優(yōu)選包含親脂性活性劑的脂質(zhì)微膠囊和包含它的組合物，它們的制備方法和它們?cè)谄つw ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及脂質(zhì)微膠囊，其優(yōu)選地包含至少一種親脂性活性成分，更特別地呈溶解形式的類維生素A，涉及包含它們的藥物組合物和它們的制備方法。本發(fā)明還涉及用于治療皮膚病學(xué)疾病的組合物。
【專利說(shuō)明】?jī)?yōu)選包含親脂性活性劑的脂質(zhì)微膠囊和包含它的組合物，它 們的制備方法和它們?cè)谄つw病學(xué)和化妝品中的用途
[0001] 本發(fā)明設(shè)及具有油內(nèi)相和非聚合物外殼的脂質(zhì)微膠囊，其通過(guò)使用至少一種選自 兩親脂質(zhì)體的脂類化合物獲得。
[0002] 特別地，本發(fā)明設(shè)及包含至少一種親脂性活性成分的脂質(zhì)微膠囊，所述活性劑W 溶解在微膠囊的油忍中的形式存在。
[0003] 本發(fā)明還設(shè)及由分散在水相中的具有油忍的微膠囊組成的初級(jí)乳狀液，和設(shè)及在 可接受的載體中包含該初級(jí)乳狀液的組合物。
[0004] 本發(fā)明還設(shè)及初級(jí)乳狀液的制備方法，和包含脂質(zhì)微膠囊的組合物的制備方法。 最后，本發(fā)明設(shè)及用于治療皮膚病學(xué)疾病的藥物組合物。
[0005] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員一直遇到活性劑，尤其具有藥物活性和/或化妝活性的親脂性 活性成分的配制的困難，運(yùn)是因?yàn)樗鼈冊(cè)诮橘|(zhì)中的溶解度(其可能偶爾顯示是不利的）。而 且，一旦溶解，活性劑應(yīng)該是穩(wěn)定的，W及包含它的組合物也是穩(wěn)定的。
[0006] 本發(fā)明在運(yùn)里要解決的問(wèn)題因此是設(shè)想在物理上和在化學(xué)上是穩(wěn)定的組合物，它 能夠促進(jìn)活性劑的配制同時(shí)改善它的保護(hù)因此它在將它滲入在其中的組合物中的穩(wěn)定性。
[0007] 因此，
【申請(qǐng)人】令人驚訝地發(fā)現(xiàn)：允許改變?cè)诨钚詣┑娜芙饨橘|(zhì)和外部相之間的界 面的結(jié)構(gòu)的特定脂質(zhì)微膠囊的使用對(duì)溶解的活性劑所達(dá)到的含量和對(duì)它在組合物中的穩(wěn) 定性具有影響。在本發(fā)明中，該活性劑溶于脂質(zhì)微膠囊的油忍中。
[0008] 在現(xiàn)有技術(shù)中存在多種允許獲得微膠囊的封裝技術(shù)。
[0009] 用"微囊化"定義允許制備由包含活性材料的包裹性材料構(gòu)成的單個(gè)分離的微粒 的所有技術(shù)。
[0010] 術(shù)語(yǔ)"微膠囊"表示其直徑為1-100化m的物體。術(shù)語(yǔ)"納米膠囊"表示其尺寸小于微 米的膠囊。
[0011] 封裝的物質(zhì)可分割的固體細(xì)顆粒，液體，或氣體化合物形式存在。微膠囊允許 W精細(xì)分割的狀態(tài)形式保存該封裝的物質(zhì)，并在希望的條件下鹽析。
[0012] 通過(guò)微囊化獲得的微?？蓛煞N不同類型形態(tài)存在： 為顆粒的微球，該顆粒由形成基質(zhì)的連續(xù)大分子或脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成，在該基質(zhì)中存在精 細(xì)分散的活性材料。運(yùn)種后者可W呈固體細(xì)顆粒或溶液的小液滴的形式存在。
[0013] 微膠囊，其是儲(chǔ)存容器顆粒，其由液體或固體活性材料的忍構(gòu)成，該忍由連續(xù)固體 包裹材料外殼圍繞。
[0014] 可W根據(jù)不同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類不同微囊化方法。Richard和Benoit， (Microencapsulation, 2000, Techniques de I'Ing自nieur, J2210, 1-20)提出四種不 同分類微囊化方法的方式： ?所述方法可W根據(jù)使用或不使用有機(jī)溶劑進(jìn)行分類，某些技術(shù)如使用超臨界流體的 復(fù)合凝聚， ?分散介質(zhì)的物質(zhì)種類也可W還用作為分類的基礎(chǔ):它可W是液體(界面縮聚，凝聚）， 氣體(噴射干燥，流化床包裹），或超臨界狀態(tài)(相分離） ?用于獲得膠囊的化合物所屬于的類別也可w允許分類封裝方式:可w使用的預(yù)形成 的聚合物(凝聚），脂類化合物(噴射-凝結(jié)），或單體(界面縮聚反應(yīng)，分散介質(zhì)的聚合） ?最后，最后一種分類基于實(shí)施微囊化所根據(jù)的原理的性質(zhì)：區(qū)分為物理-化學(xué)方法、 化學(xué)方法和機(jī)械方法。
[0015] 不同的封裝方法根據(jù)方法的性質(zhì)被歸納在下面顯示的表中（Finch et Bodmeier, 2005, Microencapsulation, Wiley-VCH verlag Gm地 & Co, KGa, WeinheimlO.1002/ 14356007.al6_575)〇
[0016] 而機(jī)械方法僅允許獲得微球，微膠囊通常通過(guò)物理-化學(xué)方法或化學(xué)方法獲得。運(yùn) 些方法需要使用預(yù)形成的包裹劑，如聚合物或單體，該單體通過(guò)特定的聚合機(jī)理在原位允 許形成包裹材料。
[0017] 根據(jù)如W下定義的本發(fā)明，微膠囊和允許獲得它們的方法相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)具有不 包含聚合物，或揮發(fā)性有機(jī)溶劑和不使用溫度周期的優(yōu)點(diǎn)。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，"揮發(fā)性溶劑"理解為被認(rèn)為不穩(wěn)定的任何溶劑，即具有嚴(yán)格低于100 °C的沸點(diǎn)。類似地，任何具有高于或等于100°C的沸點(diǎn)的溶劑根據(jù)本發(fā)明將被認(rèn)為是非揮發(fā) 性。
[0019] 在微囊化的大多數(shù)應(yīng)用的情況下，活性物質(zhì)首先在定義的時(shí)間段期間被保持并保 護(hù)在微膠囊的忍中，然后按一定的釋放速度逐漸地穿過(guò)該膜進(jìn)行釋放，或者一次性大量地 釋放。在運(yùn)種情況下，該釋放通過(guò)提供特定釋放的方法進(jìn)行觸發(fā)。
[0020] 在運(yùn)里本發(fā)明要解決的問(wèn)題因此是設(shè)想一種在物理上和在化學(xué)上穩(wěn)定的組合物， 其可W包含至少一種用于治療皮膚病的親脂性活性成分，所述活性成分為溶解的形式。根 據(jù)本發(fā)明的組合物目的尤其為改善活性成分的配制同時(shí)保證它的穩(wěn)定性w及使用的容易 性和對(duì)于在病理可W達(dá)到的身體的任何區(qū)域上的施用來(lái)說(shuō)可接受的化妝性。
[0021] "物理穩(wěn)定性"根據(jù)本發(fā)明理解為其物理性質(zhì)如特征刺激感官特征、微膠囊尺寸、 抑和粘度隨著時(shí)間并且在不同的溫度條件:4°c，環(huán)境溫度，40°C下是穩(wěn)定的組合物。
[0022] "化學(xué)穩(wěn)定性"根據(jù)本發(fā)明理解為能夠包含隨著時(shí)間并且在無(wú)論怎樣的溫度條件： 4Γ，環(huán)境溫度，4(TC下，在化學(xué)上穩(wěn)定的活性成分的組合物。
[0023] "環(huán)境溫度"理解為15-25Γ的溫度。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明，親脂性活性成分，W溶解在穩(wěn)定組合物中的形式存在。
[0025] 許多親脂性活性劑通常具有溶解和穩(wěn)定性的難度，因此限制將它們滲入在通常使 用的載體中，并使得難W獲得穩(wěn)定組合物。
[0026] 而且，在局部配制劑中加入增溶劑通常提高制劑的刺激性，同時(shí)引起該組合物的 不穩(wěn)定性和因此不具有該所遇到的問(wèn)題的理想的解決方案。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的組合物因此可W在微膠囊中包含至少一種因?yàn)榫哂腥芙饫щy和穩(wěn) 定性而本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的活性成分。根據(jù)本發(fā)明可使用的活性劑非限定性地可W是： -在強(qiáng)水性介質(zhì)中難溶的和難穩(wěn)定的活性劑，如植物提取物，尤其青黛（indigo Naturalis)。根據(jù)本發(fā)明可優(yōu)選使用的其它活性劑還是前列腺素的類似物。"前列腺素的類 似物"，可W非限定性地提及曲伏前列素，拉坦前列素，他氣前列腺素。優(yōu)選使用曲伏前列 素。 -具有對(duì)組合物的抑依賴性降解的活性劑，如類皮質(zhì)激素，尤其氯倍他索及其醋，倍他 米松及其醋，aclom自thasome和其醋，它們?cè)谝智蓵r(shí)不穩(wěn)定。優(yōu)選使用氯倍他索丙酸醋。 -對(duì)氧化敏感的活性劑，如酪衍生物。"酪衍生物"，可W非限制性地提到氨釀，雷瑣酪 或lucinol，間苯二酪，4-徑基茵香酸，氨釀單乙酸和氨釀單芐基酸。優(yōu)選使用氨釀和雷瑣 酪。
[0028] "脂質(zhì)微膠囊"被理解為具有微米尺寸（即具有高于微米的尺寸）的泡狀體系，其由 圍繞在環(huán)境溫度下為液體或半-液體的油忍的非聚合脂質(zhì)外殼構(gòu)成。
[0029] "油忍或內(nèi)脂肪相"被理解為具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊的內(nèi)相，其包含與水不混 溶的親脂性溶劑。
[0030] 本發(fā)明因此設(shè)及具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊的配制劑，其可W改善用于治療皮膚 病的親脂性活性劑成分的配制和穩(wěn)定性。
[0031] 本發(fā)明的具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊的油忍是親脂性的，允許溶解更大量的疏水 活性劑成分。
