專利名稱：一種制備Remodulin中的活性成分曲前列素的改良方法
一種制備Remodul in中的活性成分曲前列素的改良方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2007年12月17日提交的美國臨時專利申請第61/014，232號的優(yōu)先 權(quán)，該臨時專利申請的全部內(nèi)容在此通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)前列環(huán)素衍生物的方法以及在所述方法中有用的新型中間 體化合物。前列環(huán)素衍生物是具有活性的有用藥物化合物，所述活性例如抑制血小板聚集、 降低胃分泌、抑制病變以及支氣管擴張。Remodulin 中的活性成分曲前列素在美國專利第4，306，075號中被首次描 述。曲前列素和其他前列環(huán)素衍生物已按照Moriarty等人在J. Org. Chem. 2004，69， 1890-1902、Drug of the Future，2001，26 (4)，364-374，美國專利第 6，441，245 號、第 6，528，688號、第6，765，117號、第6，809，223號和第6，756，117號中所描述的來制備。他 們的教導(dǎo)通過引用并入本文以說明如何實施本發(fā)明的實施方式。美國專利第5，153，222號描述了使用曲前列素治療肺動脈高壓。曲前列素被批 準(zhǔn)用于靜脈進入和皮下進入，后者避免了與持續(xù)靜脈內(nèi)置管有關(guān)的敗血癥事件。美國專利 第6，521，212號和第6，756，033號描述了通過吸入服用曲前列素治療肺動脈高壓、外周血 管疾病和其他疾病及病癥。美國專利第6，803，386號公開了服用曲前列素治療癌癥，所述 癌癥例如肺癌、肝癌、腦癌、胰腺癌、腎癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌以及頭頸癌。美國專利 申請公開第2005/0165111號公開了曲前列素治療缺血性病變。美國專利第7，199，157號 公開了曲前列素治療改善腎功能。美國專利申請公開第2005/0282903號公開了曲前列素 治療神經(jīng)性足部潰瘍。2008年2月8日提交的美國申請第12/028，471號公開了曲前列素 治療肺纖維化。美國專利第6，054，486號公開了用曲前列素治療外周血管疾病。2007年 10月17日提交的美國專利申請第11/873，645號公開了包括曲前列素的聯(lián)合療法。美國 申請公開第2008/0200449號公開了使用計量劑量吸入器遞送曲前列素。美國申請公開第 2008/0280986號公開了用曲前列素治療間質(zhì)性肺病。2008年2月8日提交的美國申請第 12/028，471號公開了用曲前列素治療哮喘。美國專利第7，417，070號、第7，384，978號和 美國申請公開第2007/0078095號、第2005/0282901號和第2008/0249167號描述了曲前列 素和其他前列環(huán)素的類似物的口服劑型。因為曲前列素和其他前列環(huán)素衍生物從醫(yī)學(xué)角度而言極為重要，需要適于商業(yè)生 產(chǎn)的大規(guī)模合成這些化合物的有效方法。

發(fā)明內(nèi)容
在一種實施方式中，本發(fā)明提供用于制備通式I的化合物及其水合物、溶劑化物、 前藥或藥學(xué)上可接受的鹽的方法。 所述方法包括下列步驟(a)用烷基化劑烷基化結(jié)構(gòu)II的化合物以生成通式III的化合物， 其中w = 1、2 或 3 ；Y1 是反式-CH = CH-，順式-CH = CH-，-CH2 (CH2) m-或-C 三 C- ;m 為 1、2 或 3 ；R7 是(I)-CpH2p-CH3，其中ρ為選自1至5的整數(shù)，所述整數(shù)的范圍包括1和5，(2)由一個、兩個或三個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任選地取 代的苯氧基，條件是不超過兩個取代基是非烷基，條件是僅當(dāng)R3和R4是氫或甲基(相同或 不同)時，R7是苯氧基或取代苯氧基，(3)由一個、兩個或三個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基在芳香環(huán) 上任選地取代的苯基、芐基、苯乙基或苯基丙基，條件是不超過兩個取代基是非烷基，(4)順式-CH = CH-CH2-CH3,(5)-(CH2)2-CH (OH)-CH3,或(6) - (CH2) 3-CH = C (CH3) 2 ；其中，合并在一起的-C(L1)-R7為(1)由1個至3個(C1-C5)烷基任選地取代的(C4-C7)環(huán)烷基；(2) 2-(2-呋喃基)乙基，(3) 2- (3-噻嗯基)乙氧基，或(4)3-噻嗯氧基甲基(3-thienyloxymethyl)；M1 是 α -OH: β -R5 或 α -R5: β -OH 或 α -OR1 β -R5 或 α -R5: β -OR2,其中 R5 是S 或甲基，R2是醇保護基團(alcohol protecting group)，并且L1 是 α -R3 β -R4、α -R4 β -R3 或 α -R3 β -R4 和 α -R4 β -R3 的混合物，其中 R3 和 R4是氫、甲基或氟(相同或不同)，條件是僅當(dāng)R3和R4中一個為氫或氟時，R3和R4中另一 個是氟。(b)用堿水解(a)步驟的產(chǎn)物，(c)使(b)步驟的產(chǎn)物與堿B接觸以形成通式Is的鹽，
(d)使(c)步驟的所述鹽和酸反應(yīng)以形成通式I的化合物。 在另一實施方式中，本發(fā)明提供用于制備通式IV的化合物的方法。
( IV )所述方法包括下列步驟(a)用烷基化劑烷基化結(jié)構(gòu)V的化合物以生成通式VI的化合物， (b)用堿水解(a)步驟的產(chǎn)物，(c)使(b)步驟的產(chǎn)物與堿B接觸以形成通式IVs的鹽，以及
(IVs)
(d)使(b)步驟的鹽與酸反應(yīng)以形成通式IV的化合物。
具體實施例方式在本文描述的方法中單獨地或結(jié)合地使用的各種術(shù)語在下面予以定義。詞語“包括”意思是“包括但不限于”。因此，其他未提及的物質(zhì)、添加劑、載體或步 驟可能存在。除非另有說明，不指明具體數(shù)目(“a”或“an”)是指一種或一種以上。CV3-烷基是含有1個至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。典型的烷基基團包括 甲基、乙基、η-丙基和異丙基。CV3-烷氧基是含有1個至3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團。典型的烷氧基基 團包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。C4_7_環(huán)烷基是含有4個至7個碳原子的、任選地取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烷基基 團。典型的環(huán)烷基基團包括但不限于環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。本發(fā)明預(yù)想的取代基和可變物的組合僅僅是那些導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的組合。本 文使用的術(shù)語“穩(wěn)定的”是指化合物具有足以進行生產(chǎn)的穩(wěn)定性，并且所述穩(wěn)定性使所述化 合物的完整性保持足夠的時間以對本文詳細描述的目的有用。本文使用的術(shù)語“前藥”意指化合物的衍生物，所述化合物的衍生物在生物學(xué)條件 下(在體外或在體內(nèi))可水解、氧化或發(fā)生別的反應(yīng)以提供活性化合物。前藥的例子包括 但不限于化合物的衍生物，該化合物的衍生物包括可生物水解(biohydrolyzable)基團， 例如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物 水解酰脲以及可生物水解磷酸鹽類似物(例如，單磷酸鹽、二磷酸鹽或三磷酸鹽)。本文使用的“水合物”是一種化合物形式，其中水分子以一定比例被結(jié)合為化合物 的結(jié)構(gòu)復(fù)合物的不可或缺的部分。本文使用的“溶劑化物”是一種化合物形式，其中溶劑分子以一定比例被結(jié)合為化 合物的結(jié)構(gòu)復(fù)合物的不可或缺的部分。本文中“藥學(xué)上可接受的”意思是在制備藥物組合物方面有用，所述藥物組合物通 常是安全的、無毒的并且既不是生物學(xué)上的也不是別的不理想的，并且所述藥物組合物包 括對于獸醫(yī)使用和人類藥物使用是有用的?！八帉W(xué)上可接受的鹽”意思是如上定義的藥學(xué)上可接受的鹽，并且所述鹽具有期望 的藥學(xué)活性。