包含比馬前列素的局部組合物和利用其刺激毛發(fā)生長的方法
【專利說明】包含比馬前列素的局部組合物和利用其刺激毛發(fā)生長的 方法
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求2013年3月14日提交的美國臨時申請系列號61/783, 962的優(yōu)先權， 并且本申請還是2014年1月24日提交的美國申請系列號14/163, 954的部分繼續(xù)申請，該 美國申請系列號14/163, 954是2010年11月5日提交的美國申請系列號12/940,711的繼 續(xù)申請，該美國申請系列號12/940, 711要求2009年11月9日提交的美國臨時申請系列號 61/259, 368的優(yōu)先權，這些申請的公開內容在此通過引用并入本文。 發(fā)明領域
[0003] 本文公開的是用于刺激毛發(fā)生長和治療導致毛發(fā)脫落的病癥的局部組合物和方 法，其中該組合物包含由式I表示的環(huán)戊烷庚酸，2-環(huán)烷基或芳基烷基化合物和滲透促進 劑：
[0005] 其中虛線鍵表示存在或不存在雙鍵，該雙鍵可呈順式或反式構型，并且A、B、Z、X、 札和R2如說明書中所定義。此類組合物用于刺激人或非人動物的毛發(fā)生長。
[0006] 發(fā)明背景
[0007] 皮膚學家確認了許多不同類型的毛發(fā)脫落，最常見的是"禿發(fā)"或"脫發(fā)"，其中人 (大多數(shù)是男性）開始在其頭上的鬢角處和頂部上脫落頭發(fā)。然而，毛發(fā)脫落可歸因于許多 其它病癥。
[0008] 毛發(fā)脫落經常伴隨有毛發(fā)生長周期的變化。所有哺乳動物的毛發(fā)均經過包括生長 期（anagenphase)、退化期（catagenphase)和休止期（telogenphase)在內的生命周期。 生長期是毛發(fā)活躍生長的時期。在頭皮上，這個時期持續(xù)3-5年。退化期是處在生長期與休 止期之間為時1-2周的短暫過渡期。最后的休止期被認為是所有生長均停止的"靜止期"。 這個時期也相對短暫，持續(xù)約3-4個月，之后毛發(fā)脫落且新毛發(fā)開始生長。隨著禿發(fā)的發(fā) 作，處在休止期的毛發(fā)的比例逐漸變大，而處在活躍生長期的毛發(fā)的比例則相應地變小。
[0009] 另外，存在不同類型的毛發(fā)，包括終毛、毫毛和修整的終毛。終毛是粗糙、有顏色的 長毛，其中毛囊球位于真皮深處。另一方面，毫毛是細而薄的無顏色的短毛，其中毛球位于 真皮表面。經過修整的終毛見于睫毛和眉毛。隨著脫發(fā)的惡化，將會發(fā)生轉變，其中毛發(fā)自 身從終毛變成毫毛類型。因此，脫發(fā)（禿發(fā)）還包括終毛的缺少。
[0010] 用于脫發(fā)的一種非藥物治療是毛發(fā)移植。含毛發(fā)的皮膚（Plugsofskin)從毛發(fā) 正在生長的頭皮區(qū)域被移植至光禿區(qū)域。雖然這種方法可以相當成功，但是它費用高昂、耗 時且痛苦。治療脫發(fā)的其它非藥物相關方法包括紫外線輻射、按摩、精神治療和運動療法。 然而，這些方法均未被公認為有效。甚至例如血管重建手術或針刺療法已顯示出很少（如 果有的話）的效果。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 本文公開了用于局部施加有效量的至少一種滲透促進劑和由式I表示的環(huán)戊烷 庚酸，2-環(huán)烷基或芳基烷基化合物的組合物和方法：
[0013]
[0014] 其中虛線鍵表示存在或不存在雙鍵，該雙鍵可呈順式或反式構型，A為具有2至 6個碳原子的亞烷基或亞烯基，該基團可被一個或多個氧代基團中斷并且由一個或多個羥 基、氧代基、烷氧基或烷基羧基（akylcarboxy)取代，其中烷基包含1至6個碳原子；B為具 有3至7個碳原子的環(huán)烷基，或選自由氫、具有4至10個碳原子的低碳烷基組成的組的芳 基，其中雜原子選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的組；X為一N(R4)2，其中R4選自由氫、 具有1至6個碳原子的低碳烷基、
