專利名稱：頭孢烯化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式(3)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物或3-去甲頭孢烯化合物的制備方法。
式(3)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物或3-去甲頭孢烯化合物具有非天然型抗生素的基本骨架，是通常廣泛使用的口服抗生素頭孢克肟或頭孢布烯(最新抗生劑要覽第9版，酒井克治著，第83頁和第85頁，1994)等抗菌譜廣的有效抗菌藥的重要合成中間體。
但是，關于最初的Wittig反應，由于其反應機理上必定會產(chǎn)生等摩爾的三烷基或三芳基氧化膦，不得已對非常大量的磷廢棄物進行處理。另外，在利用金屬催化劑向3-磺酰氧基頭孢烯化合物引入乙烯基的方法中，合成其初始原料時，不僅必須使用價格昂貴且對水敏感的試劑，而且必須使用對用于鏈烯基化的試劑有害的鏈烯基錫化合物或乙烯基赤銅化合物，成為工業(yè)化的較大缺陷。
使用丙氨?；?內(nèi)酰胺化合物作為初始原料的方法中，不僅初始原料丙氨?；?內(nèi)酰胺化合物不穩(wěn)定，而且使用氯化銅/乙烯基三丁基錫或由乙烯基三丁基錫制得的乙烯基赤銅作為反應試劑，難以實現(xiàn)工業(yè)化。
使用鹵化β-內(nèi)酰胺化合物作為初始原料的方法中，存在其初始原料的制備需要多個反應步驟等的問題，而且必須使用有機錫化合物作為反應中使用的鏈烯基化試劑，難以說是一下子即可實現(xiàn)的方法。
雖然上述現(xiàn)有技術不僅適用于3-乙烯基頭孢烯化合物的制備，而且也適用于3-鏈烯基頭孢烯化合物的制備，但是尚未解決本質(zhì)的問題。
另一方面，作為3-去甲頭孢烯化合物的合成方法，報道了例如以3-鹵代頭孢烯化合物或3-磺酰氧基頭孢烯化合物作為初始原料，使鋅發(fā)生作用的方法〔特開昭52-59186號公報以及Recent advances in theChemistry of β-Lactam Antibiotics，170(1977)以及Pure&Appl.Chem.，59，1041(1987)〕。但是，該方法中必須使用大量醋酸、甲酸或三氟醋酸，難以實用化。
以3-羥基頭孢烯化合物為初始原料，一旦進行催化加氫，得到3-羥基頭孢烷化合物后，使用鹵代甲酸酯/堿，進行1，2-脫離，得到3-去甲頭孢烯化合物的方法已有報道〔特開昭58-213785號、58-34714號公報，或Pure & Appl.Chem.，59，1041(1987)〕，但是在本法中，必須經(jīng)過催化加氫、1，2-脫離2個步驟進行合成，不能說是實用的方法。
另外，以3-甲?；^孢烯作為初始原料的方法或采用Wittig反應的方法也有報道(Chemistry and Biology of β-Lactam AntibioticsPenicilins and Cephalosporins，Vol.1，170)，但是這兩種方法的原料均為非常難以得到的化合物，而且前者必須使用價格昂貴的銠配合物，另外后者由于利用Wittig反應存在副反應產(chǎn)生大量磷廢棄物的問題。
本發(fā)明的目的在于提供一種以式(1)表示的3-頭孢烯化合物作為原料，能夠工業(yè)實施的3-鏈烯基頭孢烯化合物或3-去甲頭孢烯化合物的制備方法。
更詳細地說，提供一種新型技術，即通過使式(2)表示的鹵代烯烴、鎳催化劑、標準氧化還原電位為-0.3(V/SCE)以下的金屬以及具有比上述金屬高的標準氧化還原電位的金屬化合物作用于3-頭孢烯化合物，能夠容易地制備3-鏈烯基頭孢烯化合物或3-去甲頭孢烯化合物的方法，其中制備3-鏈烯基頭孢烯化合物或3-去甲頭孢烯化合物時僅僅通過改變所使用的溶劑即可選擇性制備任意一方。
本發(fā)明涉及式(3)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物或3-去甲頭孢烯化合物的制備方法，其特征在于，在溶劑中使式(2)表示的鹵代烯烴、鎳催化劑、標準氧化還原電位為-0.3(V/SCE)以下的金屬以及具有比上述金屬高的標準氧化還原電位的金屬化合物作用于式(1)表示的3-頭孢烯化合物。 (式中，R1表示氫原子、鹵素原子、氨基或被保護的氨基。R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷氧基、低級?；?、羥基或被保護的羥基、有時具有羥基或被保護的羥基作為取代基的低級烷基。R3表示氫原子或羧酸保護基。X表示鹵素原子、有時具有取代基的低級烷基磺酰氧基或有時具有取代基的芳基磺酰氧基。)R4-Y(2)(式中，R4表示有時具有取代基的1-鏈烯基。Y表示鹵素原子。) (式中，R1、R2和R3與上述相同。R5表示氫原子或有時具有取代基的1-鏈烯基。)按照本發(fā)明，使用穩(wěn)定性高、容易獲得的式(1)所示3-頭孢烯化合物，通過使對人體比較安全而且通用性高的鏈烯基化試劑發(fā)生作用，能夠以高純度、高收率選擇性地制備3-鏈烯基頭孢烯化合物。另外，通過改變反應條件，能夠以高純度、高收率選擇性地制備3-去甲頭孢烯化合物。也就是說，能夠容易地分別制備2種非天然性頭孢烯骨架。
