專(zhuān)利名稱(chēng)：用于制備2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1h-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺的方法
用于制備2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并 [4,5-C][l,5]萘啶-4-胺的方法對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本發(fā)明要求提交于2004年12月30日的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)No. 60/641129的優(yōu)先權(quán)和提交于2005年8月16日的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào) No. 60/708679的優(yōu)先權(quán)，這兩篇文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容以引用的方式引入到 本文中。
背景技術(shù)：
已發(fā)現(xiàn)化合物2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶 -4-胺是有用的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(1尺]^)，因?yàn)樗苷T導(dǎo)細(xì)胞因子的生物合 成。然而，制備藥用產(chǎn)物可能存在很多預(yù)料之外的挑戰(zhàn)，所以需要新 的制備方法。
發(fā)明概述在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于制備2-甲基-l-(2-甲基丙 基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的方法。該方法包括提供在含低 級(jí)醇的載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘 啶；將載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘 啶與含氨或銨的試劑和芳基磺酰鹵合并，以形成混合物；使混合物的 組分反應(yīng)足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以形成2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并 [4,5-c][l,5]萘啶-4-胺。優(yōu)選地，該方法還包括將混合物與含水的堿合 并。優(yōu)選地，所述提供2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并 [4,5-c][l，5]萘啶包括在25'C至7(TC的溫度下，提供在含非氯化溶劑 的載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶(如上所 述)；將載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶與氧 化劑合并，以形成混合物，將混合物在25。C至7(TC的溫度下保持足夠 長(zhǎng)的時(shí)間，以形成2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][1,5] 萘啶；和分離至少一部分2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并 [4,5-c][l，5]萘啶。優(yōu)選地，所述提供2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘 啶(如上所述)包括在18'C至3(TC的溫度下，提供在含非氯化溶劑的 載體中的N、(2-甲基丙基)[l，5]萘啶-3,4-二胺；將載體中的N、(2-甲基丙 基)[l,5]萘啶-3，4-二胺與有機(jī)酸合并以形成混合物；將包括N^(2-甲基 丙基)[l，5]萘啶-3，4-二胺和有機(jī)酸的混合物與原乙酸三垸基酯在70'C至 IO(TC的溫度下合并；和在7(TC至IO(TC的溫度下保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間， 以形成2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶。優(yōu)選地，所述提供N、(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺(如上所述) 包括提供在含非氯化溶劑的載體中的N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘 啶-4-胺；將載體中的N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺與氫化催化 劑合并，以形成混合物；使包括N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺 和氫化催化劑的混合物在有效條件下經(jīng)受氫氣氛，以形成N、(2-甲基丙 基)[l,5]萘啶-3，4-二胺；和從N、(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3，4-二胺中除去 至少一部分氫化催化劑。優(yōu)選地，所述提供N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺(如上所 述)包括提供在包括水混溶性有機(jī)液體的載體中的4-氯-3-硝基[l,5]萘 錠；將載體中的4-氯-3-硝基[l,5]萘啶與異丁胺在有效條件下合并，以 形成包括N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l，5]萘啶-4-胺的混合物；將包括 N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混合物與水合并，以形成固體 N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺；和從至少一部分含水混合物中 分離至少一部分固體N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺。
優(yōu)選地，所述提供4-氯-3-硝基[l,5]萘啶(如上所述)包括提供在包括N,N-二甲基甲酰胺的載體中的3-硝基[1,5]萘啶-4-酚；將載體中的 3-硝基[l，5]萘啶-4-酚與磷酰氯在有效條件下合并，以形成4-氯-3-硝基 [1,5]萘啶；將包括4-氯-3-硝基[l,5]萘啶的混合物與水在有效條件下合 并，以形成固體4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；和從至少一部分含水混合物中 分離至少一部分固體4-氯-3-硝基[l，5]萘啶。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述提供2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-111-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶(如上所述)包括提供在包括N,N-二甲基甲酰胺 的載體中的3-硝基[1,5]萘啶-4-酚；將載體中的3-硝基[l,5]萘啶-4-酚與 磷酰氯在有效條件下合并，以形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；將包括4-氯 -3-硝基[1,5]萘啶的混合物與水在有效條件下合并，以形成固體4-氯-3-硝基[1,5]萘啶；從至少一部分含水混合物中分離至少一部分固體4-氯 -3-硝基[1,5]萘啶；將分離的固體4-氯-3-硝基[l,5]萘啶與包括水混溶性 有機(jī)液體的載體合并；將載體中的4-氯-3-硝基[l,5]萘啶與異丁胺在有 效條件下合并，以形成包括N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混 合物；將包括N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混合物與水合并， 以形成固體N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺；從至少一部分含水 混合物中分離至少一部分固體N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l，5]萘啶-4-胺； 和將固體N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺轉(zhuǎn)化為2-甲基-l-(2-甲 基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于制備N(xiāo)、(2-甲基丙基)-3-硝基 [1,5]萘啶-4-胺的方法。該方法包括提供在包括N,N-二甲基甲酰胺的 載體中的3-硝基[1,5]萘啶-4-酚；將載體中的3-硝基[l,5]萘啶-4-酚與磷 酰氯在有效條件下合并，以形成4-氯-3-硝基[l，5]萘啶；將包括4-氯-3-硝基[1,5]萘啶的混合物與水在有效條件下合并，以形成固體4-氯-3-硝 基[1，5]萘啶；從至少一部分含水混合物中分離至少一部分固體4-氯-3-硝基[1,5]萘啶；將分離的固體4-氯-3-硝基[l,5]萘啶與含四氫呋喃的載 體合并；將載體中的4-氯-3-硝基[l,5]萘啶與異丁胺在有效條件下合并，
