烷氧基C(NR〃)-和取代的或未被取代的C^烷 氧基C(NR〃)_ ; R'和R〃各自獨立選自H、取代的或未被取代的(V6烷基和取代的與未被取代的-Ch烷 基-C6_1(l芳基； R3是H或選自取代的或未被取代的C:_6烷基、取代的或未被取代的C5_1(|芳基、取代的或 未被取代的-Cm烷基-C6_1(|芳基、取代的或未被取代的-Ch烷基-C5_1(|雜芳基、取代的或未 被取代的(V6烷基C(0)-、取代的或未被取代的Ch烷基-S(0)i_2-、取代的或未被取代的(V6 烷基NHC(0)-和取代的或未被取代的Cm烷氧基C(NR'）-; R4、R5、R6、R7、R8和R9各自獨立為H或選自取代的或未被取代的Ch烷基、取代的或未 被取代的(V6烷基C(0)-、取代的或未被取代的CH烷氧基C(0)-、取代的或未被取代的-CH 烷基-C6_1(l芳基和取代的或未被取代的C5_1(|芳基； R1Q、Rn和R12各自獨立為H或選自取代的或未被取代的C^烷基、X-C^烷基、X-C^烷 基C(0)-和取代的或未被取代的(^_6烷基C(0)-; R13是H或選自X、鹵代、-OR'、-CN、-SR'、-NR'R〃、-N0 2、-C02R'、-S03R'、取代的或未被 取代的(^6烷基、Ch烷基-X、-Ch烷基-SH、取代的或未被取代的Ch烷氧基-、取代的或 未被取代的(^_6烷基C(0) -、X-Ch烷基C(0)-、取代的或未被取代的Ch烷基C(S) -、X-CH 烷基C⑶-、-(CH2)n-NH- (CH2)，順'R〃、（V6烷基C(NR，）-、X-C^烷基C(NR，）-、X-C^烷基 烷基-(：3_1(|雜芳基和-c3_1(|雜芳基； 各X獨立選自 131I、124I、125I、3H、123I、18F、19F、75 &和 76 ; m和n各自獨立為1、2或3。2. 權(quán)利要求1的化合物，其中X1是-0H。3. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中X2是-NR3,其中R3是取代的或未被取代的Ch烷基 或取代的或未被取代的_(^_6烷基-C6_1(|芳基。4. 權(quán)利要求3的化合物，其中R3是-Cm烷基-X，其中X選自131I、124I、125I、3H、123I、 18F、19F、75Bi^P76Br〇5. 權(quán)利要求1或4的化合物，其中X是18F。6. 權(quán)利要求1-5的任一項的化合物，其中A1和A2各自獨立為-C(0)-或-CH2_。7. 權(quán)利要求1-6的任一項的化合物，其中R1CI、R11、R12與R13是氫。8. 權(quán)利要求1-7的任一項的化合物，其中R3是H或選自甲基、乙基、丙基、稀丙基、炔丙 基和N-芐基。9. 式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中： X1 是-0R1 或-NHR2; R1和R2各自獨立為H、X-C:_6烷基、取代的或未被取代的C:_6烷基、取代的或未被取代的C6_1(l芳基、取代的或未被取代的-C:_6烷基-C6_1(l芳基、X-C:_6烷基C(0)-、取代的或未被取代 的k烷基C(0) -、X-C^烷基-S(0)i_2-、取代的或未被取代的k烷基-S(0)i_2-、X-k烷 基NHC(0)-、取代的或未被取代的(^6烷基NHC(0) -、X-C:_6烷氧基C(NH)-和取代的或未被 取代的(^6烷氧基C(NH)-; R3是H或選自X-C:_6烷基、取代的或未被取代的C:_6烷基、取代的或未被取代的C6_1(|芳 基、取代的或未被取代的_(^_6烷基-C6_1(l芳基、X-Ch烷基C(0)-、取代的或未被取代的Ch 烷基C(0)-、X-(V6烷基S(0) 取代的或未被取代的Ch烷基S(0)i_2-、取代的或未被取代 的k烷基NHC(0) -、X-Ch烷氧基C(NH)-和取代的或未被取代的Ch烷氧基C(NH)-; R1Q、Rn和R12各自獨立為H、X或選自X-Ch烷基、取代的或未被取代的Ch烷基、X-Ch烷基C(0)-和取代的或未被取代的(^_6烷基C(0)-; R13是H或選自X、鹵代、-OR'、-CN、-SR'、-NR'R〃、-N0 2、-C02R'、-S03R'、取代的或未被 取代的(^_6烷基、-CH烷基-SH、取代的或未被取代的CH烷氧基-、取代的或未被取代的 (V6烷基C(0)-、取代的或未被取代的C^烷基C(S) -、-(CH2)n-NH- (CH2)m-NR'R〃、（V6烷基 C(NR'）-、(^_6烷基C(NOH) -、-(CH2)n_C(NOH) -(^_6烷基、C6_1(l芳基、_C卜6烷基_C6_1(l芳基、_C卜6 烷基_(：3_1(|雜芳基和-C3_1(|雜芳基； R'和R〃各自獨立選自H、取代的或未被取代的(V6烷基和取代的或未被取代的-Cm烷 基-C6_1(l芳基； 各X獨立選自 131I、124I、125I、3H、123I、18F、19F、75 &和 76 ; m和n各自獨立為1、2或3。