本發(fā)明中表示的各種基團具體如下所述。另外，本說明書中只要沒有特別的說明，鹵素原子是指氟、氯、溴、碘，低級烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～4的烷基。
另外，芳基是指苯基、萘基等。
作為R1表示的被保護的氨基，除Protective Groups in OrganicSynthesis，Theodora W.Greene著，1981年(以下簡稱為“文獻”)的第7章(第218～287頁)記載的各種基團之外，可以例舉苯氧基乙酰胺基、對甲基苯氧基乙酰胺基、對甲氧基苯氧基乙酰胺基、對氯苯氧基乙酰胺基、對溴苯氧基乙酰胺基、苯基乙酰胺基、對甲基苯基乙酰胺基、對甲氧基苯基乙酰胺基、對氯苯基乙酰胺基、對溴苯基乙酰胺基、苯基單氯乙酰胺基、苯基二氯乙酰胺基、苯基羥基乙酰胺基、噻吩基乙酰胺基、苯基乙酰氧基乙酰胺基、α-氧代苯基乙酰胺基、苯甲酰胺基、對甲基苯甲酰胺基、對甲氧基苯甲酰胺基、對氯苯甲酰胺基、對溴苯甲酰胺基、苯基甘氨酰胺基或氨基被保護的苯基甘氨酰胺基、對羥基苯基甘氨酰胺基或氨基和羥基中一方或雙方均被保護的對羥基苯基甘氨酰胺基等酰胺類，鄰苯二甲酰亞胺基、硝基鄰苯二甲酰亞胺基等亞胺類。作為苯基甘氨酰胺基和對羥基苯基甘氨酰胺基中氨基的保護基，可以例舉上述文獻第7章(第218～287頁)記載的各種基團。另外，作為對羥基苯基甘氨酰胺基中羥基的保護基，可以例舉上述文獻第2章(第10～72頁)記載的各種基團。
作為R2表示的低級烷氧基，可以例舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)1～4的烷氧基。
作為R2表示的低級?；?，可以例舉甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；戎辨溁蛑ф湢钐荚訑?shù)1～4的?；?。
作為R2表示的具有羥基或被保護羥基作為取代基的低級烷基中被保護的羥基、以及R2表示的被保護羥基的保護基，可以例舉上述文獻第2章(第10～72頁)記載的基團。R2表示的上述取代低級烷基也可以用選自羥基或上述所示被保護羥基中的相同或不同種類的取代基在相同或不同碳原子上取代1個以上。
作為R3表示的羧酸保護基，除上述文獻第5章(第152～192頁)記載的各種基團之外，可以例舉烯丙基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、對硝基苯甲基、二苯基甲基、三氯甲基、三氯乙基、叔丁基等。
作為R4和R5中有時具有取代基的1-鏈烯基的取代基種類，可以例舉鹵素原子、羥基、硝基、氰基、芳基、低級烷基、氨基、單低級烷基氨基、二低級烷基氨基、巰基、基團R6S-(R6表示低級烷基或芳基)表示的烷硫基或芳硫基、甲酰氧基、基團R6COO-(R6與上述相同)表示的酰氧基、甲?；?、基團C6CO-(R6與上述相同)表示的酰基，基團R6O-(R6與上述相同)表示的烷氧基或芳氧基、羧基、基團R6OCO-(R6與上述相同)表示的烷氧基羰基或芳氧基羰基等，R4和R5中的1-鏈烯基也可以被選自上述取代基的相同或不同種類的取代基在相同或不同碳原子上取代1個以上。
作為X中有時具有取代基的低級烷基磺酰氧基，可以例舉甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基等。作為有時具有取代基的芳基磺酰氧基，可以例舉苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等。
本發(fā)明中，作為起始原料使用的式(1)表示的3-頭孢烯化合物可以根據(jù)X的種類按照例如以下文獻記載的方法制備。
也就是說，X為鹵素原子時，可以按照以3-羥基頭孢烯化合物(I)作為初始原料，在二甲基甲酰胺中，使反應性氯化合物(三氯化磷、三氯氧磷等)反應的方法進行制備(特開昭49-116095號公報)。 (式中，R1、R2和R3與上述相同。)X為可以具有取代基的低級烷基磺酰氧基或可以具有取代基的芳基磺酰氧基時，通過使式(I)的3-羥基頭孢烯化合物與可以具有取代基的低級烷基磺酸酐或可以具有取代基的芳基磺酸酐反應制備〔Journal ofOrganic Chemistry，54，4962(1989)〕。