[0016] 其中R5為具有1至6個碳原子的低碳烷基；2為_0 ;RJPR2中的一個為_0、一0H 或一0 (CO)R6基團，且另一個為一0H或一0 (CO)R6，或&為_ 0且R2為H，其中R6為具有1 至約20個碳原子的飽和或不飽和的無環(huán)烴基，或
[0017] -_(CH2)mR7，其中m為0或1至10的整數(shù)，并且R7為具有3至7個碳原子的環(huán)烷 基，或烴基芳基或雜芳基，如上文所定義，化合物是游離形式或其藥學上可接受的鹽，在適 于局部施加至哺乳動物皮膚的特定制劑中與滲透促進劑結合。
[0018] 在一個實施方案中，由式I表示的環(huán)戊烷庚酸，2-環(huán)烷基或芳基烷基化合物為化 合物比馬前列素。
[0019] 另一實施方案包括一種組合物，組合物包含如下濃度的比馬前列素：約 0· 001-1. 5%w/w、0. 01 %w/w至 1. 0%w/w、0. 02%w/w至 1. 0%w/w、0. 03%w/w至約 1. 0% w/w、0. 03 %w/w至 0· 9 %w/w、0. 04 %w/w至 0· 8 %w/w、0. 05_0· 7 %w/w、0. 06 %w/w至 0· 6%w/w、0. 07%w/w至 0· 5%w/w、0. 08-0. 4%w/w、0. 09-0. 3%w/w、0. 03%w/w至 5%w/ w、0. 3 %w/w至 3 %w/w、1 %w/w至 3 %w/w、0. 1 %w/w、0. 15 %w/w、0. 2 %w/w、0. 3 %w/w、 0. 4% w/wnO. 5% w/wn0. 6% w/wn0. 7% w/wn0. 8% w/wn0. 9% w/wn 1. 0% w/wn 1. 5% w/wn2% w/wn3%w/wn3.5%w/wn4%w/wn5%w/wn5. 5%w/wn6%w/wn6. 5%w/wn7%w/wn8%w/wn 9%w/w和10%w/w。優(yōu)選的比馬前列素濃度范圍為約2%w/w至4%w/w，更優(yōu)選約2. 5% w/w至3. 5%w/w。這些優(yōu)選的比馬前列素濃度范圍允許在組合物的所需藥理學作用與任何 不需要的副作用之間實現(xiàn)出人意料的良好的平衡。先前認為用于刺激毛發(fā)生長的比馬前列 素組合物應當具有低得多的比馬前列素濃度；現(xiàn)在已驚人地發(fā)現(xiàn)情況并非如此。
[0020] 還可以包含以下賦形劑：濃度為約0. 05-1. 0%w/w的卡波姆、濃度為約0. 01%w/ w至約2. 0%w/w的堿、濃度為約10%w/w至約90%w/w的乙醇、濃度為約1. 0%w/w至約 20%w/w的甘油、濃度為約1. 0%w/w至約50%w/w的二乙二醇單乙醚、濃度為約0. 1%w/ w至約5. 0%w/w的聚山梨醇酯20、濃度為約0. 1 %w/w至約5. 0%w/w的聚山梨醇酯40、 濃度為約〇. 1 %w/w至約5. 0%w/w的聚山梨醇酯60、濃度為約0. 1 %w/w至約5. 0%w/w 的聚山梨醇酯80、濃度為約0. 1%w/w至約5. 0%w/w的PPG-5鯨錯醇聚醚（ceteth)_20、 濃度為約〇. 1%w/w至約5. 0%w/w的油酸、濃度為約0. 1%w/w至約10%w/w的異硬脂酸 異硬脂醇酯、濃度為約〇. 1%w/w至約10%w/w的肉豆蔻酸異丙酯、濃度為約1%w/w至約 50%w/w的二丙二醇二甲醚、濃度為約1%w/w至約50%w/w的二乙二醇、濃度為約1%w/ w至約50%w/w的二丙二醇、濃度為約0. 1 %w/w至約10%w/w的辛酸/癸酸（caprylic/ capric)、濃度為約0. 1 %w/w至約2. 0%w/w的苯甲醇、濃度為約0. 1 %w/w至約10%w/w 的聚硅氧烷、濃度為約0. 1 %w/w至20%w/w的PEG40蓖麻油、濃度為約0. 1 %w/w至20% w/w的PEG35蓖麻油、濃度為約0. 1 %w/w至10%w/w的油醇、濃度為約0. 1 %w/w至10% w/w的單油酸甘油酯和/或濃度為約0%w/w至約90%w/w的水。
