專利名稱：制備苯并噻吩衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的制備苯并噻吩衍生物的方法，特別是涉及一種制備4-羥基苯并噻吩的方法。4-羥基苯并噻吩是一些藥物活性化合物的構成部分，例如，5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-7-苯并噻吩基甲基]-2，4-噻唑烷二酮。這種化合物在現(xiàn)有技術中是已知的，并被描述于例如國際專利申請WO 94／27995。它特別適用于預防和治療Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。
制備4-羥基苯并噻吩已被描述于Iwasaki等(1991)J．Org．Chem．1991．56，1922。其中在高裝載量的催化劑的存在下進行初級乙酸烯丙酯(primary allyl acetate)的環(huán)羰基化。而且，該方法的特征在于至少五個步驟，它們中的部分需要特別嚴格的反應條件。
我們意外地發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明的方法可在溫和的條件下通過較少的步驟可高產(chǎn)率地生產(chǎn)4-羥基苯并噻吩。
本發(fā)明的方法涉及式Ⅰ的4-羥基苯并噻吩。 包括式Ⅱ的化合物的環(huán)羰基化 其中-OR是式-O-(CO)-R’，-O-(CO)-O-R”，或者-O-(PO)-(OR”)2的一個基團，其中R’是烷基，全氟代-C1-20-烷基，芳基，R”是烷基，芳基或者芐基或者基團-OR是鹵素或者芳氧基基團；然后皂化。
本方法提供了一種在溫和的條件下進行的環(huán)羰基化反應。此外，進行環(huán)羰基化反應的底物(式Ⅱ的化合物)不需要純化，例如通過蒸餾，而是可以“粗品”的形式使用。
按照本發(fā)明，術語“環(huán)羰基化”是指在環(huán)結構的形成中羰基基團的引入。
術語“皂化”是指在酸性或堿性的條件下，優(yōu)選堿性條件下酯的水解。
術語“過渡金屬化合物”是指一種金屬-膦復合物化合物其中術語金屬是指Pd，Pt，Ru，Co，Rh或者Ni，優(yōu)選Pd。
術語“配體”是指膦，胂或者銻化氫衍生物，優(yōu)選膦衍生物，其通式為P(R1)(R2)(R3)，(R1)(R2)P-(X)-P(R1)(R2)，As(R1)(R2)(R3)或者Sb(R1)(R2)(R3)，優(yōu)選P(R1)(R2)(R3)，其中R1，R2，和R3的定義如下文所述。
術語“烷基”是指1至9個碳原子(除非另有說明)的支鏈或直鏈的單共價鍵烷基殘基，優(yōu)選1個至4個(低級)碳原子。該術語代表的例子包括甲基，乙基，正-丙基，異丙基，異-丁基，正-丁基，叔-丁基等。
術語“芳基”是指一種單價碳環(huán)芳香殘基，例如苯基，它可被鹵素，低級-烷基，低級-烷氧基，低級烯化二氧基，羧基，三氟甲基等獨立地任選取代。
術語“芳氧基”，表示一種式芳基-O-的基團，其中術語“芳基”的定義同上文所述。苯氧基是芳氧基基團的一個例子。
術語“烷氧基”，單獨地或與其它的術語組合，表示一種式烷基-O-的基團，其中術語“烷基”的定義同上文所述，例如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
術語“烯化二氧基”是指C1-3-烷基-二氧基基團，例如亞甲基二氧基，亞乙基二氧基或者亞丙基二氧基。
術語“鹵素”是指氯，氟，和溴。
具體地說，本發(fā)明涉及一種制備式Ⅰ的化合物 包括式Ⅱ的化合物的環(huán)羰基化 其中-OR是一種式-O-(CO)-R’，-O-(CO)-O-R”或者-O-(PO)-(OR”)2的基團，其中R’是烷基，全氟代-C1-20-烷基，芳基，R”是烷基，芳基或者芐基或者基團-OR是鹵素或者芳氧基基團；然后進行皂化。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，環(huán)羰基化反應是在一種堿和一種含有過渡金屬化合物和一種配體的催化劑的存在下進行的。
可用于本發(fā)明方法的過渡金屬化合物包括Pd，Pt，Ru，Co，Rh-或者Ni的鹽，也包括Pd／C。將過渡金屬化合物用作催化劑描述于例如Matsuzaka等(1988)J．Org．Chem．53 3832。優(yōu)選的過渡金屬化合物為鈀的鹽，例如Pd(OAc)2，Pd2dba3，PdCl2，Pd2Cl2(π-烯丙基)2，PdCl2(NCMe)2，[Pd(NCMe)4](BF4)2，最優(yōu)選Pd(OAc)2。所述的催化劑在現(xiàn)有技術中是已知的(例如US Patent No．5，380，861；羰基化反應，羰基化合物的直接合成，H．M．Colquhoun，D．J．Thompson，M．V．Trigg，Plenum Press，1991)和／或可從商業(yè)途徑獲得(例如從Fluka，Buchs，Switzerland或者StremChemicals，Kehl，Germany獲得)。