[0032] 本發(fā)明是體系使用具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊(而不使用通常用于形成外殼的揮 發(fā)性有機(jī)溶劑)的體系，因此限制毒性和不耐受性，特別地刺激作用的風(fēng)險(xiǎn)。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明，組合物包含具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊和不包含脂質(zhì)微球。相反，月旨 質(zhì)微球是基質(zhì)顆粒，即其整個(gè)體積在環(huán)境溫度下是固體。當(dāng)微球包含藥物學(xué)可接受的活性 成分時(shí)，其精細(xì)地被分散于或溶于固體基質(zhì)中。根據(jù)本發(fā)明的具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊 是運(yùn)樣的顆粒，其忍由一種或多種在環(huán)境溫度下為液體或半-液體的脂肪體組成并可W包 含呈溶解形式的活性成分，并且其外殼是脂肪性質(zhì)并是非聚合物。事實(shí)上，根據(jù)本發(fā)明的具 有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊不需要任何聚合物并因此不需要在原位的聚合反應(yīng)。
[0034]
【申請(qǐng)人】因此令人驚訝地已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含至少一種親脂性活性成分（呈在具有微米 尺寸的脂質(zhì)微膠囊(其在親水環(huán)境中）中溶解的形式(而不需要使用聚合物或揮發(fā)性有機(jī)溶 劑)組合物借助于所述活性成分在微膠囊中的封裝確?；钚詣┑姆€(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明組合 物還可W有利于活性劑的皮膚滲透，運(yùn)在疾病皮膚的治療中是有用的。
[0035] 本發(fā)明第一個(gè)目的因此為具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊，其包含油內(nèi)相，由至少一 種選自兩親脂類化合物的脂類化合物獲得的非聚合物外殼。
[0036] 優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明的具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊包含至少一種溶于油內(nèi)相中的親 脂性活性成分。
[0037] 特別地，根據(jù)本發(fā)明的具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊優(yōu)選由W下構(gòu)成： -使用至少一種脂類化合物獲得的非聚合物外殼， -至少一種油忍，親脂性活性劑溶解在其中. -至少一種溶于所述油忍中的親脂性活性成分。
[0038] 本發(fā)明尤其設(shè)及不使用揮發(fā)性有機(jī)溶劑獲得的具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊。
[0039] 本發(fā)明目的還為由分散在水相中的具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊組成的初級(jí)乳狀 液。
[0040] "初級(jí)乳狀液"，因此理解為由分散在連續(xù)水相中的具有固體或半-固體界面的具 有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊組成的脂質(zhì)體系，所述微膠囊包含可W包含呈溶解形式的親脂性 活性成分的油忍、使用脂類化合物獲得的外殼，該外殼在油內(nèi)相和連續(xù)水相之間形成半-固 體或固體界面。運(yùn)種初級(jí)乳狀液因此是水包油類型的乳狀液。
[0041] 所述根據(jù)本發(fā)明的水包油類型的初級(jí)乳狀液可W被滲入在藥物學(xué)可接受的載體 中，如凝膠，溶液或乳狀液，如霜或洗劑。
[0042] 本發(fā)明因此還設(shè)及包含根據(jù)本發(fā)明的初級(jí)乳狀液的組合物。
[0043] 特別地，本發(fā)明因此還設(shè)及組合物，尤其藥物和/或化妝品組合物，所述組合物包 含，在藥物學(xué)或化妝品可接受的載體中，根據(jù)本發(fā)明的初級(jí)乳狀液。
[0044] 本發(fā)明因此設(shè)及藥物組合物，所述組合物在藥物學(xué)可接受的載體中包含由具有微 米尺寸的脂質(zhì)微膠囊組成的初級(jí)乳狀液，該脂質(zhì)微膠囊優(yōu)選由W下構(gòu)成： -使用至少一種脂類化合物獲得的非聚合物外殼 -至少一種油忍，親脂性活性成分溶解在其中. -至少一種親脂性活性成分。
[0045] 所述具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊被分散在水相中。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明的"組合物"因此理解為初級(jí)乳狀液，其被滲入在藥物學(xué)可接受的載 體，如賦形劑或賦形劑混合物中，可W形成呈可W是可噴涂的或不可噴涂的凝膠、溶液或乳 狀液形式(如霜或洗劑)的組合物。
[0047] 根據(jù)本發(fā)明的組合物具有在化學(xué)上和在物理上是穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。
[004引根據(jù)本發(fā)明的"具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊"，理解為其尺寸優(yōu)選地為1叫1-10化m 的脂質(zhì)微體系。
[0049] 根據(jù)一種優(yōu)選的制備方式，50%的脂質(zhì)微膠囊具有至少一個(gè)為1-8化m，優(yōu)選地為1- 5化m的平均尺寸。在特別優(yōu)選的方式中，根據(jù)本發(fā)明的微膠囊具有為1-2化m的平均尺寸。
[0050] 具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊W0.1-30%重量，優(yōu)選為0.5-20%，和更特別地1-10%的 量存在于根據(jù)本發(fā)明的組合物中，相對(duì)于組合物的總重量。
[0051] 微膠囊每個(gè)由在環(huán)境溫度下為液體或半-液體的忍，和使用至少一種脂類化合物 獲得的外殼構(gòu)成。
[0052] 優(yōu)選，脂質(zhì)微膠囊由在環(huán)境溫度下為液體或半-液體忍構(gòu)成，該油忍包含至少一種 溶解在該油忍中的親脂性活性成分。
[0053] 現(xiàn)有技術(shù)(US8057823，F(xiàn)R2805761和W02011/036234)介紹了包含憐脂酷膽堿的脂 質(zhì)膠囊，但是它們是納米尺寸，并且為了它們的制備需要系統(tǒng)存在至少一種由脂肪醇和脂 肪酸的氧乙基化衍生的親水性非離子助表面活性劑。
[0054] 與現(xiàn)有技術(shù)不同，本發(fā)明設(shè)及僅僅包含憐脂酷膽堿的具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠 囊，無(wú)其它附加的親脂性或親水性助表面活性劑。
[0055] 包封在環(huán)境溫度下為液體或半-液體的油忍的外殼優(yōu)選由在環(huán)境溫度下為剛性 的、非聚合的材料組成，并且該材料的轉(zhuǎn)變溫度或烙化溫度是高的。為了在環(huán)境溫度下是硬 的，轉(zhuǎn)變溫度或烙化溫度應(yīng)該高于35°C，優(yōu)選高于40°C和理想地高于45°C。
[0056] 在根據(jù)本發(fā)明的微膠囊中，外殼由至少一種兩親類型的脂類化合物構(gòu)成。優(yōu)選地， 外殼由唯一脂類化合物構(gòu)成，脂類化合物有利地選自兩親脂類化合物。更優(yōu)選地，脂類化合 物選自憐脂類化合物，和更確切地，憐脂酷膽堿或卵憐脂。憐脂酷膽堿或卵憐脂顯示出優(yōu)良 的與皮膚的相容性與非常弱的潛在刺激性。
[0057] 作為可使用的卵憐脂，尤其可W提及天然或合成或衍生的大豆或雞蛋的卵憐脂。 第一類型卵憐脂是憐脂酷膽堿(PC)。它存在其它類型的卵憐脂，包括憐脂酷甘油、憐脂酷肌 醇、銷憐脂和憐脂酷乙醇胺。
[005引在具有高于35°C的轉(zhuǎn)變溫度的卵憐脂中，更特別地可W提及二棟桐酷基憐脂酷膽 堿(DPPC)，憐脂酷膽堿二硬脂酷基(DSPC)，憐脂酷膽堿二山蒲基(DBPC)，棟桐酷基-硬脂酷 基憐脂酷膽堿(PSPC)棟桐酷基-山鑛基憐脂酷膽堿(PSPC)，硬脂酷基-山鑛基憐脂酷膽堿 (SBPC)，W及任何具有長(zhǎng)脂肪酸和它們的衍生物鏈的飽和卵憐脂。
[0059] 在本發(fā)明中尤其使用的卵憐脂在環(huán)境溫度下是固體，運(yùn)有利于形成圍繞液體或 半-液體忍的半-固體界面。運(yùn)種配制劑允許封裝溶于油忍中的活性成分。
[0060] 根據(jù)本發(fā)明的具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊更特別地包含在內(nèi)相和連續(xù)水相之間 的半-固體或固體界面，運(yùn)是由于使用卵憐脂優(yōu)選地氨化卵憐脂作為唯一脂類化物。更特別 地根據(jù)本發(fā)明使用的氨化卵憐脂具有高的飽和憐脂酷膽堿百分比。
[0061] "高百分比"理解為高于85%的氨化(或飽和)憐脂酷膽堿的量，相對(duì)于卵憐脂的總 重量。
[0062] 作為根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用的卵憐脂，可W提到，某些具有高于85%的含量的氨化憐 脂酷膽堿的氨化卵憐脂，如，例如由Lipoid公司銷售的P 100-3級(jí)的Lipoid ?，90H級(jí)的 Phospholipon?，由Cargill銷售的200 細(xì)級(jí)的Epikuron?，或由Lucas Meyer銷售的 Emulmet化? 950。優(yōu)選地，作為唯一脂類化合物使用的卵憐脂是化ospholipon? 90H，其 中氨化憐脂酷膽堿含量高于90%，其轉(zhuǎn)變溫度為大約54°C。
[0063] 封裝如上所定義的液體或半-液體忍的脂類化合物WO.01-10%重量，優(yōu)選為0.05- 5%重量，和更優(yōu)選地0.1-1%重量的量存在，相對(duì)于組合物的總重量。
[0064] 脂類化合物尤其氨化卵憐脂，根據(jù)本發(fā)明允許它單獨(dú)地封裝活性劑，運(yùn)避免運(yùn)種 活性劑與水相的接觸，并因此為它提供化學(xué)穩(wěn)定性。特別地，脂質(zhì)微膠囊，尤其該外殼，不含 有任何助表面活性劑，特別地親脂或親水性助表面活性劑。
