含有曲伏前列素和噻嗎洛爾的眼用凝膠劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬藥物制劑領域，涉及含有曲伏前列素和噻嗎洛爾的眼用凝膠劑及其制備方法。本發(fā)明還涉及所述眼用凝膠劑的用途。本發(fā)明的眼用凝膠劑增加了兩種活性成分曲伏前列素和噻嗎洛爾在眼部的滯留時間，減少溶液型滴眼劑在眼部的流失，提高生物利用度，顯著改善了藥物的眼部刺激性和經(jīng)鼻淚管流失導致的全身性副作用，提高了制劑中具有特殊作用且用量較小的成分（抑菌劑）的穩(wěn)定性。
【專利說明】含有曲伏前列素和噻嗎洛爾的眼用凝膠劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬藥物制劑領域，涉及含有曲伏前列素和噻嗎洛爾的眼用凝膠劑及其制備方法。本發(fā)明還涉及所述眼用凝膠劑的用途。
【背景技術】
[0002]青光眼是一種常見的慢性眼科疾病，是全球第二大致盲因素，其主要特征為眼內(nèi)壓升高、視神經(jīng)損害，嚴重者甚至是視力喪失。青光眼的主要類型包括原發(fā)性(包括開角型和避角型)、繼發(fā)性、先天性和混合型青光眼。其中原發(fā)性開角型青光眼最為常見，盡在美國即有約300萬患者，也是西方國家致盲的主要因素之一。
[0003]青光眼的治療主要為控制眼內(nèi)壓，主要的降眼壓藥物分五類:包括β受體阻斷劑、α受體激動劑、膽堿能藥物、前列腺素類似物或碳酸酐酶抑制劑。
[0004]其中，β受體阻斷藥是臨床治療青光眼的一線用藥，通過與睫狀突內(nèi)特異細胞上的β腎上腺素能受體結(jié)合，阻滯了內(nèi)源性兒茶酚胺，使環(huán)磷酸腺苷濃度降低，細胞分泌減少、房水生成減少、眼壓下降。噻嗎洛爾(Timolol)作為β受體阻斷藥的代表藥物，在臨床上應用廣泛，目前市場上的噻嗎洛爾眼用制劑為溶液型，藥用濃度為0.25%和0.5%，每天用藥兩次。雖然臨床上應用噻嗎洛爾滴眼液用于降低眼內(nèi)壓的作用對于許多患者是有效的，但仍存患者對單一給藥不敏感，出現(xiàn)無效或不充分有效的現(xiàn)象，且基于這類藥物的膜穩(wěn)定活性等特性，容易出現(xiàn)隨用藥時間增加，效果降低的現(xiàn)象。
[0005]此外，隨著青光 眼病情的進展，很多病人僅用一種藥物不能夠?qū)⒀蹓嚎刂频秸Ｑ蹓核剑糠只颊咴谠缙诰托枰脧秃现苿?，它增強了降眼壓作用，減少了副反應，能提高患者的依從性。2005年，Alcon公司上市的DuoTrav，為0.004%曲伏前列素和0.5%噻嗎洛爾的復方制劑，每天給藥一次，可以有效地降低眼壓，且早晚用藥的療效相似。Barnebey等研究發(fā)現(xiàn)復合制劑組眼壓下降平均值比噻嗎洛爾組大1.9 一 3.3mmHg,比曲伏前列素組大0.9 — 2.4mmHg0曲伏前列素作為腎上腺素類藥物的一種，對前列腺素FP受體具有高度選擇性和親和力，是一個完全激動劑，通過增加葡萄膜鞏膜的房水流出，降低眼內(nèi)壓，與噻嗎洛爾聯(lián)合使用，在減少房水生成的同時增加房水的流出，充分發(fā)揮二者降低眼壓的協(xié)同作用，提高了患者的耐受程度和依從性。
[0006]但是，Alcon公司上市的DuoTrav為普通的溶液型滴眼劑，而且與單方制劑相比沒有降低曲伏前列素和噻嗎洛爾的濃度，因此該制劑的副反應與單用兩種藥物制劑無明顯差別。局部點眼給藥后眼部滯留能力差，藥物經(jīng)鼻淚管進入全身吸收，引發(fā)心律失常、支氣管痙攣等全身性副作用；而且該滴眼液在患者的使用過程中，會出現(xiàn)不同程度的眼表面(結(jié)膜)充血，這是前列腺素類藥物局部眼科使用普遍發(fā)生的副反應。
[0007]因此，開發(fā)一種給藥濃度低、生物利用度高、不良反應小的曲伏前列素-噻嗎洛爾復合藥物的眼用給藥形式尤為重要。眼用凝膠劑是以親水性聚合物為載體，有較好的生物相容性，可延長藥物的作用時間、降低給藥劑量、減少用藥次數(shù)的作用，增加了患者用藥的安全性和順應性。[0008]然而，由于凝膠制劑組成復雜，凝膠基質(zhì)的性質(zhì)、凝膠劑的黏度彈性、結(jié)合不同的活性成分的理化性質(zhì)，使得同活性成分在不同的凝膠劑中表現(xiàn)出不同的生物學行為，從而影響藥效及使用的順應性和安全性，這些都為開發(fā)高質(zhì)量的眼用凝膠制劑帶來不可以預計的困難。