這些鹽包括用有機酸和無機酸形成的酸加成鹽，所述有機酸和無機酸例如氯 化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、醋酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、草酸、甲磺酸、三氟乙酸、 富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、抗壞血酸等。用有機堿和無機堿可形成堿加成鹽， 所述有機堿和無機堿例如鈉、銨、鉀、鈣、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、膽堿等。本發(fā)明 所包括的是藥學(xué)上可接受的鹽或本文的任何通式化合物?；谒慕Y(jié)構(gòu)，本文使用的詞組“藥學(xué)上可接受的鹽”是指藥學(xué)上可接受的有機 或無機的化合物的酸式鹽或堿式鹽。代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括，例如，堿金屬鹽、堿 土金屬鹽、銨鹽、水溶性鹽或水不溶性鹽，例如醋酸鹽、氨芪磺酸鹽(amsonate) (4，4_ 二氨 基二苯乙烯-2，2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重碳酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼 酸鹽、溴化物、酪酸鹽、鈣、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽 (clavulariate)、二氫氯化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)、 乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對羥基乙酰氨基苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚化物(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸 鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、異硫代化物(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果 酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺 酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽(N-methylglucamineammonium salt)、3_羥基_2_萘甲 酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽(1，1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，雙羥萘 酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/ 二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、ρ-甲 苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉明酸鹽 (suramate)、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8_氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物以及戊酸鹽。本發(fā)明提供用于生產(chǎn)曲前列素以及其他前列環(huán)素衍生物的方法以及在所述方法 中有用的新型中間體化合物。根據(jù)本發(fā)明，所述方法提供了相對于現(xiàn)有方法在大規(guī)模合成 方面的優(yōu)勢。例如，通過柱層析的純化被省去，因此，可燃性溶劑所需量和產(chǎn)生的廢棄物大 大減少。此外，形成鹽是比柱層析容易得多的操作。而且，發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的方法制備的產(chǎn) 物具有更高的純度。因此，本發(fā)明提供了更經(jīng)濟、更安全、更快速、更易于操作的方法并且本 發(fā)明提供了更高的純度。本發(fā)明的一種實施方式是用于制備通式I的化合物或其水合物、溶劑化物、前藥 或藥學(xué)上可接受的鹽的方法。 