ultrastructural changes from nuclei to apoptotic body. Virchow Arch (1998) 433: 443-447)?；趦?nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，得到 了對(duì)腫瘤組織的血流抑制效果（新生血管抑制效果）。另外，也誘導(dǎo)了產(chǎn)生膠原纖維、構(gòu)成 腫瘤組織的間質(zhì)的成纖維細(xì)胞的細(xì)胞凋亡（圖中的F-apo)，也觀察到膠原纖維的減少（圖 中的C)，也可見間質(zhì)增生抑制效果。
[0064] 圖D~F是普侖司特水合物給藥組（實(shí)施例3,給藥期間3日）的腫瘤組織的電子 顯微鏡圖像。在腫瘤組織內(nèi)的血管中可見內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞凋亡（圖中的E-apo)。這些內(nèi)皮 細(xì)胞中可見核的不規(guī)則（irregular)的固縮、片段化（圖中的*)，相當(dāng)于細(xì)胞凋亡的階段 II~III (Ihara，等人1998,上列）。與齊留通給藥組同樣，基于內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，得到 了對(duì)腫瘤組織的血流抑制效果（新生血管抑制效果）。
[0065] 圖G~I是扎魯司特給藥組（實(shí)施例2,給藥期間3日）的腫瘤組織的電子顯微鏡 圖像。在腫瘤組織內(nèi)的血管中可見內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞凋亡（圖中的E-apo)。這些內(nèi)皮細(xì)胞中 可見核的不規(guī)則（irregular)的固縮、片段化（圖中的*)，相當(dāng)于細(xì)胞凋亡的階段II~III (Ihara，等人1998,上列）。還可見血管內(nèi)皮細(xì)胞（E)的變性圖像（一）（圖I)?；趦?nèi)皮 細(xì)胞的細(xì)胞凋亡及變性，得到了對(duì)腫瘤組織的血流抑制效果（新生血管抑制效果）。
[0066] 圖J及K是齊留通給藥組（實(shí)施例4,給藥期間3日）的腫瘤組織的電子顯微鏡圖 像。在腫瘤組織內(nèi)的血管中可見內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞凋亡（圖中的E-apo)。這些內(nèi)皮細(xì)胞中 可見核的不規(guī)則（irregular)的固縮、片段化（圖中的*)，相當(dāng)于細(xì)胞凋亡的階段II~III (Ihara，等人1998,上列）?；趦?nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，得到了對(duì)腫瘤組織的血流抑制效果 (新生血管抑制效果）。另外，也誘導(dǎo)了產(chǎn)生膠原纖維、構(gòu)成腫瘤組織的間質(zhì)的成纖維細(xì)胞 的細(xì)胞凋亡（圖中的F-apo)，也可見間質(zhì)增生抑制效果。
[0067]圖L~0是各白三烯抑制劑給藥組中的平滑肌細(xì)胞的電子顯微鏡圖像。在任意給藥 組都可見在腫瘤組織內(nèi)的平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡（SMC-Apo)。這些平滑肌細(xì)胞中可見各區(qū) 的不規(guī)則（irregular)的固縮、片段化（圖中的*)，相當(dāng)于細(xì)胞凋亡的階段II~III (Ihara, 等人1998,上列）?；谀[瘤組織內(nèi)的平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡，可見新生血管抑制效果（因 為血管周圍的平滑肌細(xì)胞中也確認(rèn)到細(xì)胞凋亡）及間質(zhì)增生抑制效果（因?yàn)槠交〖?xì)胞與 成纖維細(xì)胞一起產(chǎn)生作為間質(zhì)構(gòu)成成分的膠原纖維）。這些所見僅在白三烯抑制劑給藥組 中可見，而在無治療組中不可見。
[0068] 圖P~S是各白三烯抑制劑給藥組中的末梢神經(jīng)的電子顯微鏡圖像。在腫瘤組織內(nèi) 的末梢神經(jīng)中，可見軸突（a)及髓鞘（m)的變性圖像。這些所見表示末梢神經(jīng)細(xì)胞的障礙， 基于白三烯抑制劑給藥，得到了與血管并行的神經(jīng)的增生抑制效果。另外，通過抑制腫瘤組 織內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞增生，對(duì)腫瘤所導(dǎo)致的疼痛也可以得到抑制效果。這些所見僅在白三烯抑 制劑給藥組中可見，而在無治療組中不可見。而且，這些變性在白三烯抑制劑給藥組的荷腫 瘤大鼠的腫瘤部位對(duì)側(cè)（非腫瘤部位）的末梢神經(jīng)細(xì)胞中完全未見，可以認(rèn)為也沒有副作 用。
[0069] 實(shí)施例5:基于使用了白三烯受體抗體的免疫染色的白三烯受體的確認(rèn) 使用石蠟切片，對(duì)各種腫瘤組織內(nèi)是否存在白三烯受體，通過采用了白三烯受體抗 體（抗CysLTl多克隆抗體（Polyclonal Antibody to CysLTl)及抗CysLT2多克隆抗體 (Polyclonal Antibody to CysLT2) :Acris Antibodies 公司）的免疫染色法（單染色 ΜΑΧ-ΡΟ法：二爹u 4公司）進(jìn)行了確認(rèn)。進(jìn)行了確認(rèn)的腫瘤組織示于表1中。
