專利名稱：制備(5R)－甲氨基－5,6－二氫－4H－咪唑并[4,5,1－ij]喹啉－2(1H)－酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)藥物上有用的化合物(5R)-甲氨基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)的方法和中間體。
2.相關(guān)技術(shù)描述美國(guó)專利5,273,975公開(kāi)了一類物質(zhì)，包括(5R)-甲氨基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]-喹啉-2(1H)-酮。(5R)-甲氨基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)可通過(guò)美國(guó)專利5,273,975公開(kāi)的方法制備。
美國(guó)專利5,652,245公開(kāi)了生產(chǎn)與美國(guó)專利5,273,975的那些相似的雜環(huán)胺的方法。此外，它還公開(kāi)了一種方法，該方法可被用于制備(5R)-甲氨基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)。
發(fā)明概述公開(kāi)了式(II)的三環(huán)化合物，其中，RN選自下組基(A)φ-CH2-，其中，苯基任選被1或2個(gè)下列基取代(1)C1-C4烷氧基，(2)F-，(3)Cl-，(4)Br-，(5)I-，(6)C1-C4烷基，(B)RN1-CH2-O-CH2-，其中，RN1選自下組基(1)φ-，任選被下列基取代(a)C1-C4烷基，(b)F-，(c)Cl-，(d)Br-，(e)I-，(f)C1-C4烷氧基，(2)(CH3)3Si-CH2-，(3)RN2-O-CH2-，其中，RN2是C1-C4烷基，(4)CH2＝CH-，(5)-H，
(6)C1-C4烷基；(C)選自下組的不飽和化合物(1)CH2＝CH-CH2-，(2)CH3-CH＝CH-CH2-和(3)φ-CH＝CH-CH2-。
還公開(kāi)了式(III)的羥基化合物，其中，RN如上述定義，而且其中，RX選自-Br，-Cl和-I。
進(jìn)一步公開(kāi)了式(IV)的酯，其中，RN如上述定義。
另外，還公開(kāi)了式(V)的羥氨基化合物，其中，RN如上述定義。
還公開(kāi)了式(VI)的四環(huán)化合物，其中，RN如上述定義。
發(fā)明詳述已知(5R)-甲氨基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)適用作藥劑，見(jiàn)美國(guó)專利5,273,975。由于該化合物具有對(duì)映中心，所以難于制備旋光純的該化合物。我們可以生產(chǎn)呈外消旋形式的化合物，然后通過(guò)已知方法將它拆分。
本發(fā)明涉及制備(5R)-甲氨基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)的立體選擇性合成方法，它利用非對(duì)映體的拆分生產(chǎn)所需的對(duì)映體。損失的物質(zhì)被再循環(huán)返回原料(I)。
本發(fā)明的方法是相同的，這與利用可變?nèi)〈鵕N和RX中的哪一個(gè)無(wú)關(guān)，不同的是如何除去RN保護(hù)基。這是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
原料1，2-二氫-4H-咪唑并[5，4，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(I)是已知的，見(jiàn)雜環(huán)化學(xué)雜志(J.Heterocyclic Chem.)，19，837～49(1982)。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將未取代的三環(huán)酰胺(I)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三環(huán)酰胺(II)而進(jìn)行酰胺至取代酰胺的轉(zhuǎn)化。三環(huán)酰胺(II)要求酰胺氮原子被RN保護(hù)。適用的RN基包括(A)φ-CH2-，其中，苯基任選被1或2個(gè)下列基取代(1)C1-C4烷氧基，(2)F-，(3)Cl-，(4)Br-，(5)I-，(6)C1-C4烷基，(B)RN1-CH2-O-CH2-，其中，RN1選自下組基(1)φ，任選被下列基取代(a)C1-C4烷基，(b)F-，(c)Cl-，(d)Br-，(e)I-，(f)C1-C4烷氧基，(2)(CH3)3Si-CH2-，(3)RN2-O-CH2-，其中，RN2是C1-C4烷基，(4)CH2＝CH-(5)-H，(6)C1-C4烷基；(C)選自下組的不飽和化合物(1)CH2＝CH-CH2-，(2)CH3-CH＝CH-CH2-和(3)φ-CH＝CH-CH2-。優(yōu)選的是，RN是φ-CH2-。
