用于治療進(jìn)展性腎臟疾病的組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】用于治療進(jìn)展性腎臟疾病的組合物
[0001 ] 本發(fā)明是關(guān)于對(duì)家養(yǎng)食肉動(dòng)物的進(jìn)展性腎臟疾?。╬rogressiverenal diseases)包括慢性腎?。╟hronickidneydiseases，CKD)的管理。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉 及聯(lián)合幾種活性成分的獸用組合物（veterinariancompositions)，及其用于治療CKD病 況的用途。
[0002] CKD及隨后發(fā)生的腎衰竭（renalfailure)是家養(yǎng)食肉動(dòng)物最常見(jiàn)的腎臟疾病 [S.Ettinger和E.Feldman,TextbookofVeterinaryInternalMedicineVolume2,St. Louis:ELSVIERSAUNDERS, 2005]，在不考慮年齡大小的所有貓中有2-20%診斷出上述疾病 [Boydetal.，JVetInternMed,no. 22,ρρ· 1111-1117, 2008]，而在大于 15 歲的老年貓中 高達(dá)31%診斷出上述疾病[0.(10.1'.6.&.1^11；[(311見(jiàn)，"？61；[116代仙1€&；[111代：( >)11681：；[0118， answers,questions.，''CompendContinEducPract,no. 14,p. 127 - 152, 1992]。該病況通 過(guò)在腎臟中出現(xiàn)不可逆的結(jié)構(gòu)損傷來(lái)表征；臨床體征直到損失至少2/3的功能性腎元才可 看到，在此階段，所述體征包括體重減輕（weightloss)、食欲減退（reducedappetite)、脫 水（dehydration)、嗜睡（lethargy)、煩渴（polydipsia)、多尿（polyuria)、全身性高血壓 (systemichypertension)、口區(qū)吐（vomiting)、貧血（anaemia)、口腔潰瘍（oralulcers)。
[0003] 在過(guò)去15年里，寵物的慢性腎病的臨床管理已經(jīng)取得了許多進(jìn)步，其中已經(jīng)建 立了這一病理狀況的診斷、理解和治療的新標(biāo)準(zhǔn)。高磷酸鹽血癥（Hyperphosphataemia) 已經(jīng)被認(rèn)為是貓的慢性腎?。–KD)的嚴(yán)重并發(fā)癥。其為貓的病理性腎臟狀況的進(jìn) 展[Symeetal.，JVetInternMed,no. 20,ρρ· 528-535, 2006]和死亡[Chakrabarti etal.，JVerInternMed,no. 26,pp. 275-281，2012]的重要因素。過(guò)去 30 年間， 已經(jīng)認(rèn)識(shí)到其它重要的預(yù)后和診斷因子，其中包括肌酐的血漿水平（SCr)[Symeet al. ,JVetInternMed,no. 20,pp. 528-535, 2006；Chakrabartietal. ,JVerIntern Med，no.26，pp.275_281，2012;Kingetal.，JVetInternMed,pp. 21:906-916, 2007]。
[0004] 在獸醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，血漿肌酐和血尿素氮（BUN)濃度通常用作篩選試驗(yàn)；血 衆(zhòng)肌酐和尿素水平與腎小球?yàn)V過(guò)率負(fù)相關(guān)[Wagneretal·，Berl.MUnch. Wschr.，no. 117,pp. 310-315, 2004]。肌酐是哺乳動(dòng)物肌肉中肌酐磷酸鹽的分解產(chǎn)物，并且 其通常由身體以恒定速率產(chǎn)生。其通過(guò)尿從身體除去：分子通過(guò)腎以被動(dòng)方式消除，且沒(méi)有 任何相互作用：肌酐不被腎再吸收。血液肌酐水平取決于腎臟除去其的能力以及肌肉質(zhì)量 [Chakrabartietal.，JVerInternMed,no. 26,ρρ· 275-281，2012]。肌酐評(píng)估給出腎臟 過(guò)濾能力以及腎臟健康的指征。在患有腎臟病癥的貓中，血漿肌酐濃度增加與存活時(shí)間減 少有關(guān)[Kingetal.，JVetInternMed,ρρ· 21:906-916, 2007]。尿素是溶解在血液中的 蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物；其通常通過(guò)腎臟排泄。尿素在患有CKD的貓的血液中累積，然而，這種累 積不僅僅是腎病特異性的，其在食用富含蛋白質(zhì)的飲食后或通過(guò)脫水也會(huì)增加。BUN濃度趨 向于與尿毒癥（uraemia)的臨床體征相關(guān)。因此，出于實(shí)踐目的，BUN可以被視為留存的尿 毒癥毒素的標(biāo)志物。
