專利名稱：手性咪唑啉酮除草劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了手性咪唑啉酮除草劑的制備方法。
美國(guó)專利4,798,619和美國(guó)專利5,334,576揭示的咪唑啉酮化合物是高效廣譜、對(duì)環(huán)境有益的除草劑。一般來(lái)說(shuō)，R-異構(gòu)體的除草活性約是外消旋咪唑啉酮化合物的兩倍。美國(guó)專利4,683,324揭示了通過(guò)拆分光學(xué)活性的2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺對(duì)映異構(gòu)體來(lái)制備手性咪唑啉酮的方法，和制備所述氨基酰胺對(duì)映異構(gòu)體的方法。但是，這樣制備的手性咪唑啉酮化合物需要3個(gè)分開(kāi)的工藝步驟。Szczepanski和Durr在美國(guó)專利4,758,667里揭示了通過(guò)使外消旋的2-氨基烷甲酰胺和適當(dāng)取代的吡啶-2，3-二羧酸酯反應(yīng)制備外消旋的咪唑啉酮除草劑的2步驟方法。但是，其中沒(méi)有文獻(xiàn)揭示手性咪唑啉酮的制備。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供在一個(gè)簡(jiǎn)單的方法里從(R)2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺中直接制備基本上對(duì)映異構(gòu)體純的咪唑啉酮除草劑，得率良好，基本上完全保留光學(xué)純度。
本發(fā)明提供了制備式I手性化合物的立體特異性方法
其中Y和Z各自是H、任選地被一個(gè)C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，或Y和Z結(jié)合在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，該方法包括在強(qiáng)堿和非極性基本無(wú)水的溶劑存在下，使式II化合物
其中Y和Z的定義同上，R1和R2各自是C1-C8烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基(優(yōu)選甲基或乙基)，與至少一摩爾當(dāng)量(R)2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺反應(yīng)，形成式I化合物的鹽；用含水的酸處理所述的鹽得到式I手性的游離羧酸。
有R構(gòu)型的手性咪唑啉酮化合物的除草活性比相應(yīng)的外消旋混合物的除草活性增加約2倍。迄今為止，通過(guò)美國(guó)專利4,683,324揭示的3步方法從(R)2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺制備(R)咪唑啉酮化合物。有利的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)以簡(jiǎn)單的2步方法從(R)2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺可直接制備手性咪唑啉酮除草劑，它具有良好的得率，從所述的(R)氨基酰胺起始物質(zhì)到最終的手性咪唑啉酮除草劑產(chǎn)品基本上完全保留了對(duì)映異構(gòu)體純度。此外，業(yè)已發(fā)現(xiàn)第一步里基本無(wú)水增加了產(chǎn)品的得率和純度。式I化合物優(yōu)選的是式中Y和Z各自是H、甲基、乙基、甲氧基甲基或形成基團(tuán)-CH＝CH-CH＝CH-。下列式I化合物尤為優(yōu)選(R)2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧基-2-咪唑啉-2-基)煙酸；(R)2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧基-2-咪唑啉-2-基)-3-喹啉羧酸；(R)2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧基-2-咪唑啉-2-基)-5-甲基煙酸；(R)5-乙基-2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧基-2-咪唑啉-2-基)煙酸；和(R)2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧基-2-咪唑啉-2-基)-5-(甲氧基甲基)煙酸。
根據(jù)本發(fā)明的方法，使式II二酯與至少一摩爾當(dāng)量(R)2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺在強(qiáng)堿和非極性、基本無(wú)水溶劑存在下反應(yīng)形成式I化合物的鹽；所述的鹽用含水酸處理，形成所需的式I手性游離酸。該方法如流程I所示。在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，星號(hào)代表產(chǎn)生(R)構(gòu)型的手性碳。
流程I
適合用于本發(fā)明方法的堿是強(qiáng)堿，如堿金屬氫氧化物和堿金屬烷醇化物，優(yōu)選的是堿金屬烷醇化物，更優(yōu)選的是堿金屬C1-C4烷基烷醇化物，如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀等。對(duì)每摩爾式II二酯來(lái)說(shuō)堿的存在量至少是一摩爾，優(yōu)選的是1.5-2.5摩爾。雖然可使用較多量的堿，但過(guò)量的堿會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的得率和/或純度下降。
適合用于本發(fā)明方法的溶劑是非極性、基本上無(wú)水的溶劑，諸如芳烴(如甲苯、苯、二甲苯、萘等，優(yōu)選的是甲苯)，鹵代芳烴(如氯苯、二氯苯之類)，烴類(如戊烷、己烷等)，鹵代烴類(如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)，酯類(如乙酸乙酯、丙酸甲酯之類)，醚(如乙醚、四氫呋喃、二噁烷之類)或任何常規(guī)的，優(yōu)選的是水不相溶混的有機(jī)非極性溶劑。適合用于本發(fā)明方法的優(yōu)選的非極性、基本上無(wú)水的溶劑是芳烴，特別是甲苯。
適合用于本發(fā)明方法的酸包括強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，如HCl，HBr或H2SO4，優(yōu)選的是HCl或H2SO4。
在本發(fā)明方法中，反應(yīng)溫度直接與反應(yīng)速率有關(guān)，如反應(yīng)溫度越高，反應(yīng)速率越快。但是，溫度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)，并使產(chǎn)物降解?？傊瑥氖覝氐饺軇┗亓鳒囟鹊姆磻?yīng)溫度適合用于本發(fā)明的方法。本發(fā)明方法里使用的優(yōu)選的溫度是約50℃到90℃。
本發(fā)明的方法也包括使用(S)2-氨基-2，3-二甲基-丁酰胺制備相應(yīng)的(S)-咪唑啉酮除草劑產(chǎn)物。