當(dāng)RN保護(hù)基是φ-CH2-[它任選被(A)φ-CH2-取代，其中，苯基任選被1或2個(gè)C1-C4烷氧基、F-、Cl-、Br-、I-和C1-C4烷基取代]時(shí)，該保護(hù)基是在打開(kāi)氮丙啶(VI)的同時(shí)應(yīng)用金屬/氨除去的。當(dāng)RN保護(hù)基是非芐基[例如(CH3)3Si-CH2-]時(shí)，就用氟化物離子或強(qiáng)酸除去該保護(hù)基。當(dāng)RN保護(hù)基是非芐基、非甲硅烷基(例如RN2-O-CH2-，其中，RN2是C1-C4烷基)時(shí)，就通過(guò)路易斯酸(例如氯化鋅)或布朗斯臺(tái)德酸除去該保護(hù)基。當(dāng)RN保護(hù)基是不飽和的非芐基(例如CH2＝CH-)時(shí)，就通過(guò)親核體存在下的鈀催化除去該基。所有這些除去方法都是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，例如參見(jiàn)“有機(jī)合成中的保護(hù)基”(Protective Groups InOrganic Synthesis)， Wiley & Sons，1991。
通過(guò)與能產(chǎn)生鹵代醇(III)的試劑反應(yīng)而將三環(huán)酰胺(II)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基化合物(III)。合適的試劑包括1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(或它的非溴等效物，此時(shí)，RX不是-Br)?？尚械腞X包括-Cl、-Br和-I；優(yōu)選的RX是-Br。優(yōu)選應(yīng)用非質(zhì)子溶劑(例如乙腈)，催化量的氟硼酸在約0℃的低溫下反應(yīng)；見(jiàn)實(shí)施例2。
不是旋光純的羥基化合物(III)與?；?、氯化萘普生(制備1)反應(yīng)，生成非對(duì)映異構(gòu)的酯(IVA)和(IVB)；見(jiàn)實(shí)施例3。將產(chǎn)生所需的產(chǎn)品(VII)的異構(gòu)體是酯(IVA)。酯(IVB)是有用的，因?yàn)榭赏ㄟ^(guò)已知方法容易將它輕易轉(zhuǎn)化為三環(huán)化合物(II)，然后再循環(huán)。
再通過(guò)實(shí)施例4的方法將酯(IVA)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥氨基化合物(V)。
通過(guò)多步反應(yīng)將羥氨基化合物(V)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的四環(huán)化合物(VI)。首先，將羥氨基化合物(V)與強(qiáng)堿接觸。優(yōu)選的強(qiáng)堿是烷基鋰試劑(例如丁基鋰、甲基鋰)，六甲基二硅疊氮化鉀(potassiumhexamethyldisilazide)和二異丙基氨化鋰。與強(qiáng)堿接觸后，將步驟(1)的反應(yīng)混合物與式RS-SO2-X的化合物接觸，其中，RS是苯基和取代苯基，X是-Cl或-Br。優(yōu)選的RS是苯基或甲苯基。最后的步驟是用弱堿猝滅。合適的弱堿包括碳酸氫鹽、碳酸鹽、(磷酸鹽)緩沖液和氫氧化物；優(yōu)選的是碳酸氫鹽。優(yōu)選的方法列舉于實(shí)施例5中。
通過(guò)實(shí)施例6的方法將四環(huán)化合物(VI)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲胺(VII)。該分解反應(yīng)的性質(zhì)取決于和四環(huán)化合物(VI)連接的具體RN。該反應(yīng)或者是金屬氨還原或者是金屬催化的氫解。該操作打開(kāi)氮丙啶環(huán)。
通過(guò)實(shí)施例7的方法將甲胺(VII)轉(zhuǎn)化成所需的(馬來(lái)酸)鹽。