[0009]專利CN1634071中公開了一種馬來酸噻嗎洛爾眼用凝膠制劑，以纖維素類高分子材料為凝膠基質(zhì)，達到了減少給藥次數(shù)，減少藥物副作用的效果。在開發(fā)曲伏前列素-噻嗎洛爾凝膠劑的探索實驗中，本發(fā)明人首選專利CN1634071中公開的纖維素類高分子材料為凝膠基質(zhì)劑，此類基質(zhì)受活性成分理化性質(zhì)影響小，制得的凝膠劑具有較好的外觀，澄清度好。然而本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，此類高分子材料粘性有余，彈性不足，在濃度較低時，制劑的粘度較低，難以控制藥物的釋放和延長藥物的眼部滯留時間，而控制藥物釋放和延長滯留時間是降低此復方制劑眼刺激性和保證藥效的關鍵;濃度較高，制劑黏度較高，但彈性較差，出現(xiàn)拉絲、使用時不成滴的現(xiàn)象，造成給藥劑量不準確，且用藥后舒適度下降，造成糊視，大大降低了患者用藥的順應性。
[0010]曲伏前列素為難溶性化合物，為了得到澄清透明的產(chǎn)品，需引入一定的表面活性劑。Alcon 公司生產(chǎn)上市 的產(chǎn)品TRAVATAN? Z(travoprost ophthalmic solution)中，采用聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH 40)增溶，該產(chǎn)品外觀澄清透明，市售制劑有明顯的眼刺激性，這可能是活性成份或RH40引起，或者是二者的共同作用。
[0011]目前，尚需要一種外觀澄清透明，具有高觸變性、高生物利用度的含有曲伏前列素和噻嗎洛爾的眼用凝膠劑，控制藥物釋放，延長作用時間，減少眼部刺激性，提高藥物使用的安全性和順應性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明的目的在于提供一種適合臨床應用的，提高患者耐受性的曲伏前列素-噻嗎洛爾眼用凝膠制劑及其制備方法。
[0013]為了得到粘彈度較好，又可以有效控制藥物釋放的凝膠基質(zhì)，發(fā)明人經(jīng)過反復的實驗和深入的探索，篩選不同種類和配比的凝膠基質(zhì)，發(fā)現(xiàn)當羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉和玻璃酸鈉以一定配比(含量)混合時，表現(xiàn)出一種外觀澄清透明，具有適宜觸變性的非牛頓流體特性，所制得的曲伏前列素-噻嗎洛爾復方眼用凝膠生物利用度提高，而且眼刺激性降低。本發(fā)明人還驚奇地發(fā)現(xiàn)，當進一步加入特定的非離子表面活性劑(聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯)后，發(fā)明制劑的外觀和眼部刺激性得到進一步改善，較低的給藥濃度既可以達到良好的降眼壓效果，更意外的發(fā)現(xiàn)該組合提高了制劑中具有特殊作用且用量較小的成分(抑菌劑)的穩(wěn)定性。由此提供了下述發(fā)明:
[0014]本發(fā)明的一個方面涉及一種眼用凝膠劑，其包含有效量的曲伏前列素、噻嗎洛爾或其可藥用鹽(例如馬來酸噻嗎洛爾)、凝膠基質(zhì)和水。
[0015]本發(fā)明的制劑為一種水性組合物，其中使用水作為該組合物的溶媒。盡管本發(fā)明的凝膠劑沒有具體指出所用的水占凝膠劑總重量的百分數(shù)，或者在配制本發(fā)明凝膠劑時沒有具體指出所用水的量，但是，本領域技術人員清楚，作為凝膠劑的介質(zhì)或溶媒，該水的量是以水加至凝膠劑全量來計算的。
[0016]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑，按照重量百分比計算(w/w)，其包含:[0017]曲伏前列素0.001 - 0.004%
[0018]噻嗎洛爾或其可藥用鹽 0.05 - 0.5%
[0019]凝膠基質(zhì)0.5%—5%;
[0020]或者
[0021]曲伏前列素0.001 — 0.004%
[0022]噻嗎洛爾或其可藥用鹽 0.08 - 0.35%
[0023]凝膠基質(zhì)1.0 % — 4.1 % ;
[0024]或者
[0025]曲伏前列素0.001 — 0.004%
[0026]噻嗎洛爾或其可藥用鹽 0.1 — 0.3%
[0027]凝膠基質(zhì)1.46 % — 3.6 %。
[0028]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑，其中，曲伏前列素的含量為小于0.004%、大于或等于0.001%并且小于0.004%、大于或等于0.002%并且小于0.004%、大于或等于0.003% 并且小于 0.004%、0.001 - 0.003%、0.001 - 0.002%、0.002 — 0.003%、0.001 —0.035%、0.001%、0. 015%、0.002%、0.025%、0.003% 或 0.035%(w/w)。