催化劑中的過渡金屬化合物的配體可選自膦，胂或者銻化氫衍生物，優(yōu)選膦衍生物，其通式為P(R1)(R2)(R3)，(R1)(R2)P-(X)-P(R1)(R2)，As(R1)(R2)(R3)或者Sb(R1)(R2)(R3)，優(yōu)選P(R1)(R2)(R3)，其中X，R1，R2，和R3的定義如下文所述。
特別適用的配體為手性的和非手性的單-和二磷化合物，例如描述于Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，vol．El，page 106 et seq．Georg Thieme Verlag Stuttgart，1982，和Aspects Homog．Catal．，4，145-202(1981)的化合物，特別是式P(R1)(R2)(R3)和(R1)(R2)P-(X)-P(R1)(R2)的化合物，其中R1，R2和R3每一個獨立地是C1-8-烷基，環(huán)己基，芐基，萘基，2-或3-吡咯基，2-或3-呋喃基，2-或3-苯硫基，2-或3-或4-吡啶基，苯基或者被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，鹵素，三氟甲基，低級烯化二氧基或者苯基取代的苯基，X是二萘基，6，6’-二甲基-或者6，6’-二甲氧基二苯基-2，2-二基，或者基團-(CH2)n-，-CH2CH2-P(C6H5)-CH2CH2-， n是一個1-8的整數(shù)。
適當?shù)牧着潴w的例子示于程式1
程式1
最優(yōu)選的磷配體為三苯基膦， 過渡金屬復合體的制備通過相應的鈀-膦復合體進行詳細描述鈀-膦復合體化合物可方便地從鈀組分和一種膦配體原位形成。這些鈀組分是例如金屬鈀，可任選地將其支撐在一種載體材料上，例如碳，或0-，2-或4-價鈀的復合體或鹽上，例如鈀-雙(二亞芐基丙酮)，氯化鈀，乙酸鈀等。對于原位制備，磷配體／過渡金屬化合物比率(摩爾／摩爾；P／Pd)為約0．1∶1至100∶1，優(yōu)選約6∶1至15∶1。適用的膦配體為例如手性的和非手性的單-和二磷化合物，例如描述于Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie，volume El，page 106 et．seq．Georg Thieme VerlagStuttgart，1982，and Aspects Homog．Catal．，4，145-202(1981)的那些膦配體，特別是上述的那些膦配體。
對于原位制備鈀-膦復合體化合物氯化鈀-(Ⅱ)或者乙酸鈀-(Ⅱ)，可使用鈀-二氯-雙(乙腈)和一種雙(二苯基膦基)烷。
而且，本發(fā)明的方法包括使用用于環(huán)羰基化反應的堿類，例如叔堿例如三-烷基-胺，二-烷基-芳基胺，吡啶類，烷基-N-哌啶，以及例如無機堿類，例如NaOH，KOH或者碳酸鹽類。具體的例子包括(烷基)3胺，例如三乙基胺，乙基-二異丙基-胺，吡啶，N-甲基-哌啶，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉等，優(yōu)選的堿是三乙基胺。
用于上述反應的溶劑是公知的。優(yōu)選的溶劑是芳香族溶劑，例如甲苯，二甲苯，苯，鹵代烴，例如CH2Cl2，腈類，例如乙腈，酯，例如乙酸乙酯，酰胺，例如DMF，醚，例如THF，二噁烷，尿烷，例如TMU，亞砜類，例如DM80，以及它們的混合物。優(yōu)選的溶劑是甲苯。
上述羰基化反應的條件可在一定的范圍內(nèi)變動。
溫度可在40℃和170℃之間變動，優(yōu)選在60-120℃之間變動，反應最好是在約90℃進行的。
底物／催化劑比率(摩爾／摩爾；S／Pd)為1至10000，優(yōu)選100至5000，更優(yōu)選1000至2000，最優(yōu)選1200至1500。
對于原位制備來說，上述的磷配體／過渡金屬化合物比率(摩爾／摩爾；P／Pd)為0．1∶1至100∶1，優(yōu)選6∶1至15∶1。
一氧化碳壓力的上限僅由所使用的高壓釜的說明書限定。在一氧化碳的壓力為1巴的低壓下羰基化反應仍可進行。優(yōu)選一氧化碳的壓力為約20至70巴，優(yōu)選35至60巴。
我們意外地發(fā)現(xiàn)，式Ⅱ化合物的“粗品”可用于制備式Ⅰ的化合物。粗品材料的制備是通過使用有機溶劑收集式Ⅱ的化合物，例如1-(2-噻吩基)烯丙基乙酸酯，干燥后不經(jīng)過純化進行的。這種材料的制備示于實施例1。實施例2B顯示使用該粗品初始材料制備式Ⅰ的化合物。
環(huán)羰基化反應后是皂化反應。皂化反應的條件是已知的，并被描述于例如“Practical Organic Chemistry”，A．I．Vogel，Longmans Ed．，1967，p．390-393。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，皂化反應是在一種氫氧化鈉水溶液和甲苯的兩相混合物中進行的，或者是在甲醇中的甲基鈉的均勻混合物中進行的。
