油浴中加熱約70min。溶液的顏色逐漸從淡黃色變?yōu)樯铧S色、深橙紅色，最終為血紅色。將溶液冷卻至～28℃。
經(jīng)套管加入由甲苯中的硼酸頻哪醇酯(11.6g，27.5mmol)、2-[4-溴-3-(甲?；交?噁唑(12.6g，50.0mmol)、乙醇(337.5mL)和甲苯(325mL)組成的溶液。經(jīng)套管加入2.0M Na2CO3在水(150mL)中完全脫氣的溶液。攪拌所得混合物，并將溶液加熱至內(nèi)部溫度為約72-74℃。將剩余的甲苯中的硼酸頻哪醇酯(11.6g，27.5mmol)分批加入，間歇～20min(～5.5mmol硼酸頻哪醇酯，每20min為7.9mL)，總的加入時(shí)間為2h。將混合物冷卻至室溫，并與另外少量粗制產(chǎn)物(以與2.5g的2-[4-溴-3-(甲酰基苯基)噁唑相同的方式制備]合并。在分液漏斗中分離各層。用EtOAc(4×120mL)萃取含水層。合并有機(jī)萃取物，在MgSO4上干燥，并經(jīng)特氟隆過濾器(孔徑0.45微米)過濾。濃縮濾液，得到紅褐色油狀物(41.4g)。
將油狀物溶解于EtOAc(300mL)，加入三聚硫氰酸(TMT，5.6g，31.6mmol)。混合物在～55℃下加熱0.5h，然后加入活性炭16(27g)。將所得懸浮液在～55℃下攪拌～0.5h。將懸浮液冷卻至5℃，在此溫度下保持15min，然后經(jīng)3”的硅藻土墊板過濾。用EtOAc(3×200mL)洗滌硅藻土墊板。在分液漏斗中用0.5N氫氧化鈉(4×150mL)洗滌濾液。然后有機(jī)層用鹽水(1×150mL)洗滌，在無水MgSO4上干燥，過濾并濃縮，得到黃色油狀物(35.1g)。將油狀物溶解于EtOAc(300mL)中，加入TMT(5.6g，31.6mmol)?；旌衔镌凇?5℃下加熱0.5h，加入活性炭(27g)。所得懸浮液在～55℃下攪拌～0.5h。將懸浮液冷卻至5℃，在此溫度下保持15min，經(jīng)3”的硅藻土墊板過濾。用EtOAc(3×200mL)洗滌硅藻土墊板。在分液漏斗中用0.5N氫氧化鈉(4×150mL)洗滌濾液。然后有機(jī)層用鹽水(1×150mL)洗滌，在無水MgSO4上干燥，過濾和濃縮得到粗制的N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-甲?；?N-(甲氧基甲基)-4’-噁唑-2-基[1，1’-聯(lián)苯基]磺酰胺，為相當(dāng)?shù)狞S色油狀物(30.8g，110％，HPLC區(qū)域?yàn)?5％)。
B.N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-甲?；?4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺 將如上所述獲得的未經(jīng)純化的聯(lián)苯基化合物(30.4g)置于裝備有冷凝器的2L圓底燒瓶，并溶解于溫?zé)岬囊掖?300mL)中。在氬氣氛下加入6N的鹽酸水溶液(300mL)。加熱溶液，使其內(nèi)部溫度保持在78-81℃。通過HPLC監(jiān)控反應(yīng)過程。由HPLC判斷165min后反應(yīng)已經(jīng)完成。大量的產(chǎn)物沉淀出來。將反應(yīng)混合物冷卻至～74℃。在0.5h內(nèi)緩慢穩(wěn)定地加入蒸餾水(207mL)，期間將內(nèi)部溫度保持在68-70℃。在45min內(nèi)將所得懸浮液冷卻至RT，然后在劇烈的機(jī)械攪拌下使燒瓶在冰浴中冷卻2h。在燒結(jié)玻璃漏斗上過濾收集粗制產(chǎn)物，用乙醇/水混合物洗滌，在儀器真空(house vacuum)下干燥48h，得到粗制的N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-甲?；?4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺產(chǎn)物，19.9g，HPLC區(qū)域?yàn)?8％。
將粗制的固體(19.5g)懸浮于蒸餾水(103mL)中，使懸浮液冷卻至～10℃。在劇烈的機(jī)械攪拌下滴加1N的氫氧化鈉(92mL)。在5-7min內(nèi)首先形成的奶狀乳液變清。加入MTBE(60mL)，攪拌雙相溶液5min。分離各層，含水層用乙醇(58mL)稀釋。通過在45min內(nèi)滴加1N的鹽酸(138mL)使含水層酸化。酸化期間將內(nèi)部溫度保持在18-22℃。得到白色沉淀物，所得懸浮液在～20℃下攪拌1h。通過吸濾收集產(chǎn)物，濾餅用蒸餾水(80mL)洗滌。在儀器真空下干燥24h，然后在真空烘箱(35℃)下干燥16h。
在RT下將粗制產(chǎn)物懸浮于乙腈(360mL)中，然后加熱至～70℃直至得到透明黃色溶液為止。在劇烈攪拌下20min內(nèi)將熱的蒸餾水(180mL，～75℃)加入到溶液中。產(chǎn)物開始結(jié)晶。在外加熱的條件下使內(nèi)部溫度保持在～64℃-67℃。將所得懸浮液冷卻至RT并攪拌1h，然后在冰-水浴中放置8h。通過在燒結(jié)玻璃板漏斗上進(jìn)行真空過濾收集產(chǎn)物。用冰冷的乙腈/水(1∶1，38mL)溶液洗滌產(chǎn)物，在儀器真空下干燥0.5h，然后在30-35℃的真空烘箱中干燥過夜，得到產(chǎn)物17.7g的N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-甲?；?4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺，HPLC區(qū)域?yàn)?6.9％。1H NMR和質(zhì)譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)一致。
