一種吲唑類化合物組合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種吲唑類化合物及其制備方法和制備藥物方面 的用途。主要涉及3-{2-[4A(2-甲基-3-氯苯基）-1，哌嗪基]乙基}-5,6_二甲氧 基-吲唑草酸鹽組合物及其制備方法，以及3-{2-[4, (2-甲基-3-氯苯基）-1，哌嗪 基]乙基}-5,6-二甲氧基-If吲唑草酸鹽組合物用于制備血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷引 起的相關(guān)腦血管疾病預(yù)防和治療藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 腦血管病是危害人類生命與健康的常見病、多發(fā)病。具有發(fā)病率高、致殘率高、死 亡率高和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)。腦血管病的發(fā)病率與年齡成正相關(guān)，隨著我國人口老齡化程度 加重。其發(fā)病呈上升趨勢。以腦卒中為例，我國每年發(fā)病率為150/10萬人，死亡率為120/10 萬人，存活中約有75%致殘，5年復(fù)發(fā)率高達(dá)41%，由此造成了社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日趨加重。
[0003] 據(jù)統(tǒng)計(jì)資料顯示，腦血管病以缺血性為多見。缺血性腦損傷以后，首先發(fā)生明顯的 腦微血管系統(tǒng)缺血性改變，病灶區(qū)出現(xiàn)血液循環(huán)障礙，血腦屏障通透性增加及腦水腫，最后 導(dǎo)致繼發(fā)性神經(jīng)元細(xì)胞死亡等重要的病理生理變化。目前，國內(nèi)外許多學(xué)者已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn) 微循環(huán)局部與整體全過程的聯(lián)系，提出血管內(nèi)皮細(xì)胞是腦缺血損傷致病因素的重要靶細(xì)胞 (ZlokovicBV.Theblood-brainbarrierinhealthandchronicneurodegenerative disorders.Neuron. 2008, 24:178-201 ;高梅等，缺血性中風(fēng)治療新策略--革巴向神經(jīng)血 管單元?！吨袊R床藥理學(xué)與治療學(xué)》2008,13:813-821)。以血管內(nèi)皮作為切入點(diǎn)，是進(jìn) 一步研究腦血管疾病治療方法的突破口所在（ZlokovicBV.Theblood-brainbarrierin healthandchronicneurodegenerativedisorders.Neuron. 2008，24:178-201. )〇
[0004] 氧化應(yīng)激（oxidativestress)是缺血性腦血管疾病重要病理反應(yīng)過程。其中過 氧亞硝基陰離子（Peroxynitrite, 0N00-)是心腦血管損害時(shí)氧化應(yīng)激的重要信號(hào)途徑， 0N00-因?yàn)槠鋸?qiáng)大氧化活性使含硫基團(tuán)氧化、羥基化和蛋白質(zhì)酪氨酸殘基硝化，可改變細(xì)胞 內(nèi)信號(hào)通路，從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡（XuJ,HeL,AhmedSHetal.Oxygen-glucose deprivationinducesinduciblenitricoxidesynthaseandnitrotyrosine expressionincerebralendothelialcells.Stroke. 2000, 31: 1744-1751)。應(yīng)用藥 物阻止0N00-，逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷是改善腦血管內(nèi)皮損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)防治 以血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷為病理基礎(chǔ)的腦血管疾病有重大實(shí)際意義。
[0005] 3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基）-IN-哌嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草 酸鹽（JP09-301955)的化學(xué)式如下：
近年來的文獻(xiàn)中已介紹過3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基）-lN-哌嗪基]乙基}-5， 6-二甲氧基-IH-吲唑鹽酸鹽可以調(diào)控心肌肥厚病理過程中的鈣調(diào)素依賴激酶和磷酸化酶 的穩(wěn)態(tài)平衡（LuYM,ShiodaN,HanF,MoriguchiS,KasaharaJ,ShirasakiY,QinZH， FukunagaK.ImbalancebetweenCaMkinaseIIandcalcineurinactivitiesimpairs caffeine-inducedcalciumreleaseinhypertrophiccardiomyocytes.Biochem Pharmacol. 2007 15; 74 (12): 1727-37)。但目前尚未見該物質(zhì)用于逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化 應(yīng)激損傷，腦血管損傷保護(hù)作用的報(bào)道。
[0006] 3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基）-IN-哌嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草 酸鹽尚無制劑廣品上市。關(guān)于對(duì)動(dòng)物的給藥途徑，3_ {2_ [4N-(2_甲基_3_氣苯基）-IN-哌 嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草酸鹽可作為注射劑給藥，如腹腔注射、靜脈注射、 局部注射等，或作為口服制劑給藥。關(guān)于對(duì)人類的給藥途徑，3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯 基）-IN-哌嗪基]乙基} -5,6-二甲氧基-IH-吲唑草酸鹽可作為注射劑給藥，如脈管內(nèi)（靜 脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)）給藥、局部注射等，或作為口服制劑、栓劑等給藥。