以形成包括N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混合物；將包括 N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混合物與水合并，以形成固體 N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺；和從至少一部分含水混合物中 分離至少一部分固體N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種用于制備2-甲基-l-(2-甲基丙 基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的方法。該方法包括提供在含 甲苯的載體中的N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺；將載體中的 N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺與氫化催化劑和異丙醇合并，以 形成混合物；使包括N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l，5]萘啶-4-胺和氫化催化 劑的混合物在有效條件下經(jīng)受氫氣氛，以形成N、(2-甲基丙基)[l,5]萘 啶_3,4-二胺；從N、(2-甲基丙基)[l，5]萘啶-3，4-二胺中除去至少一部分 氫化催化劑；從含甲苯的載體中的N、(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺 和異丙醇的混合物中除去至少一部分異丙醇；將載體中的N、(2-甲基丙 基)[l,5]萘啶-3,4-二胺加熱至2(TC至55。C的溫度；將載體中的N、(2-甲 基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺與對(duì)甲苯磺酸合并，以形成混合物；將包括 N、(2-甲基丙基)[l，5]萘啶-3，4-二胺和對(duì)甲苯磺酸的混合物與原乙酸三 垸基酯在7(TC至100。C的溫度下合并；在7(TC至IO(TC的溫度下保持足 夠長(zhǎng)的時(shí)間，以形成2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶； 將包括2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的混合物冷卻 至45。C至55。C的溫度；將載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并 [4,5-c][l,5]萘啶與包括過(guò)乙酸的氧化劑合并，以形成混合物；將包括2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶和過(guò)乙酸的混合物在 45。C至55X:的溫度下保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以形成2-甲基-l-(2-甲基丙 基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶；和分離至少一部分2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述提供^-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺(如上所述)包括提供在包括N,N-二甲基甲酰胺的載體中的3-硝基 [1，5]萘啶_4-酚；將載體中的3-硝基[l,5]萘啶-4-酚與磷酰氯在有效條件 下合并，以形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；將包括4-氯-3-硝基[l,5]萘啶的 混合物與水在有效條件下合并，以形成固體4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；從 至少一部分含水混合物中分離至少一部分固體4-氯-3-硝基[1，5]萘啶； 將分離的固體4-氯-3-硝基[1,5]萘啶與含四氫呋喃的載體合并；將載體 中的4-氯-3-硝基[l,5]萘啶與異丁胺在有效條件下合并，以形成包括 N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混合物；將包括N4-(2-甲基丙 基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混合物與水合并，以形成固體N、(2-甲基丙 基)-3-硝基[1,5]萘啶-4-胺；和從至少一部分含水混合物中分離至少一部 分固體N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺。術(shù)語(yǔ)"包括"及其變體在所涉及的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中不具有 限制性含義。如本文所使用的，所指對(duì)象的單數(shù)形式、"至少一個(gè)"、"至少 一部分"和"一個(gè)或多個(gè)"可以互換使用。措辭"優(yōu)選的"和"優(yōu)選地"是指本發(fā)明的實(shí)施方案在某種情況 下可提供某種有益效果。然而，其它實(shí)施方案在相同或其它情況下也 可能是優(yōu)選的。此外，敘述一種或多種優(yōu)選的實(shí)施方案不是暗示其它 實(shí)施方案是不可用的，也并不意味從本發(fā)明范圍內(nèi)排除其它實(shí)施方案。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)"垸基"和前綴"垸(alk-)"包括直鏈和支 鏈基團(tuán)以及環(huán)狀基團(tuán)。除非另外指出，這些基團(tuán)包含1至20個(gè)碳原子。 在一些實(shí)施方案中，這些基團(tuán)具有總計(jì)高至IO個(gè)碳原子、高至8個(gè)碳 原子、高至6個(gè)碳原子、或高至4個(gè)碳原子。環(huán)狀基團(tuán)可以是單環(huán)或 多環(huán)，優(yōu)選具有3至IO個(gè)環(huán)碳原子。示例性環(huán)狀基團(tuán)包括環(huán)丙基、 環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基和環(huán)己基。關(guān)于"芳基磺酰鹵"中的術(shù)語(yǔ)"芳基"包括碳環(huán)芳環(huán)或環(huán)系，其 可以是未取代的或取代的。芳基的例子包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、 莉基和茚基?？沙霈F(xiàn)在芳基上的取代基的例子包括垸基、烷氧基、 鹵代垸基、鹵代烷氧基、鹵素、硝基、羥基、氰基、芳基、芳氧基和 芳基亞垸氧基。"低級(jí)醇"(即CM醇)是指包含一至四個(gè)碳原子的直鏈或支鏈醇。 其例子包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁 醇。上面的本發(fā)明簡(jiǎn)述不是打算描述本發(fā)明的各個(gè)公開(kāi)的實(shí)施方案或 每一種實(shí)施方式。下面的描述更具體地例示了說(shuō)明性實(shí)施方案。本文 還通過(guò)所列舉的實(shí)施例提供了指導(dǎo)，所述實(shí)施例可以各種組合進(jìn)行使 用。在各種情況下，所述的列舉僅是代表性的，不應(yīng)理解成是排除性 的。說(shuō)明性實(shí)施方案詳述可以根據(jù)圖式I中所示路線(xiàn)來(lái)制備2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺。這些"步驟"中的每一步是指下面更詳細(xì)描述 的一系列反應(yīng)和條件，具體如下面的"實(shí)施例"部分所述。應(yīng)理解，這些"步驟"中的每一步可以與本文所述的其它不同步 驟和/或與本文未具體描述的多種其它方法(例如參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利 6,194,425號(hào)(Gerster等人)) 一起獨(dú)立地實(shí)施。例如，步驟(1)和(2)可以 如本文討論的那樣實(shí)施，并可以使用不同的其它方法將步驟2的產(chǎn)物 (N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺)轉(zhuǎn)化為步驟5的產(chǎn)物(2陽(yáng)甲 基小(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶)，然后可將其用 于本文所述的步驟(6)過(guò)程中。步驟(1)至(5)中的任一步也可根據(jù)美國(guó)專(zhuān) 利6,194,425號(hào)(Gerster,等人)所述的方法實(shí)施。
圖式I<formula>formula see original document page 20</formula>參照?qǐng)D式l(步驟1)，本發(fā)明提供了一種用于制備4-氯-3-硝基[1,5]萘啶的方法。在一些實(shí)施方案中，該方法包括提供在包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的載體中的3-硝基[1,5]萘啶-4-酚；將載體中的3-硝基 [1,5]萘啶-4-酚與磷酰氯在有效條件下合并，以形成4-氯-3-硝基[l,5]萘 啶；將包括4-氯-3-硝基[l,5]萘啶的混合物與水在有效條件下合并，以 形成固體4-氯-3-硝基[l,5]萘啶；和從至少一部分含水混合物中分離至 少一部分固體4-氯-3-硝基[l，5]萘啶。通常，這種方法在氮?dú)庵袑?shí)施，但是如果需要，也可以使用其它 惰性氣體(例如氬)。在這種方法中，DMF不僅用作反應(yīng)溶劑，而且它通常首先與磷酰 氯反應(yīng)，以形成活性中間體。在一些實(shí)施方案中，所述將3-硝基[l,5]萘啶-4-酚與磷酰氯合并包 括使用至少一當(dāng)量的磷酰氯。通常，將磷酰氯添加至3-硝基-[l,5]萘 啶_4-酚中。優(yōu)選地，該添加步驟進(jìn)行得相對(duì)緩慢(例如經(jīng)歷至少30分 鐘)。在一些實(shí)施方案中，形成4-氯-3-硝基[1,5]萘啶的有效條件包括 溫度為至少15"C。在一些實(shí)施方案中，溫度為至少20"C。在一些實(shí)施 方案中，形成4-氯-3-硝基[1,5]萘啶的有效條件包括溫度不高于35。C。 在一些實(shí)施方案中，溫度不高于20°C。在一些實(shí)施方案中，這些條件 包括時(shí)間為至少一小時(shí)，如果需要?jiǎng)t高至21小時(shí)。然后，該方法包括使用水來(lái)形成固體(即沉淀)4-氯-3-硝基[1,5] 萘啶。通常，將包括4-氯-3-硝基[l，5]萘啶的混合物添加至水中。在一 些實(shí)施方案中，形成所述固體的條件包括將含水混合物的溫度冷卻 至低于2(TC。在某些實(shí)施方案中，溫度低于15"C。通常，水被預(yù)冷卻， 在添加過(guò)程中將混合物保持在低于2(TC的溫度下。在某些實(shí)施方案中， 溫度為至少5°C。在一些實(shí)施方案中，所述分離至少一部分固體4-氯-3-硝基[l，5]萘 啶包括從含水混合物中過(guò)濾出固體4-氯-3-硝基[l,5]萘啶。