10. 權(quán)利要求9的化合物，其中X1是-0H和R1(1、R11、R12與R13是氫。11. 權(quán)利要求8或權(quán)利要求10的化合物，其中R3選自C:_6烷基和取代的或未被取代 的-(^_6烷基_C6_1Q芳基。12. 權(quán)利要求9-11的任一項的化合物，其中： X1 是 _0H; R1(l、R11 與R12是氫； R3是-C^烷基-C6_1Q芳基或-C^烷基-C6_1Q芳基-X;和 R13是H或選自-OR'、-SR'、-NR'R〃、-CO2R'、-S03R'、-C^烷基-SH、取代的或未被取 代的Cm烷氧基-、取代的或未被取代的Ch烷基C(0)-、取代的或未被取代的Ch烷基 C(S)-、- (CH2)n-NH- (CH2)，順'R"、Ch烷基C(NR，）-、C^烷基C(N0H)-、-(CH2)n-C(NOH) -Ch 烷基、-C^烷基-C3_1(|雜芳基和-C3_1(|雜芳基。13. 權(quán)利要求9的化合物，其中R3是-C^烷基-X，其中X選自131I、124I、125I、3H、123I、 18F、19F、75Bi^P76Br〇14. 權(quán)利要求13的化合物，其中X是18F。15. 權(quán)利要求9的化合物，其中R1CI、R11、R12與R13之中至少一個是X。16. 式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中： X1 是-OR1 或-NHR2; R1和R2各自獨立為H、X-Ck烷基、取代的或未被取代的CH烷基、取代的或未被取代的C6_1(l芳基、取代的或未被取代的-Ch烷基-C6_1(l芳基、X-Ch烷基C(0)-、取代的或未被取代 的k烷基C(0) -、X-C^烷基-S(0)i_2-、取代的或未被取代的k烷基-S(0)i_2-、X-k烷 基NHC(0)-、取代的或未被取代的(V6烷基NHC(0)-和取代的X-C-烷氧基C(NH)-或未被取 代的(^6烷氧基C(NH)-; R3是H或選自X-Ch烷基、取代的或未被取代的Ch烷基、取代的或未被取代的C芳基、取代的或未被取代的-Cm烷基-C6_1(|芳基、X-Ch烷基C(0)-、取代的或未被取代的 (V6烷基c(o)-、x-cH烷基s(o)i_2-、取代的或未被取代的(V6烷基s(o)i_2-、X-(V6烷基 NHC(0)-、取代的或未被取代的(V6烷基NHC(0)-、X-Ch烷氧基C(NH)-和取代的或未被取 代的烷氧基C(NH)-; R7是H或選自取代的或未被取代的Ch烷基、取代的或未被取代的CH烷基C(0)-、取 代的或未被取代的(^_6烷氧基C(0)-、取代的或未被取代的-CH烷基-C6_1(|芳基和取代的或 未被取代的C5_1(l芳基； R1Q、R11和R12各自獨立為H、X或選自取代的或未被取代的Ch烷基和取代的或未被取 代的k烷基C(0)_; R13是H或選自X、鹵代、-OR'、-CN、-SR'、-NR'R〃、-NO2、-C02R'、-S03R'、取代的或未被 取代的Cm烷基、-Ch烷基-SH、取代的或未被取代的Ch烷氧基-、取代的或未被取代的 k烷基C(0)-、取代的或未被取代的C^烷基C(S) -、-(CH2)n-NH- (CH2)m-NR'R"、（^_6烷基 C(NR'）-、(^_6烷基C(N0H)-、-(CH2)n_C(N0H) -(^_6烷基、C6_1(|芳基、_Ck烷基-C6_1(|芳基、_Ck 烷基-(：3_1(|雜芳基和-c3_1(|雜芳基； R'和R〃各自獨立選自H、取代的或未被取代的(V6烷基和取代的或未被取代的-Cm烷 基-C6_1(l芳基； 各X獨立選自 131I、124I、125I、3H、123I、18F、19F、75 &和 76 ; m和n各自獨立為1、2或3 ; 條件是當(dāng)R7是苯基且X1是-0H時，那么R3不是芐基。17. 權(quán)利要求16的化合物，其中X1是-0H且R1(1、R11、R12與R13是氫。18. 權(quán)利要求16或權(quán)利要求17的化合物，其中R3選自Ch烷基和-Ch烷基-C6_1(|芳 基。19. 權(quán)利要求16-18的任一項的化合物，其中： X1 是 _0H; R1(l、R11 和R12是氫； R3是-(^_6烷基-C6_1Q芳基；和 R13是H或選自-OR'、-SR'、-NR'R〃、-CO2R'、-S03R'、-(^_6烷基-SH、取代的或未被取 代的(^_6烷氧基-、取代的或未被取代的CH烷基C(0)-、取代的或未被取代的CH烷基 C(S) -、- (CH2)n-NH- (CH2)，順'R"、Ch烷基C(NR，）-、C^烷基C(N0H) -、-(CH2)n-C(NOH) -Ch 烷基、-C^烷基-C3_1(|雜芳基和-C3_1(|雜芳基。