C.N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(甲基氨基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺，一鹽酸鹽 2L的三頸圓底燒瓶裝入N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-甲?；?4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺(15.0g，35.5mmol)。反應(yīng)容器裝備有機(jī)械攪拌器、氬氣管線和數(shù)字式溫度計(jì)探頭。加入乙醇(195mL)，然后加入冰醋酸(5.3mL)和甲胺的乙醇溶液(8.03M，15.6mL)。在室溫下攪拌所得透明溶液。在10min內(nèi)以一份形成厚的白色沉淀物。劇烈攪拌懸浮液1h，然后在5min內(nèi)加入三乙酰氧基硼氫化鈉粉末(22.6g，106mmol)。用乙醇(30mL)洗滌燒瓶的內(nèi)壁。在15min內(nèi)得到均相溶液。在RT下攪拌反應(yīng)混合物～2h，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至1L的燒瓶中，并在旋轉(zhuǎn)式汽化器上濃縮?？焖贁嚢柘略?0min內(nèi)將3N的鹽酸(150mL)滴加至所得的厚淤泥中。懸浮液溶解，得到透明的淡黃色溶液。在幾分鐘內(nèi)形成厚的白色沉淀物。在環(huán)境溫度下攪拌懸浮液1h，然后在0-5℃下攪拌2.5h。使燒瓶在0-5℃下貯存過夜。懸浮液在0-5℃下攪拌～30min，通過在燒結(jié)玻璃漏斗上吸濾收集沉淀物。用冷水(20mL)洗滌粗制產(chǎn)物，在儀器真空下干燥～24h。
在50℃-55℃下將白色固體(HPLC AP 97.6％)溶解于甲醇(185mL)中。將活性炭(2.6g)加入到所得溶液中，使懸浮液在50℃-55℃下攪拌1h。經(jīng)硅藻土墊板過濾懸浮液，用熱的甲醇(100mL)洗滌硅藻土墊板。將濾液濃縮成～120mL，其時(shí)一些產(chǎn)物開始沉淀。將殘余的懸浮液加熱至回流，得到透明溶液，然后攪拌下將其在1.5h內(nèi)冷卻至環(huán)境溫度。產(chǎn)物開始結(jié)晶。在冰/水浴中攪拌懸浮液1.5h，并在0-5℃下貯存16h。懸浮液在-24℃至-27℃下攪拌3h，通過在燒結(jié)玻璃板漏斗上吸濾收集產(chǎn)物。用甲醇(在～-25℃下)洗滌產(chǎn)物，并在儀器真空下干燥，得到鹽酸鹽形式的產(chǎn)物N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-[(甲基氨基)甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺，一鹽酸鹽(14.4g，從N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-甲酰基-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺中結(jié)晶的收率為85％，HPLC區(qū)域?yàn)?8.8％)。1H NMR和質(zhì)譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)一致。
D.N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺 1L的圓底燒瓶裝入如上所述制備的胺鹽酸鹽(14.2g，29.9mmol)。燒瓶裝備有克萊森頂(Claisen head)和機(jī)械攪拌器。將THF(220mL)、水(248mL)和1N的氫氧化鈉(142mL)加入到燒瓶內(nèi)。在環(huán)境溫度下攪拌所得懸浮液直至得到透明的、相當(dāng)?shù)狞S色均相溶液為止。將反應(yīng)混合物冷卻至約-5℃。劇烈攪拌下，在20min內(nèi)經(jīng)加料漏斗滴加叔丁基乙酰氯(4.9g，5.1mL，35.9mmol)。反應(yīng)混合物共攪拌1h。在旋轉(zhuǎn)式汽化器上濃縮反應(yīng)混合物，約195mL的溶劑被去除。將濃縮后的溶液冷卻至0℃，然后通過在10min內(nèi)滴加1N的鹽酸(156mL)使其酸化。馬上出現(xiàn)白色沉淀物。然后將6N的鹽酸(10mL)加入到懸浮液中，然后在0-5℃下攪拌1.5h。通過在燒結(jié)玻璃板漏斗上吸濾收集粗制產(chǎn)物。用冷水(250mL)洗滌固體，在儀器真空下干燥，得到粗制產(chǎn)物甲酰胺(17.4g，107％，HPLC區(qū)域?yàn)?9％)。
粗制固體(16.73g)在60℃的異丙醇(250mL)中加熱，并在50℃下經(jīng)中等孔隙率玻璃料上的硅藻土小床過濾。用異丙醇(50mL×2)洗滌硅藻土，在旋轉(zhuǎn)式汽化器上除去溶劑。將殘余物溶解于溫?zé)岬漠惐?225mL)中，并在內(nèi)部溫度為～58-60℃的油浴中攪拌，滴加溫水(338mL)以保持～58-60℃的內(nèi)部溫度。溶液在～58℃下加入晶種，攪拌下在約7h內(nèi)緩慢冷卻至環(huán)境溫度，在環(huán)境溫度下靜置過夜，然后在5℃下靜置24h。收集固體，用冰冷的1∶1.5的異丙醇∶水(30mL)漂洗，空氣吸干24h，得到14.87g，92％的產(chǎn)物N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺的一水合物，HPLC區(qū)域?yàn)?8.6％，熔點(diǎn)為116-118℃。1H NMR、紅外光譜和質(zhì)譜與預(yù)定結(jié)構(gòu)一致?？栙M(fèi)歇爾分析表明有3.4％(重量)的水，證實(shí)是一水合物。在類似的條件下從異丙醇/水溶劑混合物中結(jié)晶得到晶態(tài)脫水物，熔點(diǎn)為156-158℃。從乙酸乙酯/己烷中得到第二種不同的脫水物，熔點(diǎn)為166-168℃。
權(quán)利要求
