專利名稱：用前房內(nèi)比馬前列素植入物的眼內(nèi)壓降低的制作方法
用前房內(nèi)比馬前列素植入物的眼內(nèi)壓降低相關申請的交叉引用本申請是以Hughes等名義于2004年4月30日提交的美國專利申請?zhí)?0/837，260的部分繼續(xù)申請，所述專利申請是以引用的方式整體并入。
背景技術：
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及一種治療眼部病狀的方法，所述方法包括以下步驟在患者眼睛中放入生物可降解的眼內(nèi)植入物，所述植入物包含前列酰胺和生物可降解的聚合物基質(zhì)，所述 生物可降解的聚合物基質(zhì)以有效維持從所述植入物中釋放所述前列酰胺的量的速率來釋放藥物，從而提供有效預防和減輕所述眼部病狀的癥狀的所述前列酰胺的量，其中所述眼部病狀是眼內(nèi)壓(IOP)升高。2.相關技術的概述眼睛的前房和后房充填有房水，所述房水是一種主要由睫狀體分泌的具有與血液相似的離子性組合物的液體。房水的功能有兩個方面1)向眼睛的無血管結構(如晶狀體和角膜)供應養(yǎng)分，及2)將眼內(nèi)壓(IOP)保持在其生理范圍內(nèi)。IOP的保持和向眼前段(anterior segment)供應養(yǎng)分是保持正常視敏度的關鍵因素。房水主要通過睫狀體的睫狀突被分泌至眼睛的后房，并且房水產(chǎn)生的次要機制是經(jīng)由從動脈血的超濾。房水隨后通過橫越瞳孔到達前房，并且在前房存在對流，其中鄰近虹膜的房水向上流動，并且鄰近角膜的房水向下流動。存在兩種不同的房水外流途徑，這兩種途徑都位于眼睛的虹膜角膜角內(nèi)。葡萄膜鞏膜途徑或非傳統(tǒng)途徑是指房水通過穿過睫狀肌纖維中的細胞間隙的擴散而離開前房。盡管這種途徑似乎是人的次要外流途徑，但是葡萄膜鞏膜途徑或非傳統(tǒng)路徑是特定的抗高壓藥物的標祀，所述抗高壓藥物如降壓脂質(zhì)，例如比馬前列素(bimatoprost),通過細胞外基質(zhì)的重塑來增加這種路徑的功能性。另外，比馬前列素可以改善由前列酰胺受體介導的穿過小梁網(wǎng)(“TM”)的外流。在人的眼睛中，主要外流路徑是小梁外流途徑或傳統(tǒng)外流途徑。這個組織包含三個分化層。從內(nèi)部到最外部分來說，最接近前房的組織層是色素膜網(wǎng)，該色素網(wǎng)膜由從虹膜與睫狀體基質(zhì)產(chǎn)生的結締組織的延長部分形成并且被內(nèi)皮細胞覆蓋。這個層對房水外流不會提供大的阻力，因為細胞間隙較大。下一層稱為角膜鞏膜網(wǎng)，其特征在于在基底膜上存在由內(nèi)皮樣細胞覆蓋的薄層。所述薄層由糖蛋白、膠原、透明質(zhì)酸以及彈性纖維形成。角膜鞏膜網(wǎng)相對于色素膜網(wǎng)相關的較高組織度以及其較窄的細胞間隙是流動阻力增加的原因。第三層直接與來自施萊姆管(Schlemm’ scanal)的內(nèi)皮細胞的內(nèi)壁接觸，該第三層是近小管網(wǎng)(juxtacanalicularmeshwork)。該第三層由嵌入致密細胞外基質(zhì)中的細胞形成，且大多數(shù)阻止房水外流的組織由于其狹窄的細胞間隙而被假定在這層里。來自施萊姆管中的內(nèi)皮細胞層具有將房水傳遞到小管的可擴展孔隙，并且貢獻了總阻力的大約10%。已假設，房水通過兩種不同的機制橫越施萊姆管的內(nèi)壁內(nèi)皮經(jīng)由內(nèi)皮細胞之間形成的接合區(qū)的細胞旁路途徑和經(jīng)由相同細胞的細胞內(nèi)可擴展孔隙的跨細胞途徑。