一種緩釋型鹽酸沙拉沙星微膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸用藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及畜禽用抗菌藥物鹽酸沙拉沙星，特別是 涉及一種靶向腸道的緩釋型鹽酸沙拉沙星制劑，以及該制劑的制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 鹽酸沙拉沙星為喹諾酮類抗菌藥物，其抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，并具有較長(zhǎng)的抗菌 后效應(yīng)，對(duì)靜止期和生長(zhǎng)期細(xì)菌均有較強(qiáng)的殺滅作用。沙拉沙星對(duì)大腸桿菌、沙門(mén)氏菌、克 雷伯氏菌、嗜血桿菌等較為敏感，對(duì)大多數(shù)需氧的革蘭氏陰性菌包括多種腸桿菌和綠膿桿 菌的體外抗菌活性為諾氟沙星的2倍，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌如鏈球菌和葡萄球菌的活性為諾氟 沙星的2~4倍，對(duì)厭氧菌的作用均強(qiáng)于環(huán)丙沙星。
[0003] 鹽酸沙拉沙星臨床上主要用于治療畜禽細(xì)菌性感染，內(nèi)服和注射后吸收迅速，血 清和組織中濃度顯著高于對(duì)大多數(shù)病原菌的MIC值，體內(nèi)分布廣泛，表觀分布容積大，口 服生物利用度較高，消除半衰期較長(zhǎng)。目前鹽酸沙拉沙星的使用劑型主要以可溶性粉、 注射液、鹽酸沙拉沙星混懸乳劑（201110041631. 4)、包合物（201310202269. 3)和膠囊 (201210282248. 2)等為主，緩釋型的鹽酸沙拉沙星劑型尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。
[0004] 在鹽酸沙拉沙星的臨床應(yīng)用中，口服粉體制劑仍然存在著一些問(wèn)題，首先是適口 性較差，將其添加在飼料中使用，容易造成動(dòng)物的拒食。其次，鹽酸沙拉沙星口服粉體主要 在胃中大量吸收，只有小量能夠在腸道吸收，造成鹽酸沙拉沙星療效降低，需要使用的劑量 較大。
[0005] 丙烯酸樹(shù)脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸及其酯以一定比例共聚而成的一類高 分子聚合物，具有安全、穩(wěn)定、惰性及無(wú)刺激等優(yōu)點(diǎn)。以甲基丙烯酸甲酯為聚合物母 體，衍生出一系列聚甲基丙烯酸酯，其中藥用聚合物的商品名統(tǒng)稱為優(yōu)奇特（Eudragit 6)，是由德國(guó)R5hm公司發(fā)明的一類聚丙烯酸樹(shù)脂。由于不同型號(hào)的EudragitS具有在不同pH值下的溶解性能，被廣泛應(yīng)用于人體消化道各個(gè)部位的給藥。Eudragit成膜性能優(yōu)良， 不同型號(hào)具有不同的溶解性能，各型號(hào)之間相容性好，已廣泛應(yīng)用于薄膜包衣、骨架制劑、 微球、納米粒、透皮等給藥系統(tǒng)。腸溶型號(hào)的EudragitS由于分子中含有-C00H基團(tuán)，故可 在胃液中不溶解，而在pH較高的腸液中形成鹽溶解。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有鹽酸沙拉沙星口服粉體存在的問(wèn)題，提供一種腸道靶向 緩釋型鹽酸沙拉沙星微膠囊，以改善其適口性，提高療效。
[0007] 本發(fā)明所提供的緩釋型鹽酸沙拉沙星微膠囊由囊芯和包裹于所述囊芯外部的囊 壁組成，所述囊芯成分為鹽酸沙拉沙星，占微膠囊總質(zhì)量的50~90%，囊壁占微膠囊總質(zhì)量 的10~50%，是以下述質(zhì)量百分比的原料在引發(fā)劑存在下聚合而成的共聚物：甲基丙烯酸 烷基酯/芳基酯60~95%、烯丙酯類交聯(lián)劑0~20%、丙烯酸/甲基丙烯酸5~20%。
[0008] 其中，所述甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯是具有下述通式的丙烯酸酯中的1~3種：
式中：R為Cp2。的烷基、C3~i。的環(huán)烷基、芳基或取代芳基。
[0009] 優(yōu)選地，所述的R為Cp12的烷基、C6~i。的環(huán)烷基、苯基或取代苯基。
[0010] 更優(yōu)選地，所述R為甲基、乙基、丙基、丁基、己基、癸基、月桂基、環(huán)己基、甲基環(huán)己 基、苯基或芐基。
[0011] 所述的烯丙酯類交聯(lián)劑是甲基丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基 丙烯酸二乙二醇酯、二甲基丙烯酸三乙二醇酯、二甲基丙烯酸四乙二醇酯、二甲基丙烯酸 1，3- 丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，4- 丁二醇酯、二甲基丙烯酸1，6-己二醇酯、三甲基丙烯酸 三羥甲基丙烷酯、二甲基丙烯酸新戊二醇酯、乙氧基化雙酚A二甲基丙烯酸酯中的至少一 種。
[0012] 本發(fā)明所述的緩釋型鹽酸沙拉沙星微膠囊可以采用下述方法制備： 1) 將鹽酸沙拉沙星加入分散劑Span-80的水溶液中分散均勻，制成分散液； 2) 按照囊芯50~90%、囊壁10~50%的質(zhì)量比，將所述質(zhì)量百分比的制備囊壁材料的 原料甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯、烯丙酯類交聯(lián)劑、丙烯酸/甲基丙烯酸在攪拌狀態(tài)下加入 所述分散液中； 3) 加入引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰，攪拌下升溫至78°C反應(yīng)3~4小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物過(guò)濾、水洗、 干燥得到鹽酸沙拉沙星微膠囊。