1.一種制備下式I的聯(lián)苯基磺酰胺、對映體和非對映體及其鹽的方法 式中，聯(lián)苯基基團(tuán)的苯環(huán)可單獨(dú)地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代或不取代；其中X和Y中的一個(gè)為N，另一個(gè)為O；R3和R4各自直接鍵合于一個(gè)環(huán)的碳原子上并且各自獨(dú)立為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)鹵代基；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3與R4一起也可以為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的碳原子一起可構(gòu)成4元至8元飽和、不飽和或芳香環(huán)；R5為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立為(a)氫；或(b)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；或R6與R7一起可為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的氮原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；或者R8、R9和R10中任意兩個(gè)一起為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立為(a)氫；(b)鹵代基；(c)羥基；(d)烷基；(e)鏈烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代基；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自獨(dú)立為(a)單鍵；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6為烷基；被一個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的烷基鹵素、芳基、芳氧基和烷氧基；鏈烯基；炔基；環(huán)烷基；被一個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的環(huán)烷基烷基、芳基、鏈烯基和烷氧基芳基；稠合了苯環(huán)的環(huán)烷基；被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳氧基；環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基；環(huán)烯基烷基；芳基；被亞甲二氧基或一個(gè)至四個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的芳基烷基、二烷基氨基、氰基、鹵素、三鹵代烷基、烷氧基和三鹵代烷氧基；或者雜環(huán)或取代的雜環(huán)；Z7和Z8各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，或Z7和Z8一起為亞烷基或亞烯基，與其所連接的氮原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；Z9和Z10各自獨(dú)立為單鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基；Z11為(a)氫；或(b)烷基；被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代的烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基烷基；芳基或芳烷基；或者Z7、Z8和Z11中任意兩個(gè)一起為亞烷基或亞烯基，與其所連接的原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；每一個(gè)m獨(dú)立為1或2；和每一個(gè)n獨(dú)立為0、1或2；所述方法包括以下步驟(a)在鈀(0)催化劑和任選堿的存在下使下式II的頻哪醇酯或其鹽與下式III的化合物或其鹽接觸，形成下式IV的化合物或其鹽 其中，所述式II的苯環(huán)還可進(jìn)一步被取代，并且其中“prot”指的是烷氧基甲基氮保護(hù)基團(tuán)； 上式中，R16為鹵素或基團(tuán)-O-Q，其中Q為-SO2CF3、-SO2CH3或 并且其中所述式III的苯環(huán)還可進(jìn)一步被取代； 上式中，聯(lián)苯基的苯環(huán)可獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代或不被取代；和(b)使所述式IV的化合物或其鹽的氮脫保護(hù)形成所述式I的化合物或其鹽。
2.權(quán)利要求1用于制備下式Ia的化合物、對映體和非對映體及其鹽的方法 其中R1和R2每一個(gè)直接鍵合于環(huán)的碳原子上并且每一個(gè)獨(dú)立選自權(quán)利要求1中對R3和R4所述的那些基團(tuán)(a)至(j)；R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(d)鹵代基；(e)羥基；(f)氰基；(g)硝基；(h)-C(O)H或-C(O)R5；(i)-CO2H或-CO2R5；(j)-SH、-S(O)nR5、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR5、-O-S(O)m-OR5、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(k)-Z4-NR6R7；或(l)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；J為O、S、N或NR15；K和L為N或C，條件是K或L中至少一個(gè)為C；R15為氫、烷基、羥基乙氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基；和p為0或1至2的整數(shù)；所述方法包括以下步驟(a)在鈀(0)催化劑和任選堿的存在下使下式IIa的頻哪醇酯或其鹽與下式IIIa的化合物或其鹽進(jìn)行接觸形成下式IVa的化合物或其鹽 (b)使所述式IVa的化合物或其鹽的氮脫保護(hù)形成所述式Ia的化合物或其鹽。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述鈀(0)催化劑為鈀(II)鹽和三苯膦。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述鈀(II)鹽為乙酸鈀。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述堿為含水碳酸鉀或碳酸鈉。
