了上文實施例1中提供的凝膠制劑以外，包含0. 3%w/w比馬前列素的凝膠制劑 還可使用下表9中所列的成分來制造。
[0161] 根據以下程序將表9中的成分配制成凝膠。首先，將抗壞血酸和EDTA溶解于總水 的一部分中。然后，將carbopol974P添加至該溶液中以分散和潤濕carbopol。接下來， 在單獨的容器中將泊洛沙姆407添加至總水的另一部分中并且混合以進行分散。然后將 carbopol部分添加至該部分中并混合。接下來將聚山梨醇酯80、己二醇和PEG400合并于 另一容器中并混合直至均勻。將BHA、BHT和比馬前列素稱量至另一容器中，之后添加苯甲 醇。將成分混合在一起直至均勻。隨后，將該部分添加至聚山梨醇酯80部分中并混合。將 所有部分混合在一起，之后混合于剩余的水和氨丁三醇（其已預先混合在一起）中以中和 凝膠。
[0162] 表9:比馬前列素凝膠制劑
[0163]

[0164] 實施例20:體外測試
[0165] 利用包括1. 0cm2Franz池擴散室的體外系統測試上文表7、8和9中所述的制劑。 在該測試期間，Franz池包含真皮化（dermatomized)離體人尸體后軀干皮膚樣品，樣品覆 蓋填充有用于模擬體液的受體溶液流體的擴散池。
[0166] 將測試的制劑施加至覆蓋擴散池的皮膚樣品。使用兩具供體尸體，第一具來自43 歲黑人男性，第二具來自59歲白人男性。對每一供體和測試的制劑重復三次測試。每平方 厘米皮膚施加10μ1測試溶液。以2小時、4小時、7小時、24小時和48小時為間隔，在每個 時間點收集受體溶液流體，并且對比馬前列素的量進行定量。為了獲得累積受體溶液濃度， 將上述每個時間間隔處計算的比馬前列素的量加在一起。于48小時終點進行皮膚角質層 和真皮的分析和比馬前列素定量。
[0167] 表10.體外皮膚滲透結果總結
[0168]
[0169]如上表10中所示，將表3中所述的0. 3%比馬前列素制劑與表7、8和9的新制劑 進行比較。除表現出最低皮膚滲透的凝膠制劑外，新制劑（全部含有0.3%比馬前列素） 全部表現出滲透穿過皮膚樣品并且進入受體溶液中的比馬前列素的更大累積量。出乎意料 地，來自表7的含有作為皮膚滲透劑的油醇的制劑相對于其它測試的制劑顯示出出人意料 的更高的皮膚滲透（角質層/表皮和真皮的濃度）和更大的累積受體溶液流體濃度。
[0170] 實施例21 :另外的1%和3%比馬前列素制劑
[0171] 以類似于已經描述的方式制備另外的制劑。表11說明了此類制劑的實例，說明該 制劑未必需要包含油醇。以下的比馬前列素溶液A中的比馬前列素與乙醇的比率為0. 03。 比馬前列素溶液B中的比馬前列素與乙醇的比率為0. 01。比馬前列素溶液C中的比馬前列 素與乙醇的比率為0.005。比馬前列素溶液D中的比馬前列素與乙醇的比率為0.0167。比 馬前列素溶液E中的比馬前列素與乙醇的比率為0. 05。
[0172] 表11. 1%和3%的比馬前列素制劑
[0173]
[0174] 實施例22:體外測試
[0175] 將表11的制劑與表3的比馬前列素0. 3%溶液制劑進行比較。使用與以上實施例 20相同的設備和常規(guī)設置進行測試。然而，這里，尸體皮膚樣品來自44歲白人女性和60歲 白人女性。
[0176] 表12.體外皮膚滲透結果總結
[0179] 以上結果表明具有更高的乙醇和丙二醇相對含量的比馬前列素制劑（即，來自表 10的溶液c、D和E)相對于其它制劑顯示出更高的受體溶液和真皮濃度。
[0180] 實施例23 :另外的比馬前列素制劑