式Ⅱ的化合物可通過已知的方法制備，例如通過式Ⅲ的噻吩碳醛(示于程式2a；可通過商業(yè)途徑從Fluka，Aldrich得到) 與一種乙烯基-金屬-X試劑反應，其中-金屬-X為-MgCl，-MgBr，-MgI或者-Li，優(yōu)選-MgCl或者-MgBr，然后與一種酸衍生物反應。其它的烯丙基化合物，例如相應的烯丙基鹵化物或者烯丙基三烷基銨鹽，也是適用的試劑。酸衍生物可選自下組的化合物(R’-CO)2O，R”O(jiān)-(CO)-Cl，Cl-(PO)(OR”)2，R’-(CO)-Hal其中R’是烷基，全氟代-C1-20-烷基，芳基，R”是烷基，芳基或者芐基和Hal是Cl或者Br。優(yōu)選的酸衍生物是(R’-CO)2O，特別是乙酸酐(acetanhydride)。最優(yōu)選的乙烯基-金屬-X-試劑是乙烯基氯化鎂或者乙烯基溴化鎂。
在本發(fā)明的最優(yōu)選的實施方案中，式Ⅱ的化合物是通過乙烯基氯化鎂反應然后通過與乙酸酐反應制備的，如程式2，a)所示。
其它的制備化合物Ⅲ的方法示于程式2。
程式2 式Ⅰ的化合物可用于制備藥物活性的物質，例如5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-7-苯并噻吩基-甲基]-2，4-噻唑烷二酮及其鹽，特別是相應的鈉鹽。一種用于制備這種化合物的方法公開于例如國際專利申請WO 98／42704。
此外，該化合物可通過下述方法制備在第一個步驟中，式Ⅰ的化合物通過與式Ⅴ的甲磺?；衔镌趬A性條件下反應轉化成4-[2-(苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑 該反應可在例如DMF的溶劑中與例如碳酸鈉，碳酸鉀或碳酸銫，優(yōu)選碳酸鉀反應；或者在THF中與KtBu反應；或者在甲苯和KOH中與相轉移催化劑反應。
上述過程之后可進行4-[2-(苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑的硝化反應，得到5-甲基-4-[2-(7-硝基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑。通常硝酸被用于硝化反應，這可在室溫至約50℃，優(yōu)選室溫下進行。
上述過程中得到的5-甲基-4-[2-(7-硝基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑可通過氫化轉化成5-甲基-4-[2-(7-氨基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑。氫化反應(H2／Raney鎳)的條件在現(xiàn)有技術中是已知的。氫氣的壓力可以是1至10巴，優(yōu)選1巴。
上述過程后可繼續(xù)將5-甲基-4-[2-(7-氨基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑與HHal／NaNO2反應，然后與CH=CHCOOCH3／Cu(Ⅰ)Hal反應，其中Hal是Br或者Cl，優(yōu)選Br。在Hal是Br的情況下，產(chǎn)物為甲基-2-溴-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-丙酸酯。
甲基-2-溴-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-丙酸酯與硫脲的反應將產(chǎn)生2-亞氨基-5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-甲基-噻唑烷-4-酮。該反應通常是在烷醇例如乙醇中進行。
然后，化合物(2-亞氨基-5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-甲基-噻唑烷-4-酮)可通過在酸條件下反應轉化成5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮。該反應可在1-4巴，優(yōu)選1巴的條件下進行。酸性條件可通過在適當?shù)娜軇┲械挠袡C酸或無機酸來提供，例如HCl／乙醇。
該反應可任選地繼續(xù)進行，將5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮轉化成相應的鹽，優(yōu)選通過在堿性條件下(優(yōu)選用THF中的NaOH)反應轉化成鈉鹽(5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮-Na-鹽)。