已知甲胺(VII)及其藥物上可接受的鹽適用作治療患有帕金森病的那些患者的藥劑，見(jiàn)美國(guó)專利5,273,975。
優(yōu)選的是，按描述于美國(guó)專利申請(qǐng)系列No.09/146,090中的藥物劑型施用馬來(lái)酸鹽(VIII)。
準(zhǔn)確的劑量和施藥頻率取決于受治療的疾病嚴(yán)重性，具體患者的年齡、體重、大體健康狀況，患者可能接受的其它醫(yī)療，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，而且可通過(guò)測(cè)定患者血液中甲胺(VI)及其代謝物的血液水平或濃度和/或患者的響應(yīng)而更準(zhǔn)確地測(cè)定。
定義和約定下文的定義和解釋適合包括說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)的整篇文件中應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)。
I.關(guān)于分子式的約定和對(duì)可變基的定義以線型畫(huà)出的化學(xué)式或其部分表示呈線型鏈的原子。符號(hào)“-”一般表示鏈中兩個(gè)原子之間的鍵。所以，CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3表示2-取代的-1-甲氧基丙烷化合物。以類似方式，符號(hào)“＝”表示雙鍵，例如，CH2＝C(Rj)-O-CH3，符號(hào)“°”表示三鍵，例如，HC°C-CH(Ri)-CH2-CH3。以兩種方式-CO-或-C(＝O)-中的任一種表示羰基，為簡(jiǎn)便起見(jiàn)，前者是優(yōu)選的。
當(dāng)可變的取代基是二價(jià)時(shí)，價(jià)鍵可以一起或獨(dú)立地或二者都處于可變基的定義中。例如，與碳原子連接的可變基Ri(例如-C(＝Ri)-)可能是二價(jià)的，可被定義為氧代或酮基(于是形成羰基(-CO-))或者作為兩個(gè)單獨(dú)連接的一價(jià)可變?nèi)〈鵌-Ri-j和β-Ri-k。如果是二價(jià)可變基，就定義Ri由兩個(gè)一價(jià)可變?nèi)〈鶚?gòu)成，用于定義二價(jià)可變基的常規(guī)形式是“I-Ri-jβ-Ri-k”或其某種變體。在這種情況下，I-Ri-j和β-Ri-k被連接到碳原子上而給出-C(I-Ri-j)(β-Ri-k)-。例如，如果是二價(jià)可變基R6，則定義-C(＝R6)-為由兩個(gè)一價(jià)可變?nèi)〈鶚?gòu)成，兩個(gè)一價(jià)可變?nèi)〈荌-R6-1β-R6-2，...I-R6-9β-R6-10等，給出-C(I-R6-1)(β-R6-2)-，...-C(I-R6-9)(β-R6-10)-等。同樣，就二價(jià)可變基R11來(lái)說(shuō)，-C(＝R11)-，兩個(gè)一價(jià)可變?nèi)〈荌-R11-1β-R11-2。對(duì)于環(huán)取代基[對(duì)它來(lái)說(shuō)不存在單獨(dú)的I和β取向(例如，由于環(huán)中存在碳碳雙鍵的緣故)]，對(duì)于連接到不是環(huán)的部分的碳原子上的取代基，仍采用上述約定，但省去I和β標(biāo)記。
正如可將一個(gè)二價(jià)可變基定義為兩個(gè)獨(dú)立的一價(jià)可變?nèi)〈粯?，兩個(gè)獨(dú)立的一價(jià)可變?nèi)〈部啥x為一起形成一個(gè)二價(jià)可變基。例如，在式-C1(Ri)H-C2(Rj)H-(隨機(jī)分別將C1和C2規(guī)定為第一個(gè)和第二個(gè)碳原子)中，可定義Ri和Rj一起形成(1)C1和C2之間的第二個(gè)鍵，或者(2)二價(jià)基，例如氧雜(-O-)，所以該式描繪環(huán)氧化物。當(dāng)Ri和Rj一起形成更復(fù)雜的整體(例如基-X-Y-)時(shí)，那么該整體的取向應(yīng)當(dāng)使上式中的C1與X連接，C2則與Y連接。所以，約定“...Ri和Rj一起形成-CH2-CH2-O-CO-...”表示一種內(nèi)酯，其中，羰基與C2連接。但是，如果規(guī)定“...Rj和Ri一起形成-CO-O-CH2-CH2-”，該約定表示一種內(nèi)酯，其中，羰基與C1連接。