[0065] 具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊尤其不含有揮發(fā)性有機(jī)溶劑。
[0066] 特別地，具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊不含有聚合物。
[0067] "活性劑"，在本發(fā)明的意義上理解為具有藥物活性和/或化妝活性的化合物。
[0068] "親脂性"，在本發(fā)明的意義上理解為在環(huán)境溫度下或在為25-90°C溫度下可溶于 液體或半-液體脂肪體中的化合物。換言之，親脂性物質(zhì)是脂溶性的。
[0069] 優(yōu)選，親脂性活性成分選自植物提取物，前列腺素的類似物，皮質(zhì)激素和酪衍生 物。
[0070] 根據(jù)一種實(shí)施方式，活性成分選自植物提取物，特別地青黛。
[0071 ]根據(jù)一種實(shí)施方式，所述活性成分選自前列腺素的類似物，特別地曲伏前列素，拉 坦前列素和他氣前列腺素，更優(yōu)選地曲伏前列素。
[0072] 根據(jù)一種實(shí)施方式，所述活性成分選自皮質(zhì)激素，特別地，丙酸氯倍他索。
[0073] 根據(jù)一種實(shí)施方式，活性成分選自酪衍生物，優(yōu)選地氨釀，雷瑣酪或lucinol，間苯 二酪，4-徑基茵香酸，氨釀單乙酸、氨釀單芐基酸，更優(yōu)選地，根據(jù)運(yùn)種實(shí)施方式，所述活性 成分選自氨釀和雷瑣酪。
[0074] 優(yōu)選，所述活性成分選自青黛，曲伏前列素，丙酸氯倍他索，氨釀和雷瑣酪。
[0075] 根據(jù)一種實(shí)施方式，親脂性活性成分具有化妝活性并尤其可W選自保濕活性劑和 日光遮蔽劑。
[0076] 在根據(jù)本發(fā)明的微膠囊中存在的親脂性活性成分是與刺激性活性成分不同的。
[0077] 根據(jù)本發(fā)明的組合物包含0.001-10%重量的至少一種親脂性活性成分，相對(duì)于組 合物的總重量，優(yōu)選0.005-5%重量的活性劑，相對(duì)于組合物的總重量。
[0078] 親脂性活性成分，因此溶于根據(jù)本發(fā)明的具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊的忍中。所 述忍，或油內(nèi)相，包含至少一種在環(huán)境溫度下為液體或半-液體的脂肪體。
[0079] 內(nèi)相的組成因此對(duì)于活性成分的穩(wěn)定性是重要的。油內(nèi)相當(dāng)然應(yīng)該能與要溶解的 活性劑是可相容的，并使活性劑增溶。
[0080] "活性劑的增溶相"理解為運(yùn)樣的相，在其中活性成分是穩(wěn)定的并具有允許它W活 性濃度在最終組合物中使用的溶解度。
[0081] "活性成分在油相中的穩(wěn)定性"在本發(fā)明的意義上理解為所述活性成分隨著時(shí)間 并且無(wú)論溫度條件為怎樣:4°C，環(huán)境溫度，4(TC在化學(xué)上是穩(wěn)定的。
[0082] 活性成分在油相中的穩(wěn)定性尤其通過(guò)與UV檢測(cè)器連接的液相色譜化PLC-UV)進(jìn)行 評(píng)估。
[0083] "在環(huán)境溫度下為液體或半-液體的脂肪體"在本發(fā)明的意義上理解為油溶劑。
[0084] "油溶劑"理解為在環(huán)境溫度下任何與水不混溶的材料。
[0085] 更特別地，油溶劑可W是植物油，礦物油，動(dòng)物或合成來(lái)源的油。
[0086] 在植物油中，可W非限定性地提及橄攬油、杏仁油、棟桐油、豆油、芝麻油、菜巧油、 棉巧油，玉米油，紅花油，藍(lán)麻油，葵花油。
[0087] 在礦物油中，可W非限定性地提及不同粘度的石蠟油，如，例如由Exxon Mobi 1銷 售的那些，Marcol 152?，Ma;rcol 82? 和Primol 352 ?。
[0088] 在動(dòng)物來(lái)源的油中，可W非限定性地提及羊毛脂，角整締，轄魚(yú)肝油，由Laserson 公司W(wǎng)商品名Cosbiol ?銷售的角整燒。
[0089] 在合成油中，可W非限定性地提及，甘油Ξ醋，脂肪酸醋，脂肪醇，聚乙二醇酸，月旨 肪醇和相應(yīng)的醋，聚乙二醇酸，酷胺或二醇。
[0090] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式中，構(gòu)成油內(nèi)相的油溶劑不包含沒(méi)有進(jìn)行醋化或聚乙氧 基化的脂肪酸。
[0091 ]更特別地，油溶劑可W是礦物油，甘油Ξ醋，脂肪酸醋，簇酸醋，脂肪醇，揮發(fā)性或 非揮發(fā)性硅烷，或聚乙二醇酸。
[0092] 在礦物油中，可W非限定性地提及石蠟油。
[0093] 在甘油Ξ醋和包含它的油中，可W非限定性地提及，辛酸甘油Ξ醋或辛酸/癸酸甘 油Ξ醋，如由Stearineries Dubois公司銷售的那些或W名稱Miglyol ? 810,812,和818由 Sasol公司銷售的那些。
[0094] 在脂肪酸醋中，可W非限定性地提及己二酸二異丙醋，如由Croda公司銷售的商品 Crodamol? DA或由Lubrizol公司銷售的Schercemol DIAEster?，或W名稱Cetiol SN? 由BASF公司銷售的異壬酸嫁蠟醋。
[0095] 在簇酸醋中，可W非限定性地提及苯甲酸(C12-15)烷基醋，如由Croda公司銷售的商 品Crodamol? AB，或由Gattefoss自公司W(wǎng)名稱化pryol 90?銷售的丙二醇辛酸醋。
[0096] 在脂肪醇中，可W非限定性地提及辛基十二燒醇或辛酸辛基十二燒醇醋。
[0097] 在聚乙二醇酸中，可W非限定性地提及W名稱Arlamol PS11E-LQ由Croda公司銷 售的PPG-15硬脂基酸。
[0098] 在揮發(fā)性和非揮發(fā)性硅烷中，可W提到聚二甲基硅氧烷和環(huán)聚二甲硅氧烷，如由 Dow CorningW商品名Q7-9120 silicone fluid? 和ST-Cyclomethicone 5-NF? 銷售的那 些。
[0099] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式中，在油內(nèi)相中使用的溶劑是苯甲酸(C12-15)烷基醋，辛 酸丙二醇醋或辛酸/癸酸甘油Ξ醋。
[0100] 在根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選方式中，在活性成分存在時(shí)，活性成分的優(yōu)選油內(nèi)相溶 劑是己二酸二異丙醋或PPG-15-硬脂基酸。
[0101] 更特別地，油溶劑可W是植物油，甘油Ξ醋，脂肪酸醋，脂肪醇，或聚乙二醇酸。
[0102] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式中，構(gòu)成油內(nèi)相的油溶劑不包含沒(méi)有進(jìn)行醋化或聚乙氧 基化的脂肪酸。
[0103] 特別地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將根據(jù)可被溶解的親脂性活性劑來(lái)選擇所述一種或多種 適合的油溶劑。
[0104] 根據(jù)一種優(yōu)選的實(shí)施方式，用于溶解青黛的優(yōu)選油溶劑是橄攬油或辛酸/癸酸甘 油Ξ醋。
[0105] 根據(jù)一種優(yōu)選的實(shí)施方式，用于溶解曲伏前列素的優(yōu)選油溶劑是PPG-15硬脂基 酸。
[0106] 根據(jù)一種優(yōu)選的實(shí)施方式，用于溶解氯倍他索丙酸醋的優(yōu)選油溶劑是杏仁油PEG- 6醋，PPG-15硬脂基酸或辛酸/癸酸甘油Ξ醋。
[0107] 根據(jù)一種優(yōu)選的實(shí)施方式，用于溶解氨釀的優(yōu)選油溶劑是己二酸二異丙醋，PPG- 15硬脂基酸。
[0108] 根據(jù)一種優(yōu)選的實(shí)施方式，用于溶解雷瑣酪的優(yōu)選油溶劑是己二酸二異丙醋， PPG-15硬脂基酸或辛酸/癸酸甘油Ξ醋。
[0109] 根據(jù)一種實(shí)施方式，脂質(zhì)微膠囊包含： -油內(nèi)相，其包含至少一種在環(huán)境溫度下為液體或半-液體脂肪體，選自植物油，甘油Ξ 醋，脂肪酸醋，脂肪醇，或聚乙二醇酸， -非聚合物外殼，其由至少一種脂類化合物獲得， -至少一種活性成分，其選自青黛、曲伏前列素、丙酸氯倍他索、氨釀和雷瑣酪;所述活 性成分被溶于油內(nèi)相中。
[0110] 同樣地，油內(nèi)相還可W包含一種或多種非油共溶劑或其它非-揮發(fā)性有機(jī)類型共 溶劑。
[0111] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式中，內(nèi)相不需要任何醇類型溶劑/共溶劑W溶解活性成 分。根據(jù)本發(fā)明所選擇的溶劑混合物足W獲得所要求的活性劑在微膠囊中的溶解度和穩(wěn)定 性而不需要任何醇溶劑。
[0112] 除了運(yùn)種或運(yùn)些油溶劑，內(nèi)相還可W包含一種或多種在環(huán)境溫度下為液體或半- 液體的活性劑非增溶性脂肪體。
[0113] "活性劑非增溶性脂肪體"，理解為運(yùn)樣的化合物，其中活性成分不具有允許它在 最終組合物中W活性濃度使用的溶解度。
[0114] 在油內(nèi)相中，溶劑將W50-99.997%重量，相對(duì)于內(nèi)相總重量;優(yōu)選W70-99.997%重 量的量，相對(duì)于內(nèi)相總重量，優(yōu)選為95-99.997%量存在。
[0115] 在油內(nèi)相中，脂肪體或任選的共溶劑W0-50%重量，相對(duì)于內(nèi)相的總重量;優(yōu)選W 0.1 -25%重量的量，相對(duì)于內(nèi)相的總重量，優(yōu)選0.5-10%的量存在。
[0116] 除了一種或多種油溶劑和運(yùn)些活性劑非溶解性脂肪體，內(nèi)相還可W包含一種或多 種化合物，如，例如抗氧化劑或防腐劑。
[0117] 在根據(jù)本發(fā)明的初級(jí)乳狀液中，微膠囊的油內(nèi)相W0.1-50%重量的量，相對(duì)于初級(jí) 乳狀液的總重量，優(yōu)選W0.5-35%重量的量存在，相對(duì)于初級(jí)乳狀液的總重量。
[0118] 在根據(jù)本發(fā)明的初級(jí)乳狀液中，在油內(nèi)相和氨化卵憐脂的量之間的比率為5-10: 1〇
[0119] 優(yōu)選地，在乳狀液中的運(yùn)種比率為6-8:1，優(yōu)選地7:1。