實(shí)際使用中，在非極性、基本上無(wú)水溶劑，優(yōu)選的是芳烴，更優(yōu)選的是甲苯里，在室溫到溶劑沸點(diǎn)溫度下，優(yōu)選的是約50℃到90℃下用至少一摩爾，優(yōu)選的是約1.5摩爾到2.5摩爾強(qiáng)堿，優(yōu)選的是堿金屬烷醇化物，更優(yōu)選的是叔丁醇鉀處理式II二酯和(R)2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺的混合物，形成手性式I化合物的鹽。這樣形成的鹽用含水酸，優(yōu)選地用含水的HCl或H2SO4酸化到pH約2到4，以得到所需的手性式I咪唑啉酮除草劑產(chǎn)品的游離酸。該手性產(chǎn)物可用常規(guī)的方法，如過(guò)濾、用合適溶劑萃取、色譜層析分離之類方法，優(yōu)選的是過(guò)濾或萃取來(lái)分離。
為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，現(xiàn)提供下列實(shí)施例供闡述特定的細(xì)節(jié)。本發(fā)明除了被權(quán)利要求書限定外，不視為被這些實(shí)施例所限定。除非特定指出，所有的份數(shù)是重量份數(shù)。NMR指核磁共振。
實(shí)施例1(R)2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧基-2-咪唑啉-2-基)-5-甲基煙酸的制備
在35℃下用KOt-Bu(29.4克，0.2625摩爾)處理5-甲基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(52.25克，0.25摩爾)和(R)2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺(33.43克，0.2563摩爾，96.2％R異構(gòu)體)在無(wú)水甲苯中的攪拌著的混合物，在室溫下攪拌10分鐘，在40℃下再用KOt-Bu(29.4克，0.2625摩爾)處理，在80-85℃下加熱1.5-2.0小時(shí)，冷卻到室溫，用水處理，攪拌直到固體完全溶解。分離各相。水相用濃HCl酸化到pH3，在pH3下攪拌10-15分鐘，過(guò)濾。水性濾液用二氯甲烷萃取。將濾餅分散在二氯甲烷里，過(guò)濾分散液。合并二氯甲烷萃取物和二氯甲烷濾液，用MgSO4干燥，真空濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物的白色固體，47.6克，68.6％得率，98.1％純度，NMR定量分析為97％R異構(gòu)體。
實(shí)施例2(R)2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧基-2-咪唑啉-2-基)-5-(甲氧基甲基)煙酸的制備
在室溫下攪拌5-(甲氧基甲基)吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(215.4克，0.90摩爾)和(R)2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺(120.4克，0.923摩爾，96.2％R異構(gòu)體)在無(wú)水甲苯里的混合物達(dá)15分鐘，用KOt-Bu(105.9克，0.945摩爾)處理，在室溫下攪拌5分鐘，在30-38℃下再用KOt-Bu(105.9克，0.945摩爾)處理，在80-85℃下加熱1.5-2.0小時(shí)，冷卻到室溫，用水稀釋。分離各相。水相用濃HCl酸化到pH3，用二氯甲烷萃取，合并萃取用無(wú)水MgSO4干燥，在SiO2里形成漿狀物，過(guò)濾。真空濃縮濾液得到奶油色固體的標(biāo)題產(chǎn)物，202.1克(73.5％得率)94.2％純度，經(jīng)NMR定量分析得知97％R異構(gòu)體。
權(quán)利要求
1.一種制備式I手性化合物的方法
其中Y和Z各自是H、任選地被一個(gè)C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，或Y和Z結(jié)合在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，該方法包括在強(qiáng)堿和非極性基本無(wú)水的溶劑存在下，使式II化合物
其中Y和Z的定義同上，R1和R2各自是C1-C8烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，與至少一摩爾當(dāng)量(R)2-氨基-2，3-二甲基丁酰胺反應(yīng)，形成式I化合物的鹽；用含水的酸處理所述的鹽得到式I手性的游離羧酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中酸是HCl或H2SO4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中強(qiáng)堿是堿金屬氫氧化物或堿金屬烷氧化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中堿是堿金屬C1-C4烷氧化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中非極性、基本無(wú)水的溶劑選自芳烴、鹵代芳烴、烴、鹵代烴、酯和醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中溶劑是芳烴。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中溶劑是甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中堿是叔丁醇鉀、甲醇鈉或乙醇鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中堿的存在量對(duì)每摩爾式II二酯是1.5-2.5摩爾。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備手性式I化合物的方法，所述的手性式I化合物選自(R)2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧基-2-咪唑啉-2-基)煙酸；(R)2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧基-2-咪唑啉-2-基)-3-喹啉羧酸；(R)2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧基-2-咪唑啉-2-基)-5-甲基煙酸；(R)5-乙基-2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧基-2-咪唑啉-2-基)煙酸；和(R)2-(4-異丙基-4-甲基-5-氧基-2-咪唑啉-2-基)-5-(甲氧基甲基)煙酸。
全文摘要
本發(fā)明提供通過(guò)(R)2－氨基－2,3－二甲基丁酰胺制備有R－構(gòu)型的基本上對(duì)映異構(gòu)體純的咪唑啉酮除草劑的方法。
文檔編號(hào)C07D401/04GK1272496SQ0010817
公開(kāi)日2000年11月8日 申請(qǐng)日期2000年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月3日
發(fā)明者T·W·德拉布, P·J·韋普羅 申請(qǐng)人:美國(guó)氰胺公司