所述方法包括下列步驟(a)用烷基化劑烷基化通式II的化合物以生成通式III的化合物， 其中w=l、2或3;Y1 是反式-CH = CH-、順式-CH = CH-、-CH2 (CH2)m-或-C 三 C- ;m 為 1、2 或 3 ；R7 是(I)-CpH2p-CH3，其中ρ是選自1至5的整數(shù)，所述整數(shù)的范圍包括1和5，(2)由一個、兩個或三個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任選地取 代的苯氧基，條件是不超過兩個取代基是非烷基，條件是僅當(dāng)R3和R4是氫或甲基(相同或不同)時，R7是苯氧基或取代苯氧基，(3)由一個、兩個或三個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基在芳香環(huán) 上任選地取代的苯基、芐基、苯乙基或苯基丙基，條件是不超過兩個取代基是非烷基。(4)順式-CH = CH-CH2-CH3,(5) - (CH2) 2-CH (OH) -CH3，或(6) - (CH2) 3-CH = C (CH3) 2 ； 其中，合并在一起的-C (L1) -R7為(1)由1個至3個(C1-C5)烷基任選地取代的(C4-C7)環(huán)烷基；(2) 2-(2-呋喃基)乙基，(3) 2- (3-噻嗯基)乙氧基，或(4) 3-噻嗯氧基甲基；M1 是 α -OH: β -R5 或 α -R5: β -OH 或 α -OR1 β -R5 或 α -R5: β -OR2,其中 R5 是氫 或甲基，R2是醇保護基團，并且L1 是 α -R3: β -R4, α -R4: β -R3 或 α -R3: β -R4 和 α -R4: β -R3 的混合物，其中 R3 和 R4是氫、甲基或氟(相同或不同)，條件是僅當(dāng)R3和R4中一個是氫或氟時，R3和R4中另一 個是氟。(b)用堿水解(a)步驟的產(chǎn)物，(c)使(b)步驟的產(chǎn)物與堿B接觸以形成通式Is的鹽， (d)使(C)步驟的所述鹽與酸反應(yīng)以形成通式I的化合物。在一種實施方式中，通式I的化合物為至少90. 0%、95. 0%、99. 0%。通式II的化合物可從通式XI的化合物來制備，通式XI的化合物是如美國專利第 6，441，245中描述的通式X的化合物的環(huán)化產(chǎn)物。 其中，η為 0、1、2 或 3。可選地，通式II的化合物可從通式XIII的化合物來制備，通式XIII的化合物是 如美國專利第6，700, 025中描述的通式XII的化合物的環(huán)化產(chǎn)物。
(XII)(XIII)本發(fā)明的一種實施方式是用于制備具有通式IV的化合物及其水合物、溶劑化物 或藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
物，
'COOH( IV )
所述方法包括
(a)用諸如ClCH2CN之類的烷基化劑烷基化結(jié)構(gòu)V的化合物以生成通式VI的化合
(V) (b)用諸如KOH之類的堿水解(a)步驟的產(chǎn)物，(c)使(b)步驟的產(chǎn)物與諸如二乙醇胺之類的堿B接觸以形成下述結(jié)構(gòu)的鹽，以及
(d)使(b)步驟的鹽與諸如HCl之類的酸反應(yīng)以形成通式IV的化合物。 在一種實施方式中，通式IV的化合物的純度為至少90.0%、95.0%、99.0%.99. 5%。在一種實施方式中，所述方法還包括分離通式IVs的鹽的步驟。在一種實施方式中，(C)步驟中的堿B可以是銨、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、氨基丁 三醇(tromethanine)、鎂、L-賴氨酸、L-精氨酸或三乙醇胺。下列縮寫被用于說明書和/或所附的權(quán)利要求書，并且它們具有下列含義“MW”意思是分子量。“Eq.”意思是相等。“TLC”意思是薄層色譜?！癏PLC”意思是高效液相色譜?！癙MA”意思是磷鉬酸?！癆UC”意思是曲線下面積。根據(jù)前述考慮因素以及下面的具體實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是在實施 本發(fā)明時如何選擇必需的試劑和溶劑。本發(fā)明通過下列實施例予以描述。這些實施例不被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，而 僅僅作為示例。
