列素是旨在用于局部遞送至皮膚以刺激毛發(fā)生長的中度可溶性化合物。毛 發(fā)生長包括但不限于刺激毫毛轉(zhuǎn)化而生長成為終毛以及增加終毛的生長速率。本文所公開 的實(shí)施方案提供了含有滲透促進(jìn)劑的比馬前列素和類似化合物的制劑。這些滲透促進(jìn)劑有 助于活性組分在它們于皮膚中的作用部位處的滲透和/或維持。本文所公開的制劑可自身 防腐或含有抗微生物劑，例如苯甲醇。
[0051] 根據(jù)本文所公開的實(shí)施方案，活性組分由下式表示：
[0052]
[0053] 活性組分被提供于包含滲透促進(jìn)劑的特定制劑中?？捎糜趯?shí)施本文所公開的實(shí)施 方案的代表性化合物的一些實(shí)例包括表1中所示的化合物：
[0054] 表L代表性化合物
[0055]
[0056] 在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物為由式II表示的環(huán)戊烷庚酸，2_(苯基烷基或苯氧基 烷基）或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0057]
[0058] 其中y為0或l，x為0或1，并且X和y不均為1，Y選自由以下組成的組：烷基、 鹵基（例如氟、氯等）、硝基、氨基、巰基、羥基、烷氧基、烷基羧基、鹵基取代的烷基，其中烷 基包含1至6個(gè)碳原子等，并且η為0或1至3的整數(shù)并且私為_ 0、一0H或一0 (CO)R6， 其中&如上文所定義。
[0059] 在另一實(shí)施方案中，化合物為式III的化合物：
[0060]
[0061] 其中陰影線指示α構(gòu)型，實(shí)心三角形用于指示β構(gòu)型。在另一實(shí)施方案中，y為 1且X為0并且Rp私和R3為羥基。
[0062] 一個(gè)示例性活性化合物為環(huán)戊烷N-乙基庚酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯 基-1-反式-戊烯基）_3, 5-二羥基，[la，2e，3。，5。]，其還被稱為比馬前列素，并且由 Allergan公司（California，美國）以UJMiGAN:<的名稱出售。該化合物具有以下結(jié)構(gòu)：
[0063]
[0064] 上述化合物的合成已經(jīng)在美國專利號(hào)5,607,978中公開，該美國專利以引用方式 整體并入。
[0065] 化合物的范圍將通常為組合物的約IX10w/w至約50%w/w，在一個(gè)實(shí)施方案 中為組合物的約〇.001%w/w至約50%w/w且在另一實(shí)施方案中為組合物的約0.1%w/w 至約30%w/w。在一些實(shí)施方案中，活性化合物的優(yōu)選范圍可為約0. 03%w/w至約5%、更 優(yōu)選約0.3%w/w至約3%w/w且甚至更優(yōu)選約1 %w/w至約3%w/w。還包括約0.3%w/ WnO.5%w/wn1%w/wn1.5%w/wn2%w/wn3%w/wn3.5%w/wn4%w/wn5%w/wn5. 5%w/wn 6%w/w、6. 5%w/w、7%w/w、8%w/w、9%w/w、10%w/w;10_50%w/w;約 20-50%w/w;約 30-40%w/w和約35%內(nèi)的范圍和百分比。
[0066] 本文所公開的藥物制劑可包含一種或多種滲透促進(jìn)劑。短語"滲透促進(jìn)劑"包括 促進(jìn)活性組分轉(zhuǎn)移或遞送至它們的作用部位和/或在它們的作用部位處維持活性組分的 任何試劑。適當(dāng)?shù)臐B透促進(jìn)劑的類別的非限制性實(shí)例包括醇、二醇、脂肪酸、醚、酯、閉塞劑 和表面活性劑。下文提供了這些類別的代表性和非限制性實(shí)例。當(dāng)然應(yīng)理解，一種或多種 滲透促進(jìn)劑或其類別可在本文所公開的各種實(shí)施方案中進(jìn)行組合。
[0067] 在一個(gè)實(shí)施方案中，醇包括但不限于脂肪醇和芳香醇，包括乙醇、丙醇、正丙醇、異 丙醇、丁醇、辛醇、苯甲醇和乙酰醇，如美國專利號(hào)5, 789, 244中所述，其全部內(nèi)容以引用方 式并入本文。脂肪醇包括例如飽和脂肪醇和不飽和脂肪醇，包括例如具有(：8-(： 28鏈長的脂 肪醇、硬脂醇、油醇、棕櫚醇和月桂醇及其組合。在一些實(shí)施方案中，油醇可在介于約〇. 5% w/w至約50%w/w之間、優(yōu)選介于約1 %w/w至約10%w/w之間，且甚至更優(yōu)選介于約3% w/w至約6%w/w之間的范圍內(nèi)使用。還涵蓋1 %w/w、1. 5%w/w、2%w/w、3 %w/w、3. 5 % w/w、4%w/w、5%w/w、5. 5%w/w、6%w/w、7%w/w、8%w/w、9%w/w和 10%w/w的百分比。 最優(yōu)選地，油醇可以約5%w/w的比例存在。