[0013] 其中，優(yōu)選將所述鹽酸沙拉沙星配制成質(zhì)量百分濃度為8~20%的分散液。
[0014] 本發(fā)明所述制備方法中，所述分散劑Span-80的用量為囊壁共聚物質(zhì)量的0. 1~ 5%〇
[0015] 進(jìn)一步地，所述引發(fā)劑的加入量為囊壁共聚物質(zhì)量的0.5~5%。
[0016] 本發(fā)明提供的腸道靶向緩釋型鹽酸沙拉沙星微膠囊的制備方法采用了自由基聚 合的原理，首先將粉體鹽酸沙拉沙星在分散劑Span-80的作用下分散在互不相容的溶劑純 化水中，得到一個(gè)均勻的分散體系；其次加入所需的壁材單體甲基丙烯酸烷基酯/芳基酯、 烯丙酯類交聯(lián)劑和丙烯酸/甲基丙烯酸，并加入自由基聚合引發(fā)劑引發(fā)單體聚合生成壁材 共聚物。事實(shí)上，壁材單體、引發(fā)劑與分散液純化水都是互溶的，當(dāng)體系溫度升高到引發(fā)劑 的分解溫度時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生大量的自由基，并引發(fā)單體聚合生成共聚物。在聚合反應(yīng)的初始階 段，生成的聚合物具有較小的分子量，可以溶解在分散液中，隨著聚合反應(yīng)的進(jìn)一步進(jìn)行， 生成的壁材聚合物分子量增加，與分散液本體產(chǎn)生相分離，并包覆在鹽酸沙拉沙星微粒的 周圍，從而生成鹽酸沙拉沙星微膠囊。
[0017] 本發(fā)明的鹽酸沙拉沙星微膠囊制備方法簡(jiǎn)單，成本低廉，產(chǎn)品包封率與回收率高， 制成的鹽酸沙拉沙星微膠囊外觀呈白色或淡黃色顆粒，在電子掃描顯微鏡下觀察其粒徑大 小5~50ym，具有良好的流動(dòng)性，有利于與飼料混合；本發(fā)明使用的壁材材料安全，對(duì)畜禽 無(wú)毒副作用；同時(shí)可以有效掩蓋藥物自身的異味，使制成的鹽酸沙拉沙星微膠囊具有較好 的適口性，與未膠囊化的原藥相比，可顯著提高畜禽的采食量；本發(fā)明采用丙烯酸樹(shù)脂作為 囊壁材料和緩釋材料，使膠囊化后的鹽酸沙拉沙星穩(wěn)定性好，口服后可減緩在胃腸中釋放 速度，保持藥效的長(zhǎng)久性，有效提高了藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1是本發(fā)明制備的鹽酸沙拉沙星微膠囊在胃液和腸液中的緩釋曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下述實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，并不用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行任何限制。對(duì)于 本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作 的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0020] 實(shí)施例1 向500L反應(yīng)釜中加入40Kg鹽酸沙拉沙星，再加入400Kg純化水、5KgSpan-80,強(qiáng)烈攪 拌1~2小時(shí)；保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)下，依次加入8Kg甲基丙烯酸甲酯、lKg甲基丙烯酸烯丙酯、lKg 丙烯酸，以及〇.lKg過(guò)氧化苯甲酰，升溫至78°C反應(yīng)3~4小時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物降至室溫，過(guò) 濾、水洗、晾干，得到腸道靶向緩釋型鹽酸沙拉沙星微膠囊成品。
[0021] 取兩份上述制備的鹽酸沙拉沙星微膠囊粉末，每份0.l〇〇g，分別投入100mLHC1 溶液模擬胃液（pH=1.20)和磷酸鹽緩沖溶液模擬腸液（pH=7.45)中，于（37±1)°C下，以 100轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌釋放3小時(shí)，期間每隔一段時(shí)間從中吸取lmL溶液，以0.lmol/L NaOH溶液定容到100mL，測(cè)定鹽酸沙拉沙星含量，同時(shí)補(bǔ)充相同體積的模擬溶液。鹽酸沙拉 沙星含量使用紫外分光光度法在274nm處測(cè)定，根據(jù)測(cè)定的溶液鹽酸沙拉沙星含量，計(jì)算 出不同時(shí)間的釋放百分比，繪制出圖1所示的緩釋曲線。
[0022] 從圖1中可以得出，經(jīng)丙烯酸酯膠囊化后的鹽酸沙拉沙星，在pH=7. 45的模擬腸液 緩沖體系中能夠緩慢釋放，而在pH=l. 2的模擬胃液體系中基本不釋放，其抗酸性能有所提 高，實(shí)現(xiàn)了腸道靶向緩釋功能。
[0023] 實(shí)施例2 向500L反應(yīng)釜中加入50Kg鹽酸沙拉沙星，再加入250Kg純化水、0? 25KgSpan-80,強(qiáng) 烈攪拌1~2小時(shí)；保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)下，依次加入6Kg甲基丙烯酸甲酯、1. 3Kg甲基丙烯酸烯 丙酯、1. 5Kg丙烯酸，以及0. 05Kg過(guò)氧