[0007] 3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基）-IN-哌嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草 酸鹽為水難溶性藥物，將其開發(fā)成組合物用于腦血管病治療需充分考慮到該特性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對(duì)上述【背景技術(shù)】，本發(fā)明的目的是提供一種吲唑類化合物組合物。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案：吲唑類化合物組合物，由活性成分 3-{2-[4A(2-甲基-3-氯苯基）-1，哌嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草酸鹽和 藥用輔料組合而成。所述藥用輔料包括注射用水和增溶類藥用輔料。
[0010] 所述增溶類藥用輔料采用乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、聚山梨酯、泊洛沙姆、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物、環(huán)糊精衍生物中的一種或多種的混合物。
[0011] 所述活性成分、注射用水和增溶類藥用輔料的重量百分比含量如下： 3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基）-IN-哌嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草酸鹽 0. 01%~0. 2%，增溶類藥用輔料0. 1-50%，注射用水49. 80%~99. 89%。
[0012] 所述增溶類藥用輔料，在組合物中的單獨(dú)用量為：乙醇10%~50%，丙二醇10%~ 50%，聚乙二醇10%~50%，甘露醇1%~20%，聚山梨酯0. 1%~10%，泊洛沙姆0. 1%~10%，聚 氧乙烯蓖麻油衍生物0. 1%~10%，環(huán)糊精衍生物0. 1%~10% ;在組合物中多種增溶類藥用 輔料混合用量時(shí)：每一種增溶輔料用量不超過單獨(dú)使用量，且總的增溶輔料量不超過50%。
[0013] 所述聚乙二醇選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的 一種或多種。
[0014] 所述聚山梨酯選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80中的一種 或多種。
[0015]所述泊洛沙姆選自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407中的一種或兩種。
[0016] 所述聚氧乙烯蓖麻油衍生物選自聚氧乙烯（35)蓖麻油、聚氧乙烯（40)氫化蓖麻 油中的一種或兩種。
[0017] 所述環(huán)糊精衍生物選自羥丙基-a-環(huán)糊精、羥丙基--環(huán)糊精、羥丙基-y-環(huán) 糊精、0 -環(huán)糊精、磺丁基醚-0 -環(huán)糊精中的一種或多種。
[0018] 所述吲唑類化合物組合物的制備方法如下：取40~50°C注射用水，加入一定量的 增溶類藥用輔料，攪拌均勻，再加入重量百分比含量為〇. 01%~〇. 2%的3-{2-[4N-(2-甲 基-3-氯苯基）-IN-哌嗪基]乙基}-5,6-二甲氧基-IH-吲唑草酸鹽，待溶解完全后，補(bǔ) 充注射用水至配方量的全量，用〇. 22ym微孔濾膜過濾，經(jīng)中間體檢驗(yàn)合格后灌裝、滅菌， 包裝入庫。
[0019] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述吲唑類化合物組合物在制備治療腦血管藥物中 的應(yīng)用。所述腦血管疾病是以血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷為病理基礎(chǔ)的腦血管疾病，該組合物 能夠減少或阻斷0N00-產(chǎn)生及繼發(fā)，逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，用于以血管氧化應(yīng) 激損傷為病理基礎(chǔ)的腦血管疾病的防治，等劑量條件下與陽性藥物依達(dá)拉奉相比可顯著改 善神經(jīng)功能障礙效果。
[0020] 本發(fā)明具有以下特點(diǎn)： 1、所述吲唑類化合物組合物作為注射劑用于臨床給藥?？紤]到腦血管病發(fā)作迅速， 致殘率、死亡率較高，且患者通常處于行動(dòng)不便或昏迷狀態(tài)不宜口服藥物，注射劑相比于片 劑、膠囊等口服劑型吸收更快，作用更迅速，不受PH、酶、食物等影響，無首過效應(yīng)，將所述吲 唑類化合物組合物作為注射劑用于腦血管病藥物治療更加合理高效。
[0021] 2、將難溶性藥物的增溶技術(shù)應(yīng)用于所述吲唑類化合物組合物的增溶，對(duì)多種增溶 類藥用輔料的增溶效果進(jìn)行了大量研究。3-{2-[4，(2_甲基-3-氯苯基）-1，哌嗪基] 乙基}-5,6-二甲氧基-If吲唑草酸鹽為水難溶性藥物，本發(fā)明使用增溶類藥用輔料可增 加其溶解度，提高組合物的穩(wěn)定性，避免貯藏條件下藥物析出帶來安全隱患。
[0022] 3、充分考慮到所述吲唑類化合物組合物臨床使用的安全性，該注射劑所用增溶類 藥用輔料及用量均符合注射劑要求。通過查閱大量相關(guān)文獻(xiàn)，研究多種增溶類藥用輔料的 用途范圍，篩掉雖然具有增溶作用，但表現(xiàn)出強(qiáng)毒副作用、不能用于注射液的增溶類藥用輔 料，如陽離子型表面活性劑和陰離子型表面活性劑。其次，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道和美國FDA批準(zhǔn)藥 物非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫確定所選增溶類藥用輔料的安全用量范圍，對(duì)所選增溶類藥用輔料進(jìn) 行單一增溶和復(fù)合增溶研究。
[0023] 4、所述吲唑類化合物組合物的制備工藝簡單，生產(chǎn)成本較低，便于工業(yè)化生產(chǎn)，從 而一定程度上降低患者用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。5、所述吲唑類化合物組合物具有良好的水溶性， 臨床上可以與0. 9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液配伍，獲得澄明注射液，具有較高的臨 床用藥方便性。<