通過蠕動(dòng)泵加入占內(nèi)加原輔料比例30%量的純化水，加液時(shí) 間為5min。加液結(jié)束后制粒3min。
[0055] 制粒結(jié)束后將濕顆粒過Comi1整粒機(jī)整粒。將整粒后的濕顆粒在GPCG流化床中 干燥，進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)置為60°〇。干燥至物料溫度達(dá)到451：，且物料干燥失重<1.5%時(shí)，停止 干燥。將干顆粒過Comi1整粒機(jī)整粒。
[0056] 將整粒后的干燥顆粒與處方量的硬脂酸鎂混合后按照目標(biāo)片重壓片，硬度范圍為 50-130N。
[0057] 將歐巴代配制成15%的混懸液，并對(duì)上述素片進(jìn)行薄膜包衣，包衣增重為3%。
[0058] 實(shí)施例3處方及制備工藝

[0060] 制備方法如下：
[0061] 處方量的甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素和活性成分在Glatt 濕法制粒機(jī)中混合lOmin后，通過蠕動(dòng)泵加入占內(nèi)加原輔料比例26%量的純化水，加液時(shí) 間為3min。加液結(jié)束后制粒2min。
[0062] 制粒結(jié)束后將濕顆粒過Comi1整粒機(jī)整粒。將整粒后的濕顆粒在GPCG流化床中 干燥，進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)置為60°〇。干燥至物料溫度達(dá)到451：，且物料干燥失重<1.5%時(shí)，停止 干燥。將干顆粒過Comi1整粒機(jī)整粒。
[0063] 將整粒后的干燥顆粒與處方量的硬脂酸鎂混合后按照目標(biāo)片重壓片，硬度范圍為 50-130N。
[0064] 將歐巴代配制成15%的混懸液，并對(duì)上述素片進(jìn)行薄膜包衣，包衣增重為3%。
[0065] 實(shí)施例4處方及制備工藝
[0068] 制備方法如下：
[0069] 處方量的甘露醇、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素和活性成分在Glatt濕法 制粒機(jī)中混合lOmin后，通過蠕動(dòng)泵加入占內(nèi)加原輔料比例25 %量的純化水，加液時(shí)間為 5min。加液結(jié)束后制粒3min。
[0070] 制粒結(jié)束后將濕顆粒過Comi1整粒機(jī)整粒。將整粒后的濕顆粒在GPCG流化床中 干燥，進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)置為60°〇。干燥至物料溫度達(dá)到451：，且物料干燥失重<1.5%時(shí)，停止 干燥。將干顆粒過Comi1整粒機(jī)整粒。
[0071] 將整粒后的干燥顆粒與處方量的硬脂酸鎂混合后按照目標(biāo)片重壓片，硬度范圍為 50-130N。
[0072] 將歐巴代配制成15%的混懸液，并對(duì)上述素片進(jìn)行薄膜包衣，包衣增重為3%。
[0073] 實(shí)施例5處方及制備工藝
[0075] 制備方法如下：
[0076] 處方量的甘露醇、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素和活性成分在Glatt濕法 制粒機(jī)中混合lOmin后，通過蠕動(dòng)泵加入占內(nèi)加原輔料比例20 %量的純化水，加液時(shí)間為 5min。加液結(jié)束后制粒3min。
[0077] 制粒結(jié)束后將濕顆粒過Comil整粒機(jī)整粒。將整粒后的濕顆粒在GPCG流化床中 干燥，進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)置為60°〇。干燥至物料溫度達(dá)到451：，且物料干燥失重<1.5%時(shí)，停止 干燥。將干顆粒過Comi1整粒機(jī)整粒。
[0078] 將整粒后的干燥顆粒與處方量的硬脂酸鎂混合后按照目標(biāo)片重壓片，硬度范圍為 50-130N。
[0079] 將歐巴代配制成15%的混懸液，并對(duì)上述素片進(jìn)行薄膜包衣，包衣增重為3%。
[0080] 實(shí)施例6參照制劑處方及工藝

[0082] 制備工藝同實(shí)施例5。
[0083] 實(shí)施例7體外溶出實(shí)驗(yàn)
[0084] 取實(shí)施例2-實(shí)施例5替格瑞洛片劑各6片，采用溶出度測(cè)定法II法：槳法，介質(zhì) 為900mL，0. 1MHC1+0. 2%Tween溶液，記錄實(shí)際溶出速率，結(jié)果見下表1。
[0085] 表1.替格瑞洛片劑溶出結(jié)果（mean土SD，n = 6)
[0087] 討論：
[0088] 由上述結(jié)果可以看出，實(shí)施例2-實(shí)施例5在10分鐘后均保持了較快的溶出，在1 個(gè)小時(shí)后，溶出均達(dá)到平臺(tái)，滿足了藥物的快速溶出要求。
[0089] 實(shí)施例8穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
[0090] 實(shí)驗(yàn)參考《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄XIXC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)。
[0091] 檢測(cè)項(xiàng)目：溶出度、有關(guān)物質(zhì)及含量。
[0092] 檢測(cè)方法：穩(wěn)定性中有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法為HPLC法，該法用于檢查有關(guān)物質(zhì)（最大 單雜與總雜）。
[0093] 加速試驗(yàn)：選取本發(fā)明實(shí)施例5的替格瑞洛片和實(shí)施例6的參照制劑放入相對(duì)濕 度75%，溫度為40°C恒溫箱放置6個(gè)月，于1、2、3、6個(gè)月取樣檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表2和 表3〇
[0094] 表2.加速實(shí)驗(yàn)（40 °C，75%RH)溶出數(shù)據(jù)
[0097] 表3.有關(guān)物質(zhì)結(jié)果