本發(fā)明的再一個實施方案包括一種制備5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮和／或5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮鈉鹽的方法，包括a)將式Ⅰ的化合物轉化成4-[2-(苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑，這是通過將式Ⅰ的化合物 與式Ⅴ的甲磺?；衔?在堿性條件下反應進行的；然后b)將4-[2-(苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑硝化，得到5-甲基-4-[2-(7-硝基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑；c)將5-甲基-4-[2-(7-硝基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑氫化，得到5-甲基-4-[2-(7-氨基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑；然后d)將5-甲基-4-[2-(7-氨基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑與HHal／NaNO2和CH=CHCOOCH3／Cu(Ⅰ)Hal反應，其中Hal是Br或者Cl，得到甲基-2-溴-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-丙酸酯；然后e)將甲基-2-溴-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-丙酸酯與硫脲反應，得到2-亞氨基-5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-甲基噻唑烷-4-酮；然后f)將2-亞氨基-5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-甲基-噻唑烷-4-酮在酸性條件下反應，得到5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮；g)然后任選地將5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮在堿性條件下反應，得到5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮-Na-鹽。
本發(fā)明還包括使用上述的任何一種方法制備5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-7-苯并噻吩基-甲基]-2，4-噻唑烷二酮和5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮-Na-鹽。
本發(fā)明的再一個實施方案包括化合物5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮-Na-鹽。
下文中的實施例說明本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，不限定本發(fā)明的范圍。
產(chǎn)率161．53克(88．6％)的1-(2-噻吩基)烯丙基乙酸酯，淡黃色油。
實施例2A4-羥基苯并噻吩將一個高壓釜在氬氣流中裝入27．34克的1-(2-噻吩基)烯丙基乙酸酯(0．150摩爾，蒸餾的)，28．4毫升的乙酸酐(30．6克，0．30摩爾)，42．0毫升的三乙基胺(30．7克，0．30摩爾)，23．6毫克的乙酸鈀(0．105毫摩爾)和0．264克的三苯基膦(1．00毫摩爾)，全部是借助于53毫升的甲苯進行的。然后將高壓釜密封，在緩慢攪拌下(150rpm)抽真空兩次至0．2巴，并用氬氣加壓至8巴，然后用20巴的一氧化碳加壓三次，并排氣，最后用50巴的一氧化碳加壓。將反應混合物攪拌(500rpm)并在120℃加熱，并在50巴恒定的總壓力下進行羰基化反應6小時。冷卻之后，將高壓釜排氣并通過抽真空至約0．2巴并用氬氣加壓至8巴進行4次改變一氧化碳氣氛。將得到的黑色的溶液倒入0．5升含有120毫升的冰水的燒瓶中，并將該兩相溶液在室溫下攪拌1小時。將水相用80毫升的甲苯在一個分離漏斗中抽提，然后將合并的有機相用3×30毫升，總量90毫升的去離子水洗滌，通過旋轉蒸發(fā)(50℃／60毫巴)將總重量降低至46克。