然而，本 領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，有許多其它方法用于從混合物中分離固體(即沉 淀物)，如傾析法和離心法。在分離之后，可以任選地用水洗滌沉淀物， 以除去雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，在將包括4-氯-3-硝基[l,5]萘啶的混合物與水 合并之后的小于30分鐘內(nèi)，分離至少一部分固體4-氯-3-硝基[l,5]萘啶。在一些實(shí)施方案中，在固體4-氯-3-硝基[l,5]萘啶制備后的小于4 小時(shí)內(nèi)，將其用于下一步驟(圖式I的步驟2，例如與異丁胺合并，如下 面更詳細(xì)討論的)。參照?qǐng)D式l(步驟2)，本發(fā)明提供了一種用于制備N(xiāo)、(2-甲基丙 基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的方法。這種方法包括提供在包括水混溶性 有機(jī)液體的載體中的4-氯-3-硝基[l,5]萘P定；將載體中的4-氯-3-硝基[1,5] 萘啶與異丁胺在有效條件下合并，以形成包括N^(2-甲基丙基)-3-硝基[1,5]萘啶-4-胺的混合物；將包括N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺 的混合物與水合并；和從至少一部分含水混合物中分離至少一部分固 體N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺。在一些實(shí)施方案中，水混溶性有機(jī)液體選自四氫呋喃、二氯甲 垸、乙腈、及其混合物。在一些實(shí)施方案中，水混溶性有機(jī)液體是四 氫呋喃。在一些實(shí)施方案中，將4-氯-3-硝基[l，5]萘啶與至少二當(dāng)量的異丁 胺合并。所提供的一當(dāng)量用于清除在反應(yīng)過(guò)程中形成的HC1，另一當(dāng)量 用于與4-氯-3-硝基[l，5]萘啶反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，使用至少2.05 當(dāng)量，在一些實(shí)施方案中，如果需要?jiǎng)t使用高至2.4當(dāng)量。通常，將異丁胺添加至在水混溶性有機(jī)液體中的4-氯-3-硝基[1,5] 萘啶中。這個(gè)添加步驟優(yōu)選進(jìn)行得相對(duì)緩慢(例如經(jīng)歷至少30分鐘)。在一些實(shí)施方案中，形成N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l，5]萘啶-4-胺的 有效條件包括溫度為至少15t:。在一些實(shí)施方案中，溫度為至少2(TC。 在一些實(shí)施方案中，溫度為最高3(TC。在一些實(shí)施方案中，將該溫度 保持至少30分鐘，在一些實(shí)施方案中保持至少3小時(shí)。然后，通常用水來(lái)沉淀固體Nt(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺，盡管在將反應(yīng)混合物添加至水中或?qū)⑺砑又练磻?yīng)混合物中之前 可形成固體N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺。在一些實(shí)施方案中，所述分離至少一部分固體N4-(2-甲基丙基)-3-硝基[1,5]萘啶-4-胺包括過(guò)濾出固體N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶 -4-胺。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，有許多其它方法用于從混合物 中分離固體(即沉淀物)，如傾析法和離心法。
該方法可另外包括，如需要?jiǎng)t洗漆和干燥該固體。例如，在分離 后，可任選地用水洗滌沉淀物，以除去雜質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解， 有許多方法來(lái)干燥沉淀物。這包括例如使用高溫、干燥、減壓，使 用干氣氛(例如氮?dú)?等。在一個(gè)實(shí)施方案中，干燥沉淀物發(fā)生在45'C至55'C的溫度范圍內(nèi)，同時(shí)處于至少部分真空中。在另一種方法中，至少部分地干燥沉淀物發(fā)生在至少部分真空中。參照?qǐng)D式l(步驟3)，本發(fā)明提供了一種用于制備N(xiāo)^(2-甲基丙 基)[l，5]萘啶-3,4-二胺的方法。這種方法包括提供在含非氯化溶劑的 載體中的N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺；將載體中的N、(2-甲 基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺與氫化催化劑合并，以形成混合物；使包 括N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺和氫化催化劑的混合物在有效 條件下經(jīng)受氫氣氛，以形成N、2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3，4-二胺；和從 N、2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺中除去至少一部分氫化催化劑。在一些實(shí)施方案中，非氯化溶劑選自甲苯、乙酸丁酯、乙酸乙 酯、及其組合。在一些實(shí)施方案中，非氯化溶劑為甲苯。在一些實(shí)施方案中，所述將載體中的N、(2-甲基丙基)-3-硝基[1,5] 萘啶_4-胺與氫化催化劑合并包括將載體中的N、(2-甲基丙基)-3-硝基 [1,5]萘啶-4-胺與氫化催化劑和異丙醇合并，以形成混合物。可以同時(shí) 添加或以任意順序添加氫化催化劑和異丙醇。在一些實(shí)施方案中，氫化催化劑包括鉑，但是據(jù)信鈀也是有效的。 優(yōu)選地，氫化催化劑是碳載鉑。碳載鉑的優(yōu)選負(fù)載量為在碳上有至 少1.5wt。/。鉑金屬。典型的碳載鉑負(fù)載量為在碳上有高至10wt。/。鉑金 屬。在一些實(shí)施方案中，形成Nt(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3，4-二胺的有 效條件包括溫度為至少15'C。在一些實(shí)施方案中，該溫度為至少18°C。在一些實(shí)施方案中，形成N、(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺的有效條 件包括溫度不高于3(TC。在一些實(shí)施方案中，該溫度不高于25'C。在一些實(shí)施方案中，形成N、(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺的有 效條件包括氫氣壓力為lxl0汴a至3xl0^a(即1巴至3巴)，但是可以使用更高的壓力。理想地使用盡可能最低的氫氣壓力以避免設(shè)備問(wèn) 題。在一些實(shí)施方案中，形成N、(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3，4-二胺的有 效條件包括時(shí)間為至少3小時(shí)。然而，更短的反應(yīng)時(shí)間也是可行的， 這可以取決于氫化容器(攪拌器)和操作條件(例如稀釋、催化劑量)。更 長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間(例如高至22小時(shí))也是可行的。在一些實(shí)施方案中，該方法包括隨后從含甲苯的載體中的N4-(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺和異丙醇的混合物中除去至少一部分異丙醇。通常，除去氫化催化劑，在一些實(shí)施方案中，將N、(2-甲基丙基)[1,5] 萘啶—3,4-二胺無(wú)需分離即用于下一步驟(圖式I的步驟4，例如與有機(jī)酸 合并，如下面更詳細(xì)討論的)。參照?qǐng)D式l(步驟4)，本發(fā)明提供了一種用于制備2-甲基-l-(2-甲基 丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的方法。該方法包括在至少18"C的 溫度下(通常不高于30°C)，提供在含非氯化溶劑的載體中的N、2-甲基 丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺；將載體中的N、(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二 胺與有機(jī)酸合并，以形成混合物；在至少7(TC的溫度下(通常不高于 IO(TC，優(yōu)選不高于90°C)，將包括N、(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3，4-二胺 和有機(jī)酸的混合物與原乙酸三垸基酯合并；和在至少7(TC的溫度下(通 常不高于IO(TC)保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-111-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶。在一些實(shí)施方案中，非氯化溶劑選自甲苯、乙酸丁酯、乙酸乙 酯、及其組合。在一些實(shí)施方案中，非氯化溶劑為甲苯。在一些實(shí)施方案中，有機(jī)酸選自對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、乙磺 酸、及其混合物。在一些實(shí)施方案中，有機(jī)酸為對(duì)甲苯磺酸。在一些實(shí)施方案中，使用至少0.02當(dāng)量的有機(jī)酸。在一些實(shí)施方 案中，使用高至0.08當(dāng)量的有機(jī)酸。通常，將有機(jī)酸添加至在含非氯化溶劑的載體中的N、2-甲基丙 基)[l,5]萘啶-3，4-二胺(例如，來(lái)自方案I步驟(3)的物質(zhì))中。在一些實(shí)施方案中，原乙酸三烷基酯可以是原乙酸三乙酯或原乙 酸三甲酯。在一些實(shí)施方案中，原乙酸三垸基酯為原乙酸三乙酯。在一些實(shí)施方案中，使用至少一當(dāng)量的原乙酸三垸基酯。在一些 實(shí)施方案中，使用至少1.1當(dāng)量的原乙酸三垸基酯。在一些實(shí)施方案中， 使用高至1.4當(dāng)量的原乙酸三烷基酯。在一些實(shí)施方案中，如下將包括N、(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3，4-二 胺和有機(jī)酸的混合物與原乙酸三垸基酯合并將N、(2-甲基丙基)[1,5] 萘啶-3,4-二胺和有機(jī)酸的混合物加熱至70。C至IO(TC，隨后將原乙酸三 垸基酯添加至混合物中。通常，這個(gè)添加步驟進(jìn)行得相對(duì)緩慢(例如經(jīng) 歷至少30分鐘)。在一些實(shí)施方案中，所述在7(TC至IO(TC的溫度下保持足夠長(zhǎng)的 時(shí)間以形成2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶包括在 7(TC至10(TC的溫度下保持至少30分鐘。在一些實(shí)施方案中，在7(TC 至100'C的溫度下保持至少2小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，在7(TC至IO(TC