以兩種方法之一表示可變?nèi)〈械奶荚雍?。第一種方法應(yīng)用可變基全稱的前綴，例如“C1-C4”，其中，“1”和“4”都是表示可變基中最小和最大碳原子數(shù)的整數(shù)。通過(guò)間隔將前綴與可變基分開(kāi)。例如，“C1-C4烷基”表示1～4個(gè)碳原子的烷基(包括其異構(gòu)形式，除非給出與之相反的表示法)。每當(dāng)給出該單個(gè)的前綴，前綴表示定義的可變基中全部碳原子數(shù)。所以，C2-C4烷氧羰基描述了基CH3-(CH2)n-O-CO-，其中，n是0、1或2。第二種方法是，通過(guò)將“Ci-Cj”加括號(hào)并且將它置于緊鄰定義的那部分之前(沒(méi)有間隔)而單獨(dú)表示只各自定義的那部分碳原子含量。應(yīng)用這種約定，“(C1-C3)烷氧羰基”具有與“C2-C4烷氧羰基”相同的含義，因?yàn)椤癈1-C3”只表示烷氧基中的碳原子含量。類似地，雖然“C2-C6烷氧基烷基”和“(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基”都定義含有2～6個(gè)碳原子的烷氧基烷基，但兩個(gè)定義不同，因?yàn)榍耙粋€(gè)定義允許烷氧基或烷基部分單獨(dú)含4或5個(gè)碳原子，而后一個(gè)定義限制這些基的任一個(gè)在3個(gè)碳原子。
式(I)～(VIII)的化合物都是剛性環(huán)結(jié)構(gòu)，所以限定了與剛性環(huán)狀化合物的每個(gè)碳原子連接的取代基相對(duì)于環(huán)平面的取向。如果化合物有兩個(gè)取代基連接到一個(gè)碳原子上，-C(X1)(X2)-，那么，兩個(gè)取代基可能相對(duì)于環(huán)呈直立或平伏位置而且可在直立/平伏之間變化。但是，兩個(gè)取代基相對(duì)于環(huán)的位置和它們彼此的位置保持固定。雖然任一個(gè)取代基有時(shí)可能位于環(huán)平面內(nèi)(平伏)而不是平面的上方或下方(直立)，但一個(gè)取代基總是相對(duì)于觀察者位于另一個(gè)的上方。在描繪這樣的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(I)～(VIII)中，規(guī)定位于另一個(gè)取代基(X2)“下方”的取代基(X1)為α構(gòu)型，用虛線、短劃線或點(diǎn)線連接到碳原子上來(lái)表示，即，由符號(hào)“---”表示；或者呈β構(gòu)型，用不間斷線或?qū)嵕€連接到碳原子上來(lái)表示。
II.定義所有的溫度都以攝氏度表示。
TLC表示薄層色譜。
HPLC表示高壓液相色譜。
鹽水表示飽和氯化鈉水溶液。
色譜(柱色譜和急驟層析)表示以(載體，洗脫液)表達(dá)的化合物的純化/分離。應(yīng)懂得匯集和濃縮合適的級(jí)分而給出所需的化合物。
φ-表示苯基(C6H5)。
“藥物上可接受的”表示那些特性和/或物質(zhì)，它們從藥理/毒理角度來(lái)看是患者可接受的，而且從物理/化學(xué)角度來(lái)考慮在成分、配方、穩(wěn)定性、患者可接受性和生物利用率方面是生產(chǎn)藥物的化學(xué)家可接受的。
當(dāng)應(yīng)用溶劑對(duì)時(shí)，應(yīng)用的溶劑比率是體積/體積(v/v)。
當(dāng)應(yīng)用固體在溶劑中的溶解度時(shí)，固體與溶劑的比率是重量/體積(wt/v)。
實(shí)施例不用進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，我們認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員能利用前面的描述最大程度地實(shí)施本發(fā)明。如下詳細(xì)的實(shí)施例描述了如何制備各種化合物和/或進(jìn)行本發(fā)明的各種操作，應(yīng)當(dāng)看作僅僅是闡述性的，而不是以任何方式限制前述公開(kāi)內(nèi)容。本領(lǐng)域技術(shù)人員能從操作步驟迅速考慮到對(duì)反應(yīng)物和反應(yīng)條件和方法的適當(dāng)改變。制備1(R)-氯化萘普生將R-萘普生[加拿大化學(xué)雜志(Can.J.Chem.)，72(1)，142～5(1994)，260g]、二氯甲烷(3.33kg)和DMF(8.2ml)加到反應(yīng)器中。往該混合物中緩慢地添加草酰氯(191.8g)。在添加草酰氯后，在5～10°下攪拌形成的漿料，然后緩慢地暖至20～25°。濃縮形成的混合物而除去二氯甲烷，往濃縮物中添加支鏈辛烷，再次濃縮混合物。往濃縮物中添加更為支化的辛烷，將混合物冷卻到0°，攪拌使之結(jié)晶。將晶體槳料過(guò)濾，用辛烷洗滌晶體濾餅，在20～25°下干燥而獲得標(biāo)題化合物。
