甘蔗衍生提取物及治療方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有令人滿意的性質(zhì)和健康益處的由甘蔗和甜菜廢料及其它加工流 產(chǎn)品生產(chǎn)的提取物。更具體地，本發(fā)明涉及由糖蜜獲得的提取物，生產(chǎn)所述提取物的方法， 及所述提取物用于胰島素抵抗病情的治療的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖是一種常見的來源于甘蔗和甜菜的碳水化合物，因其甜味而用于食物中。世界 上的糖大約70%來自甘蔗，而約30%來自甜菜。普通食糖（蔗糖)是由通過α-1，2-糖苷鍵結(jié)合 到果糖的一個(gè)分子的葡萄糖的一個(gè)分子構(gòu)成的二糖。
[0003] 如匯總于下面圖解中，甘蔗的加工導(dǎo)致了一些副產(chǎn)品的產(chǎn)生，其大部分被認(rèn)為是 在人類應(yīng)用中有很少或沒有營(yíng)養(yǎng)價(jià)值或用途的廢產(chǎn)品。通常，它們難以進(jìn)一步精制并且在 組成中經(jīng)常有污染標(biāo)準(zhǔn)分離材料的物質(zhì)。然而，糖蜜和糖精制過程的其它產(chǎn)品，是化合物的 復(fù)雜混合物，該化合物包括有機(jī)分子如多酚、二/三/多糖、多肽/蛋白質(zhì)、礦物質(zhì)和有機(jī)酸。
[0004] 多酚(帶有兩個(gè)以上酚基的化合物)和酚酸(一個(gè)酚環(huán)-也稱為酚類(phenolics)) 是一類在包括果酒、葡萄、可可及甘蔗和甜菜的多種來源中發(fā)現(xiàn)的植物化學(xué)物質(zhì)。多酚和酚 類都具有共同的基本化學(xué)組成，即，酚環(huán)結(jié)構(gòu)。在多個(gè)子類別如花青素和兒茶素中有至少 8000種經(jīng)鑒定的多酚。天然多酚的范圍能夠是從簡(jiǎn)單的分子如酚酸到大的高度聚合化合物 如單寧。多酚能夠以其游離形式或作為多酚糖苷存在。
[0005] 多酚的共輒形式是最常見的，在此各種糖分子、有機(jī)酸和脂質(zhì)（脂肪）與酚環(huán)結(jié)構(gòu) 鍵合。盡管具有共同的酚環(huán)結(jié)構(gòu)，但共輒化學(xué)結(jié)構(gòu)、尺寸和其它取代基的差異導(dǎo)致了不同的 化學(xué)分類，并顯著地導(dǎo)致了各種化合物的潛在生物活性、作用方式和對(duì)代謝的潛在影響及 作為結(jié)果對(duì)人(或動(dòng)物)健康性能的影響的變化。
[0006] 多酚在血糖控制中的作用 來自于不同的植物來源的多酚已與過多的健康益處有關(guān)，所述健康益處包括涉及它們 對(duì)在體內(nèi)碳水化合物的消化率的正面影響，以及反過來對(duì)血糖水平的影響。在此基礎(chǔ)上，多 酚已被用來降低食物的血糖指數(shù)(GI)(例如參見本申請(qǐng)人的W02005/117608)。
[0007] 食物的GI是在吃了特定類型的食物后血糖水平（即，在血液中的葡萄糖水平)如何 迅速上升的量度。食物按GI值分成如下類別：高GI> 70;中GI在69和56之間；及低GI〈 55 (Foster-Powell等人，2002;Atkinson等人，2008)，由此GI值越低，在吃了食物后血糖水平 上升得越慢。食品的GI取決于一系列因素，其中許多是食物所固有的且包括多酚的水平。當(dāng) 例如來自于綠茶的多酚和來自于大麥葡聚糖的可溶性纖維添加到食物中時(shí)，發(fā)現(xiàn)其在降 低誘導(dǎo)的患糖尿病大鼠的空腹血漿葡萄糖水平方面是有效的(Gao等人，2012)。