的溫度下保持高至6小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括如下步驟將包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l，5]萘啶的混合物冷卻至不高于7(TC的溫 度，優(yōu)選不高于55'C。通常，該溫度為至少25"C，優(yōu)選至少4(TC，更 優(yōu)選至少45"C。在一些實(shí)施方案中，將2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并 [4,5-c][l,5]萘啶無(wú)需分離即用于所述方法的下一步驟(圖式I的步驟5， 例如與氧化劑合并)。參照?qǐng)D式l(步驟5)，本發(fā)明提供了一種用于制備2-甲基-l-(2-甲基 丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的方法。這種方法包括在至 少25。C的溫度下(通常高至7(TC)，提供在含非氯化溶劑的載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶；將載體中的2-甲基 -l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶與氧化劑合并以形成混合 物，將混合物在至少25。C的溫度下(通常高至7(TC)保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間， 以形成2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶；和分 離至少一部分2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘 啶。在一些實(shí)施方案中，非氯化溶劑選自甲苯、乙酸丁酯、乙酸乙 酯、及其組合。在一些實(shí)施方案中，非氯化溶劑為甲苯。在一些實(shí)施方案中，在含非氯化溶劑的載體中的2-甲基-l-(2-甲基 丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的溫度為至少40°C，在其它實(shí)施方案 中，溫度為至少45°C。在一些實(shí)施方案中，在含非氯化溶劑的載體中 的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶的溫度為最高 55°C。
在一些實(shí)施方案中，氧化劑包括過(guò)乙酸，但是如果需要，可以使 用其它類(lèi)似的氧化劑。在一些實(shí)施方案中，使用至少一當(dāng)量氧化劑(優(yōu) 選過(guò)乙酸)。在一些實(shí)施方案中，使用至少1.2當(dāng)量氧化劑。通常，將氧化劑添加至2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并 [4,5-c][l,5]萘咬中。氧化劑的添加通常是放熱的。對(duì)于過(guò)乙酸，如果同時(shí)添加所有的 酸，則理論絕熱溫升為29°C。因此，該添加優(yōu)選以受控方式進(jìn)行，以 將反應(yīng)混合物保持在希望的溫度范圍內(nèi)。優(yōu)選地，經(jīng)至少2小時(shí)來(lái)實(shí) 施該添加步驟。優(yōu)選地，用至少4小時(shí)實(shí)施隨后的攪拌步驟。在一些實(shí)施方案中，將載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并 [4,5-c][l,5]萘啶與氧化劑的混合物保持在至少4(TC的溫度下。在一些實(shí) 施方案中，將載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘 啶與氧化劑的混合物保持在至少45'C的溫度下。在一些實(shí)施方案中， 將載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶與氧化劑 的混合物保持在最高55'C的溫度下。在一些實(shí)施方案中，用以形成2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的足夠長(zhǎng)的時(shí)間包括足以使至少80% 2-甲基 -1-(2-甲基丙基)-111-咪唑并[4，5-(:][1,5]萘啶反應(yīng)的時(shí)間。在一些實(shí)施方 案中，足以使至少80y。2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘 啶反應(yīng)的時(shí)間為至少5小時(shí)(通常高至7小時(shí))。在一些實(shí)施方案中，所述分離2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-111-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶包括將包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-111-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的混合物先后與還原劑的水溶液和含水的堿合 并；冷卻混合物以形成固體2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并 [4，5-c][l,5]萘啶；和從至少一部分混合物中分離至少一部分固體2-甲基 -1-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-111-咪唑并[4，5<1[1，5]萘啶。在一些實(shí)施方案中，還原劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸 亞鐵、及其組合。在一些實(shí)施方案中，還原劑是焦亞硫酸鈉。在一些實(shí)施方案中，使用至少0.1當(dāng)量焦亞硫酸鈉的水溶液。在 一些實(shí)施方案中，使用至少0.3當(dāng)量焦亞硫酸鈉的水溶液。在一些實(shí)施方案中，使用足量的含水的堿來(lái)調(diào)節(jié)混合物的pH至大 于IO。通常，使用4至4.5當(dāng)量氫氧化鈉以達(dá)到目標(biāo)pH。在一些實(shí)施方案中，將六至十毫升水/克2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶與八至十二毫升甲苯/克2-甲基-l-(2-甲 基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶的混合物合并。優(yōu)選地，水 與甲苯的體積比為0.8:1。在一些實(shí)施方案中，冷卻步驟包括冷卻到不高于2(TC的溫度。 在一些實(shí)施方案中，冷卻步驟包括冷卻到不高于7'C的溫度。在一些實(shí)施方案中，冷卻步驟包括冷卻到至少ox:的溫度。在一些實(shí)施方案中，冷卻步驟包括冷卻到至少3"的溫度。在一些實(shí)施方案中，所述分離至少一部分固體2-甲基-l-(2-甲基丙 基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶包括通過(guò)離心法進(jìn)行分離。然 而，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，有許多其它方法用于從混合物中分離固 體(即沉淀物)，如傾析和過(guò)濾。參照?qǐng)D式l(步驟6)，本發(fā)明提供了一種用于制備2-甲基-l-(2-甲基 丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的方法。該方法包括提供在含 低級(jí)醇的載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4，5-c][1,5] 萘啶；將載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][1,5]
萘啶與含氨或銨的試劑和芳基磺酰鹵合并，以形成混合物；使混合物的組分反應(yīng)足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以形成2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并 [4,5-c][l,5]萘啶-4-胺。通常，這種方法在氮?dú)庵袑?shí)施，但是如果需要，可以使用其它惰 性氣體(例如氬)。在一些實(shí)施方案中，所述提供在含低級(jí)醇的載體中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4，5-c][l，5]萘啶，這一步驟發(fā)生在至少 2(TC的溫度下。在一些實(shí)施方案中，該溫度不高于3(TC。在這種方法的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選在添加芳基磺酰鹵之前添加 含氨或銨的試劑。在這種方法的一些實(shí)施方案中，含氨或銨的試劑包括氫氧化銨的 水溶液。在一些實(shí)施方案中，含氨或銨的試劑包括小于十當(dāng)量的氫氧 化銨。在一些實(shí)施方案中，所述將載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán) 氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶與含氨或銨的試劑合并在至少2(TC的溫 度下實(shí)施。在一些實(shí)施方案中，該溫度不高于3(TC。在一些實(shí)施方案中，將含氨或銨的試劑添加至2-甲基-l-(2-甲基丙 基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶中。該添加步驟優(yōu)選在連續(xù)攪動(dòng) 下進(jìn)行得相對(duì)快速。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，有許多手段用來(lái)攪動(dòng)混 合物，如攪拌、振搖和超聲處理。在一些實(shí)施方案中，芳基磺酰鹵為苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ?。在一些?shí)施方案中，所述合并芳基磺酰鹵(通常在添加含氨或銨的