將含有粗乙酸酯的殘留物在氬氣下借助于25毫升的甲苯轉移至一個0．35升的玻璃燒瓶中。在加入82毫升的4N氫氧化鈉(328毫摩爾)后，將混合物在50℃劇烈攪拌(1200rpm)1．5小時，然后，在冷卻后，轉移至一個0．5升的分離漏斗中。在除去有機層后，將黑色的水相用80毫升的甲苯抽提，并將合并的有機相用2×20毫升，總量40毫升的去離子水進行再抽提。將合并的水相用1．0克的木炭處理，在室溫下在氬氣中攪拌5分鐘，并通過一種Speedex層過濾。將濾餅用20毫升，總量60毫升的去離子水清洗三次。將透明棕色的合并的相濃縮，直至蒸餾不出甲苯，然后在冰浴中冷卻至5℃后，在氬氣下在35分鐘的時間內(nèi)加入75毫升的25％HCl，并將溫度借助于冰浴控制在15℃。將得到的濃稠的晶體懸浮液在一個冰浴中(內(nèi)部溫度2-3℃)攪拌1小時，并在一個燒結的玻璃濾膜上過濾。將濾餅用50毫升，總量150毫升的冰冷的水洗滌三次，并在一個旋轉式蒸發(fā)器上在50℃／1毫巴的條件下干燥至恒定重量。
產(chǎn)率18．9克(84％)的4-羥基苯并噻吩熔點76-78℃，含量98％。
實施例2B4-羥基苯并噻吩在氬氣流中將一個高壓釜裝入27．34克的1-(2-噻吩基)烯丙基乙酸酯(0．150摩爾，粗品量，見實施例1)，28．4毫升的乙酸酐(30．6克，0．30摩爾)，42．0毫升的三乙基胺(30．7克，30摩爾)，23．6毫克的乙酸鈀(0．105毫摩爾)和0．264克的三苯基膦(1．00毫摩爾)，全部是借助于53毫升的甲苯進行的。然后將高壓釜密封，在緩慢攪拌下(150rpm)抽真空兩次至0．2巴，并用氬氣加壓至8巴，然后用20巴的一氧化碳加壓三次，并排氣，最后用50巴的一氧化碳加壓。將反應混合物攪拌(500rpm)并在120℃加熱，并在50巴恒定的總壓力下進行羰基化反應6小時。冷卻之后，將高壓釜排氣并通過抽真空至約0．2巴并用氬氣加壓至8巴進行4次改變一氧化碳氣氛。將得到的黑色的溶液倒入0．5升含有120毫升的冰水的燒瓶中，并將該兩相溶液在室溫下攪拌1小時。將水相用80毫升的甲苯在一個分離漏斗中抽提，然后將合并的有機相用3×30毫升，總量90毫升的去離子水洗滌，通過旋轉蒸發(fā)(50℃／60毫巴)將總重量降低至46克。
將含有粗乙酸酯的殘留物通過17克的硅膠(直徑3厘米)過濾并將濾膜用150毫升的甲苯洗滌。將合并的有機相通過旋轉蒸發(fā)降低到總重量40克，并在氬氣下借助于20毫升的甲苯轉移至一個0．35升的玻璃燒瓶中。在加入82毫升的4N氫氧化鈉(328毫摩爾)后，將混合物在50℃劇烈攪拌(1200rpm)1．5小時，然后，在冷卻后，轉移至一個0．5升的分離漏斗中。在除去有機層后，將黑色的水相用80毫升的甲苯抽提，并將合并的有機相用2×20毫升，總量40毫升的去離子水進行再抽提。將合并的水相用1．0克的木炭處理，在室溫下在氬氣中攪拌5分鐘，并通過一種Speedex層過濾。將濾餅用20毫升，總量60毫升的去離子水清洗三次。將透明棕色的合并的相濃縮，直至蒸餾不出甲苯，然后在冰浴中冷卻至5℃后，在氬氣下在35分鐘的時間內(nèi)加入75毫升的25％HCl，并將溫度借助于冰浴控制在15℃。將得到的濃稠的晶體懸浮液在一個冰浴中(內(nèi)部溫度2-3℃)攪拌1小時，并在一個燒結的玻璃濾膜上過濾。將濾餅用50毫升，總量150毫升的冰冷的水洗滌三次，并在一個旋轉式蒸發(fā)器上在50℃／1毫巴的條件下干燥至恒定重量。
產(chǎn)率16．5克(73％)的4-羥基苯并噻吩，棕色結晶熔點75.76℃，含量95％。
實施例3磷配體的變化將4.93毫克的乙酸鈀和57.57毫克的三苯基膦在10毫升的甲苯中的溶液在一個手套箱(O2小于1 ppm)中攪拌1小時。向一個35毫升的高壓釜中裝入0.40克的蒸餾的1-(2-噻吩基)烯丙基乙酸酯，0.42毫升的乙酸酐，0.62毫升的三乙基胺和1．0毫升的上述的催化劑溶液。將高壓釜用30巴的一氧化碳調整并用70巴的一氧化碳加壓。在120℃進行環(huán)羰基化反應2小時。GC-分析表明，轉化率為96％，4-乙酰氧基苯丙噻吩的含量為91％。A)實施例3.1-3.6按照實施例3，表1總結了下述實驗，這些實驗是用磷配體而不是三苯基膦進行的。
表1 a)通過GC測定(面積-％)。b)見程式1中的結構。c)P／Pd=2B)實施例3.7-3.23使用其它的磷配體進行實施例3.7至3.23。反應是按照上述的說明進行的。但是，高壓釜是用50巴的一氧化碳進行加壓的，環(huán)羰基化反應是在90℃進行16-18小時。
表2 a)4-乙酰氧基苯并噻吩的含量％，通過GC(面積％)測定。b)參見程式1的結構。c)磷-與-鈀的摩爾比率。
實施例4環(huán)羰基化反應CO壓力和S／Pd比率將6.0克的蒸餾的1-(2-噻吩基)烯丙基乙酸酯與6.2毫克的乙酸鈀，72.1毫克的三苯基膦，6.3毫升的乙酸酐和9.3毫升的三乙基胺如實施例2A所述反應4小時。GC-分析表明，轉化率為98％，e-乙酰氧基苯并噻吩的含量為94％。
表2 曲在室溫下檢測b)通過GC檢測(面積-％)實施例54-[2-(苯并噻吩-4-基氧)一乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑將218克(1．45摩爾)的4-羥基-苯并噻吩和511克(1.82摩爾)的式V的甲磺酰化合物 溶解在5．4升的DMF中，然后加入555克(4．02摩爾)的碳酸鉀(干燥)。將反應混合物在100至105℃攪拌6至8小時。將得到的懸浮液冷卻至5℃并加入7升水。將懸浮液在5℃攪拌30分鐘。將沉淀用抽氣機濾出，并用550毫升的DMF／水(1∶1)和1．1升的水洗滌。將沉淀在0至5℃在1升的MEK(甲基乙基酮)攪拌30分鐘。然后將沉淀用抽氣機濾出，并在50℃干燥。
