用于治療cns、腫瘤學(xué)疾病和相關(guān)病癥的二氫-6-氮雜非那烯衍生物的制作方法
【專利說明】用于治療CNS、腫瘤學(xué)疾病和相關(guān)病癥的二氫-6-氮雜非那 烯衍生物
[0001] 相關(guān)申請 本申請要求提交于2012年9月28日的美國臨時(shí)申請?zhí)?1/707, 444的權(quán)益，該申請通 過引用并入本文。
[0002] 發(fā)明背景 目前，沒有針對神經(jīng)變性疾病或病癥（例如阿爾茨海默氏?。ˋD)、帕金森氏?。≒D)和 普粒子疾?。≒rD))的已知的預(yù)防或治療。已經(jīng)證明：異常的蛋白具有在某些濃度的金屬離 子的存在下錯折疊的傾向。本申請公開了用于治療這些疾病或病癥的化合物、組合物和方 法。
[0003] 發(fā)明概述 有對新的和有效的化合物的合成和發(fā)展的持續(xù)需求，所述化合物是用于治療中樞神經(jīng) 系統(tǒng)（CNS)的疾病和用于腫瘤學(xué)疾病的選擇性刺激神經(jīng)劑。在一方面中，所述選擇性刺激 神經(jīng)劑是包括銅、鋅和鐵等的離子螯合劑。其以下實(shí)施方案、方面及變化是示例性的和說明 性的而非意圖限定范圍。
[0004] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請公開了新的2-氮雜_、2_氧雜-和2-硫雜-2, 3-二 氫-6-氮雜非那烯衍生物，其具有對于在CNS和腫瘤學(xué)疾病中的使用最優(yōu)化的蛋白聚集和 解聚性質(zhì)。在一個(gè)方面中，所述2, 3-二氫-6-氮雜非那烯衍生物是金屬活性劑。
[0005] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請?zhí)峁┦絀的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中： X1 是-OR1 或-N 1R2; X2選自-NR 3_、-0-和-S (0) η-; A1 選自-C (R 4R5) -、-C (0) -、-C (S)-和-C (NR6)-; A2選自-C (R 7R8) -、-C (0) -、-C (S)-和-C (NR9)-; R1和R2各自獨(dú)立為H、取代的或未被取代的C ^C6烷基、X-C ^C6烷基、取代的或未被取 代的C5_1(l芳基、取代的或未被取代的-C η烷基-C 6_1(|芳基、取代的或未被取代的C η烷基 C (0)-、X-C^6烷基C(O)-、取代的或未被取代的C η烷基S(O) i_2-、取代的或未被取代的C^6 烷基NR' C (0) -、X-Cp6烷基NR' C (0) -、X-C卜6烷氧基C (NR〃)-和取代的或未被取代的C卜6烷 氧基 C (NR")-; R'和R〃各自獨(dú)立選自H、取代的或未被取代的C^6烷基和取代的與未被取代的-C η烷 基-C6_1(l芳基； R3是H或選自取代的或未被取代的C η烷基、取代的或未被取代的C 5_1(|芳基、取代的或 未被取代的-Cp6烷基-C 6_1(|芳基、取代的或未被取代的-C η烷基-C 5_1(|雜芳基、取代的或未 被取代的(V6烷基c (〇)-、取代的或未被取代的c H烷基-S (〇) i_2-、取代的或未被取代的CV6 烷基NHC (0)-和取代的或未被取代的Cp6烷氧基C (NR'）-; R4、R5、R6、R7、R8和R 9各自獨(dú)立為H或選自取代的或未被取代的C η烷基、取代的或未 被取代的CV6烷基C (0)-、取代的或未被取代的C η烷氧基C (0)-、取代的或未被取代的-C η 烷基-C6_1(l芳基和取代的或未被取代的C 5_1(|芳基； R1Q、R11和R 12各自獨(dú)立為H或選自取代的或未被取代的C ^烷基、X-C ^烷基、X-C ^烷 基C (0)-和取代的或未被取代的Cp6烷基C (0)-; R13是 H 或選自 X、鹵代、-OR'、-CN、-SR'、-NR' R〃、-NO 2、-C02R'、-S03R'、取代的或未被 取代的Cp6烷基、C η烷基-X、-C η烷基-SH、取代的或未被取代的C η烷氧基-、取代的或 未被取代的Cp6烷基C (0) -、X-C η烷基C (0)-、取代的或未被取代的C η烷基C (S) -、X-C η 烷基 C ⑶-、-(CH2) n-NH- (CH2)，順' R〃、CV6烷基 C (NR，）-、X-C ^烷基 C (NR，）-、X-C ^烷基 烷基<3_1(|雜芳基和-c 3_1(|雜芳基； 各 X 獨(dú)立地選自 131 I、124 I、125 I、3 H、123 I、18 F、19 F、11 C、75 Br、13 C、13 N、15 0 和 76 Br ; m和η各自獨(dú)立為1、2或3。