[0005] 飲食磷從胃腸道被吸收，其在腎小球自由濾過(guò)，并且可被認(rèn)為是腎小球?yàn)V過(guò) 率（GRF)的標(biāo)志物；在健康動(dòng)物中，如果磷的飲食攝入保持不變，則血液磷水平也保 持不變。在患有腎臟疾病的動(dòng)物中，腎小球?yàn)V過(guò)率的降低將導(dǎo)致磷滯留和高磷酸鹽 血癥，結(jié)果導(dǎo)致腎性甲狀旁腺功能充進(jìn)癥（renalhyperparathyroidism)?？刂屏椎?升高能夠顯著抑制疾病進(jìn)展，并且延長(zhǎng)壽命：對(duì)被CKD累及的貓的磷水平的有效管理 提高 了存活[Brownetal.，InternJApplResVetMed,vol. 6,no. 3, 2008]。高 磷酸鹽血癥可通過(guò)飲食限制[?1&]11：；[1^36丨&1.，1'116￥6丨61'；[仙^1^0(^(1，￥01· August13,ρρ· 185-187, 2005]、通過(guò)施用腸磷酸鹽結(jié)合劑[Wagneretal.，Berl. MUnch.Tierarzt!.ffschr. ,no. 117,pp. 310-315, 2004；Brownetal. ,InternJAppl ResVetMed,vol. 6,no. 3, 2008]或這兩者[Barberetal·,JournalofSmall AnimalPractice,no. 40,pp. 62-70, 1999]來(lái)管理。飲食調(diào)整已經(jīng)被證明是有效的 疾病遏制的支柱[O.C.O.T.e.a.LulichJP,"Felinerenalfailure:Questions ,answers,questions. ,'，CompendContinEducPract,no. 14,p. 127 - 152, 1992 ； Symeetal.,JVetInternMed,no. 20,pp. 528-535, 2006；Chakrabartietal. ,J VerInternMed,no. 26,pp. 275-281, 2012；ffagneretal. ,Berl.Munch.T'ierarztl. Wschr.，no. 117,pp. 310-315, 2004];然而，這樣的飲食調(diào)整的作用能夠被提高，因?yàn)橐郧耙?經(jīng)證明了單獨(dú)施用的腸磷酸鹽結(jié)合劑對(duì)BUN、SCr、GFR、腎血漿流量或蛋白尿沒(méi)有明顯的影 響[Brownetal·，InternJApplResVetMed,vol. 6,no. 3, 2008] 〇
[0006] 因?yàn)樵诔霈F(xiàn)明顯的損傷之前，CKD不能被診斷出來(lái)，因此不可能識(shí)別和預(yù)防這一疾 病的早期變化。CKD的腎臟損傷是不可逆的，并且因此不可能消除它們。因此，需要能夠緩 解尿毒癥的臨床體征、使與電解質(zhì)的過(guò)量或損失相關(guān)的干擾最小化并且改變腎衰竭的進(jìn)展 以提高動(dòng)物的生活質(zhì)量并增加預(yù)期壽命的管理選項(xiàng)。
[0007] 旨在管理CKD病況的可用產(chǎn)品包括包含碳酸鈣和殼聚糖的組合物（Ipakitine'?， 由Vetoquinol出售），這一組合物與常規(guī)食物一起施用；可惜的是，這一組合物不受寵物歡 迎，并且沒(méi)有產(chǎn)生可靠的依從性。此外，碳酸鈣與殼聚糖的聯(lián)合對(duì)提到的問(wèn)題僅提供了部分 解決方案，因?yàn)檫@兩種成分的聯(lián)合并未導(dǎo)致對(duì)肌酸血水平（creatinemialevels)的管理， 相比之下，采用本發(fā)明的聯(lián)合則報(bào)道了該作用。
[0008] 發(fā)明人現(xiàn)已開(kāi)發(fā)了幾種活性成分的特定聯(lián)合，其顯示了對(duì)CKD標(biāo)志物的改善作 用，所述聯(lián)合包含至少一種磷酸鹽結(jié)合劑、至少一種尿毒癥毒素結(jié)合劑、至少一種血管活性 抗高血壓劑和至少一種抗纖維化劑。除了對(duì)磷酸鹽血癥（phosphatemia)和尿毒癥的有益 作用之外，這一聯(lián)合誘導(dǎo)了預(yù)料不到的血漿肌酐濃度降低，這樣的降低在以前從沒(méi)被描述 過(guò)。還令人感興趣地是，注意到這樣的聯(lián)合不會(huì)導(dǎo)致任何不期望的鈣血癥（calcemia)的升 尚。
[0009] 因此，本發(fā)明涉及以下成分的聯(lián)合：
[0010] -至少一種磷酸鹽結(jié)合劑，
[0011] -至少一種尿毒癥毒素結(jié)合劑，
[0012] -至少一種血管活性抗高血壓劑，和
[0013] -至少一種抗纖維化劑，
[0014] 并且涉及包含這樣的成分的任何組合物。
[0015] 所述聯(lián)合特別可用作獸藥，尤其是用于誘導(dǎo)血漿肌酐濃度降低，并且更一般地，用 于預(yù)防和/或治療食肉家養(yǎng)動(dòng)物包括狗和貓的高血壓和/或?qū)⒀獕壕S持在正常范圍內(nèi)，和 /或預(yù)防和/或治療食肉家養(yǎng)動(dòng)物包括狗和貓的進(jìn)展性腎臟疾病。