專利名稱：含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種一種對(duì)人肝癌和人胃癌腫瘤細(xì)胞等具有活性的過(guò)渡金屬鎳和咪唑修飾的鉍鎢酸鹽及其合成方法，具體涉及一種含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物及其合成方法。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，多金屬氧酸鹽的藥物化學(xué)研究取得了重要進(jìn)展，其藥理、生理活性已被確認(rèn)， 在抗病毒、抗腫瘤方面的研究異?；钴S。1971年,法國(guó)科學(xué)家Raynaud首先發(fā)現(xiàn)Keggin型鎢硅雜多陰離子能夠抑制鼠纖維肉瘤病毒(MLSV)，以后相繼發(fā)現(xiàn)[BW12O4J5_等在體外表現(xiàn)出抗病毒活性。1985年，Dormont等發(fā)現(xiàn)HPA-23對(duì)愛滋病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶有抑制作用，并很快在法國(guó)和美國(guó)應(yīng)用于臨床。1992年Hill等發(fā)現(xiàn)有機(jī)硅取代的Keggin結(jié)構(gòu)鎢硅酸鹽可以擬制愛滋病毒HIV-1。1995年，Yamase等發(fā)現(xiàn)Keggin、缺位Keggin、Wells-Dawson和 Keggin夾心等結(jié)構(gòu)的多鎢酸鹽對(duì)金黃葡萄球菌具有抗菌活性，2001年，Hill等采用計(jì)算機(jī)模擬研究了含鈮的Wells-Dawson結(jié)構(gòu)與HIV-1蛋白的相互作用情況。這些研究?jī)H包括增殖抑制作用，細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察，細(xì)胞周期的檢測(cè)等。因此，多金屬氧酸鹽作為新藥開發(fā)符合醫(yī)藥領(lǐng)域抗癌化療藥物的未來(lái)研究與發(fā)展趨勢(shì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物及其合成方法，得到一種對(duì)人肝癌、人胃癌腫瘤細(xì)胞等癌癥具有活性的新型化合物。同時(shí)該技術(shù)具有合成方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，是一種潛在的廣普抗癌新型藥物，具有重大的應(yīng)用意義。上述的目的通過(guò)以下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)
含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物的合成方法，該方法包括如下步驟
(1)在磁力攪拌下，將4 5mmol的Na2WO4溶解在80 120ml的去離子水中，并加熱至80 120°C，然后逐滴加入6mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至5. 0 7. 0，獲得溶液A ；
(2)將0. 5 Immol 的 NiCl2、0. 8 I. 2mmol 的固體咪唑、溶解在 IOmL 6 mol/L HCl 中的0. 3 0. 8mmol的Bi(NO3)3同時(shí)加入到溶液A中，混勻后加熱至80 120°C反應(yīng)I 2h，然后冷卻至室溫，過(guò)濾后靜止5 10天即可。一種用上述方法合成的含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物，其分子式為 Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5,分子量:6196. 87，其結(jié)構(gòu)式為
常溫下為綠色塊狀晶體。有益效果
I.本發(fā)明合成的Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5是一種具有活性的咪唑修飾的多金屬氧酸鹽， 它對(duì)人肝癌細(xì)胞有很強(qiáng)的增殖抑制作用、對(duì)人胃腫瘤細(xì)胞及人結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞也有較好的抑制率。本發(fā)明合成的Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5采用MTT方法檢測(cè)了該化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，其半數(shù)抑制濃度IC5tl=O. 081mmol/L，24h。AO/EB、FITC/PI等熒光染色法檢測(cè)出本發(fā)明中所得抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5對(duì)腫瘤細(xì)胞株具有凋亡誘導(dǎo)作用。采用單細(xì)胞凝膠電泳實(shí)驗(yàn)(慧星實(shí)驗(yàn))和凋亡細(xì)胞的瓊脂糖凝膠電泳(DNA ladder)實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)出本發(fā)明中所得抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5對(duì)腫瘤細(xì)胞株體外實(shí)驗(yàn)存在的DNA損傷情況。采用透射電鏡和掃描電鏡形態(tài)學(xué)觀察，獲得了本發(fā)明中所得抗癌化合物 Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的超微結(jié)構(gòu)，采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)出細(xì)胞凋亡的百分比。本發(fā)明在多金屬氧酸鹽抗腫瘤藥學(xué)功能研究中具有重要意義和研究?jī)r(jià)值，將為多金屬氧酸鹽作為惡性腫瘤臨床化學(xué)治療新藥的可行性提供科學(xué)依據(jù)，為抗腫瘤化學(xué)新藥開發(fā)奠定科學(xué)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。