[0006] 在上面的化合物的一個(gè)方面中，X1是-0Η。在上面的化合物的另一方面中，X 2 是-NR3,其中R3是取代的或未被取代的C η烷基-或取代的或未被取代的-C η烷基-C 6_w 芳基。在一個(gè)變化中，-CV6烷基-C6_1(l芳基基團(tuán)的< 6_1(|芳基基團(tuán)是苯基，并且苯基基團(tuán)上 的取代是鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈?。在另一方面中，取代選自氟代、氯代、溴代或碘代。在上面 的一個(gè)變化中，R 3是取代的或未被取代的C η烷基-或取代的或未被取代的-C η烷基-C 6_w 芳基，其中所述取代選自 131 I、124 I、125 I、3 H、123 I、18 F、19 F、75 Br 和 76 Br。
[0007] 在上面的另一方面中，A1和A2各自獨(dú)立為-C(O)-或-CH 2_。在上面的更另一方面 中，R1Q、R11、R12和R 13是氫。在上面的一個(gè)特定變化中，R 3是H或選自甲基、乙基、丙基、烯丙 基、炔丙基和N-芐基。在上面的一個(gè)方面中，R3是-C ^烷基-X，其中X選自131 I、124 I、125 I、3 H、123 I、18 F、19 F、75 Br和76 Br。在上面的化合物的另一方面中，X是18 F。
[0008] 式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中：
X1 是-OR1 或-NHR2; R1和R2各自獨(dú)立為H、X-C K烷基、取代的或未被取代的C η烷基、取代的或未被取代的 C6_1(l芳基、取代的或未被取代的-C η烷基-C 6_1(|芳基、X-C η烷基C(O)-、取代的或未被取代 的Cp6烷基C (0) -、X-C ^烷基-S (0) i_2-、取代的或未被取代的Cp6烷基-S (0) i_2-、X-Cp6烷 基NHC (0)-、取代的或未被取代的Cp6烷基NHC (0) -、X-C η烷氧基C (NH)-和取代的或未被 取代的Cp6烷氧基C(NH)-; R3是H或選自X-C η烷基、取代的或未被取代的C η烷基、取代的或未被取代的C 6_1(|芳 基、取代的或未被取代的-Cp6烷基-C 6_1(|芳基、X-C η烷基C(O)-、取代的或未被取代的C η 烷基C(0)-、X-CV6烷基S(O) i_2取代的或未被取代的C η烷基S(O) i_2-、取代的或未被取代 的Cp6烷基NHC (0) -、X-C η烷氧基C (NH)-和取代的或未被取代的C η烷氧基C (NH)-; R1Q、R11和R 12各自獨(dú)立為H、X或選自X-C η烷基、取代的或未被取代的C η烷基、X-C η 烷基C (0)-和取代的或未被取代的Cp6烷基C (0)-; R13是 H 或選自 X、鹵代、-OR'、-CN、-SR'、-NR' R〃、-NO 2、-C02R'、-S03R'、取代的或未被 取代的Cp6烷基、-C η烷基-SH、取代的或未被取代的C η烷氧基-、取代的或未被取代的 CV6烷基C (0)-、取代的或未被取代的C ^烷基C (S) -、- (CH 2) n-NH- (CH2) m-NR' R〃、CV6烷基 C (NR'）-、(^_6烷基 C (NOH) -、- (CH 2)n_C (NOH) -(^_6烷基、C 6_1(|芳基、-C 卜6烷基-C 6_1(|芳基、-C 卜6 烷基<3_1(|雜芳基和-C 3_1(|雜芳基； R'和R〃各自獨(dú)立選自H、取代的或未被取代的CV6烷基和取代的或未被取代的-C η烷 基-C6_1(l芳基； 各 X 獨(dú)立地選自 131 I、124 I、125 I、3 H、123 I、18 F、19 F、11 C、75 Br、13 C、13 N、15 0 和 76 Br ; m和η各自獨(dú)立為1、2或3。
[0009] 在上面的化合物的一個(gè)方面中，X1是-OH且R 1(1、R11、R12與R 13是氫。在另一方面 中，R3選自Cp6烷基和取代的或未被取代的-C η烷基-C 6_1(|芳基。在上面的另一方面中， X1是-OH ;R 1Q、R11和R 12是氫；R 3是-C ^烷基-C 6_1Q芳基或-C ^烷基-C 6_1Q芳基-X，其包 括-2-鹵代-芐基（例如2-氟代-芐基）、3_鹵代-芐基（例如3-氟代-芐基）或4-齒 代-芐基（例如4-氟代-芐基）；和R 13是H或選自-OR'、-SR'、-NR' R〃、-CO 2R'、-S03R'、 -CV6烷基-SH、取代的或未被取代的C η烷氧基-、取代的或未被取代的C η烷基C(0)-、取 代的或未被取代的 CV6烷基 C(S)-、-(CH2)n-NH-(CH2)m-NIT R〃、Cp6烷基 C (NR'）-、C ^烷基 C (NOH)-、-(CH2)n-C (NOH)-Ch烷基、-C η烷基-C 3_1Q雜芳基和-C 3_1Q雜芳基。在上面的另一 方面中，R3是-C ^烷基-X，其中 X 選自 131 I、124 I、125 I、3 H、123 I、18 F、19 F、75 和 76 Br。在 上面的另一變化中，X是18 F。在另一變化中，R1(l、R11、R12和R 13之中至少一個(gè)是X。
