、飽和的或不飽和的脂族二價基團，其具有在烷基基 團中指不的原子數(shù)；例如，-Cp 3亞烷基-或-C i_3亞烷基-。
[0045] 〃環(huán)基（cyclyl)"(例如單環(huán)基或多環(huán)基基團）包括單環(huán)的、或線性稠合的、角稠合 的或橋連多環(huán)烷基或它們的組合。這類環(huán)基基團意圖包括雜環(huán)基類似物。環(huán)基基團可為飽 和的、部分飽和的或芳族的。
[0046] 〃鹵素 〃或〃鹵代〃意指氟、氯、溴或碘。
[0047] 〃雜環(huán)基〃或〃雜環(huán)〃是環(huán)烷基，其中一個或多個形成環(huán)的原子是雜原子（其為N、 0或S)。雜環(huán)基包括芳族的雜環(huán)基和非芳族的雜環(huán)基基團。雜環(huán)基的非排他性實例包括噁 唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、哌啶基、4-嗎啉基（morpholyl)、4_哌嗪基、吡咯烷基、1，4-二 氮雜全氫庚環(huán)基、1,3-二嚼烷基（dioxanyl)等。
[0048] 〃藥學(xué)上可接受的鹽〃意指鹽組合物，其通常被認(rèn)為具有所需的藥理活性，被認(rèn)為 是安全、無毒和對于獸醫(yī)的和人的藥物應(yīng)用是可接受的。這類鹽包括用無機酸（例如鹽酸、 氫溴酸、硫酸、磷酸等）或用有機酸（例如乙酸、丙酸、己酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬 酸、葡糖酸、水楊酸等）形成的酸加成鹽。這類鹽可包括用無機堿（例如氫氧化鋰、氫氧化 鈉、氫氧化鉀等……）形成的堿加成鹽。
[0049] 〃治療上有效量〃意指引起說明書中列舉的任何生物作用的藥物量。
[0050] 〃取代的或未被取代的〃或〃任選取代的〃意指基團例如像烷基、芳基、雜環(huán)基、 (CV 8)環(huán)烷基、雜環(huán)基（Cp8)烷基、芳基（Cp8)烷基、雜芳基、雜芳基（Cp 8)烷基等，除非另外 明確指出，可以是未被取代的或可被1、2或3個取代基取代，所述取代基選自基團例如鹵 代、二氣代甲基、二氣代甲氧基、甲氧基、幾基、 -NH2、-N02、-0H、 -SH、-SMe、-NHCH3、-N(CH 3)2、-CN等。
[0051] 實驗： 以下方法可用于本發(fā)明的化合物的制備。用于制備這些化合物的原料和試劑從 商售供應(yīng)商（例如Sigma Aldrich Chemical Company、Bachem)可得或通過對于本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員周知的方法制備，按照在這些參考文獻(xiàn)中描述的程序：如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (Fieser 和用于有機合成的 Fieser 試劑）， vols. 1-17，John Wiley and Sons,紐約，Ν·Υ·, 1991 ;Rodd，s Chemistry of Carbon Compounds (Rodd 碳化合物化學(xué)），vols. 1-5 和 supps·，Elsevier Science Publishers, 1989 ;0rganic Reactions(有機反應(yīng)），vols. 1-40，John Wiley and Sons,紐約， N.Y·，1991 ;March J·: Advanced Organic Chemistry(高級有機化學(xué)），第四版，John Wiley and Sons,紐約，N. Y. ;^PLarock: Comprehensive Organic Transformations (綜 合有機轉(zhuǎn)換），VCH Publishers,紐約，1989。
[0052] 在一些情況下，可引入并最終除去保護基團。適合于氨基、羥基和羧基基團的保護 基團描述于Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis (有機合成中的保 護基團），第二版，John Wiley and Sons,紐約，1991。
[0053] 在一個變化中，式I的化合物（其中A1和A2是-C(O)-)可通過方案1中概述的步 驟合成。
[0054] 方案 1 :
在一個實施方案中，多種6-氮雜非那烯衍生物的制備可從將3-氨基-苯甲酸衍生物 A環(huán)化以形成5-羧基喹啉衍生物B開始而實施。所述環(huán)化反應(yīng)可用甘油與碘，在酸性條件 下（例如用H2SO 4)實施。備選地，喹啉衍生物C可轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的5-羧基喹啉衍生物B。羧 基喹啉衍生物可轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的甲酰胺衍生物D，其可在堿性條件下經(jīng)歷環(huán)化以形成對應(yīng)的 6_氮雜非那烯衍生物E。在一個方面中，環(huán)化可使用在有機溶劑中的碳酸鹽堿（例如在DMF 中的碳酸鉀）或有機金屬堿（例如在有機溶劑如THF中的LDA)而實施。