實施例實施例1苯并茚三元醇的烷基化 將苯并茚三元醇(1250g)、丙酮(19L)和K2CO3(粉末)(1296g)、氯乙腈(567g)、 四丁基溴化銨(36g)裝入配有機械攪拌器和熱電偶的50-L三頸圓底燒瓶。在室溫下 (23士2°C )用力攪拌反應(yīng)混合物16小時至72小時。所述反應(yīng)的進行通過TLC來監(jiān)測。(甲 醇/CH2Cl2 ;1 9并且由PMA的10%乙醇溶液來顯色(develop))。反應(yīng)完全之后，所述反 應(yīng)混合物用/不用硅藻土墊過濾。濾餅用丙酮(IOL)洗滌。在50°C至55°C條件下，真空濃 縮濾液，得到淺棕色粘性液體苯并茚腈。苯并茚腈粗產(chǎn)物就這樣用于下一個步驟而無需進 一步純化。實施例2苯并茚腈的水解 *注該重量是基于來自前一步驟的100%產(chǎn)率。這不是分離的產(chǎn)率。將溶于甲醇的苯并茚腈溶液(12L)和KOH溶液(844g KOH溶于4. 25L水)裝入配 有加熱/冷卻系統(tǒng)、機械攪拌器、冷凝器和熱電偶的50-L圓柱形反應(yīng)器。攪拌反應(yīng)混合物并 加熱至回流(溫度72. 2V )。反應(yīng)的進行通過TLC來監(jiān)測(為了觀測TLC，用3M HCl酸化 ImL至2mL反應(yīng)混合物至pH為1至2并且用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物被用于TLC ； 洗脫劑甲醇/CH2Cl2 ;1 9并由PMA的10%乙醇溶液顯色)。反應(yīng)完全(約5小時)之 后，將反應(yīng)混合物冷卻至_5°C至10°C并在攪拌時用鹽酸溶液(3M，3. 1L)淬滅反應(yīng)混合物。 在50°C至55°C條件下，真空濃縮所述反應(yīng)混合物以獲得大約12L至14L濃縮物。將所述濃 縮物丟棄。用水(7L至8L)稀釋水層并用乙酸乙酯(2X6L)萃取水層以除去溶于乙酸乙酯 的雜質(zhì)。向水層加入乙酸乙酯(22L)并通過在攪拌時加入3M HCK1.7L)將反應(yīng)混合物的 PH調(diào)節(jié)為1至2。分離有機層并用乙酸乙酯(2X11L)萃取水層。用水(3X10L)洗滌合并 的有機層并隨后用NaHCO3溶液(30gNaHC03溶于12L水中)洗滌合并的有機層。再用飽和NaCl溶液(3372g NaCl溶于水(12L)中)進一步洗滌所述有機層并通過無水Na2SO4 (950g 至IOOOg)干燥所述有機層，過濾一次。將濾液轉(zhuǎn)移至配有機械攪拌器、冷凝器和熱電偶的72-L反應(yīng)器中。將活性碳 (IlOg至113g)加至反應(yīng)器中的曲前列素溶液中。將懸浮液加熱至回流(溫度為68°C至 70°C)至少一小時。使用乙酸乙酯在燒結(jié)玻璃漏斗中制備用于過濾的Celite 545墊(300g 至600g)。通過Celite 545墊過濾熱懸浮液。用乙酸乙酯洗滌Celite 545直至在洗滌物 的TLC上看不到化合物。在50°C至55°C條件下，通過真空蒸發(fā)將濾液(淺黃色)體積減小至35L至40L直 接用于下一步驟。實施例3曲前列素轉(zhuǎn)化為曲前列素二乙醇胺鹽(1 1) *注這個重量是基于來自苯并茚三元醇的100%產(chǎn)率。它不是分離產(chǎn)率。曲前列 素保留在前一步驟的乙酸乙酯溶液中并就這樣用于這個步驟。**注乙酸乙酯的總體積應(yīng)為35L至36L(它應(yīng)當(dāng)是所用的乙醇的體積的7倍)。 大約35L乙酸乙酯從前一步驟中保留下來并且剩下的1. OL乙酸乙酯被用于沖洗燒瓶。將曲前列素的乙酸乙酯溶液(從前一步驟得到35L至40L)、無水乙醇(5. 1L)和 二乙醇胺(435g)裝入配有加熱/冷卻系統(tǒng)、機械攪拌器、冷凝器和熱電偶的50-L圓柱形反 應(yīng)器。攪拌時，將反應(yīng)混合物加熱至60°C至75°C達0. 5小時至1. O小時以獲得透明溶液。 將該透明溶液冷卻至55士5°C。在該溫度下，將曲前列素二乙醇胺鹽的多晶型物B的晶種 (約12g)加至透明溶液。在該溫度下攪拌多晶型物B的懸浮液一小時。將該懸浮液冷卻至 20士2°C過夜(經(jīng)過16小時至24小時)。使用配有濾布的Aurora過濾器通過過濾收集曲前列素二乙醇胺鹽并用乙酸乙酯(2X8L)洗滌固體。將曲前列素二乙醇胺鹽轉(zhuǎn)移至HDPE/ 玻璃容器中罩內(nèi)風(fēng)干，隨后在50士5°C、高真空條件下在真空烘箱中干燥。在這個階段，如果曲前列素二乙醇胺鹽的熔點高于104°C，認(rèn)為它是多晶型物B。 不需要重結(jié)晶。如果曲前列素二乙醇胺鹽的熔點低于104°C，在EtOH-EtOAc中重結(jié)晶曲前 列素二乙醇胺鹽以提高熔點。曲前列素二乙醇胺鹽(1 1)的數(shù)據(jù) *注在這批中，在碳處理之前，大約1200mL曲前列素的乙酸乙酯溶液被取出用于 R&D碳處理實驗。