[0021] 另一實施方案包括一種組合物，組合物包含約0.l%w/w的比馬前列素、約0. 10% w/w的卡波姆、約0. 035%w/w的NaOH、約15. 0%w/w的乙醇、約10. 0%w/w的二乙二醇單 乙醚和約74. 8%w/w的水
[0022] 另一實施方案包括一種組合物，組合物包含約0.l%w/w的比馬前列素、約0. 15% w/w的卡波姆、約0. 22%w/w的三乙胺（TEA)、約15. 0%w/w的乙醇、約10. 0%w/w的二乙 二醇單乙醚、約4. 0%w/w的聚山梨醇酯20和約70. 5%w/w的水
[0023] 另一實施方案包括一種組合物，組合物包含約0. 1 %w/w的比馬前列素、約 0. 125%w/w的卡波姆、約 0. 18%w/w的TEA、約 30. 0%w/w的乙醇、約 20. 0%w/w的二乙 二醇單乙醚和約49. 59%w/w的水。
[0024] 另一實施方案包括一種組合物，組合物包含約0.l%w/w的比馬前列素、約0. 10% w/w的卡波姆、約0. 15%w/w的TEA、約30. 0%w/w的乙醇、約20%w/w的丙二醇和約49. 7% w/w的水D
[0025] 另一實施方案包括一種組合物，組合物包含約0. 1%w/w的比馬前列素、約0. 20% w/w的卡波姆、約0. 22%w/w的TEA、約60. 0%w/w的乙醇、約5. 0%w/w的甘油和約34. 48% w/w的水D
[0026] 另一實施方案包括一種組合物，組合物包含約0. 1%w/w的比馬前列素、約0. 25% w/w的卡波姆、約0. 38%w/w的TEA、約60. 0%w/w的乙醇、約4. 0%w/w的聚山梨醇酯20 和約35. 27%w/w的水。
[0027] 另一實施方案包括一種組合物，組合物包含約0. 1%w/w的比馬前列素、約0. 25% w/w的卡波姆、約0. 38%w/w的TEA、約50. 0%w/w的乙醇、約10%w/w的二乙二醇單乙醚、 約4. 0%w/w的聚山梨醇酯20和約35. 27%w/w的水。
[0028] 在一些實施方案中，組合物包含水；濃度為約1%w/w至約4%w/w、優(yōu)選約2-4% w/w且最優(yōu)選2. 5-3. 5%w/w的比馬前列素；和選自由以下組成的組中的一種或多種：濃度 為約0. 5%w/w至約1%w/w的十六醇十八醇混合物；濃度為約1%w/w至約3%w/w、優(yōu)選 約2%w/w的單油酸甘油酯；濃度為約1%w/w至約3%w/w、優(yōu)選約2%w/w的油醇；濃度 為約30%w/w至約75%w/w的乙醇；濃度為約10%w/w至約25%w/w的丙二醇；濃度為約 0. 5%w/w至約2%w/w、優(yōu)選約1 %w/w的苯甲醇；濃度為約0. 15%w/w的ultrez;濃度為 約0. 16%w/w的三乙醇胺；和濃度為約0. 5%w/w至約10%w/w、優(yōu)選2%w/w的甘油。
[0029] 在一些實施方案中，組合物包含水；濃度為約約1-5%w/w、優(yōu)選約2-4%w/w、更優(yōu) 選約2. 5-3. 5 %w/w，最優(yōu)選的值為3%w/w的比馬前列素；和選自由以下組成的組中的一 種或多種：濃度為約1 %w/w至約25%w/w、優(yōu)選約10%w/w的transcutol;濃度為約1 % w/w至約25%w/w的丙二醇；濃度為約1 %w/w至約3%w/w、優(yōu)選約2%w/w的單油酸甘油 酯；濃度為約1 %w/w至約3%w/w、優(yōu)選約2%w/w的油醇；濃度為約30%w/w至約75% w/w的乙醇；濃度為約