一種鹽酸哌唑嗪控釋片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種難溶性藥物鹽酸哌唑嗪控釋片及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 哌唑嗪（prazosin)為a受體阻斷劑類降壓藥，降壓作用中等偏強(qiáng)。臨床上適用 于輕、中度高血壓，與利尿藥或0受體阻斷藥合用可增強(qiáng)療效。對高血壓伴腎功能不良者 更為適用。
[0003] 鹽酸哌唑嗪在乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。鹽酸哌唑嗪片口服易吸收，口服后 1~3h血藥濃度達(dá)峰值，維持4~6h，t1/2約2~3h。每日口服給藥2~3次，不僅使用不 便，而且血藥濃度波動很大，有"峰谷"現(xiàn)象。血藥濃度高時(shí)，可能產(chǎn)生副作用；低時(shí)可在治 療有效濃度以下，以致不能呈現(xiàn)療效。
[0004] 利用滲透栗原理制成的控釋制劑，能使藥物在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)按要求以恒速或接近 恒速釋放，藥物以零級速率釋放，血藥濃度平穩(wěn)，給藥頻率比普通制劑減少，能顯著增加患 者順應(yīng)性。其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動、pH、胃排空時(shí)間的影響。然而，由于各 藥物特性差異較大，現(xiàn)有難溶藥物利用滲透栗原理制成的控釋制劑的方法并不適用鹽酸哌 唑嗪，存在如釋放速度不穩(wěn)定、有效濃度時(shí)間維持短、釋藥速率易受到外界因素影響、血藥 濃度不穩(wěn)定等問題。因此，為提高藥物療效，維持血藥濃度，降低毒副作用，減少患者用藥次 數(shù)，提高制劑穩(wěn)定性，有必要針對鹽酸哌唑嗪控釋制劑方法做進(jìn)一步改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸哌唑嗪雙層滲透栗型控釋片及其制備方法。所得 鹽酸哌唑嗪控釋片有效提高了藥物的生物利用度，具有良好的控釋效果；其藥效可持續(xù)24 小時(shí)，每天只需服藥一次，減少了患者的服藥次數(shù)；同時(shí)可以降低血藥濃度波動大引起的不 良反應(yīng)和毒副作用，極大地提高了藥物治療的有效性、安全性和順應(yīng)性。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0007] -種鹽酸哌唑嗪控釋片，包括由片芯和包衣膜組成；其中，所述片芯由含藥層和推 動層構(gòu)成；在靠近含藥層一側(cè)的包衣膜表面設(shè)有釋藥小孔。
[0008] 本發(fā)明所述的鹽酸哌唑嗪控釋片中，所述含藥層由包括如下重量份的組分制得： 鹽酸哌唑嗪2~10份；滲透壓活性物質(zhì)10~40份；助懸劑10~40份；黏合劑1~5份； 潤滑劑〇. 5~2份；填充劑1~20份。
[0009] 優(yōu)選地，所述含藥層由包括如下重量份的組分制得：鹽酸哌唑嗪3~6份；滲透壓 活性物質(zhì)12~29份；助懸劑14~28份；黏合劑1~5份；潤滑劑0. 8~2份；填充劑5~ 17份。
[0010] 其中，所述滲透壓活性物質(zhì)起調(diào)節(jié)室內(nèi)滲透壓的作用，當(dāng)藥物本身的滲透壓較小 時(shí)，加入這些滲透壓活性物質(zhì)用來產(chǎn)生較高的滲透壓，作為釋放的動力?？蛇x用氯化鈉、硫 酸鈉、硫酸鉀、氯化鈣、磷酸鈉、硫酸鎂、氯化鎂、枸櫞酸那、醋酸鉀、醋酸鈉、氯化鉀、果糖、葡 萄糖、酒石酸、乳糖、木糖醇、山梨醇、蔗糖、甘露醇的一種或幾種。優(yōu)選氯化鈉、乳糖、果糖、 葡萄糖、甘露醇。
[0011] 其中，所述助懸劑可使難溶性藥物形成懸浮液，提高藥物生物利用度?？蛇x用聚氧 乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、低取代羥丙基纖維絲、阿拉伯膠、海藻酸鈉。優(yōu)選聚 氧乙烯、低取代羥丙基纖維素。