[0008] 然而，食物的GI因忽略了在糖尿病和代謝綜合癥的發(fā)展中餐后胰島素應(yīng)答的相關(guān) 性及高胰島素血癥的地位而受到批評(píng)。持續(xù)高的胰島素水平是胰島素抵抗病情如糖尿病的 發(fā)展更值得注意的決定因素。
[0009] 在生理學(xué)上，在食物消化和隨后由腸道吸收后，一旦在血液中檢測(cè)到葡萄糖，身體 (通過腸促胰島素)激活胰島素的生產(chǎn)和分泌，胰島素發(fā)送信號(hào)到身體以激活在肌肉、肝臟 和其它組織中的葡萄糖攝取受體以從血液中吸收葡萄糖，因?yàn)槠咸烟鞘怯稍谏眢w中不同的 細(xì)胞和組織所消耗的基本能量形式。在血液中持續(xù)高的葡萄糖水平導(dǎo)致了胰島素抵抗的發(fā) 展，也稱為糖耐量減低。在這種情況下，盡管胰島素的水平高，但是身體不能適當(dāng)?shù)厍宄?萄糖。這代表了在糖尿病發(fā)展中的第一階段(前驅(qū)糖尿?。⑶译S著時(shí)間推移，如果這不被 糾正的話，胰腺(生產(chǎn)胰島素的器官)勞累過度而不能生產(chǎn)胰島素。到那個(gè)時(shí)候，2型糖尿病 已經(jīng)發(fā)展起來了。
[0010] 胰島素指數(shù)(II)是用于量化對(duì)各種食物的典型胰島素應(yīng)答的量度。它是在試驗(yàn)食 物的攝取后超過兩個(gè)小時(shí)血液中的胰島素應(yīng)答的量度。其經(jīng)常連同GI-起完成。這種量度 為GI提供了附加信息，因?yàn)楸M管不存在碳水化合物，一些食物仍能夠引起胰島素應(yīng)答。因 此，胰島素指數(shù)（insulinaemic index)(II)(也稱為胰島素指數(shù)（Insulin Index))能夠用 作把食物分類的附加衡量標(biāo)準(zhǔn)(Lee和Wo 1 ever，1998 )。
[0011] 不僅市場(chǎng)上的現(xiàn)有產(chǎn)品未考慮到胰島素應(yīng)答的相關(guān)性和調(diào)節(jié)，而且它們未能確保 在天平的另一端確保受試者不會(huì)變成低血糖所需要的非常小心的平衡。也就是說，葡萄糖 水平過低。對(duì)于開發(fā)用于與胰島素抵抗以及特別地肥胖癥和2型糖尿病相關(guān)的病情的治療 的有用組合物來說，這是重要要求。正是由于至少這個(gè)原因，歐洲食品安全局(EFSA)要求， 對(duì)食物的餐后葡萄糖應(yīng)答的下降不是胰島素應(yīng)答增加的結(jié)果，其會(huì)對(duì)生產(chǎn)胰島素的胰腺細(xì) 胞施加不適當(dāng)?shù)膲毫?。例如，添加額外的蛋白質(zhì)將引起更高的胰島素分泌和隨后更低的血 糖水平。
[0012] 在說明書中對(duì)任何現(xiàn)有技術(shù)的參考并非承認(rèn)或暗示，該現(xiàn)有技術(shù)構(gòu)成任何管轄范 圍內(nèi)公知常識(shí)的部分，或者能夠合理地預(yù)期該現(xiàn)有技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解、認(rèn)為是 相關(guān)的和/或與現(xiàn)有技術(shù)的其它部分結(jié)合。