**注這批被重結(jié)晶，由于這個原因產(chǎn)率較低。 實施例4.曲前列素二乙醇胺鹽(1 1)的庚烷漿料 將曲前列素二乙醇胺鹽在庚烷中的漿料(35L至40L)裝入配有加熱/冷卻系統(tǒng)、 機械攪拌器、冷凝器和熱電偶的50-L圓柱形反應(yīng)器。將該懸浮液加熱至70°C至80°C達16 小時至24小時。將該懸浮液冷卻至20士2°C經(jīng)過1小時至2小時。使用Aurora過濾器通 過過濾收集鹽。用庚烷(15L至30L)洗滌濾餅并在Aurora過濾器中干燥材料1小時。將 該鹽轉(zhuǎn)移至托盤用于罩內(nèi)風(fēng)干過夜直至得到恒重的曲前列素二乙醇胺鹽。在50°C至55°C、 高真空條件下在烘箱中干燥該材料2小時至4小時。
曲前列素:
.乙醇胺鹽(1
1)的分析數(shù)據(jù) 將曲前列素二乙醇胺鹽(4g)和水(40mL)裝入配有機械攪拌器的250_mL圓底燒 瓶。攪拌混合物以獲得透明溶液。將乙酸乙酯(IOOmL)加至透明溶液。在攪拌時，緩慢加 入3M HCl (3. 2mL)直至達到pH約為1。攪拌混合物10分鐘并分離有機層。用乙酸乙酯 (2 X IOOmL)萃取水層。用水(2 X IOOmL)、鹽水(lX50mL)洗滌合并的有機層并通過無水 Na2SO4干燥所述有機層。過濾曲前列素的乙酸乙酯溶液并在50°C、真空下濃縮濾液以得到 灰白色固體。曲前列素粗產(chǎn)物從50%乙醇的水溶液(70mL)中重結(jié)晶。通過過濾在Buchner 漏斗中收集純的曲前列素并且用冷的20%乙醇水溶液洗滌濾餅。將曲前列素的濾餅風(fēng)干過 夜并在50°C、高真空條件下在真空烘箱中進一步干燥以得到2. 9g曲前列素(產(chǎn)率91.4%，純度(HPLC，AUC)99. 8% )。由曲前列素二乙醇胺鹽(1 1)生成曲前列素的曲前列素分析數(shù)據(jù) 實施例6.在先方法與根據(jù)本發(fā)明的方法的實施例的比較 根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的曲前列素的性質(zhì)優(yōu)良。省去了通過柱層析純化苯并茚腈。從中 間步驟(即三元醇的烷基化和苯并茚腈的水解)保留下來的雜質(zhì)在碳處理和鹽形成步驟過 程中除去。該方法額外的優(yōu)勢是(a)曲前列素鹽粗產(chǎn)物可作為原料在室溫下保存并可通 過用稀鹽酸簡單地酸化轉(zhuǎn)化為曲前列素，以及(b)曲前列素鹽可從曲前列素的溶液合成而 無需分離。該方法提供更優(yōu)質(zhì)的最終產(chǎn)物并且節(jié)約大量溶劑和中間體純化方面的人力。雖然前述內(nèi)容涉及具體的優(yōu)選實施方式，但人們理解本發(fā)明并不限于此。本領(lǐng)域 技術(shù)人員將會想到可對公開的實施方式作出各種修改，并且這些修改應(yīng)屬于本發(fā)明的范 圍。在本說明書中列舉的所有公開出版物、專利申請和專利的全部內(nèi)容通過引用并入 本文。
權(quán)利要求
一種用于制備通式I的化合物及其水合物、溶劑化物、前藥或藥學(xué)上可接受的鹽的方法所述方法包括(a)用烷基化劑烷基化結(jié)構(gòu)II的化合物以生成通式III的化合物，其中w＝1、2或3；Y1是反式 CH＝CH 、順式 CH＝CH 、 CH2(CH2)m 或 C≡C ；m為1、2或3；R7是(1) CpH2p CH3，其中p是選自1至5的整數(shù)，所述整數(shù)的范圍包括1和5，(2)由一個、兩個或三個氯、氟、三氟甲基、(C1 C3)烷基或(C1 C3)烷氧基任選地取代的苯氧基，條件是不超過兩個取代基是非烷基，條件是僅當(dāng)R3和R4是氫或甲基，R3和R4相同或不同時，R7是苯氧基或取代苯氧基，(3)由一個、兩個或三個氯、氟、三氟甲基、(C1 C3)烷基或(C1 C3)烷氧基在芳香環(huán)上任選地取代的苯基、芐基、苯基乙基或苯基丙基，條件是不超過兩個取代基是非烷基，(4)反式 CH＝CH CH2 CH3，(5) (CH2)2 CH(OH) CH3，或(6) (CH2)3 CH＝C(CH3)2；合并在一起的 C(L1) R7為(1)由1個至3個(C1 C5)烷基任選地取代的(C4 C7)環(huán)烷基；(2)2 (2 呋喃基)乙基，(3)2 (3 噻嗯基)乙氧基，或(4)3 噻嗯氧基甲基；M1是α OH:β R5或α R5:β OH或α OR1:β R5或α R5:β OR2，其中，R5是氫或甲基，R2是醇保護基團，并且L1是α R3:β R4、α R4:β R3或α R3:β R4和α R4:β R3的混合物，其中，R3和R4是氫、甲基或氟，R3和R4相同或不同，條件是僅當(dāng)R3和R4中的一個是氫或氟時，R3和R4中另一個是氟。