6.權(quán)利要求2的方法，其中“prot”為甲氧基甲基。
7.權(quán)利要求2的方法，其中所述式IIIa化合物或其鹽中的鹵代基為溴、氯或碘。
8.權(quán)利要求2的方法，其中所述式Ia的化合物或其鹽從步驟(b)后的溶液中結(jié)晶出來。
9.權(quán)利要求2的方法，其中通過使用螯合劑在步驟(a)后除去殘余的鈀。
10.權(quán)利要求2的方法，其中所述式IIa的化合物或其鹽為N-[甲氧基甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯磺酰胺，所述式IIIa的化合物或其鹽為2-[4-溴-3-(甲?；?苯基]噁唑。
11.式II的化合物或其鹽 式中，所述式II的苯環(huán)可進(jìn)一步被取代，并且式中“prot”指烷氧基甲基氮保護(hù)基團(tuán)，并且其中X和Y中的一個(gè)為N，另一個(gè)為O；R3和R4各自直接鍵合于一個(gè)環(huán)的碳原子上并且各自獨(dú)立為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)鹵代基；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3與R4一起也可以為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的碳原子一起可構(gòu)成4元至8元飽和、不飽和或芳香環(huán)；R5為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立為(a)氫；或(b)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；或R6與R7一起可為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的氮原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；或R8、R9和R10中任意兩個(gè)一起為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立為(a)氫；(b)鹵代基；(c)羥基；(d)烷基；(e)鏈烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代基；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自獨(dú)立為(a)單鍵；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6為烷基；被一個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的烷基鹵素、芳基、芳氧基和烷氧基；鏈烯基；炔基；環(huán)烷基；被一個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的環(huán)烷基烷基、芳基、鏈烯基和烷氧基芳基；稠合了苯環(huán)的環(huán)烷基；被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳氧基；環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基；環(huán)烯基烷基；芳基；被亞甲二氧基或一個(gè)至四個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的芳基烷基、二烷基氨基、氰基、鹵素、三鹵代烷基、烷氧基和三鹵代烷氧基；或雜環(huán)或取代的雜環(huán)；Z7和Z8各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，或Z7和Z8一起為亞烷基或亞烯基，與其所連接的氮原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；Z9和Z10各自獨(dú)立為單鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基；Z11為(a)氫；或(b)烷基；被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代的烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基烷基；芳基或芳烷基；或Z7、Z8和Z11中任意兩個(gè)一起為亞烷基或亞烯基，與其所連接的原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；每一個(gè)m獨(dú)立為1或2；和每一個(gè)n獨(dú)立為0、1或2。
12.權(quán)利要求11的式IIa化合物或其鹽 其中“prot”為甲氧基甲基；R13和R14各自獨(dú)立為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(d)鹵代基；(e)羥基；(f)氰基；(g)硝基；(h)-C(O)H或-C(O)R5；(i)-CO2H或-CO2R5；(j)-SH、-S(O)nR5、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR5、-O-S(O)m-OR5、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(k)-Z4-NR6R7；或(l)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9。