[0029]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑，其中，噻嗎洛爾或其可藥用鹽的含量為小于0.5%、大于或等于0.05%并且小于0.5%、大于或等于0.1%并且小于0.5%、大于或等于
0.2% 并且小于 0.5%、0.I — 0.3%、0.I — 0.2%、0.2-0.3%、0.15 - 0.25%、0.1 — 0.25%、
0.1%、0.15%、0.2%、0.25%、或 0.3% (w/w)。
[0030]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑，其中，所述凝膠基質(zhì)的含量為1.5 —
3.5%、1.5 — 3%、1.5-2.5%、1.5 — 2%、2 — 3.5%、2 — 3%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、
2.0%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4% 或
3.5% (w/w)。
[0031]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑，其中，所述凝膠基質(zhì)包括羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉和玻璃酸鈉。
[0032]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑，按照重量百分比計算(w/w)，其中:
[0033]羥丙甲纖維素0.25 - 1.0%
[0034]羧甲基纖維素鈉 0.125 - 2.0%
[0035]玻璃酸鈉0.125 — 2.0% ；
[0036]或者
[0037]羥丙甲纖維素0.5 — 0.9%
[0038]羧甲基纖維素鈉 0.25 - 1.6%
[0039]玻璃酸鈉0.25 — 1.6% ；
[0040]或者
[0041 ] 羥丙甲纖維素0.7 — 0.8%
[0042]羧甲基纖維素鈉 0.38 - 1.4%
[0043]玻璃酸鈉0.38 - 1.4%。
[0044]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑，其中，所述羥丙甲纖維素的含量為0.5 -
0.6%、0.5-0.7%、0.5-0.8%、0.6-0.9%、0.6-0.8%、0.6-0.7%、0.7-0.9%、0.7 —0.8%、0.8-0.9%、0.75 — 0.8%、0.7-0.75%、0.7%、0.75% 或 0.8% (w/w)。
[0045]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑，其中，所述羧甲基纖維素鈉的含量為
0.4 - 1.4%、0.4-1.2%、0.4-1.0%、0.6-1.4%、0.6-1.2%、0.6-1.0%、0.8-1.4%、
0.8 - 1.2%、0.8-1.0%、1.0-1.2%、1.0 — 1.4%、1.2-1.4%、0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9、
1.0,1.1、1.2,1.3、或 1.4(w/w)。
[0046]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑，其中，所述玻璃酸鈉的含量為0.4 — 1.4%、
0.4 - 1.2%、0.4-1.0%、0.6-1.4%、0.6-1.2%、0.6-1.0%、0.8-1.4%、0.8-1.2%、
0.8 - 1.0%、1.0-1.2%、1.0-1.4%、1.2-1.4%、0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9、1.0、1.1、
1.2、1.3、或 1.4 (w/w)。
[0047]根據(jù)本發(fā)明任一項所述 的眼用凝膠劑，其中:
[0048]所述羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2910 ；
[0049]所述的玻璃酸鈉為分子量為50W - 150W的玻璃酸鈉；優(yōu)選分子量為70W — IOOff
的玻璃酸鈉。
[0050]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑，其還含有至少一種非離子表面活性劑；具體地，其為聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，例如非離子表面活性劑So丨UtoP HS15。