一旦進入施萊姆管中，房水就直接排入與鞏膜外層血管叢和結膜血管叢匯合的集液管和房水靜脈中。經(jīng)由小梁途徑的房水外流是IOP依賴性的，通常以外流流暢度(outflowfacility)來測量且以微升/分鐘/毫米汞柱來表達。鞏膜外層靜脈壓控制穿過集液管的外流并且是引起眼內(nèi)壓的一個因素。如在頸動脈海綿竇瘺(carotid-cavernous sinusfistulas)、眼靜脈曲張(orbital varices)以及斯特奇-韋伯綜合征(Sturge-ffeberSyndrome)的情況下所見，鞏膜外層靜脈壓的增加可導致難以管控青光眼。降低處于疾病狀態(tài)中的鞏膜外層靜脈壓，如治療頸內(nèi)動脈海綿竇瘺，可使鞏膜外層靜脈壓標準化并且降低眼內(nèi)壓。用于治療高眼壓癥和開角型青光眼的現(xiàn)代降眼壓劑的作用機制如下1_減少房水產(chǎn)生，2-改善葡萄膜鞏膜外流，3-用 縮瞳劑，通過在睫狀體肌肉的刺激下向鞏膜突提供張力來改善穿過TM的外流，4-以上任何機制的組合。發(fā)明概述出乎意料的是當釋放比馬前列素的緩釋植入物被放在一個前房內(nèi)位置中時，源自施姆萊管的外流通道明顯擴張(參見圖4)。這樣引起眼內(nèi)壓的大幅度降低，即IOP從基線降低-60%。(參見圖5)，這個降低顯著大于通常用局部比馬前列素所觀察到的降低，即-35% IOP降低)重新引導房水朝著TM流動在

圖1的下方圖中示出。前列酰胺的一般機制是重塑睫狀體帶附近的前睫狀體和TM。鄰近TM定位的前房內(nèi)植入物(如圖3所示)向外流通道內(nèi)提供高藥物濃度并且擴張在鞏膜外靜脈叢和結膜靜脈叢中的血管，從而產(chǎn)生IOP降低的新型機制。由于從位于六點鐘位置處的植入物釋放的藥物經(jīng)由對流在整個眼前段上充分地混合，所以擴張在圍繞眼睛的360度范圍出現(xiàn)。這種用前房內(nèi)比馬前列素植入物的漸增的IOP降低對于患有高眼壓癥和開角型青光眼的患者來說是有利的，該患者需要IOP的持續(xù)降低來預防進行性視神經(jīng)病變。如果患者能夠用本文所述的前房內(nèi)植入物實現(xiàn)大幅度的IOP降低，那么患者可以避免對聯(lián)用滴眼劑和/或手術(包括切割手術，如小梁切除術，激光手術程序，如ALT和SLT，以及房水旁路支架)的需要。附圖簡述圖1 (上方圖)示出房水主要通過睫狀體的睫狀突被分泌至眼睛的后房。圖1(下方圖)示出前房內(nèi)緩釋比馬前列素植入物將藥物直接釋放至施萊姆管中，引起外流通道的明顯擴張。圖2示出房水通過橫越瞳孔到達前房，并且在前房存在對流，其中鄰近虹膜的房水向上流動，而鄰近角膜的房水向下流動。圖3為透過前房角鏡檢查透鏡觀察的裂隙燈照片，其示出前房內(nèi)比馬前列素植入物被放在狗眼睛中鄰近小梁網(wǎng)處。圖4為示出由于用實施例1的高釋放比馬前列素前房內(nèi)植入物治療狗而使外流血管擴張的照片。圖5示出用實施例1中所述的高釋放比馬前列素前房內(nèi)植入物治療的狗的IOP從基線降低至大約-60%且此降低持續(xù)至少5個月。圖6為示出由于用實施例2的低釋放比馬前列素前房內(nèi)植入物的治療狗而使外流血管擴張的照片。圖7示出用實施例2中所述的低釋放比馬前列素前房內(nèi)植入物治療的狗的IOP從基線降低至大約-40%并且此降低持續(xù)至少42天。圖8示出用于實施例1中的植入物制劑(箭頭所指)的體外釋放率。