濃縮來(lái)自第一批的濾液，添加支鏈辛烷，冷卻混合物并攪拌而獲得第二批標(biāo)題化合物。過(guò)濾漿料，用支鏈辛烷洗滌晶體濾餅，在20～25°下干燥。實(shí)施例1 1-芐基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II)將4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮[I，雜環(huán)化學(xué)雜志(J.Heterocyclic Chem.)，19，837～49(1982)，1.0g，5.8mmol]于DMF(10ml)中的混合物冷卻到0°，用叔丁醇鉀的THF(1.98M，3.2ml，6.3mmol)溶液處理并保持反應(yīng)溫度在0°。在0°下攪拌形成的混合物達(dá)10分鐘。然后添加芐基溴(0.73ml，6.1mmol)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在，甲基叔丁基醚(MTBE)，得自水，接著用水洗滌數(shù)次。減壓濃縮MTBE相。將濃縮液冷卻到0°，過(guò)濾，用0°的MTBE洗滌兩次。在50°減壓下干燥產(chǎn)品并用氮清洗，給出標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3，100MHz)153.78，136.44，128.69，127.67，127.60，126.73，125.86，122.90，122.78，121.28，116.92，116.17，108.36，44.95和42.37δ。實(shí)施例2 (5R，6R)-1-芐基-5-溴-6-羥基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III)將1-芐基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(II，實(shí)施例1，240g)、乙腈(1.086kg)、水(227ml)和氟硼酸(48.5％，13.4g)混合后冷卻到0～5°。將1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(163.5g)在乙腈中調(diào)成漿料后添加到反應(yīng)混合物中。在0～5°下進(jìn)行反應(yīng)約3hr。反應(yīng)完全后，在約45分鐘期間添加甲基叔丁基醚(保持罐中的反應(yīng)溫度低于10°)。冷卻漿料至-10～-15°，攪拌一小時(shí)，然后過(guò)濾。用預(yù)先冷卻的甲基叔丁基醚洗滌產(chǎn)品，在40°的氮?dú)夥罩懈稍锒o出標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3)δ156.0，137.8，130.5，129.6，129.3，129.1，126.6，123.6，122.5，119.6，110.4，69.9，49.6，47.7，46.9和43.8。實(shí)施例3 (5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA)和(5R，6R)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVB)將(5R，6R)-1-芐基-5-溴-6-羥基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(III，實(shí)施例2，143g)、二氯甲烷(3，136g)、N-甲基嗎啉(100.2g)和4-二甲氨基吡啶(497mg)加到反應(yīng)器中，將混合物冷卻到0～5°。將溶于二氯甲烷(694ml)中的(R)-氯化萘普生(制備1，118.5g)在約1hr中加到反應(yīng)器內(nèi)，在0～5°下攪拌混合物完成反應(yīng)。如果需要的話，另外還添加氯化萘普生而完成反應(yīng)。將用水稀釋的碳酸鉀溶液加到混合物中。用二氯甲烷萃取水相，用水洗滌合并的二氯甲烷相。通過(guò)真空蒸餾濃縮洗滌的混合物，用乙酸乙酯進(jìn)行溶劑交換。將濃縮液冷卻到-10°并攪拌。將晶體漿料過(guò)濾，用預(yù)先冷卻的甲基叔丁基醚洗滌晶體濾餅，在50°下干燥而給出呈固體形式的標(biāo)題化合物，即(5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA)，CMR(CDCl3)δ173.2，157.8，153.4，136.1，134.6，133.7，129.2，128.8，127.8，127.8，127.6，127.2，125.9，125.9，125.6，121.5，121.4，119.1，113.2，109.0，105.6，105.6，69.2，55.3，45.4，45.2，42.5，41.7和18.3。