[0012] 其中，所述黏合劑可選用淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、交聯(lián)聚維 酮、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、不同濃度的乙醇。優(yōu)選聚維酮、不同濃度的乙 醇。
[0013] 其中，所述潤滑劑可提高顆粒的流動性，可選硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、微粉硅 膠、滑石粉或苯甲酸鈉。優(yōu)選硬脂酸鎂、微粉硅膠。
[0014] 其中，所述填充劑可選用為糊精、乳糖、環(huán)糊精、淀粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、羧 甲基纖維素、甘露醇、微晶纖維素。優(yōu)選乳糖和甘露醇。
[0015] 本發(fā)明所述的鹽酸哌唑嗪控釋片中，所述推動層由包括如下重量份的組分制得： 滲透壓活性物質(zhì)10~40份；促滲透聚合物10~30份；黏合劑1~5份；潤滑劑0. 5~2 份。
[0016] 優(yōu)選地，所述推動層由包括如下重量份的組分制得：滲透壓活性物質(zhì)13~28份； 促滲透聚合物10~22份；黏合劑1~5份；潤滑劑0. 8~2份。
[0017] 其中，所述促滲透聚合物又稱推動劑或助滲劑，主要用于多層或多室滲透栗控釋 制劑，這類物質(zhì)具有遇水膨脹或溶脹的特性，膨脹后體積可增加2-50倍，對藥物的釋放產(chǎn) 生較大的推動力，將藥物層的藥物推出釋藥小孔?？蛇x用親水性的羥丙甲纖維素、聚氧乙 烯、卡波姆、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、聚羥甲基丙烯酸烷基酯、阿拉伯膠、聚乙二醇、羧甲基纖維 素、海藻酸鈉、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮。也可選用水不溶性的羧甲基淀粉鈉、低取代 羥丙基纖維絲、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選親水性促滲透聚合物，更優(yōu)選羥丙甲纖維素、聚 氧乙烯（相對分子質(zhì)量為20萬到500萬）、羧甲基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮（相對 分子質(zhì)量為1萬到36萬）、聚羥甲基丙烯酸烷基酯（相對分子質(zhì)量為3000到500萬）。
[0018] 本發(fā)明所述的鹽酸哌唑嗪控釋片中，所述包衣膜為半透膜，由包括如下重量份的 組分制得：包衣材料60~90份；致孔劑2~15份；增塑劑2~15份。
[0019] 優(yōu)選地，所述包衣膜為半透膜，包括如下重量份的組分制得：包衣材料70~80份； 致孔劑6~9份；增塑劑6~9份。更優(yōu)選，所述包衣膜由包衣液外包片芯所得，所述包衣 液由如下組分制得：包衣材料2. 4~3. 6g;致孔劑0. 1~0. 8ml;增塑劑0. 1~0. 8ml;溶劑 100ml〇
[0020] 其中，所述包衣材料可使水滲透進(jìn)入膜內(nèi)，而藥物不能透過，具有相對剛性結(jié)構(gòu)。 可以選用醋酸纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯、二乙酸纖 維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物。優(yōu)選醋酸纖維素。
[0021] 其中，所述致孔劑可調(diào)節(jié)半透膜的通透性，可選用聚乙二醇4000等。
[0022] 其中，所述增塑劑可選用聚乙二醇6000、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯。優(yōu)選 聚乙二醇6000和鄰苯二甲酸二乙酯混合物。
[0023] 其中，所述溶劑選自丙酮、異丙醇、乙醇溶液。
[0024] 本發(fā)明所述的鹽酸哌唑嗪控釋片中，所述釋藥小孔的孔徑為0. 5~1mm。優(yōu)選孔徑 為0? 5 ~0? 7mm。
[0025] 本發(fā)明提供的鹽酸哌唑嗪雙層滲透栗型控釋片利用滲透栗原理，通過對輔料的具 體選擇確定與鹽酸哌唑嗪最適配的輔料種類及用量比例，使鹽酸哌唑嗪的生物利用度最大 程度的得到提高，具有良好的控釋效果；其藥效可持續(xù)24小時(shí)，每天只需服藥一次，減少了 患者的服藥次數(shù)；同時(shí)可以降低血藥濃度波動大引起的不良反應(yīng)和毒副作用，極大地提高 了藥物治療的有效性、安全性和順應(yīng)性。