圖9示出用于實施例2中的植入物制劑(箭頭所指)的體外釋放率。圖10示出根據(jù)實施例3用單個比馬前列素植入物治療的狗的IOP降低。圖11示出根據(jù)實施例3用兩個比馬前列素植入物治療的狗的IOP降低。發(fā)明詳述如本文所公開，經(jīng)由使用一個或多個前房內(nèi)植入物來控制和持續(xù)施用治療劑可改善對不良眼部病狀尤其IOP升高的治療。所述植入物包含藥學上可接受的聚合物組合物，并且被配制用于在一段延長的時期內(nèi)釋放一種或多種藥學活性劑，如前列酰胺。所述植入物有效地向眼睛區(qū)域直接提供治療有效量的一種或多種藥劑，以便治療或預防一種或多種不良的眼部病狀。因此，單獨施用時，治療劑可有效用于需要這些治療劑的部位并且將持續(xù)一段延長的時期，而不是使患者經(jīng)歷重復注射或局部滴劑的重復施用。上述植入物被用于治療眼部病狀的方法中，所述方法包括以下步驟在患者眼睛 中放入生物可降解的眼內(nèi)植入物，所述植入物包含前列酰胺和生物可降解的聚合物基質(zhì)，所述生物可降解的聚合物基質(zhì)以有效維持所述前列酰胺的量的速率來釋放前列酰胺，所述量有效預防或減輕所述眼部病狀的癥狀，其中所述眼部病狀是IOP升高并且所述植入物被放在一個前房內(nèi)位置中以便擴張所述眼睛中源自施萊姆管的外流通道。根據(jù)本文的公開內(nèi)容的眼內(nèi)植入物包含治療組分。所述治療組分包含前列酰胺，主要由或由前列酰胺組成。藥物緩釋組分可以與向放入有所述植入物的眼睛中持續(xù)釋放有效量的前列酰胺的治療組分締合。植入物被放入眼睛中后，所述量的前列酰胺在大于約I周的一段時期內(nèi)被釋放入眼睛中，并且有效地治療或減輕眼部病狀的癥狀。植入物由聚合物材料制成以便提供所述植入物與虹膜角膜角的最大近似度。另夕卜，植入物的尺寸，即大約0.1mm至Imm的直徑范圍和0.1mm至6mm的長度范圍，使得能夠使用帶有范圍在22G至30G的小口徑針的施藥器來將所述植入物插入前房內(nèi)。定義出于本說明書的目的，除非詞語的上下文指明不同的含義，否則我們使用如本部分中所定義的以下術語。如本文所用，“眼內(nèi)植入物”指的是經(jīng)過構建、尺寸設定或以其它方式構造以便于放入眼睛中的裝置或元件。眼內(nèi)植入物一般可與眼睛的生理條件生物相容，并且不會引起不良的副作用。眼內(nèi)植入物可以被放入眼睛中而不會擾亂眼睛的視覺。如本文所用，“治療組分”指的是眼內(nèi)植入物的一部分，該部分包含一種或多種用于治療眼睛的醫(yī)學病狀的治療劑或物質(zhì)。治療組分可以是眼內(nèi)植入物的一個離散區(qū)域，或其可以被均勻地分布在整個植入物上。治療組分的治療劑通常是眼科學上可接受的，并且是以當所述植入物被放入眼睛中時不會弓丨起不良反應的形式來提供。如本文所用，“藥物緩釋組分”指的是所述眼內(nèi)植入物的一部分，該部分有效地提供所述植入物的治療劑的緩釋。藥物緩釋組分可以是生物可降解的聚合物基質(zhì)，或其可以是覆蓋包含治療組分的植入物的核心區(qū)域的包衣(coating)。如本文所用，“與...締合”意指與...混合、分散于...中、與...結合、覆蓋或包裹。如本文所用，“眼部區(qū)域”或“眼部部位” 一般指的是眼球的任何區(qū)域，包括眼前段及眼后段，并且其一般包括但不限于在眼球中發(fā)現(xiàn)的任何功能性(例如，用于視覺的)或結構性組織，或者部分或全部內(nèi)襯在眼球內(nèi)部或外部的組織層或細胞層。