[0120] 而且，在水和油內(nèi)相之間的比率為1.25-5:1。優(yōu)選地，在水和油內(nèi)相之間的比率為 2-4:1，優(yōu)選地 2-3:1。
[0121] 在初級(jí)乳狀液中，將微膠囊分散在水相中。連續(xù)水相包含水。運(yùn)種水可W是去離子 水，花水(eau florale)，或溫泉水或天然礦泉水。
[0122] 水可W W 55-95%重量，相對(duì)于組合物的總重量，優(yōu)選60-95%重量的含量存在。
[0123] 本發(fā)明目的因此為組合物，尤其藥物或化妝品組合物，所述組合物包含初級(jí)乳狀 液，該初級(jí)乳狀液在藥物學(xué)或化妝品可接受的載體(如凝膠，溶液或乳狀液，如霜或洗劑）中 包含在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中上面定義的具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊。
[0124] 當(dāng)藥物學(xué)或化妝品可接受的載體是凝膠時(shí)，初級(jí)乳狀液被分散在包含至少一種膠 凝劑的水相中。
[0125] 運(yùn)種膠凝劑可W是選自半-合成纖維素膠凝劑的纖維素衍生物。
[0126] 膠凝劑還可W選自天然樹(shù)膠，特別地黃原膠（例如W名稱Satiaxane已知并由 Cargill公司銷售），淀粉和它的衍生物，交聯(lián)多簇酸聚合物，如卡波姆，如化rbopol 980， Carbopol叫化ez 10和選自它們的烷基化衍生物，如丙締酸醋/丙締酸C10-30烷基醋共聚 物，如Carbopol ETD2020Jemulen TRlJemulen TR2,簇基乙締基聚合物，聚乙締基化咯燒 酬和它們的衍生物，聚乙締基醇。
[0127] 膠凝劑還可W選自乳化性聚合物，如由聚丙締酷胺/C13-C14異鏈燒控八日腳日*}1-7 混合物構(gòu)成的S邱igel 305,或Simulgel? 600 PHA或S邱ineo? P600,即丙締酷基二甲基 牛橫酸鋼共聚物/異十六燒/聚山梨醇醋80。運(yùn)些兩種產(chǎn)品由Seppic公司銷售。
[0128] 當(dāng)藥物學(xué)或化妝品可接受的載體是溶液時(shí)，使初級(jí)乳狀液分散在由水相組成的載 體中。
[0129] "構(gòu)成藥物學(xué)可接受的載體的水相"理解為如在本發(fā)明中前面定義的任何水相。
[0130] 當(dāng)藥物學(xué)或化妝品可接受的載體是霜或洗劑時(shí)，使初級(jí)乳狀液分散在由水相和脂 肪相組成的包含或不包含至少一種表面活性劑或乳化劑的載體中。
[0131] 在呈霜或洗劑形式的藥物或化妝品載體的情況下，根據(jù)本發(fā)明的組合物因此包含 脂肪相。運(yùn)種脂肪相可W包含例如，植物油，礦物油，動(dòng)物油或合成油，硅烷油，和它們的混 合物。
[0132] 優(yōu)選，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的組合物的載體是霜或洗劑時(shí)，乳狀液呈水包油乳狀液化/E) 形式。運(yùn)種乳狀液可W不包含或包含至少一種乳化劑。
[0133] 根據(jù)本發(fā)明的霜或洗劑還包含水相。
[0134] "構(gòu)成藥物學(xué)或化妝品可接受的載體的水相"，單獨(dú)的或在乳狀液中，理解為如在 本發(fā)明中前面定義的任何水相。
[0135] 根據(jù)本發(fā)明的組合物還可W在初級(jí)乳狀液中或在藥物學(xué)可接受的載體中包含一 種或多種添加劑或添加劑的組合，如： -防腐劑； -滲透劑； -穩(wěn)定劑； -保濕劑； -濕度調(diào)節(jié)劑； -pH調(diào)節(jié)劑； -滲透壓改變劑； -馨合劑； -UV-A和UV-B遮蔽劑； -和抗氧化劑。
[0136] 當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員將小屯、選擇藥物或化妝品可接受的載體的成分，尤其，水 相、脂肪相、乳化劑，W及所述一種或多種任選的要加入到運(yùn)些組合物中的化合物，使得與 本發(fā)明內(nèi)在相關(guān)的優(yōu)異性質(zhì)不被所述成分的選擇所損害或基本上不損害。
[0137] 根據(jù)本發(fā)明的組合物因此優(yōu)選在藥物學(xué)或化妝品可接受的載體中包含，按重量計(jì) 相對(duì)于總重量組合物，微膠囊，其由W下組成： a) 非聚合物外殼，其由ο.01-10%的選自兩親脂類化合物的脂類化合物獲得； b) 油忍，其由0.1-50%在環(huán)境溫度下為液體或半-液體脂肪體組成； C) 0.001-10%至少一種親脂性活性劑。
[0138] 根據(jù)本發(fā)明的組合物因此優(yōu)選地在藥物學(xué)或化妝品可接受的載體中包含，按重量 計(jì)相對(duì)于總重量組合物，由W下組成的微膠囊： a) 0.1-5%的脂類化合物，其選自兩親脂類化合物，優(yōu)選氨化卵憐脂； b) 1-30%在環(huán)境溫度下為液體或半-液體的脂肪體，優(yōu)選脂肪酸醋或聚乙二醇酸； C) 0.005-5%的至少一種親脂性活性成分。
[0139] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式中，該組合物在藥物學(xué)可接受的載體中包含，相對(duì)于總 重量組合物按重量計(jì)： a) 0.1-5%氨化卵憐脂，其具有高于85%的氨化憐脂酷膽堿含量； b) 1-30%脂肪酸醋或聚乙二醇酸； C) 0.001-5%至少一種親脂性活性成分。
[0140] 優(yōu)選，該載體是藥物學(xué)可接受的。
[0141] 根據(jù)本發(fā)明可使用的藥物組合物用于治療皮膚并可W通過(guò)局部，不經(jīng)腸或口腔途 徑進(jìn)行給藥。
[0142] 通過(guò)口腔途徑，藥物組合物可液體或糊劑形式，和更特別地W膠囊，糖衣丸 劑，或糖漿形式存在。
[0143] 通過(guò)不經(jīng)腸途徑，組合物可用于靜脈滴入或用于注射的懸浮液形式存在。
[0144] 優(yōu)選地，組合物W適合于通過(guò)局部途徑給藥形式存在。"局部途徑"理解在皮膚，粘 膜，頭發(fā)或頭皮上施用。
[0145] 通過(guò)局部途徑，組合物可液體或糊劑形式，和更特別地W霜，乳，膏，浸潤(rùn)棉球 (tamponsimMb自S)，合成皂（syndets)，浸泡布條（lingettes)、凝膠，噴霧，泡沫，洗劑，棒狀 物，洗發(fā)水，清潔堿(bases lavantes)形式存在。
[0146] 本發(fā)明的目的還為根據(jù)本發(fā)明的組合物的制備方法。優(yōu)選地，本發(fā)明目的為包含 至少一種親脂性活性劑的組合物的制備方法。
[0147] 根據(jù)本發(fā)明的方法不設(shè)及其特征為相轉(zhuǎn)變溫度的相轉(zhuǎn)變現(xiàn)象(TIP)(其尤其在專 利FR2805761和FR2840531中進(jìn)行使用），并因此不需要溫度的上升和下降的周期。
[0148] 根據(jù)本發(fā)明的方法不使用高壓均勻器化HP)并因此不需要預(yù)均勻化步驟。
[0149] 根據(jù)本發(fā)明的方法因此同時(shí)具有W下優(yōu)點(diǎn)：不具有連續(xù)加熱和冷卻周期，不使用 揮發(fā)性有機(jī)溶劑、聚合物，不需要乳狀液的膠凝化步驟和預(yù)均勻化步驟。
[0150] 如根據(jù)本發(fā)明介紹的并被提出W獲得具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊的方法使用具 有高剪切速率的允許乳化的設(shè)備。
[0151] 可W使用不同工具，如，例如高剪切轉(zhuǎn)子/定子類型混合器如，？〇1八'〇11 化inematica)或Magic Lab (Ika)。還或者代替轉(zhuǎn)子/定子，可W與例如Branson類型探針一 起使用超聲波處理。無(wú)論使用的設(shè)備類型是什么，該方法在于獲得初級(jí)乳狀液，然后稀釋在 藥物學(xué)可接受的載體中。
[0152] 運(yùn)種初級(jí)乳狀液允許使脂類化合物，優(yōu)選氨化卵憐脂的引入方式改變，其可W完 全被引入到油相（100%油相）中或到水相（100%水相）中或W不同比率(如，例如比率50/50) 被引入到油相中和水相中。
[0153] 1-初級(jí)乳狀液的制備： 初級(jí)乳狀液的制備包含3個(gè)步驟： ?水相的制備 參油相的制備 ?水和油相的混合 水相和油相的制備取決于脂類化合物，優(yōu)選氨化卵憐脂的分散方式的選擇： 參100%在水相中或 參100%在油相中或 ? 50/50%水相/油相。
[0154] a)通過(guò)使脂類化合物，優(yōu)選氨化卵憐脂在水相中100%分散來(lái)制備初級(jí)乳狀液： 水相的制備： 借助于高剪切的轉(zhuǎn)子/定子類型混合器如Ultra Turrax(Ika)，Pol 5^tron 化inematica)或Magic Lab (Ika)，在5000-10000轉(zhuǎn)/分鐘的攬拌下，在不超過(guò)30分鐘的限 定時(shí)間期間，在適合于包含全部初級(jí)乳狀液的容器中，使用的氨化卵憐脂被分散在加熱至 大約75°C的整體水相中。可W在運(yùn)種相中加入防腐劑和抗氧化劑。
[01對(duì)油相的制備： 在適合的容器中和借助于磁棒，將活性成分(如果存在的話)溶于加熱至大約75Γ的油 內(nèi)相中，該油相尤其包含活性成分的增溶油。在溶解該活性成分之后可W將防腐劑和抗氧 化劑加入到運(yùn)種相中。
[0156] b)通過(guò)使100%脂類化合物，優(yōu)選氨化卵憐分散在油相中來(lái)制備初級(jí)乳狀液： 水相的制備： 在適合于包含全部初級(jí)乳狀液的容器中，將全部水相加熱至75°C。可W將防腐劑和抗 氧化劑加入到運(yùn)種相中。
[0157] 油相的制備： 在適合的容器中并借助于磁棒，將活性成分(如果存在的話)溶于加熱至大約75Γ的油 內(nèi)相中，其尤其包含活性成分的增溶油。在溶解活性成分后，可W將防腐劑和抗氧化劑加入 到運(yùn)種相中。在不超過(guò)30分鐘的限定時(shí)間期間，借助于具有高剪切的轉(zhuǎn)子/定子類型混合 物，如叫tra TurraxQka)，或化lyhon化inematica)在5000-10000轉(zhuǎn)/分鐘的攬拌下，將 所使用的脂類化合物，優(yōu)選氨化卵憐脂分散在運(yùn)種一直在大約75Γ的油相中。