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明涉及由甘蔗加工流的廢產(chǎn)品或其它產(chǎn)品獲得的提取物，即甘蔗衍生提取 物，具體地糖蜜，任選地與其它化合物結(jié)合以創(chuàng)造這樣的組合物和食品，其能夠使物質(zhì)、產(chǎn) 品或食物的血糖指數(shù)(GI)降低，并優(yōu)先地使對(duì)該物質(zhì)或產(chǎn)品或者膳食的餐后葡萄糖應(yīng)答和 胰島素應(yīng)答降低，而不導(dǎo)致低血糖（hypoglycaemia)(低的血糖（low blood sugar))。這種 效應(yīng)在改善胰島素敏感性方面是相關(guān)的，其在與胰島素抵抗相關(guān)的病情的治療中具有啟 示。特別是2型糖尿病和肥胖癥的治療。
[0014] 本發(fā)明尋求控制葡萄糖應(yīng)答和胰島素應(yīng)答之間的平衡。也就是說，血液中的胰島 素足以控制葡萄糖水平，但沒有如此多以至于太迅速地從血流中吸收葡萄糖并且受試者變 成低血糖的胰島素。換句話說，當(dāng)給藥本發(fā)明的甘蔗衍生提取物時(shí)，胰島素應(yīng)答降低的程度 比葡萄糖水平更大，因此胰島素水平與葡萄糖水平之比縮小。
[0015] 在本文中將甘蔗加工流的廢產(chǎn)品或其它產(chǎn)品更簡(jiǎn)單地稱為"甘蔗衍生產(chǎn)品"。在本 文中將由甘蔗衍生產(chǎn)品獲得的本發(fā)明的提取物稱為"甘蔗衍生提取物"。
[0016] 本發(fā)明的甘蔗衍生提取物的獨(dú)特之處在于，與市場(chǎng)上的任何其它提取物或多酚產(chǎn) 品不同，它們不抑制糖酵解酶。抑制這些酶的作用是減少進(jìn)入血液的葡萄糖的量，從而限制 胰島素應(yīng)答。然而，糖酵解酶抑制劑的局限性之一在于它們也能夠?qū)е碌脱牵紤]到葡萄 糖是身體細(xì)胞的主要能量來源，這也是不合需要的。
[0017] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種用于治療受試者與胰島素抵抗相關(guān)的病情的方 法，所述方法包括富含多酚的甘蔗衍生提取物(如在本文中定義的）給藥，其中所述甘蔗衍 生提取物給藥降低餐后葡萄糖應(yīng)答和胰島素應(yīng)答，而不導(dǎo)致低血糖。
[0018] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種使餐后葡萄糖應(yīng)答和胰島素應(yīng)答降低而不導(dǎo) 致帶有與胰島素抵抗相關(guān)的病情的受試者低血糖的方法，所述方法包括富含多酚的甘蔗衍 生提取物(如在本文中定義的)給藥，從而治療所述病情。
[0019] 優(yōu)選地，與胰島素抵抗相關(guān)的病情為2型糖尿病。
[0020] 本發(fā)明的富含多酚的甘蔗衍生提取物優(yōu)選地提取自甘蔗衍生產(chǎn)品糖蜜。本發(fā)明的 甘蔗衍生提取物可以選自下列的一種或多種： ?使用30-35kDa截止膜經(jīng)由機(jī)械過濾碾磨糖蜜生產(chǎn)的甘蔗衍生提取物，其以液體(即糖 漿)形式包含l_1.5g多酚/100g; ?在穿過30-35kDa過濾器后通過離子排斥色譜法(如帶有磺酸樹脂)進(jìn)一步加工的甘蔗 衍生提取物，其以液體(即糖漿)形式包含4-8g多酚/100g;或者作為選擇，當(dāng)干燥成粉末時(shí)， 其包含6.5-13.5g多酚/100g; ?包含經(jīng)受疏水色譜法的糖蜜的剩余化合物的甘蔗衍生提取物，當(dāng)干燥成粉末時(shí)，其包 含 20-30g 多酚/100g。
[0021] 這些甘蔗衍生提取物中的每種最初生產(chǎn)成糖漿，但可以干燥成粉末?？偠喾雍?表示為兒茶素當(dāng)量(CE)。上面提到的l-1.5g多酚/100g，例如，被寫作l-1.5g CE/100g。