眼部區(qū)域中的眼球區(qū)域的具體實例包括前房、后房、玻璃體腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、鞏膜外隙、角膜內(nèi)腔、角膜外腔Gpicomeal space)、鞏膜、睫狀體平坦部、術源性無血管區(qū)域、黃斑區(qū)以及視網(wǎng)膜。如本文所用，“眼部病狀”是影響或涉及眼睛或眼睛的多個部分或多個區(qū)中的一個部分或區(qū)域的疾病、病情或病狀。從廣義上講，眼睛包括眼球以及構成眼球的組織及液體、眼周肌(如斜肌和直肌)以及眼球內(nèi)或鄰近眼球的視神經(jīng)部分。前眼部病狀是影響或涉及前(即眼睛前部)眼部區(qū)域或部位的疾病、病情或病狀，所述前眼部區(qū)域或部位如眼周肌、眼瞼或者位于晶狀體囊或睫狀肌的前壁至后壁的眼球組織或液體。因此，前眼部病狀主要影響或涉及結膜、角膜、前房、虹膜、后房(在視網(wǎng)膜之后而晶狀體囊的后壁之前)、晶狀體或晶狀體囊以及使前眼部區(qū)域或部位血管化或受神經(jīng)支配的血管及神經(jīng)。
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因此，前眼部病狀可以包括如下的疾病、病情或病狀，例如無晶狀體眼；人工晶狀體眼；散光；瞼痙攣；白內(nèi)障；結膜疾??；結膜炎；角膜疾??；角膜潰瘍；干眼綜合征；眼瞼疾??；淚器疾病；淚道阻塞；近視；老視；瞳孔病癥；屈光病癥以及斜視。青光眼也可以被認為是一種前眼部病狀，因為青光眼治療的臨床目標可以是降低眼睛前房中的房水的高血壓(即，降低眼內(nèi)壓)。后眼部病狀是主要影響或涉及后眼部區(qū)域或部位的疾病、病情或病狀，所述后眼部區(qū)域或部位如脈絡膜或鞏膜(在穿過晶狀體囊后壁的平面的后方的位置)、玻璃體、玻璃體腔、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)(即視盤)以及使后眼部區(qū)域或部位血管化或受神經(jīng)支配的血管及神經(jīng)。因此，后眼部病狀可以包括如下的疾病、病情或病狀，例如急性黃斑部視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變；白塞病(Behcet' s disease);脈絡膜新生血管；糖尿病性葡萄膜炎；組織胞漿菌??；感染，如真菌或病毒引起的感染；黃斑變性，如急性黃斑變性、非滲出性年齡相關性黃斑變性以及滲出性年齡相關性黃斑變性；水腫，如黃斑水腫、黃斑囊樣水腫以及糖尿病性黃斑水腫；多灶性脈絡膜炎；影響后眼部部位或位置的眼外傷；眼部腫瘤；視網(wǎng)膜疾病，如視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(包括增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變)、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、視網(wǎng)膜動脈閉塞性疾病、視網(wǎng)膜脫離、葡萄膜炎視網(wǎng)膜疾??；交感性眼炎(sympathetic ophthalmia) ;Vogt_小柳-原田(VKH)綜合征；葡萄膜擴散；由眼部激光治療引起或受其影響的后眼部病狀；由光動力療法、光凝、輻射性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜前膜病癥、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、前部缺血性視神經(jīng)病變、無視網(wǎng)膜病變糖尿病性視網(wǎng)膜功能障礙、色素性視網(wǎng)膜炎以及青光眼引起或受其影響的后眼部病狀。