產(chǎn)率365克(=75％)4-[2-(苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑。
熔點126℃／129-131℃
產(chǎn)率210克的5-甲基-4-[2-(7-硝基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑(=70％)。
熔點149-151℃。
實施例75-甲基-4-[2-(7-氨基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑將50克(1．052摩爾)的5-甲基-4-[2-(7-硝基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑在20至25℃溶解在1升的THE中。將75毫升的Lewatit M600(OH-形式)(Bayer AG)用約100毫升的THF洗滌，加入5-甲基-4-[2-(7-硝基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑溶液中并在室溫下攪拌1小時。然后將Lewatit M 600材料用抽氣機過濾，并用100毫升的THF洗滌。將12．5克的Raney nickel加入到合并的THE溶液中，然后對5-甲基-4-[2-(7-硝基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑在標準壓力下氫化。反應混合物的溫度不應超過35至40℃。將氫氣壓力在6小時的時間內(nèi)提高至6巴。氫化后將反應混合物攪拌1小時。然后用抽氣機將催化劑濾除，將THF蒸餾出去，加入180毫升的乙醇，并將殘留物沸煮30分鐘。將反應混合物在0℃攪拌1小時。用抽氣機濾除沉淀并將殘留物用25毫升的乙醇洗滌并在50℃干燥24小時(真空)。
產(chǎn)率42．4克的5-甲基-4-[2-(7-氨基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑(=92％)。
熔點122-126℃。
產(chǎn)率310克的甲基-2-溴-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-丙酸酯(=68％)。
熔點97至99℃。
實施例92-亞氨基-5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-甲基-噻唑烷-4-酮將190克(0．380摩爾)的5-甲基-4-[2-(7-氨基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑懸浮在2．85升的乙醇中。加入31．6克(0．415摩爾)的硫脲和34．8克的乙酸鈉。在沸煮約18小時(回流)后，將反應混合物冷卻至0至4℃并在這一溫度下攪拌1．5小時。將沉淀物用抽氣機過濾并用250毫升的冷的乙醇洗滌兩次。向殘留物中加入1．9升的水，將混合物攪拌10分鐘并將沉淀用抽氣機過濾并在80℃(真空)干燥24小時。
產(chǎn)率147克的2-亞氨基-5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-甲基-噻唑烷-4-酮(84％)；m．p224-227℃。
實施例105-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮將283．3克(0．61摩爾)的2-亞氨基-5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-甲基-噻唑烷-4-酮懸浮在2．83升的乙醇中。加入2．83升的2N的鹽酸。將得到的懸浮液攪拌18小時(回流)。將懸浮液冷卻1小時至0至4℃并在這一溫度下再攪拌2小時。將沉淀用抽氣機過濾并用285毫升的乙醇洗滌兩次。向殘留物中加入2．83升的水，并將懸浮液攪拌30分鐘，將沉淀用抽氣機過濾并用2升的水洗滌。將沉淀在80℃干燥24小時，然后溶解在545毫升DMF(85至90℃)中。向溶液中加入4．95升的乙醇(25℃)。將得到的懸浮液在0至4℃攪拌2小時。將沉淀用抽氣機過濾，用270毫升的冷乙醇洗滌并在80℃干燥24小時(真空)。
產(chǎn)率246克的5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮(87％)；熔點224-227℃。
產(chǎn)率5．6克的5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮-Na-鹽(93％)；熔點＞300℃(分解)。