2.本發(fā)明所得抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5,檢測(cè)其不同劑量對(duì)人胃癌及結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞抑制率的影響；結(jié)果如圖3所示，可見，隨著抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5 用量的增加，人胃癌及結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞抑制率逐漸增加，說(shuō)明本發(fā)明中所得抗癌化合物 Na4Bi2Ni2W20C6H84N4O105對(duì)人胃癌及結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞有很好的抑制率。同時(shí)采用A0/EB、FITC/ PI等熒光染色法檢測(cè)出本發(fā)明中所得抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5對(duì)腫瘤細(xì)胞株具有凋亡誘導(dǎo)作用。采用單細(xì)胞凝膠電泳(慧星實(shí)驗(yàn))和凋亡細(xì)胞的瓊脂糖凝膠電泳(DNA ladder)兩種實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)出本發(fā)明中所得抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5對(duì)腫瘤細(xì)胞株體外具有誘導(dǎo)DNA的損傷作用。采用透射電鏡和掃描電鏡形態(tài)學(xué)觀察，說(shuō)明本發(fā)明中所得抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的超微結(jié)構(gòu)，采用流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測(cè)出細(xì)胞凋亡的百分比。本發(fā)明中所得抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5與常用臨床化療藥物(5-氟尿嘧啶)在腫瘤抑制作用的比較研究；結(jié)果如圖4所示，可見，本發(fā)明中所得抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5的對(duì)人肝腫瘤細(xì)胞的抑制作用大于5-氟尿嘧啶，說(shuō)明其具有良好的抗癌活性。3.本發(fā)明通過(guò)常規(guī)溶液法，控制溶液的pH值、投料比例和溫度，得到一種對(duì)人肝癌、人胃癌腫瘤細(xì)胞等癌癥具有活性的新型化合物。同時(shí)該技術(shù)具有合成方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)證明
(I)當(dāng)其它條件不變時(shí)，如果調(diào)節(jié)PH值小于5. 5反應(yīng)同樣時(shí)間過(guò)濾后，放置數(shù)天仍為透明溶液，無(wú)晶體產(chǎn)生；同樣條件下，如果PH高于7. 5，則不會(huì)得到綠色沉淀。(2)當(dāng)其它條件不變時(shí)，如果加熱溫度低于40°C，反應(yīng)同樣時(shí)間過(guò)濾后，放置數(shù)天仍為透明溶液，無(wú)晶體產(chǎn)生。同樣條件下，如果加熱溫度超過(guò)80°C，得到薄而細(xì)碎的晶體，不能滿足測(cè)試要求。(3)當(dāng)其它條件不變時(shí)，反應(yīng)時(shí)間不足I. 5h時(shí)，過(guò)濾后，放置數(shù)天仍為透明溶液， 無(wú)晶體產(chǎn)生；同樣條件下，如果反應(yīng)時(shí)間超過(guò)2. 5h時(shí)，則會(huì)得到綠色球形非晶體。


圖I為本發(fā)明使用前的人肝癌腫瘤細(xì)胞形態(tài)圖2為本發(fā)明作用24 h后的人肝癌腫瘤細(xì)胞形態(tài)圖3為不同劑量的本產(chǎn)品對(duì)人胃癌及結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞抑制率的影響的曲線圖4為本發(fā)明與5-氟尿嘧啶對(duì)人肝癌細(xì)胞影響的曲線圖。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例只是為了更好的說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明不局限于以下實(shí)施例。實(shí)施例I :
本實(shí)施方式抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5的合成方法按以下步驟實(shí)現(xiàn)一、在磁力攪拌下，將4 5mmol的Na2WO4溶解在80 120ml的去離子水中，并加熱至80 120°C,然后逐滴加入6mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至5. 0 7. 0，獲得溶液A ;二、將0. 5 Immol的NiCl2、
0.8 I. 2mmol的固體咪唑和溶解在6mol/L HCl中的0. 3 0. 8mmol的Bi (NO3)3同時(shí)加入到溶液A中，混勻后加熱至80 120°C反應(yīng)I 2h,然后冷卻至室溫,過(guò)濾后靜止5 10 天，即完成抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5的合成；其中步驟二中HCl的用量為10mL。本實(shí)施方式中所得抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5為綠色塊狀晶體。其化學(xué)式為 H6 [Bi2W20Ni2 (H2O)6O70 Na4(H2O)14] (H4C3N2) 2。其分子量:6196. 87，其結(jié)構(gòu)式為實(shí)施例2:
本實(shí)施例與實(shí)施例I不同的是步驟一中將4 5mmol的Na2WO4溶解在80ml的去離子水中，并加熱至80°C。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例I相同。實(shí)施例3:
本實(shí)施例與實(shí)施例I不同的是步驟一中將5mmol的Na2WO4溶解在120ml的去離子水中，并加熱至120°C。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例I相同。實(shí)施例4:
本實(shí)施例與實(shí)施例I不同的是步驟一中將4. 2 4. 8mmol的Na2WO4溶解在90 IlOml 的去離子水中，并加熱至90 110°C。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例I相同。實(shí)施例5:
本實(shí)施例與實(shí)施例I不同的是步驟一中在磁力攪拌下，將4. 5mmol的Na2WO4溶解在 IOOml的去離子水中，并加熱至100°C。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例I相同。實(shí)施例6
本實(shí)施例與實(shí)施例I不同的是步驟一中在磁力攪拌下，將4. 7mmol的Na2WO4溶解在 105ml的去離子水中，并加熱至105°C。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例I相同。實(shí)施例7:
本實(shí)施例與上述實(shí)施例1-6不同的是步驟一中逐滴加入6mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至5. O。 其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例1-6之一相同。實(shí)施例8
本實(shí)施例與上述實(shí)施例1-6不同的是步驟一中逐滴加入6mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至7. O。 其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例1-6之一相同。實(shí)施例9
本實(shí)施例與上述實(shí)施例1-6不同的是步驟一中逐滴加入6mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至
5.5 6. O。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例1-6之一相同。
實(shí)施例10
本實(shí)施例與上述實(shí)施例1-6不同的是步驟一中逐滴加入6mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至
6.0 6. 5。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例1-6之一相同。實(shí)施例11
本實(shí)施例與上述實(shí)施例1-6不同的是步驟一中逐滴加入6mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至
6.5 7. O。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例1-6之一相同。實(shí)施例12
本實(shí)施例與上述實(shí)施例1-6不同的是步驟一中逐滴加入6mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至5. 5。
5其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例1-6之一相同。實(shí)施例13
本實(shí)施例與上述實(shí)施例1-12之一不同的是步驟二中將0. 5mmol的NiCl2、0. 8mmol的固體咪唑和溶解在6mol/L HCl中的0. 3mmol的Bi(NO3)3同時(shí)加入到溶液A中，混勻后加熱至80°C反應(yīng)lh。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例1-12之一相同。實(shí)施例14
本實(shí)施例與上述實(shí)施例1-12之一不同的是步驟二中將Immol的NiCl2U. 2mmol的固體咪唑和溶解在6mol/L HCl中的0. 8mmol的Bi (NO3)3同時(shí)加入到溶液A中，混勻后加熱至120°C反應(yīng)2h。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例1-12之一相同。實(shí)施例15
本實(shí)施例與上述實(shí)施例1-12之一不同的是步驟二中將0. 8mmol的NiCl2U. Immol的固體咪唑和溶解在6mol/L HCl中的0. 6mmol的Bi(NO3)3同時(shí)加入到溶液A中，混勻后加熱至100°C反應(yīng)I. 5h。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例1-12之一相同。實(shí)施例16
本實(shí)施例與上述實(shí)施例1-15之一不同的是步驟二中過(guò)濾后靜止5天。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例1-15之一相同。實(shí)施例17
本實(shí)施例與上述實(shí)施例1-15之一不同的是步驟二中過(guò)濾后靜止10天。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例1-15之一相同。實(shí)施例18
本實(shí)施例與上述實(shí)施例1-15之一不同的是步驟二中過(guò)濾后靜止6 9天。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例1-15之一相同。實(shí)施例19
本實(shí)施例與上述實(shí)施例1-15之一不同的是步驟二中過(guò)濾后靜止7天。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施例1-15之一相同。實(shí)施例20