化合物之后)在至少2(TC的溫度下實(shí)施。在一些實(shí)施方案中，該溫度不 高于30°C。在一些實(shí)施方案中，所述使混合物的組分反應(yīng)足夠長(zhǎng)的時(shí)間以形 成2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶-4-胺，這一步驟在 至少2(TC的溫度下實(shí)施。在一些實(shí)施方案中，該溫度不高于3(TC。在一些實(shí)施方案中，用以形成2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并 [4,5-c][l,5]萘啶-4-胺的足夠長(zhǎng)的時(shí)間為至少45分鐘。在一些實(shí)施方案 中，這一時(shí)間不多于75分鐘。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括如下步驟將混合物與含水的 堿合并。通常，添加足夠的含水的堿以調(diào)節(jié)混合物的pH至大于8，優(yōu) 選大于10。在這種方法的一些實(shí)施方案中，含水的堿為含水的氫氧化鈉，但 是如果需要，也可以使用其它堿金屬的氫氧化物(例如，氫氧化鉀)或其 它含水的堿(例如碳酸鈉、碳酸鉀)。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括如下步驟將混合物冷卻至不 高于15。C的溫度。在一些實(shí)施方案中，該溫度為至少15"C。在一些實(shí)施方案中，這種方法可另外包括從至少一部分混合物中分離至少一部分所得2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘 啶-4-胺，如果需要，另外包括洗滌和至少部分地干燥所得2-甲基-1-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶-4-胺。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，有許多其它方法用于從混合物中分離沉 淀物，如傾析法和離心法。在分離后，可任選地用水洗滌沉淀物，以 除去雜質(zhì)。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，有許多方法用于至少部分 地干燥沉淀物。這包括例如使用高溫、干燥、減壓，使用干氣氛(例如氮?dú)?等。在一個(gè)實(shí)施方案中，在25"至6(TC的溫度范圍內(nèi)，在至少部分真空中，至少部分地干燥沉淀物。 實(shí)施例通過(guò)下面的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)，但是這些 實(shí)施例中敘述的具體材料和用量以及其它條件和細(xì)節(jié)不應(yīng)解釋為過(guò)度 限制本發(fā)明。實(shí)施例1制備N(xiāo)、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺 A部分在氮?dú)夥罩校瑢?-硝基[l,5]萘啶-4-酚(12.00kg， 67.78mol)的 DMF(49L)懸浮液在20。C至24。C的溫度下攪拌30分鐘。經(jīng)53分鐘緩慢 添加磷酰氯(10.6kg， 69.1mol)，同時(shí)將溫度保持在20.6"至25.6。C。使 用額外的DMF(5L)漂洗加料容器，并添加至反應(yīng)物中。在2(TC至24t: 的溫度下將反應(yīng)物攪拌19小時(shí)17分鐘，然后經(jīng)四分鐘將其快速添加 至已冷卻到8.4t:的凈化水(275L)中。在添加過(guò)程中，混合物的溫度不 超過(guò)18'C。使用額外的水(80L)來(lái)漂洗初始容器，并快速添加至所得混 合物中，所述混合物在該添加過(guò)程中的溫度在16.6'C至17.2。C范圍內(nèi)。 將由添加所得的混合物攪拌30分鐘，同時(shí)冷卻至約1(TC。形成固體， 將其過(guò)濾分離，用冷水(6x33L， l(TC)洗滌，以提供20.55kg 4-氯-3-硝 基[1,5]萘啶，其包含一些水，在過(guò)濾后的2.75小時(shí)內(nèi)用于B部分。B部分經(jīng)77分鐘將異丁胺(9.4kg， 12.8L, 130mol)添加至來(lái)自A部分的 物質(zhì)(20.55kg)在四氫呋喃(67L)中的攪拌懸浮液中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度 為2(TC至27'C。在所述添加異丁胺之后，用四氫呋喃(5L)漂洗。在2(TC 至24'C的溫度下將反應(yīng)物攪拌190分鐘，然后經(jīng)約一小時(shí)添加水 (288L)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度為21.4'C至23.8°C。將所得混合物在20°C 至24'C攪拌75分鐘，然后過(guò)濾。使用已用于漂洗反應(yīng)容器的水(4x25L)
將分離的固體進(jìn)行洗滌，在真空中抽吸干燥(pulled dry)，另外在45°C 至55t:的溫度下真空干燥60小時(shí)，以提供13.7kg N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺。實(shí)施例2制備N(xiāo)、(2-甲基丙基)-3-硝基[l，5]萘啶-4-胺 A部分在氮?dú)夥罩?，?-硝基[l,5]萘啶-4-酚(1.00kg， 5.23mol)的 DMF(4.5L)懸浮液在冰浴中冷卻。經(jīng)一小時(shí)緩慢添加磷酰氯(882.5g， 5.75mol)，同時(shí)保持溫度在16X:至20"C之間。在添加結(jié)束后，將反應(yīng) 物在2(TC至24。C的溫度下攪拌三小時(shí)，然后在2(TC至24'C的溫度下快 速添加至兩份軟化水(分別為12.5L)中。在該添加過(guò)程中，使混合物的 溫度達(dá)到29.5t:至30.5°C。經(jīng)60分鐘將所得混合物冷卻至約l(TC的溫 度。將在各份混合物中形成的固體過(guò)濾分離，每份固體用軟化水(2x2L 和lxlL)洗滌，直至濾液的pH等于軟化水的pH。褐色固體產(chǎn)物4-氯-3-硝基[1,5]萘啶包含水，在一小時(shí)內(nèi)用于B部分。B部分經(jīng)45分鐘將異丁胺(784g， 10.7mol)添加至來(lái)自A部分的物質(zhì)在四 氫呋喃(6L)中的攪拌懸浮液中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在17'C至27X:之間。 當(dāng)達(dá)到添加量的75%時(shí)，在溶液中形成黃色針狀物。在添加結(jié)束后， 在21.5"C至22.5t:的溫度下將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后在攪拌下添加 至兩份軟化水(分別為12L)中。將所得混合物攪拌30分鐘。將在每份 混合物中形成的固體過(guò)濾分離，用軟化水(2x2L)洗滌每份固體，直至濾 液的pH等于軟化水的pH。然后將固體在過(guò)濾漏斗上干燥過(guò)夜，以提 供1.225kgN、2-甲基丙基)-3-硝基[l，5]萘啶-4-胺，為黃色固體。實(shí)施例3制備2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶 -5-氧化物 A部分向氫化容器中供給N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l，5]萘啶-4-胺(7.50kg，30.5mol)和甲苯(125.0kg)。將3。/o碳載鉑(0.44kg，約33wt%(w/w)，在水 中)在異丙醇(7.0kg)中的懸浮液添加至容器中，隨后用甲苯(10.0kg)漂 洗。然后將反應(yīng)混合物在氫氣壓力(2.4xl(^Pa， 2.4巴)下放置六小時(shí)， 同時(shí)攪拌并保持溫度為22°C。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，用甲苯(30.0kg) 洗滌濾餅。在約5(TC下減壓(lxlO葉a， 0.1巴)濃縮濾液，以提供^-(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺的甲苯(75L，約10mL/g)溶液。B部分將來(lái)自A部分的溶液(75L)加熱至50。C，添加對(duì)甲苯磺酸一水合物 (0.35kg， 1.8mol)。將反應(yīng)物加熱至8(TC的溫度，在攪拌下經(jīng)40分鐘 緩慢添加原乙酸三乙酯(5.70kg， 35.1mol)。將反應(yīng)物在80'C下攪拌兩 小時(shí)，然后冷卻至50°C，提供2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并 [4,5-c][l,5]萘啶的甲苯溶液。C部分經(jīng)60分鐘將過(guò)乙酸(7.15kg， 40y。w/w)添加至50。C的來(lái)自B部分 的溶液中。將反應(yīng)物在5(TC下攪拌六小時(shí)，然后冷卻至5'C。按順序 小心地添加含水的焦亞硫酸鈉(46.2kg， 2.5y。w/w)和含水的氫氧化鈉 (19.50kg， 25%w/w，以達(dá)到pH13)。將所得懸浮液在5。C攪拌一小時(shí)， 然后離心分離。收集固體，在真空中(2xl04a， 0.02巴)在30。C下干燥 24小時(shí)，以提供2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-5-氧化物，為黃色固體。實(shí)施例4制備2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶-4-胺在氮?dú)夥罩校谶B續(xù)攪拌下將含水的氫氧化銨(四當(dāng)量)快速添加至 2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶-5-氧化物在甲醇 (6mL/g)中的懸浮液中，同時(shí)保持反應(yīng)溫度為2(TC至24"C。用甲醇漂洗 加料容器，并添加至反應(yīng)物中。攪拌反應(yīng)物，直至所有物質(zhì)都溶解。 在連續(xù)攪拌下，經(jīng)15至45分鐘添加苯磺酰氯(2當(dāng)量)，同時(shí)保持反應(yīng)