本發(fā)明中，通過在有機溶劑中使式(2)所示鹵代烯烴、鎳催化劑、標準氧化還原電位為-0.3(V/SCE)以下的金屬以及具有比上述金屬高的標準氧化還原電位的金屬化合物作用于按照上述方法合成的式(1)所示頭孢烯化合物，能夠容易地制備式(3)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物〔下述式(3a)〕。
另外，通過在相同條件下將溶劑改變?yōu)楹袡C溶劑，也可以得到3-去甲頭孢烯化合物〔下述式(3b)〕。 (式中，R1、R2、R3和R4與上述相同。)據(jù)認為使用含水溶劑作為溶劑時得到式(3b)的3-去甲頭孢烯化合物是因為通過還原產(chǎn)生的化合物(1)的3位陰離子與化合物(2)進行偶合反應之前發(fā)生氫離子的加成。
作為本發(fā)明中使用的式(2)所示1-鹵代烯烴化合物，具體而言例如碘乙烯、溴乙烯、1-順式-溴丙烯、1-溴丁烯、2-甲基-1-溴丙烯、1-甲基-1-溴丙烯、1，2-二甲基-1-溴丙烯、3-苯基-1-溴丙烯等，相對于式(1)的化合物通常使用1～10倍摩爾，優(yōu)選1～4倍摩爾量。
作為鎳催化劑，可以例舉氟化鎳、氯化鎳、溴化鎳、碘化鎳、硝酸鎳、硫酸鎳、高氯酸鎳、脂肪酸鎳(醋酸鎳等)、四氯合鎳(II)酸四乙基銨、四溴合鎳(II)酸四乙基銨、氯化六氨合鎳(II)、溴化六氨合鎳(II)、二硝基四氨合鎳(II)、氯化三(乙二胺合)鎳(II)、硫酸三(乙二胺合)鎳(II)、二硝基二(乙二胺合)鎳(II)、高氯酸二(N，N-二甲基乙二胺合)鎳(II)、二氯(聯(lián)吡啶合)鎳(II)、二溴(聯(lián)吡啶合)鎳(II)、氯(環(huán)戊二烯基)(三苯基膦)鎳(II)、二氯(三苯基膦)鎳(II)、二溴(三苯基膦)鎳(II)等鎳(II)配合物，四(三苯基膦)鎳(O)、三(三苯基膦)鎳(O)、乙酰乙酸合鎳(O)、六氟乙酰乙酸合鎳(O)等鎳(O)配合物等。這些金屬化合物可以使用1種或2種以上混合使用。
用量相對于式(1)的化合物通常為0.01～10倍摩爾，優(yōu)選0.1～1倍摩爾量。
作為標準氧化還原電位為-0.3(V/SC)以下的金屬，可以例舉鎂、鋁、錳、鋅、鐵、錫、鉛等，優(yōu)選鋁。其形狀沒有特別的限定，可以適當使用粉狀、條狀、箔狀、塊狀、針狀等廣范圍的形態(tài)，更優(yōu)選粉狀金屬或箔狀金屬。粉狀金屬的粒徑可以在廣范圍內(nèi)適當決定，優(yōu)選使用10～300目左右者。作為這些金屬的用量，相對于式(1)的化合物通常使用1～50倍摩爾，優(yōu)選1～10倍摩爾量。
用量相對于式(1)的化合物少于等摩爾時，殘留有未反應的式(1)的化合物，因此會引起收率、純度降低，因而不優(yōu)選。
作為具有比上述金屬高的標準氧化還原電位的金屬化合物，可以例舉鉛化合物(例如氟化鉛、氯化鉛、溴化鉛、碘化鉛、硫酸鉛、高氯酸鉛、硼酸鉛、碳酸鉛、磷酸鉛等無機鉛鹽，醋酸鉛、草酸鉛、硬脂酸鉛等脂肪酸鉛，氧化鉛、氫氧化鉛等)、銅化合物(例如氟化銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、硝酸銅、硫酸銅、高氯酸銅、碳酸銅等無機銅鹽，醋酸銅、草酸銅等脂肪酸銅，氧化銅、氫氧化銅等)、鈦化合物(例如氟化鈦、氯化鈦、溴化鈦、碘化鈦、硝酸鈦、硫酸鈦等)、鉍化合物(例如氟化鉍、氯化鉍、溴化鉍、碘化鉍、硝酸鉍、硫酸鉍、氧化鉍等)、銻化合物(例如氟化銻、氯化銻、溴化銻、碘化銻等)等，優(yōu)選使用鉛化合物。
最好是使用這些金屬化合物使一種金屬化合物相對于式(1)的化合物通常為0.001～10倍摩爾，優(yōu)選0.01～3倍摩爾量。
因此，例如同時使用2種以上上述金屬化合物時，最好分別按照上述用量使用2種以上的金屬化合物。
作為標準氧化還原電位為-0.3(V/SCE)以下的金屬與具有比上述金屬高的標準氧化還原電位的金屬化合物組合的具體實例，可以例舉鋁/鉛化合物、鋁/鉍化合物、錳/鋁化合物、錳/鉛化合物、鋅/鉛化合物、鎂/鉍化合物、鎂/鉍化合物、鎂/銅化合物、錫/鈦化合物、錫/鉍化合物等的組合。由于鋁/鉛化合物的組合能順利進行還原，因此更優(yōu)選。