本實(shí)施方式抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5的合成方法按以下步驟實(shí)現(xiàn)一、在磁力攪拌下，將4. 7mmol的Na2WO4溶解在IOOml的去離子水中，并加熱至100°C，然后逐滴加入 6mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至6. 0，獲得溶液A ;二、將0. 7mmol的NiCl2Ummol的固體咪唑和溶解在6mol/L HCl中的0. 5mmol的Bi (NO3) 3同時(shí)加入到溶液A中，混勻后加熱至100°C反應(yīng) I. 5h，然后冷卻至室溫，過(guò)濾后靜止8天，即完成抗癌化合物Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5的合成； 其中步驟二中HCl的用量為IOmL。
權(quán)利要求
1.一種含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物的合成方法，其特征是該方法包括如下步驟(1)在磁力攪拌下，將4 5mmol的Na2WO4溶解在80 120ml的去離子水中，并加熱至80 120°C，然后逐滴加入6mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至5. 0 7. 0，獲得溶液A ；(2)將0. 5 Immol 的 NiCl2、0. 8 I. 2mmol 的固體咪唑、溶解在 IOmL 6 mol/L HCl 中的0. 3 0. 8mmol的Bi(NO3)3同時(shí)加入到溶液A中，混勻后加熱至80 120°C反應(yīng)I 2h，然后冷卻至室溫，過(guò)濾后靜止5 10天即可。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物的合成方法，其特征是步驟一中將4. 2 4. 8mmol的Na2WO4溶解在90 IlOml的去離子水中，并加熱至90 110°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物的合成方法，其特征是步驟一中在磁力攪拌下，將4. 5mmol的Na2WO4溶解在IOOml的去離子水中，并加熱至100°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物的合成方法，其特征是步驟一中在磁力攪拌下，將4. 7mmol的Na2WO4溶解在105ml的去離子水中，并加熱至105°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3或4所述的含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物的合成方法， 其特征是步驟一中逐滴加入6mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至5. 5 6. O。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3或4所述的含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物的合成方法， 其特征是步驟一中逐滴加入6mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至6. 0 6. 5。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3或4所述的含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物的合成方法， 其特征是步驟二中將0. 8mmol的NiCl2U. Immol的固體咪唑和溶解在6mol/L HCl中的0.6mmol的Bi(NO3)3同時(shí)加入到溶液A中，混勻后加熱至100。。反應(yīng)I. 5h。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物的合成方法，其特征是步驟二中將0. 8mmol的NiCl2、l. Immol的固體咪唑和溶解在6mol/L HCl中的0. Bmmol的 Bi(NO3)3同時(shí)加入到溶液A中，混勻后加熱至100。。反應(yīng)I. 5h。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物的合成方法，其特征是步驟二中將0. 8mmol的NiCl2、l. Immol的固體咪唑和溶解在6mol/L HCl中的0. Bmmol的 Bi(NO3)3同時(shí)加入到溶液A中，混勻后加熱至100。。反應(yīng)I. 5h。
10.一種用上述方法合成的含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物，其特征是其分子式為 Na4Bi2Ni2W2tlC6H84N4Oltl5,分子量:6196. 87，其結(jié)構(gòu)式為
全文摘要
一種含鎳夾心多金屬氧酸鹽抗癌藥物及其合成方法。近年來(lái),多金屬氧酸鹽的藥物化學(xué)研究取得了重要進(jìn)展，但僅包括增殖抑制作用等。本發(fā)明包括(1)在磁力攪拌下，將4～5mmol的Na2WO4溶解在80～120ml的去離子水中，并加熱至80～120℃，然后逐滴加入6mol/L的HCl調(diào)節(jié)pH至5.0～7.0，獲得溶液A；(2)將0.5～1mmol的NiCl2、0.8～1.2mmol的固體咪唑、溶解在10mL6mol/LHCl中的0.3～0.8mmol的Bi(NO3)3同時(shí)加入到溶液A中，混勻后加熱至80～120℃反應(yīng)1～2h，然后冷卻至室溫，過(guò)濾后靜止5～10天即可。本產(chǎn)品用于抑制人胃癌及結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞。
文檔編號(hào)C01G53/00GK102603642SQ20111045074
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月29日
發(fā)明者于凱, 初麗麗, 吳江, 周百斌, 山祁, 王路, 蘇占華 申請(qǐng)人:哈爾濱師范大學(xué)