不需要的異構(gòu)體，即(5R，6R)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVB)處于濾液中，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法回收，(5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6-甲氨基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮，CMR(CDCl3)173.2，157.9，153.4，136.1，135.0，133.8，129.2，128.9，128.8，127.8，127.6，127.4，125.8，125.8，125.7，121.6，121.5，119.3，113.1，109.1，105.7，68.7，55.3，45.3，45.2，42.2，41.3和18.1δ。實(shí)施例4 (5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6-甲氨基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V)將(5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯(IVA，實(shí)施例3，110g)在乙腈(1，297g)中調(diào)成漿狀。添加了甲胺水溶液(40wt％，327g)后，在約30°下進(jìn)行反應(yīng)約12hr。反應(yīng)完畢，濃縮混合物，添加乙酸乙酯。添加稀鹽酸而制備標(biāo)題化合物的水溶性鹽。副產(chǎn)品(R-萘普生甲酰胺雜質(zhì))不溶于水而處于乙酸乙酯相中。進(jìn)行進(jìn)一步的萃取和洗滌從而更好地分離(萘普生乙酰胺)雜質(zhì)但最小量地?fù)p失所需的產(chǎn)品。然后往水相中添加氫氧化鈉溶液使標(biāo)題化合物的鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。該游離堿更難溶于水，將它萃取入乙酸乙酯。濃縮產(chǎn)品混合物，用乙酸乙酯交換溶劑而除去水。通過(guò)添加支鏈辛烷進(jìn)行結(jié)晶并冷卻該混合物。將生成的漿料過(guò)濾，洗滌，在50°下干燥而給出標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3)δ153.7，136.3，128.7，127.8，127.7，125.7，121.3，119.9，118.6，107.5，66.2，60.1，45.1，42.6和34.0。實(shí)施例5 (7aS，8aR)-4-芐基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氫環(huán)氮乙烯并(azireno)[2，3-c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI)將(5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6-甲氨基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(V，實(shí)施例4，70g)和THF(1，389g)通過(guò)蒸餾而濃縮除去任何，作為一項(xiàng)預(yù)防措施(因?yàn)檎』噷?duì)水的反應(yīng)性)。將混合物冷卻到約-10°，添加正丁基鋰而制備原料的鋰鹽，同時(shí)在放熱反應(yīng)中生成正丁烷副產(chǎn)物。緩慢地添加苯磺酰氯，在放熱反應(yīng)中生成苯磺酸酯。使反應(yīng)混合物暖至20～25°而完成反應(yīng)。添加碳酸鉀水溶液除去苯磺酸并攪拌混合物使之結(jié)晶。添加水使結(jié)晶完全，攪拌漿料，冷卻并過(guò)濾。