青光眼可被認為是后眼部病狀，因為治療目標是預防視力喪失或降低視力喪失的發(fā)生率，所述視力喪失是由于視網(wǎng)膜細胞或視神經(jīng)細胞(即神經(jīng)保護)受損或損失。術語“生物可降解聚合物”指的是體內(nèi)降解的一種或多種聚合物，并且其中所述的一種或多種聚合物隨著時間的侵蝕在治療劑釋放的同時或之后發(fā)生。具體來說，經(jīng)由聚合物溶脹起作用來釋放藥物的水凝膠(如甲基纖維素)被明確地排除在術語“生物可降解的聚合物”之外。術語“生物可降解的”或“生物可侵蝕的”是等效的并且在本文中可互換使用。生物可降解的聚合物可以是均聚物、共聚物或包含兩種以上不同聚合物單元的聚合物。
本文所用的術語“治療(treat/treating/treatment) ”指的是減輕或消退或預防眼部病狀、眼部外傷或損傷，或者促進受傷或受損的眼部組織愈合。治療通?？捎行p輕眼部病狀、眼部外傷或損傷的至少一種癥狀。本文所用的術語“有效”指的是治療眼部病狀，或者減輕或預防眼部外傷或損傷而不會引起對眼睛或眼睛的區(qū)域部的顯著負面作用或不良副作用所需的藥劑的水平或量。據(jù)此，治療劑(如前列酰胺)的治療有效量是有效減輕眼部病狀的至少一種癥狀的量。已經(jīng)開發(fā)了能夠在不同時期內(nèi)釋放載藥量(drug load)的眼內(nèi)植入物。當被插入眼睛(如眼睛的玻璃體)中時，這些植入物在延長的時期內(nèi)(例如約I周或更長)提供治療水平的前列酰胺。所公開的植入物可有效地治療眼部病狀，如與升高的眼內(nèi)壓相關的眼部病狀，并且更具體來說減輕青光眼的至少一種癥狀。在本發(fā)明的一個實施方案中，眼內(nèi)植入物包含生物可降解的聚合物基質(zhì)。所述生物可降解的聚合物基質(zhì)是一類藥物緩釋組分。所述生物可降解的聚合物基質(zhì)可有效形成生物可降解的眼內(nèi)植入物。所述生物可降解的眼內(nèi)植入物包含與所述生物可降解的聚合物基質(zhì)締合的前列酰胺。所述基質(zhì)以有效維持一定量的所述前列酰胺在從所述植入物被放入眼部區(qū)域或眼部部位(如眼睛的玻璃體)中的時間起大于約一周的時間內(nèi)釋放的速率發(fā)生降解。所述植入物的前列酰胺組分包括一種或多種類型的前列酰胺。在某些植入物中，所述前列酰胺組分包含具有式(I)的化合物。
權利要求
1.一種治療眼部病狀的方法，所述方法包括以下步驟在需要所述治療的患者眼睛中放入生物可降解的眼內(nèi)植入物，所述植入物包含與生物可降解的聚合物基質(zhì)締合的前列酰胺，所述生物可降解的聚合物基質(zhì)釋放出有效預防或減輕所述眼睛的所述眼部病狀的癥狀的一定量的前列酰胺，其中所述眼部病狀是眼內(nèi)壓(IOP)升高并且所述植入物被放在一個前房內(nèi)位置中以便擴張所述眼睛中源自施萊姆管的外流通道。
2.如權利要求1所述的方法，其中及所述植入物被放在一個前房內(nèi)位置中以便擴張鞏膜外層靜脈叢和結膜靜脈叢中的血管。