[0158] C)其中使50%氨化卵憐脂分散在水相中和50%分散在油相中來(lái)制備初級(jí)乳狀液，： 水相的制備： 在適合于包含全部初級(jí)乳狀液的容器中，將全部水相加熱至75°C。借助于具有高剪切 的轉(zhuǎn)子/定子類型混合器如叫化a Turrax (Ika)，Pol}ft;ron化inematica)，或Magic Lab (Ika)在5000-10000轉(zhuǎn)/分鐘的攬拌下，在不超過(guò)30分鐘的限定時(shí)間期間，將所使用的脂類 化合物，優(yōu)選氨化卵憐脂的大約一半分散在運(yùn)種一直加熱至大約75Γ的水相中?？蒞將防 腐劑和抗氧化劑加入運(yùn)種相中。
[0159] 油相的制備： 在適合的容器中并借助于磁棒，將活性成分(如果存在的話)溶于加熱至大約75Γ的油 內(nèi)相中，其尤其包含活性成分的增溶油。借助于具有高剪切的轉(zhuǎn)子/定子類型混合器如 叫1:ra Turrax (化日）或化lyhon化inematica)，在5000-10000轉(zhuǎn)/分鐘的攬拌下，在不超 過(guò)30分鐘的限定時(shí)間期間，將其它部分脂類化合物，優(yōu)選氨化卵憐脂分散在運(yùn)種一直加熱 至大約75°C的油相中。在溶解該活性成分之后，可W將防腐劑和抗氧化劑加入運(yùn)種相中。
[0160] -旦制備水和油相，通過(guò)將油相滲入在水相中將它們混合。操作方式取決于使用 的工具類型。優(yōu)選地使用Ξ種類型工具W實(shí)現(xiàn)兩種相的混合獲得根據(jù)本發(fā)明的初級(jí)乳狀 液:使用化lytron的方法，使用MagiC Lab方法，使用超聲波處理探針?lè)椒ā８鶕?jù)不同類型的 攬拌器，如下獲得乳狀液： ?在75°C的溫度調(diào)節(jié)下的使用化lytron的方法： -將油相滲入水相上慢慢地，在5000-10000轉(zhuǎn)/分鐘的攬拌下； -一旦滲入成功，在最少30分鐘期間W更強(qiáng)烈速度攬拌。 ?在75°C的溫度調(diào)節(jié)下的使用Magic Lab的方法： -如果脂類化合物，優(yōu)選氨化卵憐脂，已經(jīng)被100%分散在脂肪相中，在W低于16000轉(zhuǎn)/ 分鐘的速度的攬拌下，將水相和油相同時(shí)滲入裝置中。 -如果脂類化合物，優(yōu)選氨化卵憐脂已經(jīng)被100%分散在水相中，在低于16000轉(zhuǎn)/分鐘 的速度的攬拌下將油相滲入在已經(jīng)存在于裝置中的水相上。 -一旦滲入成功，使混合物流動(dòng)直至返回至環(huán)境溫度。 ?方法使用超聲波處理探針同時(shí)調(diào)節(jié)溫度固定低于50°C : -將油相快速滲入在水相上，使用設(shè)置在80微米的超聲振幅， -將該混合物放置在運(yùn)些條件下數(shù)十秒。
[0161] 2-獲得根據(jù)本發(fā)明的最終組合物 隨后將前面獲得的初級(jí)乳狀液引入在預(yù)先制備的溶液，霜，洗劑和凝膠類型的藥物學(xué) 可接受的載體中。
[0162] 在主要包含水和膠凝劑的凝膠的情況下，即刻進(jìn)行膠凝化步驟W制備初級(jí)乳狀 液： -取出確定量的初級(jí)乳狀液，和 -在溫和攬拌下，溫和地滲入在預(yù)先制備的凝膠中。攬拌可W通過(guò)使用固定在IKA或 Rayneri類型攬拌馬達(dá)上的反絮凝(d自flocuuse)獎(jiǎng)片產(chǎn)生。溫和攬拌對(duì)應(yīng)于運(yùn)樣的速度，其 允許在20分鐘結(jié)束時(shí)獲得均勻凝膠而不產(chǎn)生該配制劑的過(guò)大量的滲氣，例如約2(K)rpm的速 度。
[0163] 或者，為了制備根據(jù)本發(fā)明的凝膠類型組合物，可W抽取一定量的初級(jí)乳狀液然 后稀釋在一部分水中。隨后通過(guò)加入膠凝劑使運(yùn)種混合物稠化。
[0164] 根據(jù)本發(fā)明的組合物的制備方法包含W下步驟： (i)通過(guò)W下方法制備初級(jí)乳狀液： (a) 在環(huán)境溫度下，將活性成分(如果存在的話)溶解在液體或半-液體脂肪體中，W便 獲得油相； (b) 制備水相； (C)使脂類化合物分散于在(a)中獲得的油相中或分散于在(b)中獲得的水相中或分 部分地分散在每個(gè)油相和水相中， (d) 分別地加熱油相和水相兩個(gè)相至大約75°C， (e) 在攬拌下混合在步驟(d)結(jié)束時(shí)獲得的油相和水相； (ii)將在前面步驟中獲得的組合物滲入在藥物學(xué)可接受的載體中。
[0165]
【申請(qǐng)人】已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)脂類化合物，更特別地氨化卵憐脂的引入方式可W對(duì) 分散在藥物學(xué)可接受的載體中的微膠囊隨著時(shí)間的穩(wěn)定性具有影響。
[0166] 根據(jù)本發(fā)明，如上面描述的微膠囊和允許獲得它們的方法，相對(duì)于使用溫度的升 高和降低周期或使用高壓均勻器的方法的代替方法的現(xiàn)有技術(shù)，具有優(yōu)點(diǎn)。
[0167] 優(yōu)選，根據(jù)在微膠囊中的油忍(被選擇用于在其中使親脂性活性成分溶解)的物質(zhì) 種類，將脂類化合物W100%引入在油相中，或者W100%引入在水相中。
[0168] 更優(yōu)選地，根據(jù)在微膠囊中的油忍(被選擇用于在其中使親脂性活性成分溶解)的 物質(zhì)種類，將氨化卵憐脂W100%引入在油相中，或者W100%引入在水相中。
[0169] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式中，優(yōu)選的工具是Magic Lab。
[0170] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式中，在使用甘油Ξ醋和酸醋類型的油溶劑如，例如己二 酸二異丙醋的情況下，脂類化合物，更優(yōu)選地氨化卵憐脂的優(yōu)選分散方式為100%分散在脂 肪相中。
[0171] 在根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選方式中，尤其在使用聚乙二醇酸類型的油溶劑如，例如 PPG-15-硬脂基酸的情況下，脂類化合物，和更優(yōu)選地氨化卵憐脂的優(yōu)選分散方式為100%分 散在水相中。
[0172] 特別地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將選擇所述一種或多種根據(jù)要溶解的親脂性活性成分 (當(dāng)后者存在時(shí))而適合的油溶劑，并因此脂類化合物，和更優(yōu)選氨化卵憐脂的分散方式。
[0173] 在優(yōu)選的方式中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的制備方法包含W下步驟： (i) 通過(guò)W下方法制備初級(jí)乳狀液： a) 使活性成分(如果存在的話)溶解在油內(nèi)相或油忍中并使脂類化合物，和更優(yōu)選地 氨化卵憐脂，分散在運(yùn)種加熱至75°C的相同油相中。 b) 制備水相，其被加熱至75°C， C)在低于16000轉(zhuǎn)/分鐘的速度的攬拌下，同時(shí)將水相和油相滲入在設(shè)備中， d) -旦滲入成功，使混合物流動(dòng)直至返回環(huán)境溫度。 (ii) 將初級(jí)乳狀液滲入在藥物學(xué)可接受的載體中。
[0174] 在優(yōu)選的方式中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的制備方法包含W下步驟： (i) 通過(guò)W下方法制備初級(jí)乳狀液： a) 使活性成分(如果存在的話)溶解在加熱至75°C的油內(nèi)相或油忍中， b) 使脂類化合物，和更優(yōu)選地氨化卵憐脂分散在加熱至75Γ的水相中， C)在W低于16000轉(zhuǎn)/分鐘速度攬拌下，將油相滲入到已經(jīng)存在于設(shè)備中的水相上， d) -旦滲入成功，使混合物流動(dòng)直至返回環(huán)境溫度。 (ii) 將初級(jí)乳狀液滲入在藥物學(xué)可接受的載體中。
[0175] 優(yōu)選，運(yùn)些制備方法在不存在揮發(fā)性有機(jī)溶劑時(shí)進(jìn)行實(shí)施。
[0176] 如前面提到的，根據(jù)本發(fā)明的組合物在藥物學(xué)或化妝品可接受的載體中包含分散 在水相中的具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊，所述具有微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊包含油內(nèi)相(至 少一種活性成分親脂性被溶解在其中）和由至少一種選自兩親脂類化合物的脂類化合物獲 得的非聚合物外殼。
[0177] 根據(jù)本發(fā)明的組合物可用作為藥物。
[0178] 特別地，本發(fā)明目的還為如前面定義的組合物，其用于治療如下定義的皮膚病學(xué) 疾病，尤其人類皮膚病學(xué)疾?。?1) 與設(shè)及細(xì)胞分化和增殖的角化癥相關(guān)的皮膚病，特別是用于治療尋常瘦瘡、粉刺性 瘦瘡、多形性瘦瘡、紅斑瘦瘡、結(jié)囊性瘦瘡、聚合性瘦瘡、老年性瘦瘡、繼發(fā)性瘦瘡如日光性 瘦瘡、藥物性瘦瘡或職業(yè)性瘦瘡； 2) 角化癥，特別是魚(yú)鱗癖、魚(yú)鱗癖樣癥狀、板層狀魚(yú)鱗癖、達(dá)里埃氏病、掌巧角化過(guò)度、 粘膜白斑病、毛發(fā)紅慷疹和粘膜白斑樣癥狀、皮膚或粘膜（口腔)苔薛； 3) 具有炎性免疫變應(yīng)性成分的皮膚病，具有或不具有細(xì)胞增殖障礙，特別是所有形式 的牛皮癖，無(wú)論皮膚、粘膜或指甲，甚至牛皮癖性關(guān)節(jié)炎，或是特應(yīng)性皮炎和各種形式的濕 疹； 4) 由于暴露于UV福射造成的皮膚疾病，并用于修復(fù)或?qū)蛊つw老化，無(wú)論其是光引發(fā) 老化或時(shí)程老化，或用于減輕光化性角化病和色素沉著，或與時(shí)程老化或光化性老化相關(guān) 的任何病理狀態(tài)，如干燥病、色素沉著和皺紋； 5) 與良性皮膚或表皮增生相關(guān)的癥狀，無(wú)論是或不是病毒來(lái)源的，如尋常痛、扁平痛、 傳染性軟痛和痛狀表皮發(fā)育不良，或口腔或菜花狀乳頭瘤病； 6) 皮膚疾病，如免疫皮膚疾病，例如紅斑狼瘡、大瘤性免疫疾病和膠原病，如硬皮??； 7) 局部或系統(tǒng)皮質(zhì)激素誘發(fā)的表皮和/或真皮萎縮的皮膚紅斑，或任何其它形式的皮 膚萎縮； 8) 愈合障礙，或用于防止或修復(fù)妊娠紋，或用于促進(jìn)愈合； 9) 在治療真菌來(lái)源的在皮膚上的任何病癥，如腳癖和花斑癖； 10) 色素沉著障礙，如色素沉著過(guò)度、黑斑病、色素沉著不足或白齋風(fēng)； 11) 皮膚或粘膜的癌性或癌前期的癥狀，如光化性角化病、博溫氏病、原位癌、角化棘 皮瘤和皮膚癌，如基底細(xì)胞癌(BCC)、鱗狀細(xì)胞癌(SCC)和皮膚淋己瘤如T細(xì)胞淋己瘤。