[0181] 還使用類似于先前已描述的制造技術制備進一步的制劑。這里，制造了上表13中 所述的包含作為皮膚滲透劑的油醇的制劑。在表13中，比馬前列素溶液A中的比馬前列素 與油醇的比率為0. 6,比馬前列素與乙醇的比率為0. 045,并且油醇與乙醇的比率為0. 076。 比馬前列素溶液B中的比馬前列素與油醇的比率為0. 6,比馬前列素與乙醇的比率為0. 05， 并且油醇與乙醇的比率為0. 083。比馬前列素溶液C中的比馬前列素與油醇的比率為0. 6， 比馬前列素與乙醇的比率為0. 05,并且油醇與乙醇的比率為0. 083。
[0182] 表13.另外的比馬前列素制劑
[0183]
[0184] 實施例24 :另外的比馬前列素凝膠制劑
[0185] 還使用類似于先前已描述的制造技術制備含有10%w/w比馬前列素的另外的凝 膠制劑。以下的比馬前列素凝膠制劑中的比馬前列素與乙醇的比率為0.33。下表14描述 了包含特定成分的該制劑。
[0186] 表14.另外的比馬前列素凝膠制劑
[0187]
[0188] 實施例25:體外測試
[0189] 將表13和14的制劑與表3的比馬前列素0. 03%溶液制劑進行比較。使用與以上 實施例20和22所用相同的設備和常規(guī)設置進行測試。這里，尸體皮膚樣品來自三具供體 尸體一54歲白人男性、42歲黑人男性和26歲白人男性。
[0190] 表15.體外皮膚滲透結果總結
[0191]
[0192] 相對于表3的對照制劑，含有油醇的3%比馬前列素溶液展示出高的皮膚滲透和 在受體溶液中的高滲透。溶液A相對于其它油醇制劑展示出特別高的受體流體濃度。
[0193] 另外，來自表14的不包含任何油醇的10%w/w比馬前列素凝膠制劑顯示出高的真 皮濃度，但未表現出與3%w/w比馬前列素溶液一樣多的在受體溶液中的滲透。然而，所有 4種新制劑的測試特性均優(yōu)于原始對照制劑。
[0194] 實施例26 :另外的比馬前列素制劑
[0195] 含有比馬前列素和一種或多種滲透促進劑的制劑的實例可見于下表16中，并且 根據先前所述的技術制造。
[0196] 表16:另外的3%比馬前列素制劑
[0197]
[0198] 實施例27 :另外的體外測試
[0199] 采用體外皮膚滲透測試方法測試來自上表16的制劑。使用與以上實施例20和22 中所用相同的設備和常規(guī)設置進行測試。
[0200] 表17:體外皮膚滲透結果總結
[0201]
[0202] 相比于制劑F-7，發(fā)現制劑F-2至F-6展示出到受體流體中的相當的或更高的比馬 前列素滲透。制劑F-2至F-6還顯示具有在真皮中更高的比馬前列素量。含有油醇的制劑 F-6具有分別在真皮和受體溶液中最高的比馬前列素濃度。
[0203] 實施例28 :另外的比馬前列素制劑
[0204] 含有比馬前列素和一種或多種滲透促進劑的制劑的實例可見于下表18中，并且 根據先前所述的技術制造。應注意，制劑F-1和F-2與表11中所示的制劑相同。
[0205] 表18:另外的比馬前列素制劑
[0206]
[0207] 實施例29 :另外的體外測試
[0208] 采用體外皮膚滲透測試方法測試來自上表18的制劑。使用與以上實施例20和22 中所用相同的設備和常規(guī)設置進行測試。
[0209] 表19:另外的體外測試
[0210]