溫度在20'C至3(TC之間。用甲醇漂洗加料容器，并添加至反應(yīng)物中。 在20'C至24。C下將反應(yīng)物攪拌45至75分鐘。經(jīng)15至45分鐘將含水 的氫氧化鈉(3當(dāng)量，10n/。w/w)添加至反應(yīng)混合物中，同時(shí)保持反應(yīng)溫 度在20。C和25'C之間。用水(10L)來(lái)漂洗加料容器，并添加至反應(yīng)混合 物中。將所得混合物冷卻至l(TC，并攪拌2至24小時(shí)。出現(xiàn)沉淀物， 過(guò)濾分離，用去離子水洗滌，直至濾液的pH為7。在5(TC下真空干燥 固體，以提供2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺， 為灰白色固體。實(shí)施例5制備2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺在22t下，經(jīng)十分鐘將含水的氫氧化銨(5.07kg， 30。/。w/w)添加至 2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-5-氧化物(6.00kg， 23.4mol)在乙醇(23.2kg)中的懸浮液中。將反應(yīng)物攪拌五分鐘。經(jīng)30分 鐘添加苯磺酰氯(8.80kg， 49.8mol)。在22。C下將反應(yīng)物攪拌一小時(shí)。 在22"下，經(jīng)30分鐘將含水的氫氧化鈉(15.0kg， 25y。w/w)和水(34.0kg) 的溶液添加至反應(yīng)混合物中，以調(diào)節(jié)混合物的pH為13。將所得混合 物冷卻至irc，在該溫度下攪拌三小時(shí)，然后離心分離。收集固體， 在22t:下用軟化水(105.0kg)洗滌，直至濾液pH為7，在45。C下真空 (2xl03Pa， 0.02巴)干燥24小時(shí)，以提供2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪 唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺。
權(quán)利要求
1. 一種用于制備2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘 啶-4-胺的方法，該方法包括提供在含低級(jí)醇的載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪 唑并[4,5-c][l,5]萘啶；將載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4，5-c][1,5] 萘啶與含氨或銨的試劑和芳基磺酰鹵合并，以形成混合物；和使混合物的組分反應(yīng)足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以形成2-甲基-l-(2-甲基丙 基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶-4-胺。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，還包括將混合物與含水的堿合并。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其中添加足夠的含水的堿以調(diào)節(jié)混 合物的pH為大于8。
4. 如權(quán)利要求2或3所述的方法，其中含水的堿包括含水的氫氧 化鈉。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中含氨或銨的試劑 包括氫氧化銨水溶液。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中含氨或銨的試劑包括小于十當(dāng) 量的氫氧化銨。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中芳基磺酰鹵為苯 磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 8. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中用以形成2-甲基 -1-(2-甲基丙基)-111-咪唑并[4,5-(:][1，5]萘啶-4-胺的足夠長(zhǎng)的時(shí)間為45分鐘至75分鐘。
9. 如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提供在含低 級(jí)醇的載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4，5-c][l，5]萘 啶；將載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘 啶與含氨或銨的試劑和芳基磺酰鹵合并，以形成混合物；和使混合物 的組分反應(yīng)足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以形成2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并 [4,5-c][l，5]萘啶-4-胺，這些步驟在2(TC至3(TC的溫度下進(jìn)行。
10. 如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中在添加芳基磺 酰鹵之前，添加含氨或銨的試劑。
11. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，還包括將混合物 冷卻至5"C至15"C的溫度。
12. 如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的方法，還包括從至少一 部分混合物中分離至少一部分2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并 [4,5-c][l，5]萘啶-4-胺。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，還包括洗滌和至少部分地干燥 2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l，5]萘啶-4-胺。
14. 如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提供2-甲 基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶包括在25'C至7(TC的溫度下，提供在含非氯化溶劑的載體中的2-甲基 -1-(2-甲基丙基)-111-咪唑并[4,5-01[1，5]萘啶；將載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶與氧 化劑合并以形成混合物，并將混合物在25"至7(TC的溫度下保持足夠 長(zhǎng)的時(shí)間，以形成2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][1,5] 萘啶；和分離至少一部分2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并 [4，5-c][l,5]萘啶。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中非氯化溶劑選自甲苯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、及其組合。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中非氯化溶劑為甲苯。
17. 如權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中氧化劑包括 過(guò)乙酸。
18. 如權(quán)利要求14至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中用以形成2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的足夠長(zhǎng)的時(shí)間 包括足以使至少80%的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][1，5]萘啶反應(yīng)的時(shí)間。
19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中足以使至少80%的2-甲基 -1-(2-甲基丙基)-111-咪唑并[4,5-01[1，5]萘啶反應(yīng)的時(shí)間為5小時(shí)至7小時(shí)。
20. 如權(quán)利要求14至19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述分離2-甲基小(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶包括將包括2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4，5-c][l，5]萘啶 的混合物先后與還原劑的水溶液和含水的堿合并；冷卻混合物以形成固體2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并 [4,5-c][l，5]萘啶；和從至少一部分混合物中分離至少一部分固體2-甲基-l-(2-甲基丙 基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶。
21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其中還原劑選自焦亞硫酸鈉、 亞硫酸鈉、硫酸亞鐵、及其組合。
22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中還原劑為焦亞硫酸鈉。
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述將包括2-甲基-l-(2-甲基 丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的混合物先后與焦亞硫酸鈉的 水溶液和含水的堿合并包括將混合物先后與0.1當(dāng)量至0.3當(dāng)量焦亞 硫酸鈉的水溶液和足量的含水的堿合并，以調(diào)節(jié)混合物的pH至大于 10。