[0179] 優(yōu)選地，本發(fā)明設(shè)及組合物，其用于治療瘦瘡，魚(yú)鱗癖，魚(yú)鱗癖樣癥狀，掌巧角化過(guò) 度或牛皮癖。
[0180] 換句話說(shuō)，本發(fā)明設(shè)及根據(jù)本發(fā)明的組合物，其用作為在治療如前面定義的皮膚 病學(xué)疾病，尤其人類皮膚病學(xué)疾病中的藥物。
[0181] 特別地，本發(fā)明設(shè)及根據(jù)本發(fā)明的組合物用于治療如前面定義的皮膚病學(xué)疾病， 尤其人類皮膚病學(xué)疾病的用途。
[0182] 特別地，該組合物用于治療瘦瘡，魚(yú)鱗癖，魚(yú)鱗癖樣癥狀，掌巧角化過(guò)度或牛皮癖。
[0183] 根據(jù)本發(fā)明的組合物可W是化妝品組合物。
[0184] 根據(jù)一種實(shí)施方式，化妝品組合物用于皮膚的保護(hù)和/或護(hù)理。
[0185] 優(yōu)選地，化妝品組合物用于護(hù)理，和尤其用于保濕皮膚。
[0186] 根據(jù)其它實(shí)施方式，化妝品組合物用于保護(hù)皮膚不受紫外福射的影響。
[0187] 優(yōu)選地，化妝品組合物用于預(yù)防或延遲由于紫外福射引起的皮膚老化跡象。
[0188] 現(xiàn)在作為舉例說(shuō)明并無(wú)限定性特征，將給出包含親脂性活性劑的組合物的各種配 方。
[01例實(shí)施例1:在被稀釋在組合物中之前的包含安慰劑脂質(zhì)微膠囊的初級(jí)乳狀液 通過(guò)使用前面提及的制備方法和根據(jù)如在本說(shuō)明書(shū)中前面定義的氨化卵憐脂的分散 方式，使用包含油或油混合物的油忍制備了脂質(zhì)微膠囊。
[0190] 初級(jí)乳狀液的組成E1-E5因此為如下：
[0191] 實(shí)施例2:由具有實(shí)施例1的組成E1-E5的安慰劑初級(jí)乳狀液制備的根據(jù)本發(fā)明的 呈凝膠形式的組合物的實(shí)施例 為了獲得根據(jù)本發(fā)明的呈凝膠形式的組合物G1-G16,已經(jīng)抽取根據(jù)實(shí)施例1制備的不 同量的初級(jí)乳狀液并稀釋在基礎(chǔ)凝膠中。
[0192] 為了獲得100克包含大約5%的封裝油的凝膠，將17.784克安慰劑初級(jí)乳狀液加入 在配制劑中。在W下表中，凝膠G1，G6，G9-G12已經(jīng)由初級(jí)乳狀液E1獲得，凝膠G4，G7，G13- G16已經(jīng)由初級(jí)乳狀液E4獲得和凝膠G5和G8已經(jīng)由初級(jí)乳狀液E5獲得。
[0193] 為了獲得100克包含10%的封裝油的凝膠，將35.855克實(shí)施例1的初級(jí)乳狀液E2加 入在配制劑中（凝膠G2的情況）。
[0194] 為了獲得100克包含20%的封裝油的凝膠，將71.71克初級(jí)乳狀液E3實(shí)施例1加入在 配制劑中（凝膠G3的情況）。
[01M]根據(jù)本發(fā)明獲得的呈凝膠形式的組合物的實(shí)施例因此為W下： 凝膠G1-G8的配方
[01 %] 實(shí)施例3:由具有實(shí)施例1的組成El，E4和E5的安慰劑初級(jí)乳狀液制備的根據(jù)本發(fā) 明的呈霜形式的組合物的實(shí)施例 為了獲得根據(jù)本發(fā)明的呈霜形式的組合物C1-C3,抽取一定量的根據(jù)實(shí)施例1制備的初 級(jí)乳狀液并在制備霜的方法期間在確定時(shí)刻進(jìn)行合并。
[0197] 為了獲得100克在膠囊中包含大約5%的油的霜，將17.784克初級(jí)乳狀液加入在配 制劑中。
[0198] 初級(jí)乳狀液E1，E4和E5分別產(chǎn)生在W下表中描述的霜C1，C2和C3。
[0199] 根據(jù)本發(fā)明獲得的呈霜的形式的組合物的實(shí)施例因此為如下：
[0200] 實(shí)施例4:由安慰劑初級(jí)乳狀液E1，E4和E5制備的根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例2的呈凝膠 形式的組合物G1，G4和G5的表征，所述初級(jí)乳狀液已經(jīng)根據(jù)兩種不同引入氨化卵憐脂的方 式獲得 每種所實(shí)施的測(cè)試如下進(jìn)行描述： -對(duì)配制劑(在它的起始狀態(tài)時(shí))實(shí)施宏觀觀察； -借助于Axio.Scope A1顯微鏡(偏振光，物鏡x20)實(shí)施顯微鏡觀察； -在配制劑中進(jìn)行pH測(cè)量。 -借助于化ookfield RVDVII+類型工具實(shí)施粘度測(cè)量。測(cè)量在1分鐘之后，在起始狀態(tài) 中實(shí)施。
[0201] 在本實(shí)施例中，實(shí)施例1的初級(jí)乳狀液E1，E4和E5已經(jīng)根據(jù)兩種不同引入氨化卵憐 脂方式進(jìn)行制備，即在水相中100%氨化卵憐脂和在脂肪相中100%氨化卵憐脂。
[0202] 每種初級(jí)乳狀液因此引起獲得兩種凝膠，在W下表中被稱為凝膠妒1和凝膠妒2。
[0203] 用于獲得初級(jí)乳狀液的設(shè)備是Magic Lab。
[0204] 要注意到； -由初級(jí)乳狀液El獲得的凝膠r 1和r 2具有與在實(shí)施例2中描述的凝膠G1相同的配 方， -由初級(jí)乳狀液E4獲得的凝膠r 1和r 2具有與在實(shí)施例2中描述的凝膠G4相同的配 方， -由初級(jí)乳狀液E4獲得的凝膠r 1和r 2具有與在實(shí)施例2中描述的凝膠G4相同的配 方。
[0205] 根據(jù)在配方中使用的油，氨化卵憐脂的分散方式可W產(chǎn)生不同的特征。
[0206] 附圖1和2表示在凝膠護(hù)1和護(hù)2中的微膠囊的使用顯微鏡（物鏡40和放大倍數(shù)X 252)獲得的圖像，凝膠護(hù)1和護(hù)2分別地已經(jīng)使用包含PPG-15硬脂基酸作為油的初級(jí)乳狀液 E4進(jìn)行制備。
[0207] 微膠囊的顯微鏡觀察顯示凝膠護(hù)1和護(hù)2中的微膠囊在多分散性和形狀方面是不 同的。
[0208] 事實(shí)上，觀察到附圖1的微膠囊在尺寸上和在形狀上是規(guī)則的。相反，附圖2的微膠 囊在尺寸上和在形狀上是更不規(guī)則的。因此對(duì)于所規(guī)定的油，氨化卵憐脂分散方式可W影 響微膠囊的物理外觀。
[0209] 附圖3和4表示使用顯微鏡(物鏡40和放大倍數(shù)X252)獲得的在凝膠護(hù)1和護(hù)2中的 微膠囊的圖像，凝膠護(hù)1和護(hù)2分別地已經(jīng)使用包含癸酸/辛酸甘油Ξ醋作為油的初級(jí)乳狀 液E5進(jìn)行制備。
[0210] 微膠囊的顯微鏡觀察顯示在凝膠護(hù)1和護(hù)2中的微膠囊在多分散性和形狀方面沒(méi) 有區(qū)別。
[0211] 因此對(duì)于另一種所定義的油，氨化卵憐脂分散方式不影響微膠囊的物理外觀。
[0212] 所述觀察因此顯示引起更好獲得微膠囊的條件可W取決于氨化卵憐脂根據(jù)所使 用的油的分散方式。
[0213] 為此，氨化卵憐脂的分散方式對(duì)于每種類型油將是優(yōu)選的。
[0214] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式中，使用甘油立醋和酸醋如，例如己二酸二異丙醋作為 油溶劑，氨化卵憐脂的優(yōu)選分散方式是100%在脂肪相中。
[0215] 在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方式中，使用聚乙二醇酸如，例如PPG-15-硬脂基酸作為油溶 劑，氨化卵憐脂的優(yōu)選分散方式是100%在水相中。 腳引實(shí)施例5:實(shí)施例4的凝膠護(hù)1和護(hù)2的穩(wěn)定性研究，根據(jù)所使用的油(使用實(shí)施例1 的乳狀液E4和E5)和根據(jù)氨化卵憐脂的引入方式 在6個(gè)月時(shí)間期間在環(huán)境溫度下、在4 °C和在40°C對(duì)在實(shí)施例4中描述的并由實(shí)施例1的 初級(jí)乳狀液E4獲得的凝膠妒1和妒2的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。
[0217] 實(shí)施的每種現(xiàn)聯(lián)為如下描述： -對(duì)配制劑(在它的起始狀態(tài)中）實(shí)施宏觀觀察。 -借助于Axio. Scope A1顯微鏡(偏振光，物鏡x20)實(shí)施顯微鏡觀察。 -在配制劑中進(jìn)行pH測(cè)量。 -借助于化ookfield RVDVII+類型工具進(jìn)行粘度測(cè)量。測(cè)量在1分鐘之后，在起始狀態(tài) 中進(jìn)行實(shí)施。
[0218] 凝膠妒1:由實(shí)施例1的初級(jí)乳狀液E4獲得的水相分散體 (使用的油:PPG-15硬脂基酸）
[0219] 凝膠妒2:由實(shí)施例1的初級(jí)乳狀液E4獲得的脂肪相分散體 (使用的油:PPG-15硬脂基酸）
[0220] 在實(shí)施例4中描述的并且由實(shí)施例1的初級(jí)乳狀液E5獲得的凝膠護(hù)1和護(hù)2的穩(wěn)定 性在6個(gè)月時(shí)間期間在環(huán)境溫度下、在4°C和在40°C進(jìn)行研究。
[0221] 凝膠妒1:由實(shí)施例1的乳狀液E5獲得的水相分散體 (使用的油:癸酸/辛酸甘油Ξ醋）
[0222] 凝膠妒2:由實(shí)施例1的組合物E5獲得的脂肪相分散體 (油:癸酸/辛酸甘油Ξ醋）
[0223] 附圖5和6表示在凝膠護(hù)1和護(hù)2中的微膠囊在40°C溫度儲(chǔ)存6個(gè)月之后使用顯微鏡 (物鏡40和放大倍數(shù)X252)獲得的圖像，該凝膠護(hù)1和護(hù)2已經(jīng)使用包含PPG-15硬脂基酸作 為油的初級(jí)乳狀液E4進(jìn)行制備。
[0224] 顯微鏡觀察到在凝膠護(hù)1和護(hù)2中的微膠囊顯示關(guān)于微膠囊根據(jù)氨化卵憐脂的分 散方式的穩(wěn)定性是顯著的。
[0225] 其中氨化卵憐脂100%分散在脂肪相中，微膠囊在尺寸上是非常無(wú)規(guī)則的并變形的 (附圖6)。
[0226] 其中氨化卵憐脂100%分散在水相中，微膠囊是更有規(guī)則的和在尺寸上是更均勻 (附圖5)。
[0227] 觀察因此顯示引起膠囊的隨著時(shí)間更好穩(wěn)定性的條件是如果使用PPG-15硬脂基 酸，氨化卵憐脂W100%分散在水相中。