[0026] 本發(fā)明還提供了鹽酸哌唑嗪滲透栗型控釋片的制備方法，包括如下步驟：
[0027] 1)片芯制備工藝：
[0028] 將鹽酸哌唑嗪與各輔料粉碎過篩；
[0029] 按照含藥層處方量稱取粉碎后的鹽酸哌唑嗪、滲透壓活性物質(zhì)、助懸劑、填充劑， 混合均勻；加入黏合劑制軟材；過篩制粒，烘干，再過篩整粒，加入處方量的潤滑劑，混合均 勻，得含藥層顆粒，備用；
[0030] 按照推動層處方量稱取滲透壓活性物質(zhì)、促滲透聚合物，混合均勻；加入黏合劑制 軟材；過篩制粒，烘干，過篩整粒，加入處方量的潤滑劑，混合均勻，得推動層顆粒，備用； [0031 ] 將含藥層顆粒和推動層顆粒壓成雙層片；
[0032] 2)包衣工藝：
[0033] 稱取處方量的包衣材料、致孔劑、增塑劑分散于包衣溶劑中，攪拌溶解完全后，包 于雙層片外至增重8~15%，干燥，得片劑；
[0034] 3)打孔：在所得片劑靠近含藥層一側(cè)的包衣膜上打孔，孔徑0. 5~1. 0mm。
[0035] 本發(fā)明所述方法中，所述包衣溶劑可選用不同比例的丙酮、異丙醇、二乙甲烷、乙 醇和水中的一種或幾種。優(yōu)選乙醇水溶液。
[0036] 本發(fā)明所述方法中，所述烘干條件為：42~45°C，12~15小時(shí)。
[0037] 本發(fā)明的鹽酸哌唑嗪滲透栗控釋片與普通鹽酸哌唑嗪片劑相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：1、 以恒定速釋放藥物（零級速率），有效濃度時(shí)間維持長，可達(dá)24小時(shí)，減少用藥次數(shù)，實(shí)現(xiàn)每 日服藥一次。2、釋藥速率與外界因素?zé)o關(guān)，不受胃腸道蠕動、胃排空或pH值等因素的影響。 3、使血藥濃度穩(wěn)定，避免了"峰谷"現(xiàn)象，降低藥物毒副作用。
【附圖說明】
[0038] 圖1 :雙層滲透栗示意圖；
[0039] 圖2 :血藥濃度對比（實(shí)施例1鹽酸哌唑嗪滲透栗控釋片、市售普通鹽酸哌唑嗪 片）；
[0040] 圖3 :體外平均累積釋放度對比（實(shí)施例1鹽酸哌唑嗪滲透栗控釋片、實(shí)施例2鹽 酸哌唑嗪滲透栗控釋片、實(shí)施例3鹽酸哌唑嗪滲透栗控釋片、市售普通鹽酸哌唑嗪片）。
[0041] 圖中，1、包衣膜；2、含藥層；3、推動層；4、藥物；5、釋藥小孔。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0043] 實(shí)施例1 :鹽酸哌唑嗪雙層滲透栗型控釋片
[0044] 1、處方
[0045] 1)含藥層處方
[0046]
[0051] 2、制備方法
[0052] 1)片芯制備：
[0053] 將鹽酸哌唑嗪與含藥層各輔料粉碎過篩；按照含藥層處方量稱取粉碎后的鹽酸哌 唑嗪、氯化鈉、聚氧乙烯、乳糖，混合均勻；加入乙醇溶液制軟材；過二號篩制粒，45°C烘干 12小時(shí)，過二號篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，為含藥層顆粒，備用。
[0054] 按照推動層處方量稱取氯化鈉、羥丙甲纖維素，混合均勻；加入乙醇溶液制軟材； 過二號篩制粒，45°C烘干12小時(shí)，過二號篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，為推 動層顆粒，備用；
[0055] 采用雙層壓片機(jī)將含藥層顆粒和推動層顆粒壓成雙層片。
[0056] 2)半透膜包衣液制備：
[0057] 稱取處方量的醋酸纖維素、聚乙二醇分散于丙酮中；攪拌溶解完全即得。
[0058] 3)在片層外包以半透膜包衣材料，包衣增重：10~12%。干燥：45°C、15小時(shí)。
[0059] 4)激光打孔：在制得片劑的含藥層一側(cè)用激光打孔儀打孔，孔徑0. 5~0. 7_。
[0060] 3、釋放度測定：
[0061] 取上述制備的鹽酸哌唑嗪雙層滲透栗片樣品，按照《中華人民共和國藥典》2010年 版二部附錄XD釋放度測定法，進(jìn)行體外釋放度測定。
[0062] 取市售鹽酸哌唑嗪的普通制劑鹽酸哌唑嗪片，作為參比制劑進(jìn)行