[0055] 在另一變化中，式I的化合物（其中A1和A2是-CH 2-)可通過在方案2中概述的 步驟而制備。
[0056] 方案 2 :
在另一實施方案中，6-氮雜非那烯的這些變體可依據(jù)方案2制備，其從8-甲氧基喹啉 4-甲酸衍生物F開始。可用鹵化劑例如酰鹵如亞硫酰氯等，將甲酸衍生物F轉(zhuǎn)化為酰氯衍 生物G。當(dāng)用醇例如乙醇處理時，喹啉衍生物G可轉(zhuǎn)化為酯H。當(dāng)G用簡單的醇例如正丁醇 處理時，其它與H相關(guān)的簡單醇也是合適的。喹啉衍生物H可使用將酯還原為醇的標(biāo)準(zhǔn)方 法而轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的醇I。酸性條件（例如濃HBr)的作用可將醇I轉(zhuǎn)化為溴化物J，同時使 甲基醚去甲基化（將X 1=OMe轉(zhuǎn)化為X1=OH)。溴化物衍生物J可通過與胺（例如芐胺）反 應(yīng)而轉(zhuǎn)化為衍生物K。喹啉衍生物K可經(jīng)歷環(huán)化，成為對應(yīng)的6-氮雜非那烯衍生物L(fēng)。在 一個方面中，環(huán)化可使用有機溶劑（例如THF)在水性甲醛中實施。
[0057]方案 3
在另一實施方案中，6-氮雜非那烯乙縮醛衍生物M可通過用α -氰基酯處理6-氮雜非 那烯乙縮醛衍生物而轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的氰基-丙烯酸酯衍生物Ν。
[0058] 用于制備9-羥基-6-氮雜非那烯的合成方法： 多種9-羥基-6-氮雜非那烯衍生物R可通過以下制備：將芳基鹵化6-氮雜非那烯化 合物〇與硼酸鹽試劑和金屬催化劑接觸以形成醛P。醛6-氮雜非那烯衍生物P可轉(zhuǎn)化為對 應(yīng)的9-羥基-6-氮雜非那稀醛Q，其中乂 1是烷氧基基團（例如甲氧基（methoxuy)基團）。 9-羥基-6-氮雜非那烯醛Q與α氰基酯的縮合提供對應(yīng)的氰基-丙烯酸酯衍生物R，其中 在化合物Q中，"Ar〃是呋喃或噻吩。
[0059] AC047、AC049、AC071 和 AC084 的制備 方案5 :8_羥基萘啶酮類似物（AC047、AC049、AC071和AC084)的制備
步驟 I :8-甲氧基-喹啉-5-甲酸 AC001 的制備（Org. Lett. 2005，77，3673)。
[0060] 將25 g 3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、0. 72 g碘、20. 8 g甘油和50 1^濃％504的混 合物回流2. 5小時（內(nèi)部溫度處于約135°C )。在冷卻至室溫之后，加入250 mL的水，接著 加入90 mL的28%水性NH4OH至pH約10。隨后將混合物用炭處理、過濾并且濾液用70 mL 冰乙酸調(diào)節(jié)至pH約4,此時沉淀出固體產(chǎn)物。將固體產(chǎn)物過濾、用水洗滌、在真空下于50°C 度干燥過夜以生成18. 8 g (62%)的8-甲氧基-喹啉-5-甲酸AC001。
[0061] 1H NMR (400 MHz DMSO-4) δ (ppm): 12.97 (bs, 1Η), 9.41 (dd, 1Η), 8.89 (dd，1Η)，8· 30 (d，1Η)，7· 67 (dd，1Η)，7· 26 (d，1Η)，4· 04 (s，3Η)。
[0062] 步驟2 :8-甲氧基-喹啉-5-甲酰氯的制備（AC002; 119-108)。
[0063] 步驟2 :8-甲氧基-喹啉-5-甲酰氯AC002的制備 向2 g 8-甲氧基-喹啉-5-甲酸AC001的在35 mL CH2Cl2 (處于約0°C下）中的漿料 經(jīng)注射器逐滴加入約0.83 mL草酰氯。加入催化量的DMF (約50 μ L)?；旌衔镌谑覝叵?保持1小時。將混合物蒸發(fā)以除去約80%的溶劑。將甲基叔丁基醚加入剩余的固體中，隨 后將所述固體過濾并在真空下干燥以產(chǎn)生2.3 g(定量）的8-甲氧基-喹啉-5-甲酰氯 AC002。
[0064] 1HNMR (400 MHz DMSO-4) δ (ppm):, 9.86 (dd, 1H), 9.11 (dd, 1H), 8.47 (d，1Η), 8.06 (dd，1Η), 7.55 (d，1Η), 4.16 (s，3Η)。
[0065] 步驟3 :2-(N-芐基-8-甲氧基喹啉-5-甲氨）乙酸乙酯（AC024; 119-116)的制 備。