13.權(quán)利要求12的化合物，該化合物為N-[甲氧基甲基]-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯磺酰胺。
14.一種制備式II的頻哪醇酯或其鹽的方法 式中，所述式II的苯環(huán)可進(jìn)一步被取代，式中“prot”指烷氧基甲基氮保護(hù)基團(tuán)，并且其中X和Y中的一個(gè)為N，另一個(gè)為O；R3和R4各自直接鍵合于一個(gè)環(huán)的碳原子上并且各自獨(dú)立為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)鹵代基；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3與R4一起也可以為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的碳原子一起可構(gòu)成4元至8元飽和、不飽和或芳香環(huán)；R5為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立為(a)氫；或(b)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；或R6與R7一起可為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的氮原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；或R8、R9和R10中任意兩個(gè)一起為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立為(a)氫；(b)鹵代基；(c)羥基；(d)烷基；(e)鏈烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代基；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自獨(dú)立為(a)單鍵；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6為烷基；被一個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的烷基鹵素、芳基、芳氧基和烷氧基；鏈烯基；炔基；環(huán)烷基；被一個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的環(huán)烷基烷基、芳基、鏈烯基和烷氧基芳基；稠合了苯環(huán)的環(huán)烷基；被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳氧基；環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基；環(huán)烯基烷基；芳基；被亞甲二氧基或一個(gè)至四個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的芳基烷基、二烷基氨基、氰基、鹵素、三鹵代烷基、烷氧基和三鹵代烷氧基；或雜環(huán)或取代的雜環(huán)；Z7和Z8各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，或Z7和Z8一起為亞烷基或亞烯基，與其所連接的氮原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；Z9和Z10各自獨(dú)立為單鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基；Z11為(a)氫；或(b)烷基；被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代的烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基烷基；芳基或芳烷基；或Z7、Z8和Z11中任意兩個(gè)一起為亞烷基或亞烯基，與其所連接的原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；每一個(gè)m獨(dú)立為1或2；和每一個(gè)n獨(dú)立為0、1或2；所述方法包括以下步驟(a)在有機(jī)堿及任選有機(jī)溶劑的存在下使下式V的化合物或其鹽 其中所述式V的苯基還可進(jìn)一步被取代；與下式VI的胺或其鹽 進(jìn)行接觸，形成下式VII的化合物或其鹽 其中所述式VII的苯基還可進(jìn)一步被取代；(b)在路易斯酸或質(zhì)子酸的存在下(當(dāng)R17為烷氧基時(shí))或在堿的存在下(當(dāng)R17為鹵代基時(shí))，通過使式VII的化合物與下式XX的化合物接觸形成下式VIII的化合物或其鹽而保護(hù)所述式VII的化合物或其鹽的氮原子 上式中R17為烷氧基或鹵素，R18為烷氧基； 上式中所述式VIII的苯基還可進(jìn)一步被取代；(c)用烷基或芳基鋰化合物使所述式VIII的化合物或其鹽鋰化，并使鋰化后所形成的產(chǎn)物與硼酸三烷基酯接觸，然后通過水解形成下式IX的硼酸或其鹽 其中所述式IX的苯基還可進(jìn)一步被取代；和(d)使所述式IX的化合物或其鹽與頻哪醇接觸，去除水后形成所述式II的化合物或其鹽。
15.權(quán)利要求14用于制備式IIa的頻哪醇酯或其鹽的方法 其中R13和R14如權(quán)利要求2中所定義，“prot”為甲氧基甲基；所述方法包括以下步驟(a)在有機(jī)堿及任選有機(jī)溶劑的存在下使下式Va的化合物或其鹽 與下式VIa的胺或其鹽 進(jìn)行接觸，形成下式VIIa的化合物或其鹽 (b)在路易斯酸或質(zhì)子酸的存在下，通過使式VII的化合物與下式XX的化合物接觸形成下式VIII的化合物或其鹽形成下式VIIIa的化合物或其鹽而保護(hù)所述式VIIa的化合物或其鹽的氮原子 上式中R17和R18各為甲氧基； (c)用烷基或芳基鋰化合物使所述式VIIIa的化合物或其鹽鋰化，并使鋰化后所形成的產(chǎn)物與硼酸三烷基酯接觸，然后通過水解形成下式IXa的硼酸或其鹽 和(d)使所述式IXa的化合物或其鹽與頻哪醇接觸，去除水后形成所述式IIa的化合物或其鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中X為N，Y為O。