作為溶劑，例如二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酸三酰胺等酰胺類，乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、戊腈等腈類，二甲基咪唑(DMI)、二甲基亞砜等、四氫呋喃(THF)、二氧六環(huán)等，可以單獨使用或混合使用2種以上。
另外，也可以作為以上述溶劑為主且同時使用其它常用溶劑的混合溶劑使用，這些常用溶劑例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低級烷基羧酸的低級烷基酯類，乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、甲基溶纖劑、二甲氧基乙烷等醚類，四氫呋喃、二氧六環(huán)等環(huán)狀醚類，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、苯甲醚等取代或未取代的芳香族烴類，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等烴類，環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷等環(huán)烷烴類，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、二氯丙烷、四氯化碳、氟里昂等鹵代烴類。
作為特別優(yōu)選的溶劑，可以例舉以二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜為主溶劑的混合溶劑。
作為制備3-去甲頭孢烯化合物時含水有機溶劑中的含水率，通常為0.2～75％，優(yōu)選1～40％。
這些溶劑的用量最好是每1kg式(1)的化合物為0.5～200L，優(yōu)選為1～50L。
反應通常在-10～80℃，優(yōu)選0～50℃的范圍內(nèi)進行，即使在室溫附近的反應溫度下，本發(fā)明的反應也能很好地進行。
按照本發(fā)明得到的式(3)的化合物在反應結束后，通過進行常規(guī)的萃取操作或晶析操作，可以以近乎純品而得到，當然也可以采用其它方法進行精制。
按照本發(fā)明制備的式(3)的化合物在例如式(3)的化合物中R1為被保護的氨基，R2為氫原子的場合〔化合物(3-1)〕，通過RecentAdvances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics，109(1980)等記載的氨基保護基的脫去反應，可以衍生得到7-氨基-3-頭孢烯化合物(3-2)。當然，也可以按照本發(fā)明的方法直接由R1為氨基、R2為氫原子的式(1)的化合物衍生得到7-氨基-3-頭孢烯化合物(3-2)。 (式中，R3和R5與上述相同。R表示氨基的保護基。)得到的7-氨基-3-頭孢烯化合物(3-2)作為抗菌譜廣的有效抗菌藥的重要合成中間體使用。
例如R5為乙烯基的化合物(3-2)可以按照特公昭63-20435號公報中記載的方法衍生得到口服抗生素頭孢克肟，也可以衍生得到頭孢地尼(最新抗生劑要覽第9版，酒井克治著，第86頁，1994)。
另外，R5為氫原子的化合物(3-2)可以按照Pure & Appl.Chem.，59，1041(1987)記載的方法衍生得到口服抗生素頭孢布烯。
按照本發(fā)明，式(1)化合物的R1、R2和R3的取代基與反應無關，無論其種類反應均可進行，因此能夠得到可以作為有效非天然型抗菌藥的中間體利用的式(3)化合物。發(fā)明的最佳實施方式以下結合實施例和參考例詳細地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不受這些除在反應系統(tǒng)中添加水200mg以外，進行與實施例2同樣的反應，結果得到式(3b)的化合物(R1＝苯基乙酰胺基，R2＝H，R3＝對甲氧基苯甲基)(3b-2)138mg。收率92％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.33(dd，J＝6.3，19.2Hz，1H)，3.53(dd，J＝2.7，19.2Hz，1H)，3.59，3.71(ABq，J＝16.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.90(d，J＝5.1Hz，1H)，5.15，5.22(ABq，J＝11.8Hz，2H)，5.86(dd，J＝5.1，9.2Hz，1H)，6.15(d，J＝9.2Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.7，6.3Hz，1H)，6.86～7.35(m，9H).