權利要求
1．一種制備式Ⅰ的化合物的方法 包括式Ⅱ的化合物的環(huán)羰基化 其中-OR是式-O-(CO)-R’，-O-(CO)-O-R”，或者-O-(PO)-(OR”)2的一個基團，其中R’是烷基，全氟代-C1-20-烷基，芳基，R”是烷基，芳基或者芐基或者基團-OR是鹵素或者芳氧基基團；然后皂化。
2．按照權利要求1所述的方法，其中，環(huán)羰基化反應是在一種堿和一種含有過渡金屬化合物和一種配體的催化劑的存在下進行的。
3．按照權利要求1或2所述的方法，其中，該過渡金屬化合物是鈀鹽。
4．按照權利要求3所述的方法，其中，該過渡金屬化合物選自Pd(OAc)2，Pd2dba3，PdCl2，Pd2Cl2(π-烯丙基)2，PdCl2(NCMe)2，[Pd(NCMe)4](BF4)2，或Pd／C。
5．按照權利要求4所述的方法，其中，該過渡金屬是Pd(OAc)2。
6．按照權利要求1至5中任意一項所述的方法，其中，所述的配體為P(R1)(R2)(R3)或者(R1)(R2)P-(X)-P(R1)(R2)，其中R1，R2和R3每一個獨立地是C1-8-烷基，環(huán)己基，芐基，萘基，2-或3-吡咯基，2-或3-呋喃基，2-或3-苯硫基，2-或3-或4-吡啶基，苯基或者被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，鹵素，三氟甲基，低級烯化二氧基或者苯基取代的苯基，X是二萘基，6，6’-二甲基-或者6，6’-二甲氧基二苯基-2，2’-二基，或者基團-(CH2)n-，-CH2CH2-P(C6H5)-CH2CH2-， 之一，n是一個1-8的整數(shù)。
7．按照權利要求1至5中任意一項所述的方法，其中該配體選自下組三苯基膦，和
8．按照權利要求1至7中任意一項所述的方法，其中，該配體是三苯膦，
9．按照權利要求1至8中任意一項所述的方法，其中，環(huán)羰基化反應是在選自下組的一種堿的存在下進行的三-烷基-胺，二-烷基-芳基胺，吡啶類，烷基-N-哌啶，NaOH，KOH或者碳酸鹽類。
10．按照權利要求1至9中任意一項所述的方法，其中，環(huán)羰基化反應是在三乙基胺的存在下進行的。
11．按照權利要求1至10中任意一項所述的方法，其中，式Ⅱ的化合物的制備是通過式Ⅲ的噻吩碳醛 與一種式乙烯基-金屬-X試劑反應，其中-金屬-X為-MgCl，-MgBr，-MgI或者-Li，然后與一種選自下組的酸衍生物反應(R’-CO)2O，R”O(jiān)-(CO)-Cl，C1-(PO)(OR”)2，或者R”-(CO)-Hal，其中R’是烷基，全氟代-C1-20-烷基，芳基，R”是烷基，芳基或者芐基和Hal是Cl或者Br。
12．按照權利要求11所述的方法，其中，酸衍生物是乙酸酐(acetanhydride)。
13．按照權利要求1至12中任意一項所述的方法，其中，乙烯基-金屬-X-試劑是乙烯基氯化鎂。
14．按照權利要求1至13中任意一項所述的方法，其中，式Ⅱ的化合物是通過噻吩碳醛與乙烯基氯化鎂反應然后通過與乙酸酐反應制備的。
15．按照權利要求1至14中任意一項所述的方法，其中，式Ⅰ的化合物是4-羥基苯并噻吩。
16．按照權利要求1至15中任意一項所述的方法，其中，皂化反應是在一種甲苯中的氫氧化鈉的兩相混合物中，或者在一種甲醇中的甲基鈉的均相混合物中進行的。
17．按照權利要求1至16中任意一項所述的方法，其中，式Ⅰ的化合物通過與式Ⅴ的甲磺?；衔镌趬A性條件下反應轉化成4-[2-(苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑
18．按照權利要求17所述的方法，其中，4-[2-(苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑通過硝化反應被轉化成5-甲基-4-[2-(7-硝基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑。
19．按照權利要求18所述的方法，其中，5-甲基-4-[2-(7-硝基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑通過氫化反應被轉化成5-甲基-4-[2-(7-氨基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑。
20．按照權利要求19所述的方法，其中，5-甲基-4-[2-(7-氨基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑與HHal／NaNO2反應，然后與CH=CHCOOCH3／Cu(Ⅰ)Hal反應，其中Hal是Br或者Cl，被轉化成甲基-2-溴-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-丙酸酯。