[0010] 在另一實(shí)施方案中，提供了式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中：
X1 是-OR1 或-NHR2; R1和R2各自獨(dú)立為H、X-C K烷基、取代的或未被取代的C η烷基、取代的或未被取代的 C6_1(l芳基、取代的或未被取代的-C η烷基-C 6_1(|芳基、X-C η烷基C(O)-、取代的或未被取代 的Cp6烷基C (0) -、X-C ^烷基-S (0) i_2-、取代的或未被取代的Cp6烷基-S (0) i_2-、X-Cp6烷 基NHC (0)-、取代的或未被取代的CV6烷基NHC (0)-和取代的X-C-烷氧基C (NH)-或未被取 代的Cp6烷氧基C(NH)-; R3是H或選自X-C η烷基、取代的或未被取代的C η烷基、取代的或未被取代的C 芳基、取代的或未被取代的-Cp6烷基-C 6_1(|芳基、X-C η烷基C (O)-、取代的或未被取代的 (V6烷基C(O)-、X-C H烷基S(O) i_2-、取代的或未被取代的CV6烷基S(O) i_2-、X-CV6烷基 NHC(0)-、取代的或未被取代的CV6烷基NHC(0) -、X-C η烷氧基C(NH)-和取代的或未被取 代的Cp6烷氧基C(NH)-; R7是H或選自取代的或未被取代的C η烷基、取代的或未被取代的C η烷基C(O)-、取 代的或未被取代的Cp6烷氧基C (0)-、取代的或未被取代的-C η烷基-C 6_1(|芳基和取代的或 未被取代的C5_1(l芳基； R1Q、R11和R 12各自獨(dú)立為H、X或選自取代的或未被取代的C η烷基和取代的或未被取 代的Cp6烷基C(O)-; R13是 H 或選自 X、鹵代、-OR'、-CN、-SR'、-NR' R〃、-NO 2、-C02R'、-S03R'、取代的或未被 取代的Cp6烷基、-C η烷基-SH、取代的或未被取代的C η烷氧基-、取代的或未被取代的 CV6烷基C (0)-、取代的或未被取代的C ^烷基C (S) -、- (CH 2) n-NH- (CH2) m-NR' R〃、CV6烷基 C (NR'）-、(^_6烷基 C (NOH) -、- (CH 2)n_C (NOH) -(^_6烷基、C 6_1(|芳基、-C 卜6烷基-C 6_1(|芳基、-C 卜6 烷基<3_1(|雜芳基和-C 3_1(|雜芳基； R'和R〃各自獨(dú)立選自H、取代的或未被取代的CV6烷基和取代的或未被取代的-C η烷 基-C6_1(l芳基； 各 X 獨(dú)立選自 131 I、124 I、125 I、3 H、123 I、18 F、19 F、75 和 76 ; m和η各自獨(dú)立為1、2或3。
[0011] 在上面的化合物的一個(gè)方面中，當(dāng)R7是苯基和X 1是-OH時(shí)，那么R 3不是芐基。
[0012] 在上面的化合物的一個(gè)方面中，X1是-OH和R 1(l、Rn、R12與R 13是氫。在上面的另一 方面中，R3選自C η烷基和-C η烷基-C 6_1(|芳基。在上面的化合物的另一方面中，X1是-OH ; R1(l、R11 與 R 12是氫；R 3是-C 卜6烷基-C 6_1(|芳基；和 R 13是 H 或選自-OR'、-SR'、-NR' R〃、-CO 2R '、-S03R'、-(^_6烷基-SH、取代的或未被取代的C卜6烷氧基-、取代的或未被取代的C卜 6烷基 C (0) _、取代的或未被取代的 Cp6烷基 C (S)-、- (CH 2) n-NH-(CH2) m-NR' R〃、Cp6烷基 C (NR'）-、 CV6烷基 C (NOH) -、- (CH 2)n-C (NOH) -CV6烷基、-C η烷基-C 3_1Q雜芳基和-C 3_1Q雜芳基。在另 一方面中，#°、1?11、1? 12與1?13中至少一個(gè)是父。
[0013] 如本文所提供，當(dāng)上面的化合物或組合物包含取代基X時(shí)，所述化合物或組合物 可被稱作為探針或具有探針。在式Ι、π或III的上面的化合物