[0051]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑，其中，按照重量百分比計算(w/w)，所述非離子表面活性劑的含量為0.2%- 5.0%Λ.0%- 4.0%或1.5%- 2.0% (w/w)。
[0052]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑，其中，所述SolUtof HS15的含量為0.2 一
5.0%、0.6-3.0% 或者 1.0 — 2.0% 或者 1.2—1.8%、1.5 — 1.8%、1.2 — 1.5%、1.8 — 2.0%、
1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9% 或 2.0%(w/w)。
[0053]根據(jù)本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑，其特征在于如下的(I) - (3)中的任一項或多項:
[0054](l)pH值調(diào)節(jié)劑，其選自硼酸、硼砂、氫氧化鈉和鹽酸中的一種或多種；
[0055](2)滲透壓調(diào)節(jié)劑，其選自丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化鈉、甘露醇和山梨醇中的一種或者多種；
[0056](3)抑菌劑，其選自苯氧乙醇、對羥基苯甲酸乙酯、苯扎氯銨和三氯叔丁醇中的一種或多種；優(yōu)選地，抑菌劑的用量為眼用凝膠劑總重量的O — 0.l%(w/w);更優(yōu)選為
0.0003 - 0.05% (w/w)。
[0057]本領域技術人員能夠理解，所述pH值調(diào)節(jié)劑的量可以容易地根據(jù)希望調(diào)節(jié)的目標PH值來確定；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的量可以容易地根據(jù)希望調(diào)節(jié)的目標滲透壓來確定。
[0058]本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑的制備方法，包括如下步驟:
[0059]i)將凝膠基質(zhì)羥丙甲纖維、羧甲基纖維素鈉、玻璃酸鈉分別用適量的水溶脹完全，備用;
[0060]ii)將i)所得的羥丙甲纖維基質(zhì)和羧甲基纖維素鈉基質(zhì)混合，備用；
[0061]iii)將曲伏前列素、非離子表面活性劑混合溶解；
[0062]iv)取50_60°C的注射用水，依次溶解噻嗎洛爾或其鹽以及可選的滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑，并攪拌均勻；
[0063]V)將iii)的溶液與iv)的溶液混合并攪拌均勻；[0064]vi)將ii)的溶液與V)的溶液混合并攪拌均勻；
[0065]vii)將i )所得的玻璃酸鈉基質(zhì)加入到溶液vi)中，攪拌均勻，和
[0066]viii)加注射用水到全量，過濾，分裝即得。
[0067]本發(fā)明的一個實施方案中，可以按如下步驟制備本發(fā)明的眼用凝膠劑:
[0068]i)將處方量羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和玻璃酸鈉分別用適量注射用水溶脹，過夜，備用；
[0069]ii)將i)所得的羥丙甲纖維基質(zhì)和羧甲基纖維素鈉基質(zhì)混合，備用；
[0070]iii)取處方量的曲伏前列素，加入處方量的SolUtoP HS15溶液，攪拌至完全溶解；
[0071]iv)取50 — 60°C的注射用水，依次溶解處方量的噻嗎洛爾或其鹽、滲透壓調(diào)節(jié)劑如甘油、pH調(diào)節(jié)劑如磷 酸鹽、抑菌劑如苯扎氯銨攪拌均勻；
[0072]V)將iii)的溶液與iv)的溶液混合并攪拌均勻，
[0073]vi)將ii)的溶液與V)的溶液混合并攪拌均勻，
[0074]vii)將i )所得的玻璃酸鈉基質(zhì)加入到溶液vi)中，攪拌均勻，
[0075]viii)補重到全量，混合均勻，0.22 μ m濾過，分裝，即得。。
[0076]本發(fā)明還涉及根據(jù)上面的制備方法制得的眼用凝膠劑。
[0077]本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明任一項所述的眼用凝膠劑在制備治療和/或預防和/或輔助治療青光眼或者降低眼壓的藥物中的用途；具體地，其中，所述青光眼為原發(fā)性、繼發(fā)性、先天性或混合型青光眼；更具體地，所述原發(fā)性青光眼為原發(fā)性開角型或原發(fā)性避角型青光眼。