(b)用堿水解(a)步驟的通式III的產(chǎn)物，(c)使(b)步驟的產(chǎn)物與堿B接觸以形成通式Is的鹽，(d)使(c)步驟所述鹽與酸反應(yīng)以形成通式I的化合物。FPA00001160030400011.tif,FPA00001160030400012.tif,FPA00001160030400021.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，通式I的化合物的純度為至少90.0%、95%或 99. 0%。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括分離通式Is的鹽的步驟。
4.XNc如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述烷基化劑為Cl (CH2) WCN、Br (CH2)wCN或I(CH2)
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，(b)步驟中所述堿是KOH或NaOH。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，(c)步驟中所述堿B選自銨、N-甲基葡糖胺、普魯 卡因、氨基丁三醇、鎂、L-賴氨酸、L-精氨酸、三乙醇胺和二乙醇胺。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，(d)步驟中所述酸是此1或!12504。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，Y1是-CH2CH2-是α -OH: β -H或α -H: β -OH ；合 并在一起的"C (L1) -R7為-(CH2) 4CH3 ；并且w為1。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述通式I的化合物是通式IV的化合物。
10. 一種用于制備具有通式IV的化合物及其水合物、溶劑化物、前藥或藥學(xué)上可接受 的鹽的方法 所述方法包括(a)用烷基化劑烷基化通式V的化合物以生成通式VI的化合物，(b)用堿水解(a)步驟的通式VI的產(chǎn)物， (c)使(b)步驟的產(chǎn)物與堿B接觸以形成通式IVs的鹽，以及(d)使通式IVs步驟所述鹽與酸反應(yīng)以形成通式IV的化合物。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，通式IV的化合物的純度為至少90.0%,95. 0%, 99. 0%或 99. 5%。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，所述方法還包括分離通式IVs的鹽的步驟。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述烷基化劑為C1CH2CN。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，(b)步驟中所述堿為Κ0Η。
15.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，(c)步驟中所述堿B選自銨、N-甲基葡糖胺、普 魯卡因、氨基丁三醇、鎂、L-賴氨酸、L-精氨酸、三乙醇胺和二乙醇胺。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述堿B是二乙醇胺。
17.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，(d)步驟中所述酸是HC1。其中，所述堿B選自銨、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、氨基丁三醇、鎂、L-賴氨酸、L-精氨 酸、三乙醇胺和二乙醇胺。
18.如權(quán)利要求1中要求包括的方法，其中，生成的所述化合物是下述通式的化合物
19
全文摘要
本發(fā)明涉及制備前列環(huán)素衍生物的改良方法。一種實施方式提供通過曲前列素的鹽將苯并茚三元醇轉(zhuǎn)化為曲前列素的改良方法并且提供純化曲前列素的改良方法。
文檔編號C07C51/41GK101903324SQ200880121181
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月17日
發(fā)明者戴維·A·瓦爾什, 拉朱·彭馬斯塔, 蘇德爾?！·圖拉達爾, 赫爾特?！ぐ吞乩?申請人:聯(lián)合治療公司