[0022] 使用30_35kDa截止膜經(jīng)由機(jī)械過濾碾磨糖蜜生產(chǎn)的包含1-2 g多酚/100g的甘蔗 衍生提取物，通常以糖漿形式包含下列組分：
在穿過30-35kDa過濾器后通過離子排斥色譜法(如帶有磺酸樹脂)進(jìn)一步加工的甘蔗 衍生提取物，其包含4-8 g多酚/100 g，或者作為選擇，65-135 g多酚/kg干重，通常包含下 列組分：
包含經(jīng)受疏水色譜法的糖蜜的剩余化合物的甘蔗衍生提取物，其包含20-30 g多酚/ 1 g，通常包含下列組分：
在這些實(shí)施方案的每個(gè)中，通過餐后葡萄糖應(yīng)答和胰島素應(yīng)答的降低實(shí)現(xiàn)的調(diào)節(jié)，以 免受低血糖這樣的方式完成。在這點(diǎn)上，在一個(gè)實(shí)施方案中，給藥的甘蔗衍生提取物包括 20-40%總糖是有益的。
[0023] 受試者的胰島素應(yīng)答取決于受試者的代謝狀況(或狀態(tài)）。因此，優(yōu)選評(píng)估受試者 的代謝狀況，并在給藥本發(fā)明的甘蔗衍生提取物前這么做。具有對(duì)胰島素抵抗及其導(dǎo)致的 病情或與胰島素抵抗相關(guān)的現(xiàn)有病情的易患病的體質(zhì)(pr ed i spo s i t i on )的受試者，將會(huì)最 受益于本發(fā)明的提取物的給藥或采食。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種用于治療與胰島 素抵抗相關(guān)的受試者病情的方法，所述方法包括下列步驟： a) 診斷所述受試者為具有與胰島素抵抗相關(guān)的病情；以及 b) 給藥富含多酚的甘蔗衍生提取物(如在本文中定義的）， 其中甘蔗衍生提取物給藥降低餐后葡萄糖應(yīng)答和胰島素應(yīng)答，而不導(dǎo)致低血糖。
[0024] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種使帶有與胰島素抵抗相關(guān)的病情的受試者餐 后葡萄糖應(yīng)答和胰島素應(yīng)答降低而不導(dǎo)致低血糖的方法，所述方法包括下列步驟： a) 診斷所述受試者為具有與胰島素抵抗相關(guān)的病情；以及 b) 對(duì)所述受試者給藥富含多酚的甘蔗衍生提取物(如在本文中定義的），從而治療所 述病情。
[0025] 在可選擇的實(shí)施方案中，這些實(shí)施方案的步驟(a)包括診斷所述受試者為具有對(duì) 與胰島素抵抗相關(guān)的病情的易患病的體質(zhì)。受試者可以具有選自如下胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)因 素（即對(duì)胰島素抵抗的易患病的體質(zhì)）的組中的一種或多種:年齡超過30;體重指數(shù)(BMI)大 于23;空腹葡萄糖水平高于5mmol/L;以及在各個(gè)餐后時(shí)間點(diǎn)基于相對(duì)的血糖和胰島素水平 由各種驗(yàn)證過的方程(例如，松田指數(shù)(Matsuda Index)和H0MA-IR)所定義的胰島素抵抗更 大。
[0026] 在上面本發(fā)明降低餐后葡萄糖的方法的一種形式中，在對(duì)受試者給藥甘蔗衍生提 取物之前，受試者被診斷為具有與胰島素抵抗相關(guān)的病情，或者診斷為具有對(duì)與胰島素抵 抗相關(guān)的病情的易患病的體質(zhì)。在這種形式中，將甘蔗衍生提取物給藥于已知具有這種病 情或已知易患這種病情的受試者。