[0078]本發(fā)明的再一方面涉及一種治療和/或預防和/或輔助治療青光眼或者降低眼壓的方法，包括使用有效量的本發(fā)明的眼用凝膠劑的步驟。具體地，所述青光眼為原發(fā)性、繼發(fā)性、先天性或混合型青光眼；更具體地，所述原發(fā)性青光眼為原發(fā)性開角型或原發(fā)性避角型青光眼。
[0079]根據(jù)本發(fā)明方法可以制得的含有曲伏前列素和噻嗎洛爾的眼用凝膠制劑，其穩(wěn)定性好、無菌、刺激性低，可以為臨床提供一種安全、有效的、刺激性小的眼用凝膠劑。
[0080]下面對本發(fā)明的涉及的術語作進一步的描述。
[0081]所述凝膠劑中各組分的含量，是指以該凝膠劑100g計，其中所包含的組分的重量克數(shù)即為該重量/重量百分數(shù)，即通常所表示的g/100g，亦表示為％ (w/w) 0在本發(fā)明中，如未另有指明，％均為重量/重量百分數(shù)。
[0082]在本文中，對噻嗎洛爾或其可藥用鹽的計量，如果為特別指明是以堿基計還是鹽形計，則均以堿基噻嗎洛爾計。
[0083]如本文所用的，術語“凝膠基質(zhì)劑”是對可以形成凝膠狀基質(zhì)的輔料的總稱，在本文中應用的凝膠基質(zhì)劑包括羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉和玻璃酸鈉。
[0084]本發(fā)明的制劑可放在適于眼用凝膠劑的任何所需要的給藥裝置中。該裝置可以是眼用給藥系統(tǒng)，如消毒眼用鋁管或復合管、塑料瓶等。
[0085]本發(fā)明提供了一種曲伏前列素-噻嗎洛爾混合凝膠，在使兩種活性成分在治療高眼壓癥中充分的發(fā)揮協(xié)同作用。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使用特定種類和比例的混合基質(zhì)及制備方法，可以得到一種澄清度好、滯留性強的復方眼用凝膠制劑。特定的非離子表面活性劑Sohitof HS15，可以顯著的降低眼表的刺激性，同時提高了制劑中具有特殊作用且用量較小的成分(如抑菌劑)的穩(wěn)定性?；诒景l(fā)明獲得的曲伏前列素-噻嗎洛爾眼用凝膠，增加了生物利用度，減少了全身性副作用及眼表刺激性，結(jié)合其高觸變性、高澄清度的特性，大大提高了臨床用藥的安全性和順應性。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0086]圖1:凝膠劑流變曲線。測定方法=LVDV-1I旋轉(zhuǎn)黏度計25°C 4#轉(zhuǎn)子。
[0087]圖2:給藥后兔眼壓的變化曲線。
【具體實施方式】:
[0088]下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得 的常規(guī)產(chǎn)品。
[0089]實施例1 一 7:眼用凝膠劑I 一 7的制備
[0090]按表1中相應處方配比制備本發(fā)明眼用凝膠劑。
[0091]制備方法:⑴將處方量羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和玻璃酸鈉分別用適量注射用水溶脹，過夜，備用；⑵將羥丙甲纖維素基質(zhì)及羧甲基纖維素鈉基質(zhì)充分混勻，備用取處方量的曲伏前列素置于潔凈的燒杯中，加入處方量的SolUtof HS15溶液，攪拌至完全溶解，備用；⑷取50 — 60°C的注射用水約500g，依次溶解處方量的馬來酸噻嗎洛爾、甘油和磷酸鹽，攪拌均勻，(5)將⑶的溶液加入到溶液⑷中，并用少量注射用水沖洗⑶的燒杯，清洗液合并到混合液中，攪拌均勻，(6)將⑵的混合基質(zhì)溶液加入到(5)中，攪拌均勻，(7)將玻璃酸鈉溶液加入到(6)中，攪拌均勻，⑶加注射用水至約900g，必要時用10%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至約6.8,定容至1000g,混合均勻，0.22 μ m濾過,分裝，即得。
[0092]表1:眼用凝膠劑I 一 7的處方配比
【權(quán)利要求】