[0068] 二醇包括但不限于丙二醇、聚乙二醇（包括例如分子量為約300-8000道爾頓的聚 乙二醇）、二醇衍生物和其它低分子量二醇，例如甘油和硫代甘油。
[0069] 脂肪酸、酯和醚包括但不限于飽和的、單不飽和的和多不飽和的(：8-(： 28脂肪酸和 脂肪酯，例如c4-c2。飽和單羧酸和二羧酸、直鏈脂肪酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、棕櫚油酸、辛 酸和癸酸、肉桂酸甲酯、油酸乙酯、單月桂酸聚乙二醇酯、單月桂酸丙二醇酯、丙烯甘油二月 桂酸酯（propyleneglyceroldilaurate)、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘 油酯、亞油酸乙酯、正癸酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、二乙二醇單乙醚、二乙二醇單甲 醚、Crodamol麗、肉豆蔻酸異丙酯和其中(：2-(：4燒烴二醇或三醇經(jīng)一個(gè)或兩個(gè)脂肪醚取代基 取代的化合物。
[0070] 閉塞劑包括但不限于聚硅氧烷（包括Dow ST-Elastomer 10、Dow Silky Wax 10)、 礦物油和油脂、長鏈酸、動(dòng)物脂肪和油脂、植物脂肪和油脂、水不溶性聚合物、石蠟、石蠟油、 液體石蠟、礦脂、液體礦脂、白礦脂、黃礦脂、微晶蠟和地蠟。
[0071] 表面活性劑包括但不限于非離子劑、陰離子劑和陽離子劑及其組合，例如聚山梨 醇酯 20、40、60 和 80、TWEEN?1 (2〇、40、60、80)和任選地相應(yīng)的SPAN系列（20、40、60、 80)、POLOXAMER? (231、182、184)、十二烷基硫酸鈉（SDS)、macrogol 15羥基硬脂酸 酯、聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、卵磷脂、溶血卵磷脂、壬基苯氧 基聚氧乙稀、溶血磷脂酰膽堿、聚乙二醇400(polyethylenglycol 400)、聚氧乙稀醚、聚二 醇醚表面活性劑、月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉、鯨蠟基三甲基溴化銨、多庫酯鈉和苯扎氯銨。
[0072] 可使用的其它滲透促進(jìn)劑包括二甲基氨基丙酸衍生物，例如2-二甲基氨基丙酸 十二烷基酯（DDAIP);萜類，包括萜品油烯、檸檬烯、橙花醇、桉油醇；亞砜，例如DMS0 ;環(huán)醚； 酰胺和胺，例如二癸基二甲基溴化銨（DDAB)、?；敲撗跄懰徕c、三乙胺；水楊酸辛酯；和其 組合。
[0073] 另外的滲透促進(jìn)劑將是局部藥物遞送領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，和/或描述于相 關(guān)教科書和文獻(xiàn)中。
[0074] 本文所公開的實(shí)施方案還可包括增粘劑。適當(dāng)?shù)脑噭┌ǖ幌抻诩谆w維素、 乙基纖維素、羥乙基纖維素、丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基?；撬徕c共聚物、聚丙烯酸、聚乙 烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素。
[0075] 本文所公開的某些實(shí)施方案可包括防腐劑，包括但不限于苯氧乙醇、苯甲醇、苯扎 氯銨、氯己定、氯丁醇、甲基_、丙基-或丁基-對(duì)羥基苯甲酸、苯基汞鹽（包括但不限于硝酸 鹽、氯化物、乙酸鹽和硼酸鹽）和甜菜堿。
[0076] 除了上文所確定的那些，在本發(fā)明的組合物中還可包含各種其它添加劑。這些包 括但不限于抗氧化劑、收斂劑、香料、軟化劑、顏料、染料、增濕劑、推進(jìn)劑和防曬劑、以及其 存在可以是美容上、醫(yī)學(xué)上或其它方面需要的其它材料類別。組合物和制劑還可與米諾地 爾和propecia結(jié)合。