[0027] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種富含多酚的甘蔗衍生提取物(如在本文中定義 的），其用于治療帶有與胰島素抵抗相關(guān)的病情的受試者或易患與胰島素抵抗相關(guān)的病情 的受試者，其中甘蔗衍生提取物給藥降低餐后葡萄糖應(yīng)答和胰島素應(yīng)答，而不導(dǎo)致低血糖。
[0028] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了一種富含多酚的甘蔗衍生提取物(如在本文中定 義的），其用于使帶有與胰島素抵抗相關(guān)的病情的受試者或易患與胰島素抵抗相關(guān)的病情 的受試者餐后葡萄糖應(yīng)答和胰島素應(yīng)答降低，而不導(dǎo)致低血糖。
[0029] 在本發(fā)明的這些應(yīng)用中，使用的甘蔗衍生提取物為與上述相同的甘蔗衍生提取 物，其是 ?使用30-35kDa截止膜經(jīng)由機(jī)械過濾碾磨糖蜜生產(chǎn)的甘蔗衍生提取物，其以液體(即糖 漿)形式包含l_1.5g多酚/100g; ?在穿過30-35kDa過濾器后通過離子排斥色譜法(如帶有磺酸樹脂)進(jìn)一步加工的甘蔗 衍生提取物，其以液體（即糖漿)形式包含4-8g多酚/100g;或者作為選擇，當(dāng)干燥成粉末時(shí) 包含6.5-13.58多酚/10(^ ;或者 ?包含經(jīng)受疏水色譜法的糖蜜的剩余化合物的甘蔗衍生提取物，當(dāng)干燥成粉末時(shí)，其包 含 20-30g 多酚/100g; 每種分別具有如在上面的表中所述的組分及其量。
[0030] 還優(yōu)選的是，在甘蔗衍生提取物的上述應(yīng)用中，正在被給藥甘蔗衍生提取物或者 正在采食甘蔗衍生提取物的受試者，是在他們接受甘蔗衍生提取物之前已被診斷為具有與 胰島素抵抗相關(guān)的病情的受試者，或者是具有對(duì)與胰島素抵抗相關(guān)的病情的易患病的體質(zhì) 的受試者。
[0031] 還提供了富含多酚的甘蔗衍生提取物(如在本文中定義的）在藥物的制備中的應(yīng) 用，所述藥物用于治療帶有與胰島素抵抗相關(guān)的病情的受試者或易患與胰島素抵抗相關(guān)的 病情的受試者，其中藥物的給藥降低餐后葡萄糖應(yīng)答和胰島素應(yīng)答，而不導(dǎo)致低血糖。
[0032] 在可選擇的實(shí)施方案中，還提供了富含多酚的甘蔗衍生提取物(如在本文中定義 的）在藥物的制備中的應(yīng)用，所述藥物用于使帶有與胰島素抵抗相關(guān)的病情的受試者或易 患與胰島素抵抗相關(guān)的病情的受試者餐后葡萄糖應(yīng)答和胰島素應(yīng)答降低，而不導(dǎo)致低血 糖。
[0033] 用于制備藥物的甘蔗衍生提取物又是與在上面的方法和應(yīng)用中所描述的相同，并 且在優(yōu)選的實(shí)施方案中，受試者在他們接受甘蔗衍生提取物之前已首先被診斷為具有與胰 島素抵抗相關(guān)的病情，或者診斷為具有對(duì)與胰島素抵抗相關(guān)的病情的易患病的體質(zhì)。
[0034] 在本發(fā)明的每種方法和應(yīng)用中，甘蔗衍生提取物或藥物可以是膳食補(bǔ)充劑、食品 成分或醫(yī)療食品。因?yàn)檫@個(gè)原因，應(yīng)該理解'給藥'意圖包含采食。
[0035] 在這些實(shí)施方案的每個(gè)中，與胰島素抵抗相關(guān)的病情為2型糖尿病。
[0036] 在本發(fā)明的每種方法和應(yīng)用中，甘蔗衍生提取物是以足以降低餐后葡萄糖并降低 胰島素應(yīng)答的量給藥，并且這