17.權(quán)利要求15的方法，其中式Va的化合物或其鹽的鹵代基為溴、氯或碘。
18.權(quán)利要求15的方法，其中所述離去基團(tuán)為鹵代基。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述離去基團(tuán)為氯。
20.權(quán)利要求15的方法，其中步驟(a)中的有機(jī)堿為胺。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述有機(jī)堿為吡啶或三烷基胺。
22.權(quán)利要求15的方法，其中所述有機(jī)堿也起有機(jī)溶劑的作用。
23.權(quán)利要求15的方法，其中所述烷基或芳基鋰化合物為正丁基鋰或苯基鋰。
24.權(quán)利要求15的方法，其中所述鋰化和/或與所述硼酸三烷基酯的接觸是在約-40℃至約-105℃的溫度下進(jìn)行的。
25.權(quán)利要求15的方法，其中所述硼酸三烷基酯為硼酸三異丙基酯或硼酸三甲基酯。
26.權(quán)利要求15的方法，其中所述水的去除可通過投加干燥劑或通過采用溶劑加熱經(jīng)共沸除水來進(jìn)行。
27.權(quán)利要求15的方法，其中所述式IIa的化合物或其鹽為N-[甲氧基甲基]-N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯磺酰胺，所述式Va的化合物或其鹽為2-溴苯磺酰氯，并且所述式VIa的胺或其鹽為3-氨基-4，5-二甲基異噁唑。
28.一種制備下式I的化合物或其鹽、對映體和非對映體及其鹽的方法 式中，聯(lián)苯基基團(tuán)的苯環(huán)可獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代或不取代；其中X和Y中的一個(gè)為N，另一個(gè)為O；R3和R4各自直接鍵合于一個(gè)環(huán)的碳原子上并且各自獨(dú)立為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)鹵代基；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3與R4一起也可以為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的碳原子一起可構(gòu)成4元至8元飽和、不飽和或芳香環(huán)；R5為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立為(a)氫；或(b)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；或R6與R7一起可為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的氮原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；或R8、R9和R10中任意兩個(gè)一起為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立為(a)氫；(b)鹵代基；(c)羥基；(d)烷基；(e)鏈烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代基；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自獨(dú)立為(a)單鍵；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6為烷基；被一個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的烷基鹵素、芳基、芳氧基和烷氧基；鏈烯基；炔基；環(huán)烷基；被一個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的環(huán)烷基烷基、芳基、鏈烯基和烷氧基芳基；稠合了苯環(huán)的環(huán)烷基；被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳氧基；環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基；環(huán)烯基烷基；芳基；被亞甲二氧基或一個(gè)至四個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的芳基烷基、二烷基氨基、氰基、鹵素、三鹵代烷基、烷氧基和三鹵代烷氧基；或雜環(huán)或取代的雜環(huán)；Z7和Z8各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，或Z7和Z8一起為亞烷基或亞烯基，與其所連接的氮原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；Z9和Z10各自獨(dú)立為單鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基；Z11為(a)氫；或(b)烷基；被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代的烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基烷基；芳基或芳烷基；或Z7、Z8和Z11中任意兩個(gè)一起為亞烷基或亞烯基，與其所連接的原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；每一個(gè)m獨(dú)立為1或2；和每一個(gè)n獨(dú)立為0、1或2；所述方法包括以下步驟(a)在鈀(0)催化劑和任選堿的存在下使下式IX的硼酸或其鹽與下式III的化合物或其鹽進(jìn)行接觸形成下式IV的氮受保護(hù)的化合物或其鹽 其中，所述式IX的苯環(huán)還可進(jìn)一步被取代，并且其中“prot”指的是烷氧基甲基氮保護(hù)基團(tuán)； 上式中，R16為鹵素或基團(tuán)-O-Q，其中Q為-SO2CF3、-SO2CH3或 并且其中所述式III的苯環(huán)還可進(jìn)一步被取代； 上式中，聯(lián)苯基的苯環(huán)可獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代或不被取代；和(b)使所述式IV的化合物或其鹽的氮脫保護(hù)形成所述式I的化合物或其鹽。