20. 權(quán)利要求16的化合物，其中R1CI、R11、R12與R13之中至少一個是X。21. 權(quán)利要求1-20的任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，任選地，形式為其單一 立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物。22. 藥物組合物，其包括治療上有效量的權(quán)利要求1-21的任一項的化合物和藥學(xué)上可 接受的賦形劑。23. 在對其有需要的病患中治療眼睛疾病的方法，其包括給予病患治療上有效量的權(quán) 利要求1-22的任一項的化合物或組合物。24. 權(quán)利要求23的方法，其中所述眼睛疾病選自黃斑變性、色素性視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜 病、青光眼和白內(nèi)障。25. 用于在對其有需要的病患中治療神經(jīng)學(xué)病癥或疾病的方法，其包括給予病患治療 上有效量的權(quán)利要求1-22的任一項的化合物或組合物。26. 權(quán)利要求25的方法，其中所述神經(jīng)學(xué)病癥或疾病是神經(jīng)變性、神經(jīng)發(fā)育或神經(jīng)精 神病學(xué)病癥。27. 權(quán)利要求26的方法，其中所述神經(jīng)變性病癥或疾病選自阿爾茨海默氏?。ˋD)、肌 萎縮性側(cè)索硬化（ALS)、運動神經(jīng)元疾病、帕金森氏病、亨廷頓病、普粒子疾病、AIDS或HIV 相關(guān)癡呆、腦缺血、腦血管疾病、腦出血、唐氏綜合征、癲癇、外傷性腦損傷、慢性外傷性腦 病、外傷性脊柱損傷、弗里德賴希氏共濟失調(diào)、額顳葉癡呆、出血性中風(fēng)、具有腦鐵積聚的神 經(jīng)變性、路易小體疾病、缺血性中風(fēng)、多發(fā)性硬化、皮克氏病、進行性核上麻痹、老年性癡呆、 輕微認知缺損、遺傳性腦出血、外傷性缺血發(fā)作、鉛腦病、硬膜下血腫、輻射腦損傷、尼-皮 二氏病和神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉淀癥（NCL;巴登氏?。?。28. 用于抑制病患中的蛋白聚集的方法，其包括給予病患治療上有效量的權(quán)利要求 1-22的任一項的化合物或組合物。29. 用于抑制病患中的蛋白聚集或逆轉(zhuǎn)蛋白聚集的方法，其包括給予病患治療上有效 量的權(quán)利要求1-22的任一項的化合物或組合物。30. 權(quán)利要求28或29的方法，其中所述治療上有效量對于治療選自以下的疾病是有效 的：阿爾茨海默氏病（AD)、萎縮性側(cè)索硬化（ALS)、運動神經(jīng)元疾病、帕金森氏病、亨廷頓病 和普粒子疾病。31. 權(quán)利要求28或29的方法，其中所述治療上有效量對于治療選自以下的疾病是有 效的：AA淀粉狀變性、輕鏈淀粉狀變性、家族性淀粉狀多神經(jīng)病、AA(炎癥性）淀粉狀變性、 淀粉不溶素相關(guān)淀粉狀變性、家族性內(nèi)臟淀粉狀變性、原發(fā)性表皮淀粉狀變性、腦淀粉狀血 管病、家族性角膜淀粉狀變性和甲狀腺髓質(zhì)癌。32. 用于在對其有需要的病患中治療金屬離子相關(guān)的病癥或疾病的方法，其包括給予 病患治療上有效量的權(quán)利要求1-22的任一項的化合物或組合物。33. 權(quán)利要求32的方法，其中所述金屬離子相關(guān)病癥或疾病選自腸病性肢皮炎、門克 斯病、膽石病和腎石病。34. 用于檢測病患中的淀粉狀沉積物的體內(nèi)方法，其包括：將有效量的包含探針的權(quán) 利要求21或22的化合物或組合物給予患有或懷疑患有淀粉狀變性-相關(guān)的病癥或疾病的 病患，和檢測該探針與病患中的至少一種淀粉狀沉積物的結(jié)合。
【專利摘要】在一個實施方案中，本申請公開2-氮雜-、2-氧雜-和2-硫雜-2,3-二氫-6-氮雜非那烯化合物和組合物，以及用于在對其有需要的病患中使用本文公開的化合物和組合物治療神經(jīng)學(xué)疾病的方法。
【IPC分類】A61K31/44
【公開號】CN104994853
【申請?zhí)枴緾N201380062135
【發(fā)明人】J.C.瓦納, D.阮, J.A.格拉丁, S.R.徹魯庫, J.R.勒貝倫斯, J.J.諾爾曼, S.索塔, J.W.李, C.羅森菲爾德
【申請人】協(xié)同醫(yī)藥發(fā)展有限公司
【公開日】2015年10月21日
【申請日】2013年9月27日
【公告號】CA2886749A1, EP2900239A1, US20140094487, WO2014052906A1