1.一種眼用凝膠劑，其包含有效量的曲伏前列素、噻嗎洛爾或其可藥用鹽(例如馬來酸噻嗎洛爾)、凝膠基質(zhì)和水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用凝膠劑，按照重量百分比計算，其包含: 曲伏前列素0.0Ol - 0.004% 噻嗎洛爾或其可藥用鹽 0.05 - 0.5% 凝膠基質(zhì)0.5% — 5%; 或者 曲伏前列素0.001 - 0.004% 噻嗎洛爾或其可藥用鹽 0.08 - 0.35% 凝膠基質(zhì)1.0%—4.1%; 或者 曲伏前列素0.001 - 0.004% 噻嗎洛爾或其可藥用鹽 0.1 — 0.3% 凝膠基質(zhì)1.46% — 3.6%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的眼用凝膠劑，其中，所述凝膠基質(zhì)包括羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉和玻璃酸鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的眼用凝膠劑，按照重量百分比計算，其中: 羥丙甲纖維素 0.25 — 1.0% 羧甲基纖維素鈉 0.125 — 2.0% 玻璃酸鈉0.125 — 2.0% ； 或者 羥丙甲纖維素 0.5 — 0.9% 羧甲基纖維素鈉 0.25 — 1.6% 玻璃酸鈉0.25 — 1.6% ； 或者 羥丙甲纖維素 0.7 — 0.8% 羧甲基纖維素鈉 0.38 - 1.4% 玻璃酸鈉0.38 - 1.4%。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的眼用凝膠劑，其中: 所述羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2910 ； 所述的玻璃酸鈉為分子量為50W - 150W的玻璃酸鈉；優(yōu)選分子量為70W -1OOff的玻璃酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的眼用凝膠劑，其還含有至少一種非離子表面活性劑；具體地，其為聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，例如非離子表面活性劑!Solutol? HS15。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的眼用凝膠劑，其中，按照重量百分比計算，所述非離子表面活性劑的含量為 0.2%- 5.0%Λ.0%- 4.0%或 1.5%- 2.0%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項所述的眼用凝膠劑，其特征在于如下的(I)- (3)中的任一項或多項: (I)PH值調(diào)節(jié)劑，其選自硼酸、硼砂、氫氧化鈉和鹽酸中的一種或多種；(2)滲透壓調(diào)節(jié)劑，其選自丙二醇、甘油、葡萄糖、氯化鈉、甘露醇和山梨醇中的一種或者多種； (3)抑菌劑，其選自苯氧乙醇、對羥基苯甲酸乙酯、苯扎氯銨和三氯叔丁醇中的一種或多種；優(yōu)選地，抑菌劑的用量為眼用凝膠劑總重量的0-0.l%(w/w);更優(yōu)選為0.0003-0.05%(w/w)。
9.權(quán)利要求1至8中任一項所述的眼用凝膠劑的制備方法，包括如下步驟: i)將凝膠基質(zhì)羥丙甲纖維、羧甲基纖維素鈉、玻璃酸鈉分別用適 量的水溶脹完全，備用； ii)將i)所得的羥丙甲纖維基質(zhì)和羧甲基纖維素鈉基質(zhì)混合，備用； iii)將曲伏前列素、非離子表面 活性劑混合溶解； iv)取50— 60°C的注射用水，依次溶解噻嗎洛爾或其鹽以及可選的 滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑，并攪拌均勻； V)將iii)的溶液與iv)的溶液混合并攪拌均勻； vi)將ii)的溶液與V)的溶液混合并攪拌均勻； vii)將i)所得的玻璃酸鈉基質(zhì)加入到溶液vi)中，攪拌均勻，和 加注射用水到全量，過濾，分裝即得。
10.權(quán)利要求1至8中任一項所述的眼用凝膠劑在制備治療和/或預防和/或輔助治療青光眼或者降低眼壓的藥物中的用途；具體地，其中，所述青光眼為原發(fā)性、繼發(fā)性、先天性或混合型青光眼；更具體地，所述原發(fā)性青光眼為原發(fā)性開角型或原發(fā)性避角型青光眼。
【文檔編號】A61K31/5377GK103977011SQ201310047945
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2013年2月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月7日
【發(fā)明者】劉繼東, 楊宇春, 唐海, 張慧慧, 孫洋 申請人:沈陽興齊眼藥股份有限公司