[0228] 附圖7和8顯示在40°C溫度6個(gè)月儲(chǔ)存之后，使用顯微鏡微獲得的在凝膠護(hù)1和護(hù)2 中的膠囊的圖像，凝膠護(hù)1和護(hù)2已經(jīng)使用包含癸酸/辛酸甘油Ξ醋的初級(jí)乳狀液E5進(jìn)行制 備。
[0229] 微膠囊整體上是規(guī)則的和在尺寸上是均勻的，在40°C在6個(gè)月之后具有穩(wěn)定性(附 圖7和8)。
[0230] 觀察因此顯示，如果使用癸酸/辛酸甘油Ξ醋，引起微膠囊隨著時(shí)間的穩(wěn)定性的條 件可W通過(guò)W100%氨化卵憐脂分散在水相中或W100%分散在脂肪相中來(lái)發(fā)生。
[0231] 為此，并根據(jù)運(yùn)些結(jié)果，對(duì)于每種類型油，氨化卵憐脂的分散方式都是同樣得到證 實(shí)的。 腳。實(shí)施例6:由實(shí)施例1的安慰劑初級(jí)乳狀液E1制備的根據(jù)本發(fā)明的呈凝膠形式的組 合物的表征 在所述實(shí)施例中，已用于制備初級(jí)乳狀液的設(shè)備是Magic Lab。
[0233] 對(duì)于氨化卵憐脂的使用己二酸二異丙醋的優(yōu)選分散方式是100%在脂肪相中。
[0234] 在W下表中，凝膠護(hù)1，護(hù)2和護(hù)3具有與在實(shí)施例2中描述的凝膠G1，G9和G11相同 的配方。
腳引實(shí)施例7:實(shí)施例6的凝膠的穩(wěn)定性的研究 凝膠護(hù)1 (增稠劑:丙締酷基二甲基牛橫酸鋼共聚物/異十六燒/聚山梨醇醋80) 其由初級(jí)乳狀液E1獲得 (使用的油：己二酸二異丙醋）
[0236]凝膠妒2(使用的增稠劑:卡波姆） 由初級(jí)乳狀液E1獲得 (使用的油：己二酸二異丙醋）
[0237] 凝膠妒3 (增稠劑:丙締酸醋/丙締酸C10-30烷基醋交聯(lián)聚合物） 由初級(jí)乳狀液E1獲得 (使用的油：己二酸二異丙醋）
[0238] 結(jié)果顯示，獲得的凝膠在環(huán)境溫度下或在40°C溫度下在一個(gè)月或在Ξ個(gè)月時(shí)是穩(wěn) 定的，并且無(wú)論所使用的增稠劑物質(zhì)種類是什么。 腳9] 實(shí)施例8:根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例2的呈凝膠形式的組合物G2和G3的表征，其由實(shí)施 例1的安慰劑初級(jí)乳狀液E2和E3制備 在本實(shí)施例中，已用于獲得初級(jí)乳狀液的設(shè)備為Magic Lab。
[0240] 初級(jí)乳狀液E2和E3已經(jīng)通過(guò)將100%氨化卵憐脂引入在脂肪相中W便獲得相應(yīng)的 凝膠進(jìn)行制備。
[0241] 要注意到凝膠妒1和妒2對(duì)應(yīng)于實(shí)施例2的凝膠G2和G3。
[02創(chuàng)實(shí)施例9:實(shí)施例8的凝膠的穩(wěn)定性研究 在一個(gè)月時(shí)間段期間研究了由初級(jí)乳狀液E2和E3獲得的實(shí)施例8的凝膠的穩(wěn)定性。
[0243] 凝膠妒1 由實(shí)施例1的初級(jí)乳狀液E2獲得 (使用的油：10%己二酸二異丙醋）
[0244] 凝膠妒2 由實(shí)施例1的初級(jí)乳狀液E3獲得 (使用的油:20%己二酸二異丙醋）
[0245] 結(jié)果顯示獲得的凝膠在環(huán)境溫度下或在40°C溫度下在一個(gè)月期間是穩(wěn)定的，并且 無(wú)論初級(jí)乳狀液所采用的己二酸二異丙醋含量為怎樣。 隣]實(shí)施例10:在稀釋在組合物中之前包含含有親脂性活性劑的脂質(zhì)微膠囊的初級(jí)乳 狀液 通過(guò)使用前面提及的方法和根據(jù)如在本說(shuō)明書(shū)中前面定義的氨化卵憐脂的分散方式， 已經(jīng)制備了脂質(zhì)微膠囊，其在油忍中包含溶于油中的親脂性活性劑。
[0247]在初級(jí)乳狀液中使用的親脂性活性劑是青黛，曲伏前列素，氯倍他索丙酸醋，徑基 釀和雷瑣酪。
[024引初級(jí)乳狀液的組成E'l-E'11因此為如下：
[0249] 實(shí)施例11:由實(shí)施例10的包含青黛的初級(jí)乳狀液E'l和E'2制備的根據(jù)本發(fā)明的呈 凝膠形式的組合物的實(shí)施例 為了獲得根據(jù)本發(fā)明的呈凝膠形式的組合物，抽取一定量的根據(jù)實(shí)施例11制備的初級(jí) 乳狀液并加入在配制劑中。
[0250] 為了獲得100克包含0.01%青黛(在20%油溶劑存在時(shí)包含在微膠囊中）的凝膠，將 71.71克初級(jí)乳狀液加入在配制劑中。
[0251 ]優(yōu)選地，在攬拌下將71.71克初級(jí)乳狀液加入在26.29克水中。在溫和攬拌下，運(yùn)種 混合物隨后通過(guò)加入2%膠凝劑進(jìn)行稠化。
[0252]攬拌可W通過(guò)使用固定在IKA或Rayneri類型攬拌馬達(dá)上的反絮凝獎(jiǎng)片產(chǎn)生。溫和 攬拌對(duì)應(yīng)于運(yùn)樣的速度，該速度允許在20分鐘結(jié)束時(shí)獲得均勻凝膠而不引起該配制劑的過(guò) 大量的滲氣，例如速度為400-60化pm。
[0巧3]在W下表中，凝膠G'l和G'化經(jīng)分別地由初級(jí)乳狀液E'l和E'2獲得。
[0254]實(shí)施例12:由實(shí)施例10的包含曲伏前列素的初級(jí)乳狀液E'3制備的根據(jù)本發(fā)明的 呈凝膠形式的組合物的實(shí)施例 為了獲得根據(jù)本發(fā)明的呈凝膠形式的組合物，抽取一定量的根據(jù)實(shí)施例11制備的初級(jí) 乳狀液并加入在配制劑中。
[025引為了獲得100克含0.005%曲伏前列素化20%油溶劑存在時(shí)包含在微膠囊中）的凝 膠，將71.71克初級(jí)乳狀液E ' 3加入在配制劑中。
[0256] 優(yōu)選地，在攬拌下將71.71克初級(jí)乳狀液E'3加入到26.29克水。在溫和攬拌下，運(yùn) 種混合物隨后通過(guò)加入2%膠凝劑進(jìn)行稠化。
[0257] 攬拌可W通過(guò)使用固定在IKA或Rayneri類型攬拌馬達(dá)上的反絮凝獎(jiǎng)片產(chǎn)生。溫和 攬拌對(duì)應(yīng)于運(yùn)樣的速度，其允許在20分鐘結(jié)束時(shí)獲得均勻凝膠而不產(chǎn)生配制劑的過(guò)大量的 滲氣，例如速度為400-60化pm。
[025引在W下表中，由初級(jí)乳狀液E' 3獲得凝膠G' 3。
[0259] 實(shí)施例13:由實(shí)施例10的初級(jí)乳狀液E ' 4-E ' 6(其包含氯倍他索丙酸醋）制備的根 據(jù)本發(fā)明的凝膠和霜類型組合物的實(shí)施例 為了獲得根據(jù)本發(fā)明的凝膠類型組合物，抽取一定量的根據(jù)實(shí)施例11制備的初級(jí)乳狀 液并加入在配制劑中。
[0260] 為了獲得100克具有0.05%氯倍他索丙酸醋(在存在20%油溶劑時(shí)，被包含在膠囊 中）的凝膠，將71.71克初級(jí)乳狀液E ' 6加入在配制劑中。
[0261] 優(yōu)選地，在攬拌下將71.71克初級(jí)乳狀液E'6加入到26.29克具有等于5的pH的水 中。在溫和攬拌下，運(yùn)種混合物隨后通過(guò)加入2%膠凝劑進(jìn)行增稠。
[0262] 攬拌可W通過(guò)使用固定在IKA或Rayneri類型攬拌馬達(dá)上的反絮凝獎(jiǎng)片產(chǎn)生。溫和 攬拌對(duì)應(yīng)于運(yùn)樣的速度，其允許獲得在20分鐘結(jié)束時(shí)均勻凝膠而不產(chǎn)生配制劑的過(guò)明顯的 滲氣，例如速度為400-60化pm。
[0263] 同樣地，為了獲得100克具有0.05%氯倍他索丙酸醋(在15%油溶劑存在時(shí)，其被包 含在膠囊中）的凝膠，將53.78克初級(jí)乳狀液加入在配制劑中。
[0264] 優(yōu)選地，在攬拌下將53.78克初級(jí)乳狀液E'巧日入在44.22克具有等于5的pH的水 中。在溫和攬拌下，運(yùn)種混合物隨后通過(guò)加入2%膠凝劑進(jìn)行稠化。
[0265] 在W下表中，凝膠G'4和G'妃經(jīng)分別地由初級(jí)乳狀液E'5和E'6獲得。
[0266] 為了獲得根據(jù)本發(fā)明的呈霜形式的組合物，抽取一定量的根據(jù)實(shí)施例制備的初級(jí) 乳狀液并加入在配制劑中。
[0267] 為了獲得100克具有0.05%氯倍他索丙酸醋(在10%油溶劑存在時(shí)，其被包含在膠囊 中）的霜，將35.855克初級(jí)乳狀液E ' 4加入在配制劑中。
[026引優(yōu)選地在攬拌下將35.855克初級(jí)乳狀液加入到57.145克具有等于5的pH的水中。 在溫和攬拌下，運(yùn)種混合物隨后通過(guò)加入4%膠凝劑進(jìn)行增稠。
[0269] 在獲得光滑凝膠之后，在溫和攬拌下，將5克環(huán)甲基硅油滲入到所述凝膠中。因此 獲得霜。
[0270] 在W下表中，由初級(jí)乳狀液E'4獲得霜C'l。
腳。實(shí)施例14:由實(shí)施例10的包含氨釀的初級(jí)乳狀液E'7和E'8制備的根據(jù)本發(fā)明的呈 凝膠形式的組合物的實(shí)施例 為了獲得根據(jù)本發(fā)明的凝膠類型組合物，抽取一定量的根據(jù)實(shí)施例制備的初級(jí)乳狀液 并加入在配制劑中。
[0272] 為了獲得100克具有2%氨釀（在20%油溶劑存在時(shí)包含在微膠囊中）的凝膠，將 71.71克初級(jí)乳狀液加入在配制劑中。
[0273] 優(yōu)選地，在攬拌下將71.71克初級(jí)乳狀液加入到26.29克具有等于5的抑的水中。在 溫和攬拌下，運(yùn)種混合物隨后通過(guò)加入2%膠凝劑進(jìn)行增稠。
[0274] 攬拌可W通過(guò)使用固定在IKA或Rayneri類型攬拌馬達(dá)上的反絮凝獎(jiǎng)片產(chǎn)生。
[0275] 溫和攬拌對(duì)應(yīng)于運(yùn)樣的速度，其允許在20分鐘結(jié)束時(shí)獲得均勻凝膠而不產(chǎn)生配制 劑的過(guò)大量的滲氣，例如速度為400-60化pm。
[0276] 在W下表中，由初級(jí)乳狀液E'7和E'8已經(jīng)獲得凝膠G'6和G'7。
腳7] 實(shí)施例15:使用包含雷瑣酪的實(shí)施例10的初級(jí)乳狀液E'9-E'η制備的根據(jù)本發(fā)明 的凝膠和霜類型的組合物的實(shí)施例 為了獲得根據(jù)本發(fā)明的凝膠類型組合物，抽取一定量的根據(jù)實(shí)施例11制備的初級(jí)乳狀 液并加入在配制劑中。
[0278] 為了獲得具有5%雷瑣酪(在15%油溶劑存在時(shí)，其被包含在膠囊中）的凝膠100克， 將53.78克初級(jí)乳狀液加入在配制劑中。