3.如權利要求1所述的方法，其中及所述植入物被放在六點鐘位置處從而經(jīng)由對流在整個眼前段上充分地混合所述前列酰胺。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述植入物被放在所述眼睛的前房內(nèi)。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述植入物被放在所述眼睛的虹膜角膜角內(nèi)。
6.如權利要求1所述的方法，其中使用眼部植入物遞送組件將植入物放入所述眼睛中，所述組件包括(a)套管，其具有外壁、近端、近端開口、遠端、遠端開口以及穿過所述套管延伸的內(nèi)腔；(b)眼部植入物，其經(jīng)過尺寸和結構設定以便于植入眼睛中，所述眼部植入物位于所述內(nèi)腔內(nèi)；以及(C)具有閉合遠端的蓋子，其與所述套管的所述外壁接觸并且遮蓋所述套管的所述遠端和所述遠端開口，所述蓋子被構造來允許所述套管的所述遠端和所述遠端開口在所述套管被送入眼睛中時通過穿過所述蓋子。
7.如權利要求1所述的方法，其中所述比馬前列素(bimatoprost)是具有式⑴的化合物
8.如權利要求8所述的方法，其中所述前列酰胺具有以下式(II)
9.如權利要求8所述的方法，其中所述前列酰胺包含比馬前列素、其鹽以及其混合物。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述IOP從基線降低了至少_60%。
11.如權利要求9所述的方法，其中所述IOP降低的量大于用局部比馬前列素獲得的降低量。
12.如權利要求11所述的方法，其中所述前列酰胺的所述釋放在所述眼睛中放置后至少2周內(nèi)是有效的
13.—種通過用前列酰胺擴張患者眼睛中源自施萊姆管的外流通道來降低所述眼睛中眼內(nèi)壓的方法。
14.一種治療眼部病狀的方法，所述方法包括以下步驟在需要所述治療的患者眼睛中放入生物可降解的眼內(nèi)植入物，所述植入物包含與生物可降解的聚合物基質(zhì)締合的前列腺素或其前藥，所述生物可降解的聚合物基質(zhì)釋放出有效預防或減輕所述眼睛的所述眼部病狀的癥狀的一定量的前列腺素或其前藥，其中所述眼部病狀是眼內(nèi)壓(IOP)升高并且所述植入物被放在一個前房內(nèi)位置中以便擴張所述眼睛中源自施萊姆管的外流通道。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述前列腺素或其前藥包含拉坦前列素 (Iatanoprost)。
16.一種通過用有效地降低患者眼睛中升高的眼內(nèi)壓的藥物來擴張所述眼睛中源自施萊姆管的外流通道從而降低所述患者的所述眼睛中所述眼內(nèi)壓的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療患者眼睛中的眼部病狀的方法，所述方法包括以下步驟在所述患者眼睛中放入生物可降解的眼內(nèi)植入物，所述植入物包含前列酰胺和生物可降解的聚合物基質(zhì)，所述生物可降解的聚合物基質(zhì)以有效維持從所述植入物中釋放所述前列酰胺的量的速率來釋放藥物，從而提供有效預防或減輕所述眼睛的眼部病狀的癥狀的所述前列酰胺的量，其中所述眼部病狀是眼內(nèi)壓(IOP)升高并且所述植入物被放在一個前房內(nèi)位置中以便擴張所述眼睛中源自施萊姆管(Schlemm’s Canal)的外流通道。
文檔編號A61K47/34GK103002884SQ201180027636
公開日2013年3月27日 申請日期2011年4月14日 優(yōu)先權日2010年4月16日
發(fā)明者P·M·休斯, M·R·羅賓遜, J·A·伯克 申請人:阿勒根公司