24. 如權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述將包括2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的混合物先后與焦亞硫酸 鈉的水溶液和含水的堿合并包括將六至十毫升水/克2-甲基-l-(2-甲基 丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶與包括八至十二毫升甲苯/克2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的混合物合并。
25. 如權(quán)利要求24所述的方法，其中水與甲苯的體積比為0.8:1。
26. 如權(quán)利要求20至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述冷卻混 合物包括將混合物冷卻至0'C至2(TC的溫度。
27. 如權(quán)利要求14至26中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述將2-甲 基小(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶與氧化劑合并包括將2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶與至少一當(dāng)量過(guò)乙酸合并。
28. 如權(quán)利要求14至27中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提供2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶包括在18"C至3(TC的溫度下，提供在含非氯化溶劑的載體中的N4-(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3，4-二胺； 將載體中的N、(2-甲基丙基)[l，5]萘啶-3,4-二胺與有機(jī)酸合并，以 形成混合物；在7(TC至IO(TC的溫度下，將包括N、(2-甲基丙基)[l，5]萘啶-3,4-二胺和有機(jī)酸的混合物與原乙酸三垸基酯合并；和在7(TC至IO(TC的溫度下保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶。
29. 如權(quán)利要求28所述的方法，其中有機(jī)酸選自對(duì)甲苯磺酸、 三氟乙酸、乙磺酸、及其混合物。
30. 如權(quán)利要求29所述的方法，其中有機(jī)酸為對(duì)甲苯磺酸。
31. 如權(quán)利要求28至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中原乙酸三垸 基酯為原乙酸三乙酯。
32. 如權(quán)利要求28至31中任一項(xiàng)所述的方法，其中非氯化溶劑 選自甲苯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、及其組合。
33. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中非氯化溶劑為甲苯。
34. 如權(quán)利要求28至33中任一項(xiàng)所述的方法，還包括將包括 2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的混合物冷卻至25°C 至7(TC的溫度。
35. 如權(quán)利要求28至34中任一項(xiàng)所述的方法，其中在將2-甲基 -1-(2-甲基丙基)-111-咪唑并[4,5-01[1,5]萘啶與氧化劑合并之前，沒(méi)有將前者分離。
36. 如權(quán)利要求28至35中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述將N4-(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3，4-二胺與有機(jī)酸合并包括將N、(2-甲基丙基)[1，5]萘啶_3,4-二胺與0.02當(dāng)量至0.08當(dāng)量的有機(jī)酸合并。
37. 如權(quán)利要求28至36中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述將包括 N、2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3，4-二胺和有機(jī)酸的混合物與原乙酸三烷基 酯合并包括將包括N、(2-甲基丙基)[l，5]萘啶-3，4-二胺和有機(jī)酸的混合物與至少一當(dāng)量原乙酸三烷基酯合并。
38. 如權(quán)利要求28至37中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述在70。C 至IO(TC的溫度下保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-111-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶包括在7(TC至IO(TC的溫度下保持至少30分 鐘。
39. 如權(quán)利要求28至38中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提供 N、2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺包括提供在含非氯化溶劑的載體中的N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶 -4-胺；將載體中的N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l，5]萘啶-4-胺與氫化催化劑 合并，以形成混合物；在有效條件下使包括N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺和氫 化催化劑的混合物經(jīng)受氫氣氛，以形成N4-(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺；和從N、2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺中除去至少一部分氫化催化劑。
40. 如權(quán)利要求39所述的方法，其中非氯化溶劑選自甲苯、乙 酸丁酯、乙酸乙酯、及其組合。
41. 如權(quán)利要求40所述的方法，其中非氯化溶劑為甲苯。
42. 如權(quán)利要求39至41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述將載體 中的N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺與氫化催化劑合并包括將 載體中的N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺與氫化催化劑和異丙醇 合并，以形成混合物。
43. 如權(quán)利要求42所述的方法，還包括從包括甲苯的載體中的 N、(2-甲基丙基)[l，5]萘啶-3,4-二胺和異丙醇的混合物中除去至少一部 分異丙醇。
44. 如權(quán)利要求39至43中任一項(xiàng)所述的方法，其中氫化催化劑 包括碳載鉑。
45. 如權(quán)利要求39至44中任一項(xiàng)所述的方法，其中形成N4-(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺的有效條件包括溫度為15。C至30'C。
46. 如權(quán)利要求39至45中任一項(xiàng)所述的方法，其中形成N4-(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺的有效條件包括氫氣壓力為lxl05Pa至 3xl05Pa。
47. 如權(quán)利要求39至46中任一項(xiàng)所述的方法，其中形成N4-(2-甲基丙基)[l，5]萘啶-3，4-二胺的有效條件包括時(shí)間為至少3小時(shí)。
48. 如權(quán)利要求39至47中任一項(xiàng)所述的方法，其中在將N4-(2-甲基丙基)[l，5]萘啶-3，4-二胺與有機(jī)酸合并之前，沒(méi)有將前者分離。
49. 如權(quán)利要求39至48中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提供 N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺包括提供在包括水混溶性有機(jī)液體的載體中的4-氯-3-硝基[1,5]萘啶； 在有效條件下將載體中的4-氯-3-硝基[l，5]萘啶與異丁胺合并，以 形成包括N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混合物；將包括N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混合物與水合并， 以形成固體N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺；和從至少一部分含水混合物中分離至少一部分固體N、(2-甲基丙 基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺。
50. 如權(quán)利要求49所述的方法，其中水混溶性有機(jī)液體選自四 氫呋喃、二氯甲垸、乙腈、及其混合物。
51. 如權(quán)利要求50所述的方法，其中水混溶性有機(jī)液體是四氫呋喃。
52. 如權(quán)利要求49至51中任一項(xiàng)所述的方法，其中形成包括 N、2-甲基丙基)-3-硝基[l，5]萘啶-4-胺的混合物的有效條件包括溫度 為15。C至30°C。
53. 如權(quán)利要求49至52中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述將4-氯-3-硝基[1，5]萘啶與異丁胺合并包括將4-氯-3-硝基[l，5]萘啶與至少二當(dāng)量的異丁胺合并。
54. 如權(quán)利要求49至53中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述分離至 少一部分固體N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺包括過(guò)濾所述固 體N"-(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺。