[0279] 優(yōu)選地，在攬拌下將53.78克初級(jí)乳狀液加入到44.22克具有等于5的抑的水中。在 溫和攬拌下，運(yùn)種混合物隨后通過(guò)加入2%膠凝劑進(jìn)行增稠。
[0280] 攬拌可W通過(guò)使用固定在ΙΚΑ或Rayneri類型攬拌馬達(dá)上的反絮凝獎(jiǎng)片產(chǎn)生。溫和 攬拌對(duì)應(yīng)于運(yùn)樣的速度，其允許在20分鐘結(jié)束時(shí)獲得均勻凝膠而不產(chǎn)生配制劑的過(guò)大量的 滲氣，例如速度為400-60化pm。
[0281] 在W下表中，分別地由初級(jí)乳狀液E'lO和E'9獲得了凝膠G'8和G'9。
[0282] 為了獲得根據(jù)本發(fā)明的霜類型的組合物，抽取一定量的根據(jù)實(shí)施例11制備的初級(jí) 乳狀液并加入到配制劑中。
[028引為了獲得100克具有5%雷瑣酪化10%油溶劑存在時(shí)，被包含在微膠囊中）的霜，將 35.855克初級(jí)乳狀液E' 11加入在配制劑中。
[0284] 優(yōu)選地，在攬拌下將35.855克初級(jí)乳狀液E ' 11加入到57.145克具有等于5的pH的 水中。
[0285] 在溫和攬拌下，運(yùn)種混合物隨后通過(guò)加入4%膠凝劑進(jìn)行增稠。
[0286] 在獲得光滑凝膠之后，在溫和攬拌下將5克環(huán)甲基硅油加入到所述凝膠中。如此獲 得霜。
[0%7]在W下表中，由實(shí)施例11的初級(jí)乳狀液E' 11獲得霜C' 2。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 脂質(zhì)微膠囊，其包含油內(nèi)相和由至少一種選自兩親脂類化合物的脂類化合物獲得的 非聚合物外殼。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的微膠囊，特征在于它包含至少一種溶于油內(nèi)相中的親脂性活性成 分。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的微膠囊，特征在于50%的微膠囊具有至少一個(gè)為1-80μπι，優(yōu)選地 為1-50μπι的平均尺寸，更特別地為1-20μπι的平均尺寸。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的微膠囊，特征在于脂類化合物選自磷脂類化合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的微膠囊，特征在于脂類化合物選自具有高于85重量%的量 的磷脂酰膽堿的氫化卵磷脂。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的微膠囊，特征在于脂類化合物以0.01-10%重量，優(yōu)選為 0.05-5%重量，和更優(yōu)選地0.1-1%重量的量存在，相對(duì)于該微膠囊的總重量。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的微膠囊，特征在于該脂類化合物具有高于35°C的轉(zhuǎn)變溫 度，優(yōu)選高于45 °C的轉(zhuǎn)變溫度。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的微膠囊，特征在于它不含助表面活性劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的微膠囊，特征在于它不含揮發(fā)性有機(jī)溶劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的微膠囊，特征在于它不含聚合物。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的微膠囊，特征在于該油內(nèi)相包含至少一種在環(huán)境溫度 下為液體或半-液體的脂肪體。12. 根據(jù)權(quán)利要求11的微膠囊，特征在于該油內(nèi)相包含活性成分的至少一種油溶劑，其 選自聚乙氧基化脂肪酸、甘油三酯和包含它的油，脂肪酸酯和聚乙二醇醚。13. 根據(jù)權(quán)利要求11-12任一項(xiàng)的微膠囊，特征在于該油內(nèi)相是脂肪酸酯或聚乙二醇 醚。14. 根據(jù)權(quán)利要求11-12任一項(xiàng)的微膠囊，特征在于該油內(nèi)相是己二酸二異丙酯或PPG-15硬脂基醚。15. 根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的微膠囊，特征在于該油內(nèi)相以50-99.997重量％的量存 在，相對(duì)于該內(nèi)相的總重量。16. 根據(jù)權(quán)利要求2-12任一項(xiàng)的微膠囊，特征在于該親脂性活性成分選自植物提取物， 前列腺素類似物，類皮質(zhì)激素和酚衍生物。17. 根據(jù)權(quán)利要求16的微膠囊，特征在于植物提取物對(duì)應(yīng)于青黛。18. 根據(jù)權(quán)利要求16的微膠囊，特征在于前列腺素類似物選自曲伏前列素，拉坦前列 素，他氟前列腺素，尤其為曲伏前列素。19. 根據(jù)權(quán)利要求16的微膠囊，特征在于類皮質(zhì)激素選自氯倍他索及其酯，倍他米松及 其酯，倍氯米松(aclom6thasome)和其酯。20. 根據(jù)權(quán)利要求16的微膠囊，特征在于酚衍生物選自氫醌，雷瑣酚或Iucinol，間苯二 酚，4-羥基茴香醚，氫醌單乙醚和氫醌單芐基醚。21. 水包油型乳狀液，其包含根據(jù)前面權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)的微膠囊，特征在于該微膠 囊被分散在水相中。22. 根據(jù)權(quán)利要求21的乳狀液，特征在于在油內(nèi)相和氫化卵磷脂的量之間的比率為5-10:1〇23. 根據(jù)權(quán)利要求21的乳狀液，特征在于在水和油內(nèi)相之間的比率為1.5-5:1。24. 用于制備根據(jù)權(quán)利要求21-23任一項(xiàng)的乳狀液的方法，特征在于脂類化合物，優(yōu)選 氫化卵磷脂，以100%摻入到乳狀液的水相中。25. 用于制備根據(jù)權(quán)利要求21-23任一項(xiàng)的乳狀液的方法，特征在于脂類化合物，優(yōu)選 氫化卵磷脂，以100%摻入到乳狀液的脂肪相中。26. 組合物，特征在于它在藥物學(xué)或化妝品可接受的載體中包含如根據(jù)權(quán)利要求21-23 任一項(xiàng)所定義的乳狀液。27. 組合物，其包含至少一種親脂性活性成分，特征在于它在藥物學(xué)或化妝品可接受的 載體中包含分散在水相中的微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊，所述微米尺寸的脂質(zhì)微膠囊包含油內(nèi) 相和由至少一種選自兩親脂類化合物的脂類化合物獲得的非聚合物外殼，其中親脂性活性 成分被溶解在油內(nèi)相中。28. 根據(jù)權(quán)利要求26或27任一項(xiàng)的組合物，特征在于該藥物學(xué)或化妝品可接受的載體 是凝膠。29. 根據(jù)權(quán)利要求26或27任一項(xiàng)的組合物，特征在于該藥物學(xué)或化妝品可接受的載體 是溶液。30. 根據(jù)權(quán)利要求26或27任一項(xiàng)的組合物，特征在于該藥物學(xué)或化妝品可接受的載體 是霜。31. 根據(jù)權(quán)利要求26-30任一項(xiàng)的組合物，特征在于它在藥物學(xué)或化妝品可接受的載體 中包含微膠囊，相對(duì)于組合物的總重量，按重量計(jì)，該微膠囊由以下組成： a) 0.01-10%的脂類化合物，其選自兩親脂類化合物； b) 0.1-50%的在環(huán)境溫度下液體或半-液體脂肪體； c) 0.001-10%的至少一種親脂性活性成分。32. 根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，特征在于它在藥物學(xué)或化妝品可接受的載體中包含，相 對(duì)于組合物的總重量，按重量計(jì)： a) 0.1-1%的氫化卵磷脂； b) 1-5%的脂肪酸酯或聚乙二醇醚； c) 0.001-5%的至少一種親脂性活性成分。33. 根據(jù)權(quán)利要求26-32任一項(xiàng)的組合物，特征在于它以適合于局部給藥的形式存在。34. 根據(jù)權(quán)利要求27-33任一項(xiàng)的組合物，其作為藥物。35. 如根據(jù)權(quán)利要求27-34任一項(xiàng)所定義的組合物，其用于治療皮膚病學(xué)疾病中。36. 根據(jù)權(quán)利要求35的組合物，特征在于皮膚病學(xué)疾病為痤瘡，魚(yú)鱗癬，魚(yú)鱗癬樣癥狀， 掌跖角化過(guò)度或牛皮癬。37. 用于制備根據(jù)權(quán)利要求26-36任一項(xiàng)的組合物的方法，特征在于它包括以下步驟： (i)通過(guò)以下方法制備初級(jí)乳狀液： a) 如果存在活性成分的話，使該活性成分溶解在油內(nèi)相或油芯中并使氫化卵磷脂分 散在這種加熱至75°C的相同油相中， b) 制備水相，其被加熱至75°C， c) 同時(shí)將水相和油相摻入在以低于16000轉(zhuǎn)/分鐘的速度進(jìn)行攪拌的設(shè)備中， d) -旦摻入成功，使混合物流動(dòng)直至返回環(huán)境溫度； (ii)將初級(jí)乳狀液摻入在藥物學(xué)可接受的載體中。38.用于制備根據(jù)權(quán)利要求26-36任一項(xiàng)的組合物的方法，特征在于它包括以下步驟： (i) 通過(guò)以下方法制備初級(jí)乳狀液： a) 如果存在活性成分的話，使該活性成分溶解在加熱至75°C的油內(nèi)相或油芯中， b) 使氫化卵磷脂分散在加熱至75°C的水相中， c) 在以低于16000轉(zhuǎn)/分鐘的速度的攪拌下，將油相摻入到已經(jīng)存在于設(shè)備中的水相 上， d) -旦摻入成功，使混合物流動(dòng)直至返回環(huán)境溫度； (ii) 將初級(jí)乳狀液摻入在藥物學(xué)可接受的載體中。
【文檔編號(hào)】A61K31/203GK105934239SQ201480074800
【公開(kāi)日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2014年12月4日
【發(fā)明人】C.馬拉爾, C.迪拜勒
【申請(qǐng)人】蓋爾德馬研究及發(fā)展公司