[0077] 組合物還可被配制為"緩釋"制劑，使得活性組分的活性在治療之間持續(xù)更長時(shí) 間。
[0078] 雖然本文所公開的特定實(shí)施方案可包括上文所討論的每種組分，但可能需要其它 具體實(shí)施方案在各種組合中"基本上不含"這些組分中的一種或多種。如本文所用的"基本 上不含"意指該組分未被添加至制劑中并且不能以大于約1%w/w的任何量存在。
[0079] 雖然不限制前述段落的明確排除范圍，但本文所公開的特定實(shí)施方案可基本上 不含以下中的一種或多種：比馬前列素、卡波姆、NaOH、TEA、乙醇、甘油、二乙二醇、單乙醚、 丙二醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、PPG-5鯨蠟醇聚 醚-20、油酸、異硬脂酸異硬脂酯、肉豆蔻酸異丙酯、二丙二醇二甲醚、二乙二醇、二丙二醇、 甘油三酯、辛酸/癸酸、苯甲醇、聚硅氧烷和水。
[0080] 本文所述制劑的所有組分均將以皮膚病學(xué)上可接受的量被包含。如本文所用的 "皮膚病學(xué)上可接受的"意指組合物或其組分適用于與人體皮膚接觸而無異常毒性、不相容 性、不穩(wěn)定性、過敏反應(yīng)等。如本文所用的應(yīng)用于活性劑和賦形劑的術(shù)語"約"是指視為生 物等效的濃度變化。
[0081] 本文所公開的實(shí)施方案可用于哺乳動(dòng)物物種，包括人和動(dòng)物。在人中，本文所公開 的實(shí)施方案的化合物可被施加（但不限于）至頭皮、面部、胡須、頭部、恥區(qū)、上唇、眉毛和 眼瞼。本發(fā)明的組合物可用于治療各種毛發(fā)脫落病癥，包括但不限于斑禿、休止期脫發(fā)、生 長期脫發(fā)、瘢痕性禿發(fā)和疤痕性禿發(fā)；毛干異常，例如結(jié)節(jié)性脆發(fā)病、生長期毛發(fā)疏松綜合 征、拔毛發(fā)癖和牽引性禿發(fā)；感染性毛發(fā)病癥，例如頭癬、脂溢性皮炎和頭皮毛囊炎；遺傳 病癥，例如雄激素性禿發(fā)；和正在經(jīng)歷由于以下原因所致的毛發(fā)脫落的患者：化學(xué)療法，激 素失衡（例如，甲狀腺病狀例如甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)、妊娠、分娩、停用避孕 藥和月經(jīng)周期變化），頭皮真菌感染（例如輪癬），引起毛發(fā)脫落的藥品（例如抗凝血?jiǎng)?用于痛風(fēng)、抑郁癥、高血壓和某些心臟藥物治療的藥品。本發(fā)明的制劑可用于治療與以下相 關(guān)的毛發(fā)脫落：其它疾病例如糖尿病、狼瘡和營養(yǎng)不良，例如由于手術(shù)、疾病和高燒所致的 心理應(yīng)激和軀體應(yīng)激。環(huán)境因素和用于毛發(fā)處理（染色（dying)、染色（tinting)和漂白） 中的化學(xué)品。
[0082] 在為獲取毛皮而飼養(yǎng)的動(dòng)物（例如，貂）中，可出于商業(yè)原因在其身體的整個(gè)表面 上施加制劑以改進(jìn)整體毛皮。該方法還可出于美容原因而用于動(dòng)物，例如施加至具有由導(dǎo) 致一定程度的脫發(fā)癥的獸疥癬或其它疾病所造成的禿斑的狗和貓的皮膚上。
[0083] 本發(fā)明的組合物和方法可被施加至罹患毛發(fā)脫落的患者或僅僅想要增加身體任 何部位中毛發(fā)生長的健康患者。
[0084] 本文所公開的組合物被配制用于局部施用。如本文所用的術(shù)語〃局部施用〃包括 將如本文所述的制劑施加至外皮或毛發(fā)上。施加將通常在期望毛發(fā)生長的區(qū)域處或附近進(jìn) 行。
[0085] 因此，適當(dāng)?shù)闹苿┗蚪M合物類型包括但不限于溶液、凝膠、軟膏、泡沫、薄膜、搽劑、 乳膏、洗發(fā)劑、洗劑、糊劑、膠凍劑、噴霧和氣溶膠。此類制劑類型可在長條（swath)、貼片、施 藥器中施用或通過使用浸漬敷料施加，這取決于待治療身體的狀況和部位。
[0086] 通常，本文所述的制劑將在一段持續(xù)時(shí)期里被重復(fù)施加至待治療的身體部位。在 特定實(shí)施方案中，本文所公開的制劑可包括在至少一日、至少一周、至少一個(gè)月、至少一年 的治療期里每日施加一次或多次、每周施加一次或多次、每月施加一次或多次或每年施加 一次或多次，直至治療已實(shí)現(xiàn)預(yù)期的結(jié)果或者實(shí)現(xiàn)并維持預(yù)期的結(jié)果。
[0087] 本文所述的制劑將以安全且有效