29.權(quán)利要求28用于制備下式Ia的化合物、對映體和非對映體及其鹽的方法 其中R1和R2每一個(gè)直接鍵合于環(huán)的碳原子上并且每一個(gè)獨(dú)立選自上面對R3和R4所述的那些基團(tuán)(a)至(j)；R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(d)鹵代基；(e)羥基；(f)氰基；(g)硝基；(h)-C(O)H或-C(O)R5；(i)-CO2H或-CO2R5；(j)-SH、-S(O)nR5、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR5、-O-S(O)m-OR5、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(k)-Z4-NR6R7；或(l)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；J為O、S、N或NR15；K和L為N或C，條件是K或L中至少一個(gè)為C；R15為氫、烷基、羥基乙氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基；和p為0或1至2的整數(shù)；所述方法包括以下步驟(a)在鈀(0)催化劑和任選堿的存在下使下式IXa的硼酸或其鹽與下式IIIa的化合物或其鹽進(jìn)行接觸形成下式IVa的氮受保護(hù)的化合物或其鹽 其中“prot”為甲氧基甲基， 和(b)使所述式IVa的化合物或其鹽的氮脫保護(hù)形成所述式Ia的化合物或其鹽。
30.一種制備下式IIIa(1)的噁唑苯基鹵或其鹽的方法 上式中，R11和R12如權(quán)利要求2中所定義，并且R16為鹵素或基團(tuán)-O-Q，其中Q為-SO2CF3、-SO2CH3或 所述方法包括以下步驟(a)在堿的存在下使下式X的苯基?；u化合物或其鹽 與三唑或三唑的N-三甲基甲硅烷基衍生物接觸，形成下式XI的三唑酰胺或其鹽 和(b)對式XI的三唑酰胺或其鹽實(shí)施氮消去重排反應(yīng)，形成式IIIa(1)的噁唑或其鹽。
31.權(quán)利要求30的方法，其中在所述式X的化合物中，酰基鹵部分的鹵代基為氯，R16為氯、溴或碘。
32.權(quán)利要求31的方法，其中R11為二鹵代甲基，R12為氫。
33.權(quán)利要求30的方法，其中在氫化鈉的存在下使式X的化合物與三唑接觸。
34.一種制備下式IIIa(2)的化合物或其鹽的方法 所述方法包括以下步驟(a)在親核堿的存在下使下式IIIb的化合物或其鹽水解，形成式IIIa(2)的化合物 式中，*R11為二鹵代甲基。
35.權(quán)利要求34的方法，其中式IIIb的化合物通過包括以下步驟的方法制備(a)使下式XXI的化合物 與適宜的鹵化劑接觸，形成下式XXII的化合物 (b)將所述式XXII的化合物轉(zhuǎn)化為下式Xa的芳基?；u化合物 和(c)通過以下方法(i)或(ii)將所述式Xa的化合物轉(zhuǎn)化為式IIIb的化合物(i)在堿的存在下使式Xa的化合物與三唑或三唑的N-三甲基甲硅烷基衍生物接觸，形成下式XI的三唑酰胺或其鹽 并實(shí)施式XI的三唑酰胺或其鹽的氮消去重排反應(yīng)，形成式IIIb的噁唑；或(ii)在堿和溶劑的存在下，使式Xa的化合物與下式的胺縮醛接觸 形成下式的酰胺縮醛 在環(huán)化劑的存在下使所述酰胺縮醛成環(huán)，形成式IIIb的化合物。
36.權(quán)利要求34的方法，其中R16為溴或碘，*R11為二溴甲基。
37.權(quán)利要求35的方法，其中R16為溴或碘，*R11為二溴甲基。
38.權(quán)利要求35的方法，其中采用方法(i)將式Xa的化合物轉(zhuǎn)化為式IIIb的化合物。
39.權(quán)利要求35的方法，其中采用方法(ii)將式XXIII的化合物轉(zhuǎn)化為式IIIb的化合物。
40.一種制備下式Ia的化合物或其鹽的方法 其中X和Y中的一個(gè)為N，另一個(gè)為O；R1、R2、R3和R4各自直接鍵合于一個(gè)環(huán)的碳原子上并且各自獨(dú)立為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)鹵代基；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3與R4一起也可以為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的碳原子一起可構(gòu)成4元至8元飽和、不飽和或芳香環(huán)；R5為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立為(a)氫；或(b)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；或R6與R7一起可為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的氮原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；或R8、R9和R10中任意兩個(gè)一起為亞烷基或亞烯基，其中每一