在本次所確認(rèn)的全部腫瘤組織中，確認(rèn)到了白三烯受體抗體陽(yáng)性細(xì)胞。將免疫染色圖 像的代表例示于圖T~X。
[0071] 上述所使用的4種白三烯抑制劑，雖然是對(duì)白三烯受體拮抗性地起作用的或抑制 白三烯產(chǎn)生的藥劑，但是在腫瘤組織內(nèi)的各種細(xì)胞中白三烯受體大量表達(dá)，所以，可以認(rèn)為 通過抑制白三烯受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而得到了對(duì)腫瘤的治療效果。于上皮性及非上皮性 腫瘤組織兩者均可見白三烯受體的表達(dá)，可以認(rèn)為白三烯抑制劑于兩腫瘤組均發(fā)揮治療效 果。另外，在良性腫瘤組織中也確認(rèn)到了白三烯受體的表達(dá)，因此，可以認(rèn)為白三烯抑制劑 不僅對(duì)惡性腫瘤而且對(duì)良性腫瘤也發(fā)揮治療效果。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 抗腫瘤劑，其含有至少1種白三烯抑制劑作為有效成分。2. 權(quán)利要求1所述的抗腫瘤劑，其中，至少1種白三烯抑制劑為選自白三烯受體拮抗劑 及白三烯產(chǎn)生抑制劑的至少1種。3. 權(quán)利要求1或2所述的抗腫瘤劑，其中，所述腫瘤是實(shí)體腫瘤。4. 權(quán)利要求3所述的抗腫瘤劑，其中，所述腫瘤是實(shí)體癌。5. 權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的抗腫瘤劑，其中，至少1種白三烯抑制劑為選自以下 組中的至少一種：選自孟魯司特、扎魯司特、普侖司特及齊留通的化合物、所述化合物的藥 學(xué)上容許的鹽和所述化合物及所述鹽的藥學(xué)上容許的溶劑化物。6. 權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的抗腫瘤劑，其中，所述抗腫瘤劑為腫瘤的治療劑、預(yù)防 劑、轉(zhuǎn)移抑制劑或復(fù)發(fā)抑制劑。7. 權(quán)利要求6所述的抗腫瘤劑，其中，所述抗腫瘤劑為惡性腫瘤的預(yù)防劑。8. 伴隨腫瘤的疼痛的緩和劑，其含有至少1種白三烯抑制劑作為有效成分。9. 間質(zhì)增生抑制劑，其含有至少1種白三烯抑制劑作為有效成分。10. -種有需要的對(duì)象的腫瘤的治療、預(yù)防、轉(zhuǎn)移抑制或復(fù)發(fā)抑制的方法，其包含將有 效量的至少1種白三烯抑制劑給予所述對(duì)象。11. 一種緩和有需要的對(duì)象的伴隨腫瘤的疼痛的方法，其包含將有效量的至少1種白 三烯抑制劑給予所述對(duì)象。12. -種抑制有需要的對(duì)象的間質(zhì)增生的方法，其包含將有效量的至少1種白三烯抑 制劑給予所述對(duì)象。13. 白三烯抑制劑，其用于腫瘤的治療、預(yù)防、轉(zhuǎn)移抑制或復(fù)發(fā)抑制。14. 白三烯抑制劑，其用于伴隨腫瘤的疼痛的緩和。15. 白三烯抑制劑，其用于間質(zhì)增生抑制。16. 抗腫瘤劑、伴隨腫瘤的疼痛的緩和劑或間質(zhì)增生抑制劑的篩選方法，其以抑制白三 烯與白三烯受體的結(jié)合介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的能力為指標(biāo)。17. 權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述方法以抑制白三烯產(chǎn)生的能力為指標(biāo)。18. 權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述方法以抑制白三烯與白三烯受體的結(jié)合的能 力為指標(biāo)。19. 抗腫瘤劑、伴隨腫瘤的疼痛的緩和劑或間質(zhì)增生抑制劑的制造方法，其包含：通過 權(quán)利要求16~18中任一項(xiàng)所述的方法對(duì)抗腫瘤劑、伴隨腫瘤的疼痛的緩和劑或間質(zhì)增生抑 制劑進(jìn)行篩選的步驟，以及制造通過篩選所得到的抗腫瘤劑、伴隨腫瘤的疼痛的緩和劑或 間質(zhì)增生抑制劑的步驟。
【專利摘要】公開了對(duì)癌的治療和預(yù)防等有效且副作用少的醫(yī)藥。本發(fā)明的抗腫瘤劑含有至少1種白三烯抑制劑作為有效成分。白三烯抑制劑包含白三烯產(chǎn)生抑制劑及白三烯受體拮抗劑，作為優(yōu)選的具體例子，可以舉出孟魯司特、扎魯司特、普侖司特及齊留通、這些化合物的藥學(xué)上容許的鹽和這些化合物及所述鹽的藥學(xué)上容許的溶劑化物。白三烯抑制劑也可以用作伴隨腫瘤的疼痛的緩和劑及間質(zhì)增生抑制劑。
【IPC分類】A61K45/00, A61P35/00, A61K31/47, A61K31/404, A61K31/41, A61K31/381, A61P43/00
【公開號(hào)】CN105307682
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480022827
【發(fā)明人】菅又昌雄
【申請(qǐng)人】株式會(huì)社栃木臨床病理研究所
【公開日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2014年4月22日
【公告號(hào)】EP2990056A1, US20160058748, WO2014175253A1