21．按照權利要求20所述的方法，其中，甲基-2-溴-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-丙酸酯與硫脲的反應產(chǎn)生2-亞氨基-5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-甲基-噻唑烷-4-酮。
22．按照權利要求21所述的方法，其中，2-亞氨基-5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-甲基-噻唑烷-4-酮通過在酸性條件下反應轉化成5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
23．按照權利要求22所述的方法，其中，5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮通過在堿性條件下反應被轉化成5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮-Na-鹽。
24．按照權利要求1至23中任意一項所述的制備5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮的方法，包括a)將式Ⅰ的化合物轉化成4-[2-(苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑，這是通過將式Ⅰ的化合物 與式Ⅴ的甲磺?；衔?在堿性條件下反應進行的；然后b)將4-[2-(苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑硝化，得到5-甲基-4-[2-(7-硝基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑；c)將5-甲基-4-[2-(7-硝基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑氫化，得到5-甲基-4-[2-(7-氨基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑；d)將5-甲基-4-[2-(7-氨基-苯并噻吩-4-基氧)-乙基]-2-苯基-噁唑與HHal／NaNO2和CH=CHCOOCH3／Cu(Ⅰ)Hal反應，其中Hal是Br或者Cl，得到甲基-2-溴-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-丙酸酯；然后e)將甲基-2-溴-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-丙酸酯與硫脲反應，得到2-亞氨基-5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-甲基噻唑烷-4-酮；然后f)將2-亞氨基-5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-7-基]-甲基-噻唑烷-4-酮在酸性條件下反應，得到5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮；g)然后任選地將5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮在堿性條件下反應，得到5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮-Na-鹽。
25．按照權利要求1至24中任意一項所述的方法在制備5-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-7-苯并噻吩基-甲基]-2，4-噻唑烷二酮中的應用。
26．按照權利要求1至24中任意一項所述的方法在制備5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮-Na-鹽中的應用。
27．5-[7-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并噻吩-4-甲基]-2，4-噻唑烷二酮-Na-鹽。
全文摘要
一種制備式Ⅰ的化合物的方法,包括式Ⅱ的化合物的環(huán)羰基化,其中－OR的定義如說明書所述。式Ⅰ的化合物是藥物活性物質,例如,5－[4－[2－(5－甲基－2－苯基－4－噁唑基)乙氧基]－7－苯并噻吩基－甲基]－2,4－噻唑烷二酮以及相應的鈉鹽的構成材料。
文檔編號C07D333/16GK1282741SQ00121170
公開日2001年2月7日 申請日期2000年7月28日 優(yōu)先權日1999年8月2日
發(fā)明者貝恩德·容漢斯, 米凱蘭杰洛·斯卡洛內(nèi), 托馬斯·阿爾伯特·蔡比格 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司