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代，與其所連接的原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立為(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，其中任何一個(gè)可被Z1、Z2和Z3所取代；(c)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(d)鹵代基；(e)羥基；(f)氰基；(g)硝基；(h)-C(O)H或-C(O)R5；(i)-CO2H或-CO2R5；(j)-SH、-S(O)nR5、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR5、-O-S(O)m-OR5、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(k)-Z4-NR6R7；或(l)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立為(a)氫；(b)鹵代基；(c)羥基；(d)烷基；(e)鏈烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代基；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自獨(dú)立為(a)單鍵；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6為烷基；被一個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的烷基鹵素、芳基、芳氧基和烷氧基；鏈烯基；炔基；環(huán)烷基；被一個(gè)至三個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的環(huán)烷基烷基、芳基、鏈烯基和烷氧基芳基；稠合了苯環(huán)的環(huán)烷基；被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代的芳氧基；環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基；環(huán)烯基烷基；芳基；被亞甲二氧基或一個(gè)至四個(gè)選自以下的基團(tuán)所取代的芳基烷基、二烷基氨基、氰基、鹵素、三鹵代烷基、烷氧基和三鹵代烷氧基；或雜環(huán)或取代的雜環(huán)；Z7和Z8各自獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，或Z7和Z8一起為亞烷基或亞烯基，與其所連接的氮原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；Z9和Z10各自獨(dú)立為單鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基；Z11為(a)氫；或(b)烷基；被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素取代的烷基；環(huán)烷基；環(huán)烷基烷基；環(huán)烯基烷基；芳基或芳烷基；或Z7、Z8和Z11中任意兩個(gè)一起為亞烷基或亞烯基，與其所連接的原子一起可構(gòu)成3元至8元飽和或不飽和環(huán)；J為O、S、N或NR15；K和L為N或C，條件是K或L中至少一個(gè)為C；R15為氫、烷基、羥基乙氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基；每一個(gè)m獨(dú)立為1或2；每一個(gè)n獨(dú)立為0、1或2；和p為0或1至2的整數(shù)；所述方法包括以下步驟(a)在硼酸三烷基酯的存在下使下式IIIa的化合物或其鹽 與烷基或芳基鋰化合物進(jìn)行鋰化，水解后形成下式XIII的硼酸或其鹽 (b)在鈀(0)催化劑和任選堿的存在下使式XIII的硼酸或其鹽與下式VIIIa的化合物或其鹽接觸 形成下式IVa的化合物或其鹽 和(c)使所述式IVa化合物或其鹽的氮原子脫保護(hù)，形成所述式Ia的化合物或其鹽。
41.化合物N-(4，5-二甲基-3-異噁唑基)-2’-甲?；?N-[甲氧基甲基]-4’-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-磺酰胺。
42.熔點(diǎn)為約166-168℃的高熔點(diǎn)多晶型化合物N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺。
43.熔點(diǎn)為約156-158℃的高熔點(diǎn)多晶型化合物N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺。
44.熔點(diǎn)為約116-118℃的高熔點(diǎn)多晶型化合物N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-異噁唑基)氨基]磺酰基]-4-(2-噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺。
全文摘要
制備聯(lián)苯基異噁唑磺酰胺及其中間體的方法。本發(fā)明還涉及通過這些方法所制備的新型中間體。由本發(fā)明方法所制備的聯(lián)苯基異噁唑磺酰胺為特別可用于治療高血壓的內(nèi)皮素拮抗劑。
文檔編號C07B61/00GK1501925SQ01820659
公開日2004年6月2日 申請日期2001年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月17日
發(fā)明者R·P·波尼爾斯?jié)煽? X·王, J·K·托塔蒂爾, T·登策爾, R P 波尼爾斯?jié)煽? 叨, 托塔蒂爾 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司