先后用水和支鏈辛烷洗滌晶體濾餅，在40～50°下干燥而給出標(biāo)題化合物，CMR(CDCl3)δ154.1，136.3，128.6，127.9，127.6，124.3，120.7，119.7，107.4，46.7，44.9，40.7，38.1和37.6。實(shí)施例6 (5R)-甲氨基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII)在-33°下用鋰處理(7aS，8aR)-4-芐基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氫環(huán)氮乙烯并[2，3-c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮(VI，實(shí)施例5，40g)、叔戊醇(42.4g)和無(wú)水氨(1，200g)的混合物。將鋰添加完畢，反應(yīng)混合物從黃色漿狀變成深藍(lán)色混合物。將該深藍(lán)色混合物攪拌30～60分鐘，然后添加水驟冷。從冷凝器中移出冷卻物，使氨蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇。然后濃縮該混合物至干而給出標(biāo)題化合物，不分離而直接進(jìn)行下一步操作。實(shí)施例7 (5R)-甲氨基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(Z)-2-丁烯二酸鹽(11)(VIII)將(5R)-甲氨基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮(VII，實(shí)施例6，28.0g)溶于水，添加鹽酸調(diào)節(jié)pH到10。將混合物分?jǐn)?shù)份加到XAD-16樹(shù)脂柱中，先用水、后用乙醇洗脫。首先從柱中洗脫無(wú)機(jī)鹽，乙醇洗脫了所需的產(chǎn)品。用馬來(lái)酸處理從柱上流出的乙醇洗脫液，通過(guò)共沸蒸餾出乙醇而降低水含量。過(guò)濾分離沉淀的產(chǎn)品，用乙酸乙酯漂洗，干燥，給出標(biāo)題化合物，CMR(DMSO-d6)δ167.6，153.9，136.4，127.1，121.5，119.6，114.1，107.5，51.9，31.3和26.5。
圖表A
續(xù)圖表A
續(xù)圖表A
權(quán)利要求
1.式(II)的三環(huán)化合物， 其中，RN選自下組基(A)φ-CH2-，其中，苯基任選被1或2個(gè)下列基取代(1)C1-C4烷氧基，(2)F-，(3)Cl-，(4)Br-，(5)I-，(6)C1-C4烷基，(B)RN1-CH2-O-CH2-，其中，RN1選自下組基(1)φ-，任選被下列基取代(a)C1-C4烷基，(b)F-，(c)Cl-，(d)Br-，(e)I-，(f)C1-C4烷氧基，(2)(CH3)3Si-CH2-，(3)RN2-O-CH2-，其中，RN2是C1-C4烷基，(4)CH2＝CH-，(5)-H，(6)C1-C4烷基；(C)選自下組的不飽和化合物(1)CH2＝CH-CH2-，(2)CH3-CH＝CH-CH2-，(3)φ-CH＝CH-CH2-。
2.權(quán)利要求1的三環(huán)化合物(II)，其中，RN是φ-CH2-。
3.權(quán)利要求1的三環(huán)化合物(II)，它是1-芐基-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮。
4.式(III)的羥基化合物 其中，RN是(A)φ-CH2-，其中，苯基任選被1或2個(gè)下列基取代(1)C1-C4烷氧基，(2)F-，(3)Cl-，(4)Br-，(5)I-，(6)C1-C4烷基，(B)RN1-CH2-O-CH2-，其中，RN1選自下組基(1)φ-，任選被下列基取代(a)C1-C4烷基，(b)F-，(c)Cl-，(d)Br-，(e)I-，(f)C1-C4烷氧基，(2)(CH3)3Si-CH2-，(3)RN2-O-CH2-，其中，RN2是C1-C4烷基，(4)CH2＝CH-，(5)-H，(6)C1-C4烷基；(C)選自下組的不飽和化合物(1)CH2＝CH-CH2-，(2)CH3-CH＝CH-CH2-，(3)φ-CH＝CH-CH2-，而且其中，RX選自-Br，-Cl和-I。
5.權(quán)利要求4的羥基化合物(III)，其中，RN是-CH2-φ。
6.權(quán)利要求4的羥基化合物(III)，其中，RX是-Br。
7.權(quán)利要求4的羥基化合物(III)，它是(5R，6R)-1-芐基-5-溴-6-羥基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮。