55. 如權(quán)利要求54所述的方法，還包括洗滌和干燥所述固體 N、2-甲基丙基)-3-硝基[l，5]萘啶-4-胺。
56. 如權(quán)利要求49至55中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提供4-氯-3-硝基[l，5]萘啶包括提供在包括N,N-二甲基甲酰胺的載體中的3-硝基[1,5]萘啶-4-酚； 將載體中的3-硝基[l,5]萘啶-4-酚與磷酰氯在有效條件下合并，以 形成4-氯-3-硝基[l,5]萘啶； 將包括4-氯-3-硝基[l，5]萘啶的混合物與水在有效條件下合并，以 形成固體4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；和從至少一部分含水混合物中分離至少一部分固體4-氯-3-硝基[1,5]萘啶。
57. 如權(quán)利要求56所述的方法，其中形成4-氯-3-硝基[l,5]萘啶的 有效條件包括溫度為15'C至35r。
58. 如權(quán)利要求56或57所述的方法，其中形成4-氯-3-硝基[1,5] 萘啶的有效條件包括時(shí)間為至少一小時(shí)。
59. 如權(quán)利要求56至58中任一項(xiàng)所述的方法，其中形成固體4-氯-3-硝基[1,5]萘啶的有效條件包括將含水混合物冷卻至低于2(TC的 溫度。
60. 如權(quán)利要求56至59中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述將3-硝 基[1,5]萘啶-4-酚與磷酰氯合并包括將3-硝基[l,5]萘啶-4-酚與至少一當(dāng)量的磷酰氯合并。
61. 如權(quán)利要求56至60中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述分離至 少一部分固體4-氯-3-硝基[1,5]萘啶包括從含水混合物中過(guò)濾所述固 體4-氯-3-硝基[l，5]萘啶。
62. 如權(quán)利要求56至61中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述分離至 少一部分固體4-氯-3-硝基[l，5]萘啶發(fā)生在將包括4-氯-3-硝基[l,5]萘啶 的混合物與水合并之后的小于30分鐘內(nèi)。
63. 如權(quán)利要求56至62中任一項(xiàng)所述的方法，其中將固體4-氯-3-硝基[1，5]萘啶在其制備后的小于4小時(shí)內(nèi)與異丁胺合并。
64. 如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提供2-甲 基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l，5]萘啶包括提供在包括N,N-二甲基甲酰胺的載體中的3-硝基-1,5-萘啶-4-酚；將載體中的3-硝基[l,5]萘啶-4-酚與磷酰氯在有效條件下合并，以 形成4-氯-3-硝基[l，5]萘啶；將包括4-氯-3-硝基[l,5]萘啶的混合物與水在有效條件下合并，以 形成固體4-氯-3-硝基[1,5]萘啶；從至少一部分含水混合物中分離至少一部分固體4-氯-3-硝基[1,5]萘啶；將分離的固體4-氯-3-硝基[l，5]萘啶與包括水混溶性有機(jī)液體的載 體合并；將載體中的4-氯-3-硝基[l,5]萘啶與異丁胺在有效條件下合并，以 形成包括N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混合物；將包括N、2-甲基丙基)-3-硝基[l，5]萘啶-4-胺的混合物與水合并， 以形成固體N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺；從至少一部分含水混合物中分離至少一部分固體N、2-甲基丙 基)-3-硝基[1,5]萘啶-4-胺；和將固體N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l，5]萘啶-4-胺轉(zhuǎn)化為2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶。
65. —種制備N(xiāo)、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的方法，該方 法包括提供在包括N,N-二甲基甲酰胺的載體中的3-硝基[l,5]萘啶-4-酚；將載體中的3-硝基[l,5]萘啶-4-酚與磷酰氯在有效條件下合并，以 形成4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；將包括4-氯-3-硝基[l,5]萘啶的混合物與水在有效條件下合并，以 形成固體4-氯-3-硝基[1,5]萘啶；從至少一部分含水混合物中分離至少一部分固體4-氯-3-硝基[1,5] 萘啶；將分離的固體4-氯-3-硝基[1，5]萘啶與含四氫呋喃的載體合并； 將載體中的4-氯-3-硝基[l,5]萘啶與異丁胺在有效條件下合并，以 形成包括N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混合物；將包括N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混合物與水合并， 以形成固體N、2-甲基丙基)-3-硝基[l，5]萘啶-4-胺；禾口從至少一部分含水混合物中分離至少一部分固體N、(2-甲基丙 基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺。
66. —種制備2-甲基-l-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-lH-咪唑并[4,5-c][1,5] 萘啶的方法，該方法包括提供在含甲苯的載體中的N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺；將載體中的N、2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺與氫化催化劑 和異丙醇合并，以形成混合物；使包括N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺和氫化催化劑的混 合物在有效條件下經(jīng)受氫氣氛，以形成N4-(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺；從N、(2-甲基丙基)[l，5]萘啶-3,4-二胺中除去至少一部分氫化催化劑；從包括甲苯的載體中的N、2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺和異丙 醇的混合物中除去至少一部分異丙醇；將載體中的N、(2-甲基丙基)[l，5]萘啶-3,4-二胺加熱至2(TC至55°C 的溫度；將載體中的N、(2-甲基丙基)[l,5]萘啶-3,4-二胺與對(duì)甲苯磺酸合 并，以形成混合物；將包括N、(2-甲基丙基)[l，5]萘啶-3,4-二胺和對(duì)甲苯磺酸的混合物 與原乙酸三垸基酯在7(TC至IO(TC的溫度下合并；在70。C至IO(TC的溫度下保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶；將包括2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶的混合物 冷卻至45'C至55"C的溫度；將載體中的2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4，5-c][l,5]萘啶與包 括過(guò)乙酸的氧化劑合并以形成混合物；將包括2-甲基-l-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c][l,5]萘啶和過(guò)乙酸 的混合物在45'C至55'C的溫度下保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以形成2-甲基 -1-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-111-咪唑并[4,5-0][1,5]萘啶；禾口分離至少 一 部分2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-環(huán)氧-1H-咪唑并 [4，5-c][l,5]萘啶。
67.如權(quán)利要求66所述的方法，其中所述提供N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺包括提供在包括N,N-二甲基甲酰胺的載體中的3-硝基[1,5]萘啶-4-酚；將載體中的3-硝基[l,5]萘啶-4-酚與磷酰氯在有效條件下合并，以 形成4-氯-3-硝基[1,5]萘啶；將包括4-氯-3-硝基[l,5]萘啶的混合物與水在有效條件下合并，以 形成固體4-氯-3-硝基[1,5]萘啶；從至少一部分含水混合物中分離至少一部分固體4-氯-3-硝基[1,5]萘啶；將分離的固體4-氯-3-硝基[l,5]萘啶與含四氫呋喃的載體合并；將載體中的4-氯-3-硝基[l，5]萘啶與異丁胺在有效條件下合并，以 形成包括N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混合物；將包括N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺的混合物與水合并， 以形成固體N、(2-甲基丙基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺；和從至少一部分含水混合物中分離至少一部分固體N、2-甲基丙 基)-3-硝基[l,5]萘啶-4-胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了多種用于制備2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺的方法。
文檔編號(hào)C07D471/00GK101146807SQ200580048852
公開(kāi)日2008年3月19日 申請(qǐng)日期2005年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月30日
發(fā)明者烏格斯·馬丁, 克萊蒙特·圖森特, 大衛(wèi)·阿赫, 法布里斯·杜波斯 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司