[0066] 將5. I g N-芐基-甘氨酸乙基酯在100 mL CH2CljP 13. 7 mL Et 3N中溶解成澄 清溶液。在室溫下將固體8-甲氧基喹啉-5-甲酰氯（8.2 g)分批加入胺混合物。將混合 物在20-40°C下保持過夜。加入水以猝滅該反應(yīng)。將有機相用5%水性AcOH洗滌，用炭處 理，在Na 2SO4上干燥，蒸發(fā)性地除去溶劑至固體剩余物。將該固體剩余物在MTBE/EtOAc再 調(diào)成漿，過濾和在真空下干燥以生成3.3 g (2.94: 1異構(gòu)體比例）2-(N-芐基-8-甲氧基 喹啉-5-甲酰胺基）乙酸乙酯AC024。
[0067] 1H NMR (400 MHz DMS0-4) δ (ppm) : 8. 91 和 8. 88 (m，1Η)，8. 44 和 8. 14 (dd， lH)，7.65*7.61(dd，lH)，7.13-7.52(m，7H)，4.81*4.37(bs，2H)，4.2(^P 3.88 (q，2H)，3.96 和 3.98 (s，3H)，I. 25 *0.96(t，3H);13CNMR(125MHz，DMS〇-4) δ (ppm): 169.94, 169.80, 169.11, 168.96, 155.95, 155.87, 149.52, 149.41, 139.46, 139.20, 137.04, 136.35, 133.26, 132.98, 128.62, 128.59, 128.17, 127.49, 127.45, 127.08, 125.93, 125.87, 125.22, 125.13, 124.91, 124.88, 122.66, 122.49, 107.45, 107.19, 60.91, 60.87, 55.85, 55.82, 52.99, 50.43, 49.15, 46.83, 14.11, 13. 78〇
[0068] 步驟4 :萘啶酮（AC036)的制備。
[0069] 步驟4 :5-芐基-9-甲氧基-4H-苯并[de] [2, 6]萘啶-4, 6 (5H)-二酮AC036的制 備。
[0070] 將6 g固體AC024和11 g固體K2CO3 (5當(dāng)量）在120 mL DMF中的漿液加熱至 KKTC經(jīng)70小時。隨后將溶劑蒸發(fā)性除去，剩余物在水和二氯甲烷之間分配。收集有機 相并將其在硫酸鈉上干燥，用活性炭處理，蒸發(fā)成固體剩余物，將所述固體剩余物在MTBE/ EtOAc/CH2Cl2中再調(diào)制成漿，過濾，在真空下于60°C干燥以生成3. I g的5-芐基-9-甲氧 基-4H-苯并[de] [2, 6]萘啶-4, 6(5H)_ 二酮，AC036。
[0071] 1H NMR (400 MHz DMS〇-i/6) δ (ppm): 9.21 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.16-7.43 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.14 (s, 3H) ；13 C NMR (125 MHz, DMSO-4) δ (ppm) : 163. 13, 162. 31, 160.48, 150. 56, 138. 23, 137. 16, 133.23, 129.11, 128.39, 127.58, 127.13, 123.48, 122.78, 113.83, 109.73, 56. 69, 42. 94。
[0072] AC047的制備：用PhSH/K2C03使AC036去甲基化
步驟 5 (PhSH/K2C03) :5-芐基-9-羥基-4H-苯并[de] [2, 6]萘啶-4, 6 (5H)-二酮的制 備；AC047 :用 PhSH/K2C〇Ji AC036 去甲基化。
[0073] 向0· I g AC036和5 mg K2C03(0. 05當(dāng)量）在2 mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的漿 液中加入0. 17 mL PhSH (1. 05當(dāng)量）。將混合物加熱以回流并保持30分鐘。在冷卻至室 溫之后，將該反應(yīng)通過加入5%水性NaOH至pH >12而猝滅。將堿性的水性反應(yīng)混合物用 二氯甲烷洗滌以除去有機材料，隨后用4N水性HCl酸化至pH 3-4。將二氯甲烷加入酸性 的水相中從而沉淀出固體產(chǎn)物。將固體從二相漿液中過濾出，用水洗滌，用MTBE/EtOAC再 調(diào)制成衆(zhòng)，在真空下于50°C干燥以生成44 mg 5-芐基-9-羥基-4H-苯并[de][2,6]萘 啶-4, 6 (5H)-二酮· AC047 (46% 分離收率）。
[0074] 1HNMR (400 MHz, DMSO-^d) δ (ppm): 11.84 (br, OH), 9.20 (d, 1H), 8.41 (d, 1H),