8.式(IV)的酯 其中，RN選自下組基(A)φ-CH2-，其中，苯基任選被1或2個(gè)下列基取代(1)C1-C4烷氧基，(2)F-，(3)Cl-，(4)Br-，(5)I-，(6)C1-C4烷基，(B)RN1-CH2-O-CH2-，其中，RN1選自下組基(1)φ，任選被下列基取代(a)C1-C4烷基，(b)F-，(c)Cl-，(d)Br-，(e)I-，(f)C1-C4烷氧基，(2)(CH3)3Si-CH2-，(3)RN2-O-CH2-，其中，RN2是C1-C4烷基，(4)CH2＝CH-，(5)-H，(6)C1-C4烷基；(C)選自下組的不飽和化合物(1)CH2＝CH-CH2-，(2)CH3-CH＝CH-CH2-，(3)φ-CH＝CH-CH2-，而且其中，RX選自-Br，-Cl和-I。
9.權(quán)利要求8的酯(IV)，其中，RN是φ-CH2-。
10.權(quán)利要求8的酯(IV)，其中，RX是-Br。
11.權(quán)利要求8的酯(IV)，它選自下組化合物(5S，6S)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯，和(5R，6R)-1-芐基-5-溴-2-氧代-1，2，5，6-四氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-6-基(2R)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸酯。
12.式(V)的羥氨基化合物， 其中，RN選自下組基(A)φ-CH2-，其中，苯基任選被1或2個(gè)下列基取代(1)C1-C4烷氧基，(2)F-，(3)Cl-，(4)Br-，(5)I-，(6)C1-C4烷基，(B)RN1-CH2-O-CH2-，其中，RN1選自下組基(1)φ，任選被下列基取代(a)C1-C4烷基，(b)F-，(c)Cl-，(d)Br-，(e)I-，(f)C1-C4烷氧基，(2)(CH3)3Si-CH2-，(3)RN2-O-CH2-，其中，RN2是C1-C4烷基，(4)CH2＝CH-，(5)-H，(6)C1-C4烷基；(C)選自下組的不飽和化合物(1)CH2＝CH-CH2-，(2)CH3-CH＝CH-CH2-，(3)φ-CH＝CH-CH2-。
13.權(quán)利要求12的羥氨基化合物(V)，其中，RN是φ-CH2-。
14.權(quán)利要求12的羥氨基化合物(V)，它是(5R，6R)-1-芐基-5-羥基-6-甲氨基-5，6-二氫-4H-咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-2(1H)-酮。
15.式(VI)的四環(huán)化合物， 其中，RN選自下組基(A)φ-CH2-，其中，φ-任選被1或2個(gè)下列基取代(1)C1-C4烷氧基，(2)F-，(3)Cl-，(4)Br-，(5)I-，(6)C1-C4烷基，(B)RN1-CH2-O-CH2-，其中，RN1選自下組基(1)φ-，任選被下列基取代(a)C1-C4烷基，(b)F-，(c)Cl-，(d)Br-，(e)I-，(f)C1-C4烷氧基，(2)(CH3)3Si-CH2-，(3)RN2-O-CH2-，其中，RN2是C1-C4烷基，(4)CH2＝CH-(5)-H，(6)C1-C4烷基；(C)選自下組的不飽和化合物(1)CH2＝CH-CH2-，(2)CH3-CH＝CH-CH2-，(3)φ-CH＝CH-CH2-。
16.權(quán)利要求15的四環(huán)化合物(VI)，其中，RN是φ-CH2-。
17.權(quán)利要求15的四環(huán)化合物(VI)，它是(7aS，8aR)-4-芐基-8-甲基-7，7a，8，8a-四氫環(huán)氮乙烯并[2，3-c]咪唑并[4，5，1-ij]喹啉-5(4H)-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(VII)的化合物(5R)－甲氨基－5,6－二氫－4H－咪唑并[4,5,1－ij]喹啉－2(1H)－酮的改良方法。
文檔編號(hào)C07D471/16GK1335848SQ00802571
公開(kāi)日2002年2月13日 申請(qǐng)日期2000年1月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月5日
發(fā)明者P·G·M·烏茨 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司