[0099] 討論：表2和表3結(jié)果顯示，本品在加速1-6個(gè)月后保持了較快的溶出，溶出量大 于90%，明顯優(yōu)于參照制劑，且相比參照制劑溶出更快，而參照制劑在后期溶出有減慢的趨 勢(shì)。從單雜和總雜變化趨勢(shì)看出，本品和參照制劑的單雜均有輕微的增加，總雜隨著加速試 驗(yàn)時(shí)間的增加均增多，且參照制劑總雜增加趨勢(shì)大于本品。從溶出和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果分析 得出，本發(fā)明的替格瑞洛片劑具有較快的溶出和良好的穩(wěn)定性。
[0100] 本發(fā)明的方法已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在本
【發(fā)明內(nèi)容】
、 精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明 技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是， 所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明 內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種替格瑞洛的固體制劑，包含藥物活性成分替格瑞洛和稀釋劑，其中所述的稀釋 劑為甘露醇和微晶纖維素的組合。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中，甘露醇和微晶纖維素的重量比例為0. 2:1到 3:1〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中，替格瑞洛基本上以晶型II或晶型III的形 式存在。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑，相對(duì)于片劑總重量，按照重量百分比計(jì)算，所包含 的替格瑞洛的重量為10% -50%，或者重量為25% -35%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑，其還包含粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體制劑，相對(duì)于片劑總重量，按照重量百分比計(jì)算，包含 粘合劑2% -6%、崩解劑2% -6%和潤(rùn)滑劑0. 5% -2%，或者包含粘合劑3% -6%、崩解劑 2% -4 %和潤(rùn)滑劑1% -2%。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體制劑，其中，所述的粘合劑為羥丙基纖維素、羥丙甲基纖 維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙二醇6000、阿拉伯膠、或其組合。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體制劑，其中，所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲 基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、干淀粉、或其組合。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體制劑，其中，所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、十二 烷基硫酸鈉、二氧化鈦、滑石粉、微粉硅膠、或其組合。10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體制劑，其進(jìn)一步包含包衣，所述的包衣材料選自羥丙甲 基纖維素或歐巴代，其中包衣材料相對(duì)于素片的重量百分比為1% -4%。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的固體制劑，按照重量百分比計(jì)算，其包含： 1) 替格瑞洛10% -50%， 2) 甘露醇 10% -55%， 3) 微晶纖維素16% -50%， 4) 羧甲基淀粉鈉2% -6%， 5) 羥丙基纖維素2% -6%， 6) 硬脂酸鎂0. 5% -2%。12. 根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的固體制劑，按照重量百分比計(jì)算，其包含： 1) 替格瑞洛25% -35%， 2) 甘露醇 15% -45%， 3) 微晶纖維素15% -40%， 4) 羧甲基淀粉鈉2% -4%， 5) 羥丙基纖維素3% -6%， 6) 硬脂酸鎂1 % _2%。13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中，所述的固體制劑是片劑。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中，替格瑞洛在每單位劑量固體制劑中的含量 為 50 mg-300 mg。15. -種制備如權(quán)利要求1所述的固體制劑的方法，包括： 1)處方量的替格瑞洛、稀釋劑、粘合劑和崩解劑在濕法制粒機(jī)中混合均勻后，通過蠕動(dòng) 泵加入適量的純化水制粒； 2) 將制好的濕顆粒過Comil整粒機(jī)整粒； 3) 將整粒后的濕顆粒在流化床中干燥，進(jìn)風(fēng)溫度設(shè)置為50-70°C，干燥物料干燥失重 < 1. 5%時(shí)，停止干燥，再次將干顆粒過Comil整粒機(jī)整粒； 4) 將整粒后的干燥顆粒與處方量的潤(rùn)滑劑混合后按照目標(biāo)片重壓片，控制硬度； 5) 將歐巴代配制成包衣混懸液，并對(duì)上述素片進(jìn)行薄膜包衣。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種替格瑞洛固體制劑及其制備方法。所述固體制劑包含藥物活性成分替格瑞洛和稀釋劑，其中稀釋劑為甘露醇和微晶纖維素的組合，并且甘露醇和微晶纖維素的重量比例為0.2:1到3:1。本發(fā)明提供的固體制劑在加快藥物溶出的同時(shí)促進(jìn)藥物完全溶出，生物利用度高，儲(chǔ)存穩(wěn)定性好。另一方面，本發(fā)明還提供了一種所述的替格瑞洛固體制劑的制備方法，該方法簡(jiǎn)單易行，生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K31/519, A61K47/38, A61K9/36, A61P9/10, A61K47/26
【公開號(hào)】CN104940204
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510136454
【發(fā)明人】奉水旺
【申請(qǐng)人】廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請(qǐng)日】2015年3月26日