[0211] 相比于制劑F_l(其具有3%比馬前列素濃度），含有1%濃度的比馬前列素的制劑 F-3至F-10具有到受體流體中的相當的或更高的比馬前列素滲透。另外，相對于制劑F-1， 制劑F-3和F-5至F-10展示出在真皮中更高的比馬前列素量。該研究顯示在體外研究中 相比于制劑F-1和F-2,單油酸甘油酯和油酸可分別用于增強比馬前列素進入皮膚和穿過 皮膚的滲透。
[0212] 實施例30 :另外的比馬前列素制劑
[0213] 含有比馬前列素和一種或多種滲透促進劑的制劑的實例可見于下表20中，并且 根據先前所述的技術制造。應注意，制劑F-1和F-2與表11中所示的制劑相同。
[0214] 表20:另外的比馬前列素制劑
[0217] 實施例31 :另外的體外測試
[0218] 采用體外皮膚滲透測試方法測試來自上表20的制劑。使用與以上實施例20和22 中所用相同的設備和常規(guī)設置進行測試。
[0219] 表21:另外的體外測試
[0220]
[0221] 相對于制劑F-1，在使用相對較低百分比的比馬前列素（1 %相對于3% )時，制劑 F-3至F-9具有到受體流體中相當的或更高的的比馬前列素滲透。GM0和油酸的組合（制 劑F-4)以及亞油酸（制劑F-9)顯示出到受體溶液中的最高的比馬前列素滲透。
[0222] 實施例32 :另外的比馬前列素制劑
[0223] 含有比馬前列素和一種或多種滲透促進劑的制劑的實例可見于下表22中，并且 根據先前所述的技術制造。應注意，制劑F-1與表11中所示的制劑相同。
[0224] 表22:另外的比馬前列素制劑
[0225]
[0226] 實施例33 :另外的體外測試
[0227] 采用體外皮膚滲透測試方法測試來自上表22的制劑。使用與以上實施例20和22 中所用相同的設備和常規(guī)設置進行測試。
[0228] 表23:另外的體外測試
[0229]
[0230] 相比于制劑F-1，即使在比馬前列素的總體濃度較低時，制劑F-2至F-9仍展示出 到受體溶液中和到真皮中相當的或更高的比馬前列素滲透。
[0231] 實施例34 :另外的比馬前列素制劑
[0232] 含有比馬前列素和一種或多種滲透促進劑的制劑的實例可見于下表24中，并且 根據先前所述的技術制造。應注意，制劑F-1與表11中所示的制劑相同。
[0233] 表24:另外的比馬前列素制劑
[0234]
[0235] 實施例35 :另外的比馬前列素制劑
[0236] 在一些實施方案中，可如以下兩表中所述制造幾種能夠進行優(yōu)越的皮膚滲透的可 能制劑。使用表25中所述的基本制劑，可向其中添加一種或多種脂肪酸或脂肪酯（如表26 中所述）的混合物。優(yōu)選地，來自表25的基本制劑將與至少兩種來自表26的成分組合。甚 至更優(yōu)選地，來自表26的至少兩種成分為一種脂肪酸和一種脂肪酯。當然，應理解，并不認 為這些制劑具有任何特定的制造順序，因此僅僅是為了便于理解而呈現。雖然基本制劑可 用任何適當濃度的比馬前列素來制備，但該濃度優(yōu)選介于約〇. 3%w/w與約5%w/w之間， 更優(yōu)選約1 %w/w至約3%w/w，且甚至更優(yōu)選約3%w/w。
[0237] 表25:基本制劑
[0238]
[0239] 表26:示例性脂肪酸和脂肪酯賦形劑
[0240]
[0241] 實施例35 :用以評估用來增加患有雄激素性禿發(fā)的男性的頭發(fā)生長的每日一次 局部比馬前列素溶液的功效和安全性的臨床測試
[0242] 在2期多中心試驗中，以1:1:1:1:1比率隨機分配患有輕度至中度雄激素性禿發(fā) (AGA)的18-49歲男性，以便以雙盲方式接受每日一次施加至頭皮頂部區(qū)域的比馬前列素