表2


各實施例中得到的化合物(3a-1)的1H NMR光譜與實施例1得到的化合物一致。
使化合物(3a-1)或(3a-2)在二氯甲烷溶劑中與五氯化磷/吡啶試劑反應后，將反應液冷卻至-35℃，用甲醇處理，使之生成7-氨基-3-乙烯基頭孢烯鹽酸鹽(4)。向化合物(4)中加入苯酚，在45℃下反應1小時，得到7-氨基-3-乙烯基頭孢烯-4-甲酸(5)?；衔?5)可以按照特公昭63-20435號公報中記載的方法經(jīng)過與7位側鏈的反應、最終的脫保護反應衍生為頭孢克肟(Cefixime)。 參考例2與參考例1同樣處理實施例10得到的3-去甲頭孢烯化合物(3b-1)，制成7-氨基-3-去甲頭孢烯鹽酸鹽(6)，按照Pure & Appl.Chem.，59，1041(1987)記載的方法，可以衍生為頭孢布烯 工業(yè)實用性本發(fā)明提供抗菌譜廣的有效非天然型抗菌藥的中間體3-鏈烯基頭孢烯化合物以及3-去甲頭孢烯化合物等的制備方法。
權利要求
1.式(3)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物或3-去甲頭孢烯化合物的制備方法，其特征在于，在溶劑中使式(2)表示的鹵代烯烴、鎳催化劑、標準氧化還原電位為-0.3(V/SCE)以下的金屬以及具有比上述金屬高的標準氧化還原電位的金屬化合物作用于式(1)表示的3-頭孢烯化合物； 式中，R1表示氫原子、鹵素原子、氨基或被保護的氨基，R2表示氫原子、鹵素原子、低級烷氧基、低級?；⒘u基或被保護的羥基、有時具有羥基或被保護的羥基作為取代基的低級烷基，R3表示氫原子或羧酸保護基，X表示鹵素原子、有時具有取代基的低級烷基磺酰氧基或有時具有取代基的芳基磺酰氧基；R4-Y (2)式中，R4表示有時具有取代基的1-鏈烯基，Y表示鹵素原子； 式中，R1、R2和R3與上述相同，R5表示氫原子或有時具有取代基的1-鏈烯基。
2.如權利要求1所述的3-鏈烯基頭孢烯化合物或3-去甲頭孢烯化合物的制備方法，相對于式(1)表示的3-頭孢烯化合物，使用標準氧化還原電位為-0.3(V/SCE)以下的金屬至少等摩爾，使用具有比上述金屬高的標準氧化還原電位的金屬化合物0.001～10倍摩爾。
3.式(3a)表示的權利要求1所述的3-鏈烯基頭孢烯化合物的制備方法，使用有機溶劑作為溶劑； 式中，R1～R4與上述相同。
4.式(3b)表示的權利要求1所述的3-去甲頭孢烯化合物的制備方法，使用含水有機溶劑作為溶劑。 式中，R1～R3與上述相同。
5.式(3-2)化合物的制備方法，其特征在于脫去式(3-1)化合物的氨基保護基，得到式(3-2)的7-氨基-3-頭孢烯化合物。 式中，R3和R5與上述相同，R表示氨基保護基。
全文摘要
式(3)表示的3－鏈烯基頭孢烯化合物或3－去甲頭孢烯化合物的制備方法,其特征在于,在溶劑中使式(2)表示的鹵代烯烴、鎳催化劑、標準氧化還原電位為－0.3(V/SCE)以下的金屬以及具有比上述金屬高的標準氧化還原電位的金屬化合物作用于式(1)表示的3－頭孢烯化合物。(式(1)中,R
文檔編號C07D501/24GK1371380SQ00812074
公開日2002年9月25日 申請日期2000年8月30日 優(yōu)先權日1999年9月1日
發(fā)明者田中秀雄, 龜山豐 申請人:大塚化學株式會社